Сравнение антигипоксической и мнестической активности ряда ноотропов и адаптогенов (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Стасюк, Ольга Николаевна

• Стасюк, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стасюк, Ольга Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Ноотропы и их классифиция.

1.1.1 Ноотропы с антиоксидантным действием.

1.2. Нейрохимические основы действия ноотропов.

1.3. Антигипоксический эффект ноотропов.

1.4. Влияние ноотропов на поведенческие реакции.

1.5. Адаптогены растительного происхождения.

1.5.1. Влияние женьшеня и родиолы розовой на поведенческие реакции.

1.5.2. Фармакологические эффекты корня солодки.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Методы экспериментальной части исследования.

2.1.1. Методы оценки поведенческих реакций.

2.1.2. Методика привыкания в модификации Ж. Нюттен (1975).

2.1.3. Методика выработки оборонительного рефлекса избавления escape).

2.1.4. Методика выработки условной реакции активного избегания (УРАИ).

2.1.5. Методика выработки реакции пространственной дифференцировки в 16-дверцевом лабиринте у крыс (РПД).

2.1.6. Методика выработки условной реакции зрительной дифференцировки у крыс (УРЗД).

2.1.7. Методика переделки зрительной дифференцировки у крыс в У-образном лабиринте (УРЗДп).

2.1.8. Методика обучения переделки навыка пространственной дифференцировки у крыс в 16-дверцевом лабиринте (РПДп).

2.1.9. Методика выработки последовательного чередования в лабиринте «проблемная клетка» у крыс (РПЧ).

2.2 Методики определения неврологического дефицита у мышей.

2.2.1. Рефлекс сгибания.

2.2.2. Рефлекс переворачивания.

2.2.3. Роговичный рефлекс.

2.2.4. Постановка лапы на опору.

2.2.5. Реакция хватания.

2.2.6. Реакция удержания равновесия.

2.3. Методика острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией (гипоксии гермообъема).

ГЛАВА 3. Влияние гипоксии на выработку поведенческих реакций.

3.1. Влияние гипоксии на привыкание исследовательской реакции по тесту «открытого поля».

3.2. Влияние гипоксии на выработку условного избавления у крыс (УРИ).

3.3. Влияние гипоксии на выработку условной реакции активного избегания у крыс (УРАИ).

3.4. Влияние гипоксии на выработку реакции пространственной дифференцировки у крыс (РПД).

3.5. Влияние гипоксии на выработку условной реакции зрительной дифференцировки (УРЗД) у крыс.

3.6. Влияние гипоксической гипоксии на переделки зрительных диф-ференцировок у крыс (УРЗДп).

3.7. Влияние гипоксии на переделки реакции пространственной дифференцировки (РПДп).

3.8. Влияние гипоксии на выработку РПЧ в лабиринте проблемная клетка».

ГЛАВА 4. Фармакологическая коррекция ноотропами выработки поведенческих реакций в условиях гипоксии.

1 • Влияние ноотропов на выработку привыкания исследовательской реакции.

4.2. Выработка УРАИ под влиянием ноотропов.

4.3. Влияние ноотропов на выработку УРЗД.

4.4. Влияние ноотропов на выработку РПД у крыс.

4-5. Влияние ноотропов на переделки реакции пространственной дифференцировки (РПДп).

4-6. Влияние ноотропов на выработку реакции последовательного чередования (РПЧ).

ГЛАВА 5. Влияние адаптогенов на поведенческие реакции в условиях гипоксии. Влияние растительных препаратов на продолжительность жизни крыс в термокамере. Влияние адаптогенов на выработку условной реакции активного избегания (УРАИ).

5.3 Влияние растительных адаптогенов на выработку УРЗД.

5.4 Влияние адаптогенов на выработку РПД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение антигипоксической и мнестической активности ряда ноотропов и адаптогенов (экспериментальное исследование)»

Состояние гипоксии возникает при различной патологии мозга, дыхательной и сердечно-сосудистой систем и экстремальных состояниях. Как известно, гипоксическое воздействие быстро снижает парциальное напряжение кислорода в крови и нарушает способность мозга утилизировать кислород, что вызывает каскад патологических метаболических реакций, прежде всего в центральной нервной системе. Функциональные и метаболические нарушения в деятельности нейронов мозга проявляются ограничением клеточного дыхания при дефиците кислорода и угнетением его потребления, сдвигами активности ферментов энергетического и липидного обменов, нарушениями клеточного ионного гомеостаза и прекращением биоэлектрической активности нейронов [57, 59, 62, 68, 125, 139, 146, 151, 170, 178].

Гипоксия нервной ткани сопровождается развитием вторичных повреждений мозга (ВПМ), что признано основной причиной тяжести течения травм и инсультов мозга, цереброваскулярных расстройств и патологии, связанной с нахождением человека в замкнутом пространстве [57, 59, 178]. По статистическим данным у 40-65 % больных отмечаются неблагоприятные исходы фармакотерапии острых поражений мозга в виде деменции, бессонницы, апатии, депрессии, тревоги и других расстройств, сочетающихся с периодами вторичного ухудшения неврологического статуса [1, 7, 9, 13, 21, 26, 35].

Для профилактики и терапии гипоксических состояний при различной патологии применяют антигипоксанты и ноотропы синтетического происхождения. Вместе с тем, ноотропные средства (пирацетам, анирацетам, оксирацетам, ацефен, пантогам и др.) оказывают терапевтическое действие в основном при патологии мозга, которая сопровождается умеренными нарушениями обучения, памяти и навыков у пациентов [1,7, 9, 13, 21, 26, 35]. Антигипоксанты (бемитил, натрия оксибутират и др.) также недостаточно эффективны при по-стгипоксических состояниях, характерных для травмы и инсульта мозга, нарушениях церебрального кровообращения. Они редко способствуют восстановлению высших интегративных функций мозга, но имеют различные побочные эффекты [8, 35, 36, 38]. Эти наблюдения делают актуальным поиск новых препаратов с антигипоксической и мнестической активностью.

