Сравнение и оптимизация лучевых нагрузок при терапии злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, кандидат биологических наук Чилингаров, Константин Мелконович

• Чилингаров, Константин Мелконович
• кандидат биологических наук
• 1983

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Чилингаров, Константин Мелконович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.

1.1. Клиническая постановка задачи.

1.2. Математическая постановка задач пространственной оптимизации дозного распределения.

1.3. Учет схемы фракционирования дозы.

1.4. Численные методы решения задач поиска оптимальных пространственных распределений.

1.5. Типовые планы лучевого лечения. Учет индивидуальных- особенностей больных.

1.6. Резюме.

Глава П. КРИТЕРИЙ СРАВНЕНИЯ И ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

ПЛАНОВ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Количественное сравнение планов лучевого лечения.

2.2. Количественная оценка типовых планов лучевого лечения.—4.

2.3. Критерии эквивалентности планов лучевого лечения и объектов облучения.

2.4. Задачи оптимального планирования лучевого лечения.

Выводы.

Глава Ш. СОКРА ПЕНИЕ РАЗМЕРНОСТИ ЗАДАЧИ ПОИСКА

ОПТИМАЛЬНЫХ ПЛАНОВ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.

3.1. Сокращение размерности модели дозного поля источника с переменными параметрами.

3.2. Выбор оптимального шага квантования.

3.3. Исключение несущественных неравенств.

3.4. Поиск информативных контрольных точек.

3.5. Пример подготовки системы ограничений при оптимизации условий облучения рака пищевода.

Выводы.

Глава 1У. ЧйСЛЕННЬЕ МЕТОДЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ ПОИСКА

ОПТИМАЛЬНЫХ ПЛАНОВ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.

4.1. Устойчивые методы решения задач поиска оптимальных планов лучевого лечения.

4.2. Модели дозных полей.

4.3. Численные примеры решения задач поиска оптимального плана лучевого лечения.

Выводы.

Глава У. СРАВНЕНИЕ ТИПОВЫХ ПЛАНОВ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ.

5.1. Сравнение типовых планов лучевого лечения рака прямой кишки.

5.2. Сравнение дистанционных способов облучения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки.

5.3. Сравнение типовых способов облучения центрального рака легкого.

5.4. Обсуждение результатов сравнения типоеых планов лучевого лечения.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение и оптимизация лучевых нагрузок при терапии злокачественных новообразований»

Известно, что повышение эффективности лучевого лечения связывают с оптимизацией распределения лучевых нагрузок между опухолью и здоровыми тканями. В настоящее время для решения этой проблемы интенсивно развиваются количественные методы оптимизации временных, пространственных и пространственно-временных распределений дозы. Существуют многочисленные критерии сравнения планов лучевого лечения по физическим и радиобиологическим характеристикам взаимодействия излучения с организмом, а также соответствующие математические модели. Однако, несмотря на достигнутые успехи, ряд вопросов на сегодняшний день остается нерешенным.

Так, несмотря на то, что в клинической практике для лечения больных с одинаковой локализацией опухоли применяются однотипные условия облучения, не разработаны критерии их сравнения, которые позволяли бы учитывать разнообразие ана-томо-топографических особенностей и радиочувствительность нормальных органов и тканей. Не исследовано влияние особенностей больных на оценку планов лучевого лечения. Не развиты способы, позволяющие сочетать типовые методические приемы с индивидуальным подходом к больному.

Существующие модели физических и радиобиологических процессов теоретически позволяют включить все реализуемые на терапевтических облучающих установках планы лучевого лечения. Однако, на практике удается учитывать небольшую долю реализуемых планов. Поэтому встает вопрос об обосновании выбора исходных наборов лучевых воздействий.

Для решения перечисленных вопросов необходимо разработать единые подходы сравнения основных характеристик процесса лучевого лечения.

С учетом вышеизложенного целью настоящей работы является разработка единых подходов сравнения планов лучевого лечения, пространственных и пространственно-временных дозных распределений, а также других характеристик процесса облучения. На их основе развить методы оптимизации планов лучевого лечения, которые позволят корректировать типовые планы в соответствии с анатомо-топографическими особенностями больных, и исследовать влияние последних- на оценки планов лучевого лечения.

В работе защищаются следующие основные положения:

- способы количественного сравнения планов лучевого лечения, в том числе и типовых, требования эквивалентности условий и объектов облучения;

- способы поиска оптимальных планов лучевого лечения, которые позволяют сочетать типовые методические приемы с индивидуальным подходом к больному;

- методы исключения эквивалентных условий облучения и неинформативных контрольных точек.

В связи с этим были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Разработать единые методические подходы для сравнения планов лучевого лечения, пространственных и пространственно -временных дозных распределений и объектов облучения.

2. Обосновать выбор исходной совокупности планов лучевого лечения, положений и числа контрольных точек для построения информативной модели распределения лучевых нагрузок.

3. Разработать способы выбора оптимальных планов лучевого лечения, которые позволили бы сочетать типовые методические приемы с индивидуальными особенностями больного.