В настоящее время интерес исследователей направлен на изучение ней-ропротекторной и мнестической активности фитосредств, которые обладают психотонизирующим и адаптогенным эффектом. У ряда растительных препаратов установлено нормализующее влияние на энергетический и липидный обмен, позитивное действие на восстановление познавательных процессов при травмах, инсультах, расстройствах церебрального кровообращения. Среди них выделяются препараты родиолы розовой, женыыения, элеутерококка и других растений [47, 48, 80, 82]. Вместе с тем, имеется недостаточно данных об эффективности их применения с профилактической или терапевтической целью для восстановления высших интегративных функций мозга при острых гипоксических и постгипоксических состояниях, сопутствующих различным заболеваниям.

Изложенные факты указывают на актуальность сравнительной оценки антигипоксической и мнестической активности ноотропов и адаптогенов. Работа выполнена в рамках плановой темы НИР ЗАБГГПУ (номер госрегистрации 01200961759) и при поддержке Государственного гранта по вузу Ми-нобрнауки РФ № 4. 3604.2011 на базе кафедры фармакологии Читинской государственной медицинской академии.

Цель работы: поиск эффективных средств фармакологической коррекции острых гипоксических и постгипоксических состояний, протекающих с нарушениями обучения и памяти.

Задачи исследования:

1) определить спектр мнестических и неврологических нарушений в условиях острой нормобарической гипоксии у грызунов;

2) изучить влияние веществ с ноотропным типом действия (ОНК-7, ОНК-Ю) на выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных и в условиях острой нормобарической гипоксической гипоксии;

3) оценить действие адаптогенов (экстрактов солодки, женьшеня и родиолы розовой) на выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных и в условиях острой нормобарической гипоксической гипоксии;

4) определить антигипоксическую активность ряда ноотропов и адаптогенов.

Научная новизна. В экспериментальных исследованиях использован комплекс методик, позволивший определить спектр и эффективность действия ноотропов и адаптогенов на гипоксические расстройства поведенческих реакций. У животных установлено угнетающее влияние острой нормобарической гипоксической гипоксии на процессы последовательного чередования и переноса опыта на новое научение, стадию становления простых и сложных поведенческих реакций.

Установлено, что эффективность новых веществ ноотропного типа действия в условиях гипоксии зависит от соотношения мнестического и противоги-поксического эффектов в спектре фармакологической активности препарата. ОНК-Ю проявляет выраженное мнестическое действие, облегчая выработку простых и сложных поведенческих реакций у интактных животных до и после нормобарической гипоксии. Препарат нормализует процессы становления, последовательного чередования и переделок зрительных и пространственных дифференцировок. ОНК-Ю, ОНК-7 оказывает антигипоксическое действие при острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией.

Экстракт солодки и экстракт женьшеня обладают мнестической и анти-гипоксической активностью. Экстракт солодки облегчает выработку простых и сложных адаптивных поведенческих реакций у интактных животных и у крыс после воздействия острой нормобарической гипоксии. Экстракт женьшеня активирует выработку простых поведенческих реакций и сложную реакцию последовательного чередования у крыс в условиях гипок-сического воздействия.

Практическая значимость исследования. Новые данные о мнестиче-ской и антигипоксической активности экстракта солодки и ОНК-Ю вошли в материал учебного пособия «Нейротропные средства». Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе для проведения лекционных и практических занятий на кафедре фармакологии ГБОУ ВПО ЧГМА; на кафедре техники, технологии и безопасности жизнедеятельности, кафедре психологии и медико-биологических основ физической культуры ГБОУ ВПО ЗабГГПУ; на кафедре безопасности жизнедеятельности и инженерной защиты окружающей среды ИрГУПС (ЗабИЖТ).

Для доклинического изучения веществ ноотропного типа действия рекомендована модель гипоксических расстройств выработки сложных поведенческих реакций, позволяющая оценивать влияние препаратов на когнитивные функции.

Дано экспериментальное обоснование планирования дальнейших клинических исследований по применению экстракта солодки для профилактики мнестических и гипоксических нарушений в острой и промежуточной стадиях травматической болезни мозга.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Спектр и эффективность препаратов с ноотропным типом действия зависит от их введения до или после сеанса острой гипоксии.

2. Экстракт солодки и ОНК-Ю обладают ноотропным эффектом, облегчают выработку поведенческих реакций у интактных животных, а также при введении до и после острой гипоксии. Экстракт женьшеня эффективен у животных, подвергнутых острой нормобарической гипоксии; экстракт родиолы розовой - при профилактическом применении до гипоксического воздействия.

3. Антигипоксический эффект ОНК-Ю, ОНК-7, экстракта родиолы розовой и экстракта солодки сопоставим с эффектом натрия оксибутирата.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические аспекты системы образования» (2001); Всероссийской научной конференции «Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения» (2003); Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы развития и воспитания в системе образования в начале нового тысячелетия» (2004); научно-практической конференции «Безопасность в современном мире: теория и практика» (2006); Международной конференции «Травматология, ортопедия и восстановительная медицина» (КНР г. Маньчжурия, 2011); 2-й научной конференции «Молодежь и наука Забайкалья» (Чита, 2011) и заседаниях кафедры медико-биологических основ физической культуры ГБОУ ВПО ЗабГГПУ и кафедры фармакологии ГБОУ ВПО ЧГМА (Чита, 2010, 2011); на XIX Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (2012, Москва); на Международной научно-практической конференции «Адаптацшш можливоеи дггей та молодо) (Одесса, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ в центральной, международной и региональной печати, из них 4 работы - в периодическом издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками и 19 таблицами. Указатель литературы включает 179 источников, из них 106 отечественных и 73 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Стасюк, Ольга Николаевна

выводы

1. Острая нормобарическая гиперкапническая гипоксия вызывает угнетение процесса становления и упрочения новых адаптивных реакций: активного избегания, комплексного пространственного навыка, зрительных диф-ференцировок, их переделок и реакций последовательного чередования.

2. ОНК-Ю ускоряет выработку и запоминание простых и сложных адаптивных реакций у интактных животных и животных, подвергнутых воздействию острой гипоксии. ОНК-7 угнетает обучение простым адаптивным ответам и не влияет на выработку и переделки сложных поведенческих реакций, в том числе - нарушенных острой нормобарической гипоксией.

3. Экстракт солодки облегчает выработку и запоминание простых и сложных адаптивных поведенческих реакций у интактных животных и животных, подвергнутых воздействию острой нормобарической гипоксии. Экстракт женьшеня стимулирует выработку простых и сложных адаптивных поведенческих реакций у интактных животных и в условиях острой нормобарической гипоксии. Экстракт родиолы розовой нормализует выработку активного избегания и реакции последовательного чередования при профилактическом применении.

4. ОНК-Ю, ОНК-7, экстракт родиолы и экстракт солодки оказывают ан-тигипоксическое действие, которое сопоставимо с эффектом эталонного ан-тигипоксанта натрия оксибутирата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность исследования обусловливается установленным в настоящее время фактом, что дефицит кислорода сопровождает множество патологических состояний организма человека: болезни крови, болезни и нарушения в бронхо-легочной и сердечно-сосудистой системах. Дефицит кислорода возможен также при различного рода запредельных нагрузках и перенапряжении. Тем не менее, вопрос о возникающих при этом изменениях мнестиче-ских функций во время выработки условных реакций остается недостаточно изученным. Кроме этого, недостаточно изученной является проблема фарма-кокоррекции при обучении, имеющем гипоксическое воздействие, а также то, какие препараты более предпочтительны на разных уровнях сложности выработки условной реакции на место.

Исходя из этого нами была проанализирована батарея тестов различной сложности выработки условной реакции на место у грызунов в условиях гипоксии. В качестве повреждающего агента была выбрана острая дозированная нормобарическая гипоксия с гиперкапнией. Этот вид гипоксии известен в фармакологии как гипоксия гермообъема (Кораблев М. В., Лукиенко П. И., 1976; в модификации Белозерцева Ю. А., 1985; Авсеенко Н. Д., 1997). В качестве веществ, вмешивающихся в процессы обучения, приняты вещества ноотропного типа действия: пирацетам, меклофеноксат и натрия оксибути-рат, а в качестве препаратов сравнения использованы растительные адапто-гены (женьшень, родиола розовая и солодка). Выбор данных препаратов не случаен, а обусловлен тем, что эти адаптогены широко используются при разных патологических ситуациях, связанных с болезнями сердечнососудистой и бронхолегочной патологии.

В этой связи не совсем ясно, с одной стороны, какие изменения происходят в условиях нормобарической гипоксии при выработке поведенческих реакций на место, а с другой - какие препараты и как препятствуют повреждению поведенческих реакций или как восстанавливают эти реакции после воздействия гипоксии.

На первом этапе по тестам неврологического дефицита у мышей установлено, что данный вид тяжелой гипоксии в определенной дозе каких-либо изменений при работе безусловных рефлексов не вызывает. Далее при выработке условных реакций «на место» выяснено, что острая прогрессирующая нормобарическая гипоксия с гиперкапнией в течение 40 минут изменяла рисунок образования инструментальной реакции, нарушала выработку простейшей формы негативного научения, что приводило к подавлению познавательной активности крыс и, тем самым, препятствовало образованию негативной реакции научения в «открытом поле» (рис. 1).

При изучении выработки простой локомоторной реакции было выяснено, что пребывание крысы в условиях нормобарической гипоксии существенно изменяло выработку простого оборонительного ответа, что выражалось в замедлении процесса обучения, а также в удлинении времени реакции избавления. При этом можно полагать, что в основе нарушения выработки простой оборонительной локомоторной реакции лежит угнетение мотиваци-онного поиска и уменьшение эффективности эмоционального подкрепления. Изучение выработки УРАИ показало, что крысы, перенесшие ОНГГ, испытывали затруднение в выделении значения звукового раздражителя и установлении условной связи с действием ЭКР, что проявлялось замедлением установления причинно-следственных отношений и, как следствие этого, ухудшением формирования условного избегания. Однако надо отметить, что в целом структура условно-рефлекторной реакции при этом не менялась.

Выработка реакции пространственной дифференцировки показала, что крысы, перенесшие тяжелое воздействие нормобарической гипоксии, имели существенные отличия в показателях процесса научения за счет удлинения временных соотношений основных характеристик моторного акта, снижения мотивации болевого подкрепления на первых этапах научения.

Выработка условной зрительной реакции изменялась под воздействием ОНГГ, что проявлялось повреждением формирования реакции зрительной дифференцировки вследствие затруднения выделения биологически значимого сигнала и улавливания функциональных отношений среды, особенно на начальном этапе обучения. Установлено, что переобучение УРЗД затрудняло выделение зрительного сигнала и сопоставление с болевым наказанием неправильного выбора. Об этом свидетельствует тот факт, что гипоксия угнетает образование естественного стремления животного к темноте. При переделках пространственной дифференцировки в 16-дверцевом лабиринте крысы, подвергшиеся дозированной (40 минут) гипоксии, особенно в первые 10 сеансов, затруднялись выделять правильную пространственную реакцию и сопоставлять ее с болевым наказанием неправильного выбора. Происходило значительное замедление образования навыка пространственной дифференцировки, что проявлялось достижением критерия обученности. Этот факт, вероятно, свидетельствует о том, что гипоксия угнетает образование естественного стремления животного к избеганию болевого сигнала, в связи с чем число ошибок увеличивается. Отсюда следует, что нормобарическая гипоксия нарушает образование сложного навыка переделки пространственной дифференцировки, однако общий рисунок его не изменяется, а затрудняется выбор поиска правильного ответа. Как нам удалось выяснить, гипоксия вызывает изменения основных типов выработки приспособительных навыков у крыс (рис. 1). Установлено, что происходит подавление исследовательской реакции негативного научения по тесту «открытого поля» (Ж.Нюттен, 1975); при выработке простой локомоторной реакции удлиняется время избавления болевого сигнала (УРИ); подавляется условная реакция зрительной дифференцировки (УРЗД); изменяется образование условной реакции зрительной дифференцировки (УРЗД) и подавляется образование реакции пространственной дифференцировки (РПД) и их переделки (УРЗДп), (РПДп) (см. рис. 1).