4. Сравнить типовые планы лучевого лечения рака прямой кишки, шейки матки и центрального рака легкого и исследовать влияние анатомо-топографических особенностей на их оценку.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Работа содержит 127 страниц машинописного текста, 15 таблиц, 42 рисунка.- Список цитируемой литературы содержит 140 источников, из них 105 работ отечественных и 35 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Чилингаров, Константин Мелконович

ВЫВ ОДЫ

1. Разработаны единые методические подходы для сравнения планов лучевого лечения, пространственных, пространственно-временных дозных распределений и особенностей больных, позволившие: а. количественно определить условия эквивалентности планов лучевого лечения и особенностей больных; б. проанализировать типовые планы, применяющиеся для лечения больных с одинаковой локализацией опухоли и исследовать влияние анатомо-топографических особенностей на их оценку.

2. Обоснован выбор исходного набора планов лучевого лечения, положений и числа контрольных точек для построения экономичных моделей распределений лучевых нагрузок, позволивший сократить размерность задачи поиска оптимальных условий облучения на 3-4 порядка. Приведен способ построения этих моделей, и определена зависимость погрешности модели от шага квантования переменных параметров источника излучения. Показано, что при моделировании ретных распределений или распределений эффективной дозы ( формула Б лер а-Да виде о на-К о -рогодина ) погрешность модели максимальна при однократном облучении и уменьшается при дроблении дозы и увеличении длительности курса.

3. Показано, что при поиске оптимальных планов лучевого лечения с помощью одного критерия больным с близкой конституцией могут соответствовать' существенно различные условия облучения. Показано, что одновременная оценка анализируемых планов по лучевым нагрузкам и близости условий облучения к типовым, которым соответствуют благоприятные клинические результаты, позволяет сочетать типовые методические приемы с индивидуальным подходом и устранить существенные различия между оптимальными планами, найденными для больных с близкой конституцией.

4. Показано, что при лечении рака прямой кишки и центрального рака легкого наихудшие оценки имеют место для Двухпольного' облучения с противолежащих полей,а наилучшие - для 3 - 6-ти польных способов. Оценки подвижных методов незначительно отличаются от оценок 3 - 6-ти польных, но в меньшей степени зависят от анатомо-топографических особенностей больных. Показано, что для типовых планов лучевого лечения рака прямой кишки, шейки матки и центрального рака легкого наилучшие и наихудшие оценки имеют место в 10$ случаев, а средние - в 30$.

5. Установлено, что оценки планов лучевого лечения рака шейки матки, прямой кишки и центрального рака легкого зависят от анатомо-топографических особенностей, в частности:

- для лечения рака прямой кишки от расстояний центр опухоли - задняя стенка мочевого пузыря, крестец;

- для лечения рака шейки матки от расстояний центр опухоли - задняя стенка мочевого пузыря, прямая кишка;

- для лечения центрального рака легкого от расстояний центр опухоли - спинной мозг, сердце и наименьшего расстояния между опухолью и краем пораженного легкого.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы интенсивно развиваются способы оценки планов лучевого лечения и методы поиска благоприятных пространственно-временных дозных распределений.

Анализ литературных данных показал, что:

1. В качестве критериев оптимальности планов лучевого лечения в большинстве случаев используется сопоставление дозных полей с толерантными дозами нормальных органов и тканей, а также некоторые клинико-дозиметрические характеристики, например, минимум интегральной дозы, равномерность облучения опухоли и т.д.

2. Способы поиска благоприятных дозных распределений развиваются в чисто математическом направлении. Так, для решения задач оптимизации привлекаются точные и приближенные методы решения задач линейного, квадратичного и нелинейного программирования. А.й.Поляковым с соавт. (1982) разработан комплекс программ, использующих целочисленное программирование и поэтапную тактику решения.

Несмотря на разнообразие подходов и способов оптимального планирования лучевого лечения можно выделить общие трудности, в частности, неоднозначность решения и большие размерности задачи.

В других областях науки и техники аналогичные проблемы в большинстве случаев удается разрешить, привлекая дополнительную эвристическую информацию о конкретных условиях задачи и предполагаемом решении. В случае планирования лучевого лечения в качестве такой информации можно использовать дан

- 161 ные радиобиологии, анаtomo-топографическое строение, результаты лечения по типовым планам и т.д. Из перечисленных видов эвристической информации наиболее изученными и доступными в клинике являются анатомо-топографические характеристики, результаты лечения по типовым планам и влияние индивидуальных особенностей на эффективность лучевого лечения. Однако, изучение этих факторов и влияния их на результаты лучевого лечения, как правило, проводятся не на количественном, а на качественном уровне.

В связи с вышесказанным в диссертации были рассмотрены следующие не изученные ранее вопросы:

- способы количественного сравнения, которые позволяют оценивать планы лучевого лечения с переменными параметрами в одном или нескольких объектах облучения по прогнозируемым лучевым реакциям или нагрузкам;

- способы оптимизации планов лучевого лечения, которые сочетают типовые методические приемы с индивидуальным подходом, что позволяет применять богатый опыт, накопленный в клинике;

- способы сравнения типовых планов лучевого лечения и исследование влияния анатомо-топографичееких особенностей на оценку;

- определение условий эквивалентности планов лучевого лечения и объектов облучения по прогнозируемым лучевым реакциям или нагрузкам, на основании которых разработаны способы исключения эквивалентных условий облучения и неинформативных контрольных точек.

Решение этих вопросов являлось основной целью диссертации. При этом были поставлены и решены сформулированные во

- 162 введении и в первой главе задачи исследования.