РП

УРЗД (II)

РПД (II)»—►

УРАИ

РПД

Рис. 1. Влияние острой нормобарической гипоксической гипоксии (ОНГГ) на выработку основных форм приспособительных реакций у крыс

В виде векторов представлены интегральные показатели следующих реакций: РП - реакция привыкания; УРИ -условная реакция избавления; УРАИ-условная реакция активного избегания; РПЧ - реакция последовательного чередования; РПД - реакция пространственной дифференцировки; УРЗД - условная реакция зрительной дифференцировки; РПД(п) - переделки РПД; УРЗД (п) - переделки УРЗД

Разработка экспериментальной модели нарушений когнитивных функций, имеющих в патогенезе гипоксическое состояние, привела к мысли, что эта модель позволит не только выявить особенности действия нормобарической гипоксии на высшие интегративные функции мозга и выяснить влияние веществ ноотропного типа действия в условиях гипоксии, но и найти эффективные средства защиты при вредном воздействии дефицита кислорода среди веществ ноотропного типа действия и растительных адаптогенов.

Исходя из этого на следующем этапе исследований изучено влияние ноотропов на выработку условных реакций при гипоксии. Изучение действия веществ на процесс негативного научения показало, что вещества ноотропного типа действия способны угнетать выработку привыкания исследовательской реакции. В порядке убывания активности в этом плане препараты можно расположить следующим образом: пирацетам, меклофеноксат, натрия оксибути

114 рат. Пирацетам меклофеноксат, введенные за 30 минут до сеанса научения, увеличивали поисковую активность животных. При появлении новых предметов у интактных животных отмечается учащение подходов к ним, более частое их обнюхивание, свидетельствующее о повышении интенсивности познавательной, исследовательской мотивации. Вещества ноотропного типа действия стимулируют процесс негативного научения по тесту «открытого поля».

Вещества ноотропного типа действия влияли на процесс негативного научения, нарушенного гипоксией. Ноотропы при введении в постгипоксический период обладали способностью восстанавливать уровень познавательной активности, однако профилактическое применение веществ не оказывало существенного влияния на негативное научение по тесту «открытого поля». Положительные сдвиги научения отмечены при введении пирацетама в дозе 50 мг/кг в постгипоксический период. Меклофеноксат также защищал и восстанавливал процесс научения, нарушенный гипоксией. Однако эффективность профилактического способа введения была выше. Профилактическое введение пирацетама в дозе 50 мг/кг при выработке УРАИ восстанавливало показатели выработки активного избегания. Становление УРАИ у животных, подвергнутых воздействию 40-минутной нормобарической гипоксии, возникало значительно раньше, чем в контроле (контроль 28,8 ± 0,3 пробы;~опыт 9,5 ± 0,6 Р < 0,001). Достижение критерия обученности происходило также почти в три раза быстрее (контроль 31,5 ± 1,1 пробы; опыт 11,2 ± 0,8 пробы Р < 0,001). Аналогичные сдвиги научения отмечены при введении пирацетама в дозе 200 мг/кг в постгипоксический период. Становление вырабатываемого навыка обращает на себя внимание тенденцией к снижению длительности поиска ответа в первой пробе сеанса научения. Меклофеноксат также защищал и восстанавливал выработку реакции, нарушенную гипоксией. В обоих случаях препарат уменьшал число проб, после которых отмечено становление вырабатываемого ответа. В то же время, скорость упрочения не изменилась, оставаясь такой же высокой, как в контроле. В опытах не отмечено сдвигов индекса оборонительной мотивации в случае профилактического применения препарата. Предвари

115 тельное применение натрия оксибутирата увеличивало время хаотического поиска безопасного отсека на 62 % (с 26,0 ± 2,2 до 43,6 ± 3,4). При введении веществ в ранний постгипоксический период выявлено, что латентный период хаотического поиска уменьшается на 70 % и имеется тенденция к снижению времени поиска правильного ответа и уменьшению времени выхода из стартового отсека (соответственно на 75 и 69 % (Р < 0,05).

При изучении выработки УРЗД удалось выявить, что пирацетам в дозе 200 мг/кг более значительно вмешивается в процесс образования условной реакции зрительной дифференцировки у крыс. При профилактическом применении пирацетама в дозе 50 мг/кг не отмечено существенного влияния на показатели образования навыка УРЗД. Меклофеноксат в дозе 100 мг/кг при профилактическом введении также восстанавливал выработку реакции у крыс. Таким образом, ноотропы восстанавливают процесс образования УРЗД, нарушенный дозированной гипоксией. Вещества, введенные в ранний постгипоксический период и при профилактическом применении, восстанавливают условную реакцию зрительной дифференцировки. Так, под влиянием меклофеноксата в дозе 100 мг/кг при профилактическом применении на 37 % уменьшалось число проб, затраченных на достижение критерия обученности с одновременным ускорением (на 42 %) становления УРЗД.

Рис. 2. Влияние пирацетама в дозе 50 мг/кг на основные формы выработки условных реакций: А -у интактных крыс; В - при введении перед гипоксией; С - при введении после гипоксии

Пирацетам в дозах 50 и 200 мг/кг восстанавливал поисковую активность, сокращая время поиска безопасного отсека в первой и третьей пробах. Наряду с ускорением упрочения и становления навыка уменьшалось число побежек, необходимых для упрочения УРЗД и достижения критерия обученности. Натрия оксибутират в дозе 50 мг/кг, меклофеноксат 100 мг/кг на 24-41 % увеличивали скорость выработки УРЗД на основе процесса зрительного различения после гипоксического воздействия. Причем вещества облегчают, главным образом, стадию упрочения рефлекса, тогда как процесс становления условного навыка и эффективность поиска изменяются незначительно.

Вещества, вводимые в ранний постгипоксический период, также восстанавливали научение УРЗД (в частности, пирацетам в дозах 50 и 200 мг/кг восстанавливал поисковую активность у крыс, сокращал время поиска безопасного отсека в десятой и третьей пробах). Можно заключить, что пирацетам в дозах 50 и 200 мг/кг способствует раннему возникновению поисковой активности при выработке навыка УРЗД.

Влияние пирацетама на процесс выработки РПД также имело свои особенности. Становление первой правильной реакции и ее упрочение под влиянием малой дозы пирацетама не изменялось. Пирацетам в дозе 200 мг/кг вызывал более заметное изменение скорости обучения. Меклофеноксат в дозе 100 мг/кг ускорял образование РПД на 30 % .

А ВС

Рис. 3. Влияние ГОМК 50 мг/кг на основные формы выработки условной реакций: А—у интактных животных; В - при введении до гипоксии; С — при введении после гипоксии

У интактных крыс выработка пространственной дифференцировки протекала быстрее под влиянием меклофеноксата 100 мг/кг и пирацетама 200 мг/кг. Натрия оксибутират, пирацетам в дозах 50 мг/кг не оказывали защитного действия на скорость выработки РПД. При этом стимулирующий эффект меклофеноксата сочетался с увеличением индекса оборонительной мотивации. Для большей дозы пирацетама было характерно влияние на оба компонента, лежащие в основе выработки РПД. Действие нормобарической гипоксии (40 минут) в первую очередь отражается на начальном этапе процесса научения реакции пространственной дифференцировки оборонительного типа. Меклофеноксат, введенный в ранний постгипоксический период в дозе 100 мг/кг, приводил к появлению существенных сдвигов при выработке РПД.

УПДл) УТВДя)

ИЦ|| ураи . —1-у™,

Рис. 4. Влияние меклофеноксата 100 мг/кг на основные формы выработки условных реакций: А-у интактных животных;

В - при введении перед гипоксией; С-при введении после гипоксии

Влияние ноотропов на выработку РПД проявлялось в восстановлении скорости приобретения навыка. По сравнению с контрольной группой, проявление реакции ориентировки наблюдалось быстрее (контроль 30,0 ±0,8 опыт 19,3 ± 1,6 секунд; Р < 0,05). Скорость упрочения навыка не изменилась. Интересно, что количество поисковых движений в первых пробах снижалось на 34 »/о (контроль 43,3 ± 3,4; опыт 28,7 ± 2,4; Р < 0,05). Как установлено, пирацетам, меклофеноксат и „атрия оксибутират в ранний постгипоксический период восстанавливают скорость научения в результате улучшения показателей исследовательской и оборонительной мотивации. Пирацетам (50 мг/кг) и меклофеноксат повышают скорость упрочения навыка выработки пространственной дифференцировки за счет увеличения эффективности подкрепляющего действия ЭКР.

У интактных крыс под влиянием пирацетама и меклофеноксата не отмечено существенных сдвигов в процессе приобретения навыка РПЧ.

ABC

Рис. 5. Влияние ОНК-Ю в дозе 10 мг/кг на основные формы выработки условных реакций: А -у интактных животных;

В - при введении перед гипоксией; С - при введении после гипоксии

Так, в группе животных, получавших пирацетам, индекс «положительного» переноса составлял лишь 19 %, тогда как в контроле - 41 %. В группе животных, получавших натрия оксибутират, не обнаружено сдвигов в поведении, за исключением характера поисковой реакции. Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучаемые вещества не способствовали приобретению нового навыка у интактных крыс, тогда как пребывание крыс в термокамере резко ухудшало выработку последовательного чередования. Число проб, которые требовались животному для достижения критерия обу-ченности, увеличивалось 150 % (Р < 0,05), число поисковых движений - в 2,5 раза (Р < 0,001).

УК1ЛШ

Анализ динамики выработки РПЧ показал, что пирацетам при предварительном введении уменьшал число побежек за весь период обучения на 45 %, меклофеноксат - на 54 % (Р < 0,01). Натрия оксибутират на 66 % увеличивал скорость приобретения РПЧ. Одновременно изучаемые вещества сохраняли динамику выработки последовательного чередования мест избавления, что проявлялось наличием «положительного» переноса приобретенного опыта. Вещества, введенные в ранний постгипоксический период, восстанавливали образование навыка РПЧ. Так, пирацетам и натрия оксибутират действовали сходным образом, уменьшая число побежек за весь период обучения на 41 и 51 % соответственно (Р < 0,01). Под влиянием меклофеноксата процесс приобретения адаптивного навыка еще больше ускорялся, по сравнению с контрольной группой. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что изучаемые вещества восстанавливают способность адекватного поведения животных при выработке нового адаптивного навыка и придают реакции целенаправленный характер (как у интактных животных, так и в условиях гипоксии).

Следующий этап изучения влияния веществ в условиях гипоксии был направлен на изучение растительных адаптогенов (женьшень, солодка и ро-диола розовая) на выработку условных реакций на место, таких как выработка УРАИ, УРЗД, РПД, РПЧ. Так, удалось выяснить, что УРАИ под влиянием адаптогенов улучшается у интактных крыс. Более существенно стимулируют процесс образования условного навыка женьшень и солодка (рис. 6). ДО КРИТЕРИЯ а до 2-х прав. ответов

Рис. 6. Влияние растительных адаптогенов на выработку условной реакции активного избегания у интактных крыс

Что касается выработки УРАИ при введении адаптогенов в ранний по-стгипоксический период, то оказалось, что эти вещества оказывали облегчающее влияние на выработку образования навыка (рис. 7). Так крысы, получающие женьшень, показывали первый правильный результат в среднем после десяти побежек, тогда как солодка и родиола розовая этот показатель приближали к двадцати (21,0±0,13и 19,3 ±0,3 9 соответственно). до критерия ■ до 2-х прав, ответов контроль родиола жвньшвнь солодка розовая

Рис. 7. Влияние растительных адаптогенов (при их введении до гипоксии) на выработку условной реакции активного избегания у крыс

Адаптогены облегчали выработку УРАИ при их введении как в период до гипоксии (см. рис. 7), так и в ранний постгипоксический период (рис. 8). Так, под влиянием женьшеня ускорение процесса обучения навыку по сравнению с контрольной группой составило 28 %. Эти показатели для солодки и родиолы розовой составили 25 и 15 % соответственно.

351Т

30 25 20 15 10 пив контроль родиола женьшень солодка розовая до критерия ■ до 2-х прав. ответов

Рис. 8. Влияние растительных адаптогенов (при их введении в постгипоксический период) на выработку условной реакции активного избегания у крыс

При введении адаптогенов перед сеансом гипоксии результаты исследования показали, что родиола розовая вмешивается в процесс выработки навыка УРЗД более значительно (рис. 9).