Одним из основных положений работы, имеющим на наш взгляд методологический характер, является способ количественного сравнения планов лучевого лечения по прогнозируемым дучевым реакциям или нагрузкам. Суть этого способа состоит в отвлечении от конкретных условий облучения и переходе к анализу лучевых реакций или дозных полей, которые рассматриваются как многомерные величины. Целесообразность столь формального подхода была бы сомнительна, если бы он не позволил с единых методологических позиций сформулировать и решить ряд известных и новых задач, важных в научно-практическом отношении. Кратко рассмотрим некоторые из них.

1. Даны определения оценок типовых планов лучевого лечения и эквивалентности условий и объектов облучения.

Введенные оценки сравнения планов лучевого лечения позволили сформулировать условия пространственно-временной эквивалентности дозных распределений. При равномерной схеме фракционирования они имеют вид: а. В метрике равномерного приближения: х»и Т>а£ mcix r/o,24 т0»14кi°>ZA 1 = 1,М 1 Ii IN»! 12 ,N/2 б. В квадратичной метрике: fT TL. ч2 ' v I "Dil i < T)° iL l jw^» T20'"N°'2V " И

Если пространственно-временные распределения сравниваются только в одном органе ( М =1), то приведенные выше условия эквивалентности вырождаются во временные, предложенные (1969).

Эти определения были положены в основу способов с окра

- 163 щения размерности моделей пространственного распределения дозы. В третьей главе было показано, что данный способ дает возможность строить модели с размерностью на 3 - 4 порядка меньше, чем существующие. Это позволяет повысить устойчивость работы алгоритмов оптимизации и уменьшить время расчета .

Сокращение размерности модели достигается за счет рационального выбора шага квантования переменных параметров источника излучения. Численными расчетами были получены зависимости модели от шага квантования для различных переменных параметров. При этом были определены верхние и нижние пределы точности модели в зависимости от схемы фракционирования. Так, погрешность модели максимальна непосредственно после однократного облучения и минимальна при мелком фракционировании и большой длительности курса.

Было показано, что положение и число контрольных точек зависят от условий облучения, анатомо-топографических особенностей больных и толерантности окружающих опухоль органов и тканей. Были определены правила расстановки контрольных точек для различных условий облучения и анатомо-топографических особенностей. На основании численных расчетов получены зависимости точности регистрации дозных полей от интервала, с которым расставлены контрольные точки. Например, для анатомо-топографической карты средних размеров при точности регистрации дозного поля равной требуется около 200 контрольных точек, расставленных по периметру опухоли, внешнего контура тела больного, неоднородностей ( кости,легкие ) и органов, у которых значения толерантной дозы меньше, чем у соединительной ткани.

2. В обзоре литературы было показано, что планы лучевого лечения, найденные для больных с близкой конституцией, могут существенно отличаться. Естественно встает вопрос: чем обусловлено это различие - многозначностью критерия сравнения или особенностями больных.

В четвертой главе диссертации для устранения многозначности было предложено использовать дополнительные требования к оптимальным планам. Было рассмотрено два способа учета этих критериев: последовательный и одновременный. Первый способ был отвергнут из-за трудностей его реализации. При одновременной оценке по двум критериям в качестве основного рассматривалось значение лучевых нагрузок на нормальные органы и ткани, а в качестве дополнительного - близость к типовому плану лучевого лечения, для которого были получены благоприятные клинические результаты. При этом имелась возможность изменять степень влияния основного и дополнительного критериев на решение.

Для решения задачи использовался метод регуляризации по А.Н.Тихонову (1974). Исследование алгоритма было проведено на серии модельных и реальных задач. В таблице 4.4 приведены оптимальные планы лучевого лечения, найденные широко используемым методом линейного программирования и методом регуляризации. Значения основного критерия при решении обоими методами приблизительно равно. Решения, найденные симплекс-методом, существенно отличаются по направлениям и времени облучения, а все найденные методом регуляризации планы содержат одинаковые направления и отличаются только по времени о б-. лучения.

Таким образом, приведенный в работе алгоритм позволяет сочетать типовые методические приемы с индивидуальным подходом, благодаря чему можно учесть богатый клинический опыт, накопленный в лучевой терапии.

3. Для количественного сравнения планов лучевого лечения был разработан способ, основанный на сопоставлении оценок, рассчитанных для достаточно представительного массива больных. Типовые планы лучевого лечения предложено характеризовать минимальной, максимальной оценками и их распределением.

Сравнение типовых планов лучевого лечения проводилось по данным 258 анатомо-топографических карт больных раком прямой кишки, 198 - раком шейки матки и 80 - центральным раком легкого. Планы сравнивались по лучевым нагрузкам в нормальных органах и тканях, полагая, что степень воздействия на опухоль для всех планов одинаковая. Для количественной оценки применяли критерий: где: 13^ - значение номинальной стандартной дозы для I-той области нормальной ткани, - значение толерантной дозы в той же области.

Для каждого плана лучевого лечения определялись пределы изменения оценок ■ К: — киДХ Было определено, что согласно критериям кик. благоприятными являются:

- для лечения рака прямой кишки 4-х и б-ти польные способы;

- для лечения рака шейки матки 9-ти польные и 5-ти секторные ( найденные с помощью математических методов );

- для лечения центрального рака легкого 3-х польные и подвижные методы.