---—----,-—кокгроль родиола жвньшвнь солодка розовая

Рис. 9. Влияние растительных адаптогенов на выработку условной реакции зрительной дифференцировки у интактных крыс

Адаптогены восстанавливают процесс образования УРЗД, нарушенный дозированной гипоксией, однако наиболее эффективны при этом способе введения родиола розовая и солодка (контроль 45,2 ± 0,9; родиола 40,2 ± 3,8; солодка 37,6 ± 2,9). до критв>ия ■ до 2-х прда ответов контроль родиола жвньшвнь солодка розовая

Рис. 10. Влияние растительных адаптогенов (при их введении до гипоксии) на выработку условной реакции зрительной дифференцировки у крыс

Адаптогены, введенные в ранний постгипоксический период, также существенно вмешиваются в процесс выработки условной реакции зрительной дифференцировки (рис. 11). до критерия ■ до 2-х прав. ответов контроль родиола женьшень солодка розовая

Рис. 11. Влияние растительных адаптогенов (при введении в постгипоксический период) на выработку условной реакции зрительной дифференцировки у крыс

Анализ выработки адаптивного навыка на основе процесса различения зрительного сигналов у интактных животных выявил облегчающее влияние на выработку УРЗД, поврежденную гипоксией. При введении в ранний постгипоксический период наблюдалось восстановление процесса выработки УРЗД под влиянием растительных адаптогенов, наиболее эффективными в этом отношении были родиола розовая и солодка. Эти вещества способствовали более раннему возникновению поисковой активности и достижению критерия обученности. При введении женьшеня обнаружено изменение скорости выработки РПД (29,1 ± 1,0 и 21,8 ± 2,3 соответственно). В основном уменьшалось время латентного периода в первой пробе (на 56 %), то есть время выхода животных из стартового отсека. Время хаотического поиска в первой и второй пробах возрастало почти в два раза по сравнению с контролем (соответственно 94,8 ± 3,8 и 46,2 ± 1,2 сек).

Солодка ускоряла образование РПД незначительно. На фоне ее действия на 41 % ускорялся процесс становления первого правильного ответа и на 49 % -упрочения реакции пространственной дифференцировки (Р < 0,05). Латентный период во второй пробе научения уменьшался на 26 %. При этом индекс целенаправленности оборонительной мотивации составлял 67 %, что выше контрольного уровня на 20 %.

Параллельно в первых пробах научения на 13 % снижалось количество поисковых движений (Р < 0,05), что указывало на повышение их эффективности. Как показали полученные результаты этой серии исследований, выработка реакции пространственной дифференцировки у интактных крыс протекала быстрее под влиянием родиолы розовой и женьшеня, солодка же на скорость выработки РПД не оказывала заметного влияния. Среди изученных адаптогенов эффект солодки на выработку РПД был выражен более отчетливо и проявлялся отчетливым уменьшением числа побежек до выработки критерия образования навыка.

Выяснено, что растительные адаптогены (родиола розовая, женьшень и солодка) при их введении в ранний постгипоксический период восстанавливают скорость научения в результате улучшения показателей исследовательской и оборонительной мотивации. Из всех исследуемых препаратов только женьшень и солодка более эффективны при их введении с целью профилактики (рис. 12), тогда как способностью устранять повреждающее влияние ОНГГ обладают родиола розовая и солодка. ДОКРИТШИН ■ ДО 2-Х ГРАН ОТВЕТОВ

Рис. 12. Влияние растительных адаптогенов (при их введении до гипоксии) на выработку реакции пространственной дифференцировки у крыс

Из этого следует, что солодка оказывает положительное влияние на образование навыка РПД (при ее введении как до, так и после гипоксии) (рис. 13).

Переделки пространственного различения под влиянием ОНГГ характеризовались тем, что в первый и второй день происходило значительное замедление образования навыка пространственной дифференцировки, тогда как достижение критерия обученности происходило к 5 и 6 дню, но не достигало критерия обученности. Этот факт, вероятно, говорит о том, что гипоксия угнетает образование естественного стремления животного к избеганию болевого сигнала и незначительно увеличивает число ошибок. до критерия ■ до 2-х пра&отвегов контроль родиола женьшень солодка розовая

Рис. 13. Влияние растительных адантогенов (при их введении после гипоксии) на выработку реакции пространственной дифференцировки у крыс

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стасюк, Ольга Николаевна, 2013 год

1. Абрамец, И. И. Ноотропы потенцируют ответы нервных клеток, вызываемые активацией НМДА-глутаматных рецепторов / И. И. Абрамец, П. В. Андреев, И. В. Комиссаров и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. -Т. 115, № 1. С. 51-53.

2. Авсеенко, Н. Д. Изменение познавательной деятельности под влиянием гипоксического фактора и пути фармакокоррекции / Н. Д. Авсеенко // Экологическая патология: вопросы биохимии, фармакологии, клиники: сб. мат. конф. Чита, 1995. - С. 143-144.

3. Авсеенко, Н. Д. Изучение влияния ноотропов на негативное научение при воздействии гипоксии / Н. Д. Авсеенко, О. Н. Григорьева (О. Н. Стасюк) // Забайкальский мед. вестн. Чита, 1996. - № 2. - С. 16-20.

4. Авсеенко, Н. Д. Сравнительная оценка ноотропного влияния известных психостимуляторов в условиях нормобарической гипоксии / Н. Д. Авсеенко // Ноостимуляторы: сб. трудов. Чита, 1988. - С. 45-50.

5. Акопян, В. П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии / В. П. Акопян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 68, № 5. - С. 72-79.

6. Александрова, А. Е. Антигипоксическая активность и,механизмы действия синтетических и природных соединений / А. Е. Александрова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т. 68, № 5. - С. 72-78.

7. Арушанян, Э. Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга / Э. Б. Арушанян. Ставрополь: СтГМА, 2004. - 401 с.

8. Арушанян, Э. Б. Лечебные возможности препаратов корня женьшеня при сахарном диабете / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т. 72, № 6. - С. 52-56.

9. Арушанян, Э. Б. Нетрадиционный подход к оценке механизма специфического действия ноотропных средств / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т. 68, № 2. - С. 59-67.9

10. Арушанян, Э. Б. Особенности временной организации поведенческого ответа крыс на кофеин / Э. Б. Арушанян, А. В. Попов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т. 68, № 1. - С. 10-12.