- 166

Для ряда типовых планов лучевого лечения проводилась оптимизация вклада каждого из полей. При этом оценки улучшались для планов, состоящих из 3-х и более полей.

Было определено, что изменения верхнего и нижнего пределов имеют одинаковый характер. Максимальное значение оценок соответствует облучению с двух противолежащих полей. С увеличением числа полей оценки уменьшаются и достигают минимума, который составляет 70% от оценок двухпольных способов, при 4-6 направлениях облучения. Оценки подвижных способов меняются в пределах 10$ от минимума.

Такое поведение оценок указывает на существование пре- . дела, обусловленного особенностями дистанционных гамма-терапевтических аппаратов и на то, что оптимальные планы лучевого лечения, вероятно, содержат сравнительно небольшое число направлений облучения.

Для всех локализаций патологического очага удалось обнаружить связь между оценками и анатомо-топографическими особенностями больных. Более детальное изучение вопроса показало, что: а. Величина оценки определяется расстоянием от центра опухоли до "горячих" контрольных точек. Для рассмотренных типовых планов лучевого лечения и локализаций опухоли области "горячих" точек незначительно меняются при изменении конституции и анатомо-топографических особенностей, хотя имеются случаи, когда это неверно. Например, для типовых планов лучевого лечения рака шейки матки это имеет место, если точки А и В расположены не на одной прямой, параллельной центральной оси анатомо-топографической карты, и смещение составляет более 1,5 см.

- 167 б. В некоторых случаях вместо расстояния от центра опухоли до "горячих" точек решающую роль имеют проекции этих точек на горизонтальную и вертикальную линии, проходящие через опухоль. в. Разность между верхним и нижним пределами оценок зависит от пределов изменения расстояний от центра опухоли до "горячих" точек. Так, для прямой кишки пределы изменения оценок отличаются на 10-15$, для рака шейки матки и центрального рака легкого на 20-25$, а пределы изменения расстояний от центра опухоли до "горячих" точек соответственно в 2 и в

4 и более раза.

Т), 1-П^ ^ по кото

Критерий к(х)-тля рому проводилась оценка типовых планов лучевого лечения, представляет собой отношение поглощенной дозы к толерантной. Точность прогноза лучевых повреждений по этому критерию будет тем выше, чем точнее определены индивидуальные значения толерантных доз. Толерантность органов и тканей определяется многими факторами, в том числе и объемом облученных тканей.В настоящее время для ряда органов определены значения толерантных доз при облучении всего органа и его части ( А.И.Рудер-ман с соавт., 1978), что позволило определить верхние и нижние пределы частоты возникновения лучевых повреждений.

Для этого было ретроспективно проанализировано 132 истории болезней больных, которые проходили курс лучевой терапии в НЙЙМР АМН СССР и находились под наблюдением 5 и более лет. Из них 109 больных раком шейки матки и 23 - прямой кишки. Этим больным проводилась лучевая терапия общепринятыми способами при схеме фракционирования 5 раз в неделю по 2 Гр за сеанс. В различные сроки лечения у больных наблюдались

- 168 катаральные и язвенные ректиты и циститы. Определялись дозы, при которых возникают эти реакции. В частности, значения доз, при которых возникают язвенные циститы и ректиты, соответственно равны 1760 и 1650 единиц НСД и совпадают с данными литературы.

На рис.5.19 приведены частоты возникновения лучевых ректитов и циститов в зависимости от оценок Т? и 15 При этом в качестве толерантных доз брались следующие значения: для мочевого пузыря, облученного полностью 1560, частично - 2125 единиц НСД, для прямой кишки, облученной полностью 1450, частично - 1850 единиц НСД. Реальные кривые частоты возникновения лучевых повреждений располагаются между приведенными кривыми, что не приводит к иному толкованию результатов сравнения типовых планов лечения.

Подводя краткие итоги, отметим, что комплекс решенных в работе задач позволяет рассмотреть вопросы оптимального планирования лучевого лечения с новой точки зрения. Так, согласно полученным результатам, можно выделить дьа этапа планирования лучевого лечения:

1. Поиск оптимальной методики облучения различных локализаций. Эта задача имеет большую размерность и может решаться в крупных радиологических центрах, оснащенных мощными ЭВМ.

2. На втором этапе осуществляется коррекция условий облучения оптимальной методики с учетом индивидуальных особенностей больных. Эта задача имеет небольшую размерность и может решаться на малых, микро-ЭВМ и даже вручную.

Таким образом, для широкого внедрения методов оптимального планирования, на наш взгляд, перспективно создание

- 169 атласов оптимальных методик облучения, которые позволят улучшить планирование лучевого лечения в практических радиологических учреждениях.

Следует отметить, что при разработке методов сокращения исходной информации, постановки и способов решения задач поиска оптимальных планов лучевого лечения не принимались во внимание вид излучения, а в ряде случаев и свойства объекта облучения. Поэтому разработанные способы могут иметь более широкое применение, например, для излучений другого вида, в том числе и неионизирующего. Эти особенности делают перспективным использование результатов работы для решения других, аналогичных медико-биологических задач.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Чилингаров, Константин Мелконович, 1983 год

1. Абаков Б.М., Жолкивер К.И., Мусапирова H.A., Ким О.М. Подвижная гамма-терапия рака шейки матки. Мед.радиол., 1974, 12, 16-22.