11. Арушанян, Э. Б. Лечебные возможности препаратов корня женшеня при сахарном диабете / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. -Т. 69, № 6. - С. 43-50.

12. Арушанян, Э. Б. Особенности психотропной активности естественных адаптогенов и участие в ней эпифиза / Э. Б. Арушанян, С. С. Наумов, А. В. Попов // Мед. вестник Северного Кавказа. 2011. - № 4. - С. 69-74.

13. Арушанян, Э. Б. Половые различия в чувствительности к психотропным веществам / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. - Т. 70, № 1. - С. 63-71.

14. Арушанян, Э. Б. Сравнительная оценка психотропной и хронотропной активности препаратов растительных адаптогенов и мелаксена / Э. Б. Арушанян, С. С. Наумов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. -Т. 73, № 1.-С.7-9.

15. Арушанян, Э. Б. Сравнительная оценка эпифизарного мелатонина и бензодиазепиновых анксиолитиков // Экспериментальная и клиническая фармакология // Москва, 2012. Т. 75. № 3. С. 35-40.

16. Архипов, В. И. Метаботропные глутаматные рецепторы как мишени для создания новых фармакологических средств // Экспериментальная иклиническая фармакология / В. И. Архипов, М. В. Капралова // Москва, 2011. Т. 74. № 10. С. 46-52.

17. Белозерцев, Ф. Ю. Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии / Ф. Ю. Белозерцев. Чита, 2004. - 81 с.

18. Белозерцев, Ю. А. Очерки по нейрофармакологии /4Ф. Ю. Белозерцев.-Чита, 1999.-86 с.

19. Бонитенко, Е. Ю. Оценка неврологического статуса при острой алкогольной интоксикации в эксперименте / Е. Ю. Ботиненко, А. Н. Гребенюк, В.А. Башарин и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины // Москва, 2010. Т. 149. № 3. С. 300-304.

20. Брехман, И. И. Адаптогены растительного происхождения -фармакологические средства повышения работоспособности и сопротивляемости организма / И. И. Брехман // Фармакология двигательной активности. М., 1969.-С. 9-26.9

21. Буреш, Я. Методика и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, Д. П. Хьюстон. М., 1991. - 400 с.

22. Вальдман, В. А. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение) / В. А. Вальдман, Т. А. Воронина // Сб. трудов НИИ фармакологии. М., 1989. - 139 с.

23. Ваизова, О. Е. Эндотелийпротекторные эффекты винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла у больных хронической ишемией головногомозга / О. Е. Ваизова, А. И. Венгеровский, В. М. Алифирова // Москва, 2011. Т. 74. №4. С. 10-13

24. Венгеровский, А. И. Коррекция тревожного поведения экстрактамилабазника обыкновенного в эксперименте / А. И. Венгеровский, Н. И. Су»слов, А. В. Кайгородцев // Бюллетень экспериментальной биологоии и медицины // Москва, 2011. Т. 74. № 9. С. 3-6.

25. Вичканова, С. А. Солодковый корень / С. А. Вичканова, М. А. Ру-бинчик. М.: Медицина, 1978. - С. 11-13.

26. Власова, И. Г. Роль ГАМК и ее производного ГОМК в защите нервных клеток от гипоксии нарастающей тяжести / И. Г. Власова // Эколого-физиологические проблемы адаптации: мат. 12 Междунар. симп., Москва, 2007.-М., 2007.-С. 93-94.

27. Влияние экстракта солодки на выработку адаптивных реакций в условиях гипоксии / Н. Д. Авсеенко, О. Н. Стасюк, Ю. А. Белозерцев и др. // Человек и лекарство: мат. ХЕХ Рос. нац. конгр., Москва, 2012. Москва, 2012. - С. 348.

28. Влияние экстрактов альфредии поникшей на поведение, память и работоспособность в эксперименте / Н. И. Суслов, И. В. Шилова, Н. В. Куваче-ва, Р. Н. Мустафин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. -№ 1,- С. 16-19.

29. Воронина, Т. А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов / Т. А. Воронина // Веста. РАМН. 2000. - № 9. - С. 27-34.

30. Воронина, Т. А. Ноотропные и нейропротекторные средства / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. - Т. 70. № 4. - С. 44-58.

31. Воронина, Т. А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61. № 4. - С. 3-9.

32. Воронина, Т. А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейро-дегенерации и механизме действия нейротропных препаратов / Т. А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66. № 2. - С. 10-14. ,

33. Воронина, Т. А. Экспериментальная психофармакология ноотропов / Т. А. Воронина // Фармакология ноотропов. М., 1989. - С. 8-19.

34. Гипоксия: адаптация, патогенез, клиника / под общ. ред. Ю. Л. Шевченко. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2000. - 383 с.

35. Гомазков, О. А. Молекулярные механизмы регуляции нейрохимических процессов. История и современный взгляд / О. А. Гомазков // Успехи физиол. наук. 2003. - Т. 34. № 3. - С. 42-54.

36. Зарубина, И. В. Метаболические эффекты трекрезана при адаптации крыс к импульсной гипоксической гипоксии. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины // Москва, 2008.- Т. 145. № 1. С. 53-56.

37. Изменение активности моноаминоксидазы тканей и устойчивости к острой гипоксии у крыс при стрессе / И. А. Волчегорский, О. Д. Колесников, В. Э. Цейликман и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. - Т. 86. № 3. - С. 343-348.

38. Ковалев, Г. В. Ноотропные средства / Г. В. Ковалев. Волгоград, 1990.-368 с.

39. Ковалев, Г. И. Влияние лигандов никотиновых холинорецепторов и ноотропных веществ на спонтанное поведение обследования лабиринта у мышей // Г. И. Ковалев, Р. М. Салимов // Эксперимент, и клин, фармакология. 2008. -№ з. - С. 3-5.

40. Крендаль, Ф. П. Сравнительная характеристика препаратов из группы фитоадаптогенов-женыпеня, элеутерококка и родиолы розовой / Ф. П. Крендаль, С. В. Козин, Л. В. Левина. М. : ПРОФИЛЬ. 2007. - 392 с.

41. Кривошеева, Е. М. Спектр фармакологической активности растительных адаптогенов / Е. М. Кривошеева // Фундамент, исследования. 2011. -№ 6.-С. 85-88.