2. Адаменко Г.М., Страх А.Г., Тарутин И.Г. Математическая модель планирования статических методов лучевой терапии. Мед.радиол., 1975, 9, 28-31.

3. Александров Е.А. Основы теории эвристических решений.-М., Сов.радио, 1975.

4. Александров С.Н. Биологические основы лучевой терапии.-Материалы IX Всесоюзного съезда рентгенологов. М., 1970, 7-9.

5. Балантер Б.Й., Ханин М.А., Чернавский Д.С. Введение в математическое моделирование патологических процессов.-М., Мед., 1980.

6. Бахвалов Н.С. Численные методы. М., т.1, 1975.

7. Березин Н.С., Жидков Н.П. Методы вычислений. М., т.2,1962.

8. Бершанский Я.М. Применение метода обратной матрицы для решения задач линейного программирования с бесконечным числом векторов условий облучения. Экономика и математические методы, 1973, IX, вып.5, 43-48.

9. Ватницкий С.М. Расчет на ЭВМ дозных распределений при формировании дозных полей облучения сложной конфигурации В сб.: Материалы 1 Закавказской научной конференции молодых ученых рентгенологов и радиологов. Тбилиси, 1975, 107-108.

10. И. Воеводин В,В. Вычислительные основы линейной алгебры.-М., Наука, 1977.

11. Волкова М.А., Щалиева Е.П., Темус Т.А., Мотузная Л.А. Подвижная дистанционная гамма-терапия в сочетанном лучевом лечении рака шейки матки.-Мед.радиол., 1973, 1,7-11.

12. Волконский В.А. Оптимальное планирование в условиях большой размерности. Иттеративные методы и принцип декомпозиции. Экономика и математические методы, 1965, 1, вып.2, 41-45.

13. Волконский В.А. Система текущего планирования с помощью оценок ресурсов на основе матричных моделей. В сб.: Планирование и экономо-математические методы. М.,Наука, 1964, 37-44.

14. Волконский В.А., Поманский А.Б., Шапиро А.Д. Разработка моделей оптимального развития отрасли. Тезисы докладов 1 Всесоюзной конференции по экономической кибернетике. Батуми, 1963, 144-150.

15. Галина J1.C. Исследование радиационно-физических характеристик отечественных гамма-терапевтических аппаратов. Дисс.канд., М., 1971.- 174

16. Гасс С. Линейное программирование. М., 1969.

17. Гедеванишвили Э.Г., Денисенко С.Н. Формирование доз-ных распределений с помощью суперпозиции ротационных полей.-Труды НИИ рентг. и радиол.,МЗ ГССР, 1972, 56-59.

18. Гладинова Т.е. Отдаленные результаты послеоперационного облучения больных раком легкого.- Мед.радиол., 1974, 1, 28-34.

19. Гольштейн Е.Г. Методы блочного программирования.- Экономика и математические методы. П, вып.1, 1966.

20. Гольштейн Е.Г., Юдин Д.Г. Новые направления в линейном программировании.- М., Сов.радио, 1966.

21. Денисенко О.Н. Физико-технические принципы формирования и регистрации дозных полей фотонного излучения. -Дисс.докт., Обнинск, 1975.

22. Жербин Е.А. Некоторые современные проблемы клинической дозиметрии. Тезисы докладов У Всесоюзного симпозиума "Вопросы клинической дозиметрии", Л., 1982, 3-6.

23. Жолкивер К.й. Планирование и сравнительная оценка методов дистанционной гамма-терапии злокачественных опухолей. Автореф.дисс.докт., Л., 1969.- 175

24. Жолкивер К.И. Сравнение различных способов оценки радиобиологического эффекта в дистанционной лучевой терапии.- Тезисы докладов У Всесоюзного симпозиума "Вопросы клинической дозиметрии", Л., 1982, 49-50.

25. Завекоткина Л.С., Мармонштейн С.Я., КунинП.Е., Волкова М.А. Регрессия злокачественных опухолей средостения в процессе лучевого лечения. -Мед.радиол.,1972, 6, 16-21.

26. Зак Ю.А. Принцип разложения и иттеративные методы решения задачи линейного программирования большого размера .-Автоматика и телемеханика, 1971, 12, 143-147.

27. Зангвил У.И. Нелинейное программирование. М., Сов. радио, 1973.

28. Иванов В.К. О равномерной регуляризации неустойчивых задач.- Сибирский математический журнал, 1966, вып.УП, 3, 72-84.

29. Ильин В.Г1. Численные методы решения задач электрооптики. Новосибирск, Наука, Сибирское отд., 1974.

30. Канторович Л.В. Экономический расчет наилучшего использования ресурсов. М., АН СССР, 1960.

31. Карманов Л.Я. Математическое программирование. М., Наука, 1975.

32. Ким О.М. Значения пространственного и временного распределения дозы при дистанционном облучении малого таза у больных раком шейки матки.-Автореф.дисс.докт.,Л.,1978.

33. Ким О.М., Жолкивер К.И. Подвижное облучение при комбинированном лечении рака шейки матки.- Мед.радиол., 1976, 7, 34-38.- 176

34. Клеппер Л.Я. Применение методов линейного программирования и ЭВМ для выбора оптимальных условий облучения. Дисс.канд., М., 1968.

35. Клеппер Л.Я. Оптимальное размещение дискретных источников в непрерывной среде.- Мед.радиол., 1979, 8, 50-57.

36. Клеппер Л.Я. Определение оптимальных планов облучения с ограниченным числом направлений.- Мед.радиол., 1981, 2, 51—55.

37. Клеппер Л.Я., Олейник Ю.А. Определение оптимальных физических условий облучения методами динамического программирования.- Мед.радиол., 1976, 2, 54-60.

38. Клеппер Л.Я., Олейник Ю.А. Определение оптимальных условий облучения методом последовательного ввода ограничений.- Мед.радиол., 1978, 8, 64-69.

39. Клеппер Л.Я., Тараканова И.В. Об одной модели фракционированного облучения.- Мед.радиол., 1977, о, 53-56.

40. Козлов А.П., Афанасьев Б.П., Акимов A.A.,Антоневич О.В. Использование радиобиологической модели для выбора порядка чередования полей облучения опухоли.- Мед.радиол., 1981, 9, 11-16.

41. Козлов А.П., Афанасьев Б.П., Мелентьев А.Г.,Юстинов O.A. Планирование мегавольтной лучевой терапии злокачественных опухолей на ЭВМ "Минск-2" с использованием методов линейной оптимизации.- Метод.письмо, ЦНЙРРЙ МЗ СССР, Л., 1970.

42. Козлова A.B. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М., Мед., 1971.

43. Козлова A.B., Меркалова М.А. Клиника и диагностика лучевого повреждения спинного мозга при лечении злокачественных опухолей.- Мед.радиол., 1970, 2, 7-12.

44. Козлова A.B., Достанова Т.К., Савицкая H.A. Результа-. ты лучевого и комбинированного лечения рака легкого.-Мед.радиол., 1974, 9, 3-10.

45. Колмогоров А.Н., Фомин C.B. Элементы теории функций и функционального анализа.- М., Наука, 1968.

46. Корогодин В.й. Проблемы пострадиационного восстановления . M., Ат омиздат, 1966.

47. Кронгауз А.Н., Нгуен Ван Тхиен, Павлова Т.Г., Шагимор-данов Н.Ш. Расчет дозных полей под решетчатыми фильтрами с использованием ЭВМ.-Мед.радиол., 1973, 10,52-55.

48. Кронгауз А.Н., Шагиморданов Н.Ш. Математическая интерпретация задачи выбора оптимальных планов облучения злокачественных опухолей.- Мед.радиол., 1969, 3, 85-89.

49. Кругловский С.Г. О устойчивости по Тихонову. Суммирование рядов Фурье с возмущенными коэффициентами. Вестн. МГУ, сер.1, Математика, механика, 1973, 23-28.

50. Кутанов А.Т. Применение метода ортогонализации к решению задач линейного программирования. -Автоматика и телемеханика, 1973, 8, 123-129.- 178

51. Линденбратен JI.Д. Медицинская радиология (программированный курс). М., Мед., 1969.

52. Малоземов В.Н., Певный А.Б. Альтернативные свойства решений нелинейных минимаксных задач.- ДАН СССР, 1973, 212, 1, 37-39.

53. Мардынский Ю.С., Сумской Б.С. Концепция НСД и ее практическое применение в лучевой терапии рака мочевого пузыря.- Тезисы докладов У Всесоюзного симпозиума "Вопросы клинической дозиметрии", Л., 1982, 84-85.

54. Марова Ю.М., Триус Е.Б. О оптимальном планировании лучевого лечения. Вестн.АМН СССР, 1973, 10, 17-24.

55. Матвеева Т.Н. Отдаленные результаты дистанционной гамма-терапии рака легкого.- Мед.радиол., 1973, 3, 32-37.1. Г •

56. Морозов В.А. О принципе невязки при решении несовме: стимых уравнений методом регуляризации А.Н.Тихонова. -Ä.BM и МФ, 1973, 13 , 5-12.

57. Москалик К.Г., Козлов А.П. Сравнительная оценка лечения рака кожи импульсным лазерным излучением, лучевыми и хирургическими методами.- Мед.радиол., 1980, 4,38-41.

58. Моторина Л.Й., Скоропад Ю.Д., Зубов О.Г. Клинико-дози-метрическая оценка электронной терапии больных раком гортани.- Материалы X Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов, М., 1977, 491-492.

59. Муравская Г.В. Эффективность дистанционной лучевой терапии рака легкого. Мед.радиол., 1975, 3, 33-41.

60. Нолемаев В.А., Барковец Е.В. Алгоритм формирования задачи 'линейного программирования.- В сб.: Математические- 179 методы решения экономических задач. Наука, 1974, вып. 5, 3—9.

61. Остромогильский А.Х. О единственности решения некоторых обратных задач. ЖВМ и 1971, 1, 11-20.

62. Павлов A.C., Даценко B.C., Фадеева М.А., Замятин O.A. Возможности прогнозирования возникновения осложнений при лучевой терапии больных со злокачественными опухолями .- Мед.радиол., 1980, 4, 8-13.

63. Павлов A.C., Козлова A.B., Переслегин H.A. Современные тенденции в лучевой терапии злокачественных новообразований.- Материалы IX Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов. Тбилиси, 1970, 347-348.

64. Павлов A.C., Костромина К.Н., Даценко В.С.,Фадеева М.А. Бочаров А.Л. Использование моделей "Время-доза-фракционирование" в планировании лучевого лечения злокачественных опухолей.- Мед.радиол., 1978, 9, 21-29.

65. Павлов A.C., Пирогов А.И., Трахенберг А.Х. Лечение рака легкого.- М., Мед., 1979.

66. Павлов A.C., Хрущов М.М., Симакина Е.П. Некоторые вопросы предоперационного облучения при раке прямой кишки.- В кн.: Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Минск, 1970, 338-343.

67. Парфенов E.H., Голдобенко Г.В., Мардынский Ю.С. К вопросу выбора условий облучения опухолей грудной клетки. Материалы конференции по линейному программированию лучевой терапии злокачественных опухолей. Л., ЦНЙРРЙ МЗ СССР, 1971.- 180

68. Парфенов Е.Н-.-,: Денисенко О.Н. Эвристический метод оптимизации условий облучения на ЭВМ "Раздан-З".- Мед. радиол., 1974, 1, 56-61.

69. Переслегин И.А., Мардынский Ю.С., Гилев Ю.М., Райфель Б.А., Рабинович Б.Н., Применение ЦВМ для анализа эффективности дистанционной гамма-терапии рака мочевого пузыря.- Мед.радиол., 1973, 11, 9-14.

70. Подиновский В.В., Гаврилов В.М., Оптимизация по последовательно применяемым критериям.- М., Сов.радио, 1975.

71. Полак Э. Численные методы оптимизации.- М., Мир, 1974.

72. Поляков А.й. Математическое обеспечение планирования дистанционной лучевой терапии.- Тех.кибернетика, 1978, 1, 31-37.

73. Поляков,А.И., Хрущов М.М., Титова В.А. О некоторых формирующих возможностях ротационного эксцентрического облучения.- Тезисы У Всесоюзного симпозиума "Вопросы клинической дозиметрии", J1., 1982, 97-98.

74. Приленко А.й. Об единственности решения одной обратной задачи, представляемой интегральным уравнением первого рода.- ДМ СССР, 1966, 167-169.

75. Пшеничный Б.Н., Данилин Ю.М. Численные методы в экстремальных задачах.- М., Наука, 1975.

76. Рудерман А.й., Вайнберг М.Ш., Жолкивер К.Я. Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей.- М., Мед. 1977.

77. Рудерман А.И., Новикова Л.А., Киселева В.Н. Использование протонов высоких энергий при комбинированном ле- 181 чении рака шейки матки,- Мед.радиол., 1974, 1, 5-13.I

78. Сидорченков ь.и. Концентрированное предоперационное облучение при комбинированном лечении рака прямой кишки.- Дисс.канд. , Обнинск, 1974.

79. Симбирцева Л.П. Клинико-дозиметрическое обоснование телегамма-терапии и сочетанных методов лечения злокачественных новообразований.- Автореф.дисс.докт., Л.,1974.

80. Симбирцева Л.П. Методы подвижной лучевой терапии.-Л., Мед., 1977.

81. Синицын Р.В. Об определении оптимальных условий облучения в лучевой терапии.- Нейрохирургия, 1962, кн.5, Л., 49.

82. Синицын Р.В. О трех задачах линейного программирования в дозиметрическом планировании лучевого лечения.- Мед. радиол., 1968, 3, 29-35.

83. Синицын Р.В. Анализ задач оптимизации условий облучения с позиций концепции Тезисы докладов У Всесоюзного симпозиума "Вопросы клинической дозиметрии". Л., 1982, 109-111.

84. Станкевич А.А., Протопопов Л.В. Сочетанное лучевое лечение больных раком шейки матки с использованием установки для внутриполостной гамма-терапии.- Мед.радиол., 1971, 12, 31-35.

85. Страшинин А.й. Оптимизация лучевой терапии.- Тезисы докладов У Всесоюзного симпозиума "Вопросы клинической дозиметрии", Л., 1982, 117-118.

86. Тихонов А.Н., Арсенин В.Я. Методы решения некорректных задач.- М., Наука, 1974-.

87. Тюбиана М., Дютрекс Б., Дютрекс А., Жоке а. Физические основы лучевой терапии и радиобиологии.- М., Мед.,1969.

88. Уилкинсон Д.Н., Рамнш С. Справочник алгоритмов на языке Алгол. Линейная алгебра.- М., Машиностроение, 1976.

89. Химмельблау Д. Прикладное нелинейное программирование. М., Мир, 1975.

90. Холин В.В. Об основных теоретических предпосылках к лучевой терапии злокачественных опухолей.- Вопросы клинической радиологии. Л., 1970, т.З, 5-9.

91. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей.- Л., Мед., 1979.

92. Холин В.В., Фролова З.В. Биологическая эффективность курса лучевой терапии рака и способы ее выражения. -Мед.радиол., 1972, 12, 64-74.

93. Черемных Л.Т., Язенин A.B. Проблема выбора в задаче поиска оптимальной дозиметрической программы дистанционной гамма-терапии.- Тезисы докладов У Всесоюзного симпозиума "Вопросы клинической дозиметрии",Л.,1982,131-132.

94. Черников С.Н. Линейные неравенства.- М., Наука, 1968.

95. Черникова М.В. Алгоритм для нахождения общей формулы неотрицательных решений системы линейных неравенств.-ЙВМ и МФ, 1965, вып.5, 2, 334-337.

96. Чунин В.А., Носков А.Г., Богуславский Э.С. Результаты подвижной гамма-терапии больных с опухолями матки и мочевого пузыря.- Мед.радиол., 1973, 4, 21-26.

97. Шагиморданов Н.Ш. Аналитические методы расчета дозных полей в дистанционной лучевой терапии.- Дисс.канд.,М., 1968.

98. Эйбус Л.Х., Левитман М.Х., Ермакова В.М., Плотникова Е.Д., Шапошникова В.Н. Новый подход при выборе режима лучевой терапии опухолей.- Мед.радиол., 1978, 1, 17-20.- 184

99. Adams R.B., Pillai K., Greegg E.S. An analogue system for rapid treatment planning.Phis.Med.Biol.,1970,212,15,37-43.

100. Anthony B.Wolbarst, Edward S.Sternick, Bruce H.Curran, A. Dritschilo. Optimized radiotherapy treatment planning using the complication probability factor (CPF). J.Radiation Oncology Biol.Phys. , 1980,vol.6, 723-728.

101. Bahr G.K. , Kereiakes J.G., Horwitz H. Linear and parametric programming applied to radiation treatment planning. Phys. Biol.Med., 1970, 15, 120-121.

102. Bjarngard B.E. Optimization in radiation therapy. Int.J. Rad.Oncol.Biol.Phys., 1977, 2, 314, 381-382.

103. Birk r., Reisor B. Experience in the computer application for routine irradiation planning in megawolt therapy. INIS. Thesis, University Heidelberg, 1973, 81*

104. Cohen M. Computers in radiotherapy. a status report based on the Second International Conference on the use of Computers in Radiation Therapy. Brit.J.Radiol., 1970,43,513,658-665.

105. Cohen M. Theoretical iso-survival formulae for fractionated radiation therapy. Brit.J.Radiol.,1968,41.522-528.

106. Cooper R.E.M. A gradient method of optimizing external-beam radiotherapy treatment plans. Radiol.,1978,128,235-243.

107. Daellehback H.G., George J.A. Introduction to operations Research Techniques. Boston, Allyn a.Bacon, 1978.

108. Dritschilo A., Cheffey J.T., Bloomer W.D., Marck A. The complication probability factor: A method for selection of radiation treatment plans. Brit.J.Radiol.,1978, 51, 370-374.

109. Drexler G. Influence of inhomogeneity of the beam on the image quality and radiation dose. Roentgenpraxis, 1973, 26, 7, 150-167.- 183

110. Ellis F. Dose, time and fractionation: a clinical hypothesis. Clin.Radiol.,1969, 20, 1-7.

111. Ewans G.P., Steuer R.E. A rewised simplex method for linear multiple objective programs. Math.Program.,1973,5,1,54-72.

112. Fischer J.J. The role of computers in radiation therapy: Analysis of clinical radiotherapy data. Radiol.,1978, 129, 783-786.

113. Fischer J.J. Mathematical simulation of radiation therapy solid tumors. Acta Radiol., 1971, 10, 1, 73-85.

114. Fowler T.F. Experimental animal results relating to timedose relationship in radiotherapy and the "RET " conception. Brit.J.Radiol., 1971, 44, 81-90.

115. Friedman N.B. Pathogenesis of intestinal ulcers following irradiation. Arch.Pathol., 1965, 59, 2-4.

116. Herring D.F. Modeling in radiation therapy. Med.Phys.,1979, 6, 363-367.

117. Kirk J., Gray W.M., Watson E.R.,Cumulative radiation effect. Part 1, Clin.radiol., 1971, 28, 145-159.

118. Kligerman M. Preoperative radiation therapy in rectal cancer. Cancer, 1975, 36, 691-699126. Kuester J.L., Mize J.H. Optimization Technique with FORTRAN.

119. New York, Mc Graw-Hill, 1973.

120. Malata P., Klavana M., Kustadt E. Contribution of isoret plans to the optimization of dose distribution in telecuree-therapy. Radiobiol.radiother., 1974, 15, 3, 369-374.

121. Mc Cormic N., Maus S.A. The curability of cancer of the rec-. turn. Canad.Med.Ass.J., I960, 83, 2, 65-68.

122. Orton C., Ellis P. A simplification in the use of the NSD conception practical radiotherapy. Brit.J.Radiol., 1973» 46, W, 329-537.

123. Popp E.A. Optimization of irradiation planning in deep therapy. Strahlentherapy, 1975, 149, 1, 93-102.

124. Redpath A.T., Vickery B.L., Wright D.H. A new technique for radiotherapy planning using quadratic programming. Phis.Med. Biol., 1976, 21, 781-791.

125. Simon Georgy. A reflektorprogramozas elvei es algotmus. Seig-ma, 1973, 6, 2, 115-126.135* Sontag M.R., Gunningham I.R. Clinical application of a CT "based treatment planning system. J.Comput.Assist.Tomogr., 1978, 2, 117-130.

126. Sterling T.D., Perry M., Bahr G.K. A practical procedure for automating radiation treatment planning. Brit.J.Radiol., 1961, 34, 726-733.

127. Sternick E.S., Lane P.W., Howes R. Utilization of the Dartmouth time sharing computer for clinical treatment planning. Phis.Med.Biol., 1970, 15, 1, 213.