42. Кругликов, Р. И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти. Память в механизмах нормальных и патологических реакций / Р. И. Кругликов. М.: Наука, 1981. - 208 с.

43. Кулинский, В. И. Нейропротекторный эффект гипоксического прекон-диционирования: феномен и механизмы / В. И. Кулинский, Л. Н. Минакина, Т.

44. B. Гаврилина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 133. № 2.1. C. 237-240.

45. Литвинов, С. А. Нейрофармакология / С. А. Литвинов. Курск: ГОУ ВПО КГМУ, 2010. - 168 с.

46. Лукьянова, Л. Д. Современные подходы к поиску антигипоксантов / Л. Д. Лукьянова // Актуальные проблемы фармакологии поиска новых лекарственных препаратов: мат. конф., посвященной 15-летию НИИ фармакологии. -Т. 10.-М., 1991.-С. 59-66.с

47. Лукьянова, Л. Д. Современные проблемы гипоксии / Л. Д. Лукьянова // Вестн. РАМН. 2000. - № 9. - С. 3-12.

48. Марышева, В. В. Повышение физической работоспособности укрыс и мышей антигипоксантами, производными тиазоло5,4-Ь.индола // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины / В. В. Марышева, П. Д. Шабанов // Москва, 2009. Т. 147. № 1. С. 58-61.

49. Машковский, М. Д. Ноотропы новый класс психотропных препаратов / М. Д. Машковский // Достижения современной нейрофармакологии. -М., 1982. - С. 107-111.с

50. Меерсон, Ф. 3. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации / Ф. 3. Меерсон. М.: Медицина, 1993. - 253 с.

51. Мезенцев, С. В. Влияние биологически активных веществ на резистентность к гипоксии лабораторных животных / С. В. Мезенцев // Вестн. Бурят, ун-та. Сер. 11.-2006.-№ 6.-С. 158-161.

52. Мотин, В. Г. Электрофизиологическое исследование механизма действия мексидола / В. Г. Мотин, Вик. В. Яснецов, А. А. Забозлаев, С. К. Кирсанова, В. В. Яснецов // Экспериментальная и клиническая фармакология // Москва, 2012. Т. 75. № 1. С. 3-7.

53. Молодавкин, Г. М. Компьютерные программы для регистрации результатов поведенческих экспериментов / Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т. 68. № 6. - С. 55-58.

54. Мошарова, И. В. Типы глутаматных рецепторов и их роль в осуществлении синаптической передачи / И. В. Мошарова // Нейрохимия. 2001. -Т. 18. № 1.-С. 3-18.

55. Нейрофизиологический анализ новых ноотропов в условиях нормоба-рической гипоксии / Н. Д. Авсеенко, Н. В. Маркина, Л. Н. Неробкова и др. // Экологические интоксикации: биохимия, фармакология, клиника: сб. всерос. науч. конф. Чита, 1996. - С. 157-158.

56. Одинец, А. Д. К антигипоксичекому действию препаратов из растительного сырья Байкальской Сибири / А. Д. Одинец // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2011. -№ 5. - С. 112-115.

57. Островская, Р. У. Соотношение антигипоксического и ноотропного эффектов в спектре действия производных «шунта ГАМК» / Р. У. Островская, С. С. Трофимов // Механизм действия и клиника производных ГАМК. -Вып. 687. Тарту, 1984. - С. 46.

58. Островская, Р. У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р. У. Островская // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66.1342.-С. 32-37.

59. Островская, Р. У. Нейрофармакологическая характеристика класса ноо-тропов / Р. Островская // Антидепрессанты и ноотропы. Л., 1982. С. 101-113.

60. Павлов, С. И. Корень солодки. Возможные механизмы антитоксических, антиканцерогенных и противоопухолевых свойств / С. И. Павлов, Б. С.9

61. Утешев, А. В. Сергеев // Хим.-фармацевт. журн. 2003. - Т. 37. № 6. - С. 36-39.

62. Раевский, К. С. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга / К. С. Раевский, В. Г. Башкатова, А. Ф. Ванин // Вестн. РАМН. 2000. -№ 4. - С. 11-15.

63. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р. У. Хабриева. М.: Ме-' дицина, 2005.-832 с.

64. Саратиков, А. С. Золотой корень / А. С. Саратиков. Томск, 1974. - 156 с.

65. Саратиков, А. С. Некоторые итоги изыскания и изучения стимуляторов центральной нервной системы растительного происхождения / А. С. Саратиков // Стимуляторы центральной нервной системы. Томск, 1966. - Вып. 1. - С. 3.

66. Саратиков, А. С. Родиола розовая ценное лекарственное растение / А. С. Саратиков, Е. А. Краснов. - Томск, 1987. - 125 с.

67. Семенова, Т. П. Оптимизация процессов обучения и* памяти в эксперименте с помощью селанка / Т. П. Семенова, И. И. Козловский, Н. М. Захарова, М. М. Козловская // Экспериментальная и клиническая фармакология // Москва, 2010. Т. 73. № 8. С. 2-5.

68. Скворцова, В. И. Механизмы повреждающего действия острой церебральной ишемии и нейропротекция / В. И. Скворцова // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция : мат. III Всерос. конф. М., 2002. - С. 111.

69. Солнцева, Е. И. Память и калиевые каналы / Е. И. Солнцева, Ю. В. Бу-канова, В. Г. Скребицкий // Успехи физиолог, наук. 2003. - Т. 34. № 4. - С. 16-25.

70. Сопоставление влияния ноотропов и анксиолитиков на функциональные нарушения реакции избегания / А. Н. Иноземцев, И. Г. Капица, Т. JI. Гарибова и др. // Вестн. Московского ун-та. Сер. 16. Биология. 2004. - № 3. - С. 24-30.

71. Стасюк, О. Н. Влияние веществ ноотропного типа действия на ки-*слотно-основное состояние крыс при дефиците кислорода / О. Н. Стасюк // Ученые записки ЗабГГПУ. 2012. - № 1 (42). - С. 122-126.

72. Стасюк, О. Н. Влияние острой нормобарической гипоксии на образование адаптивных поведенческих реакций в эксперименте / О. Н. Стасюк, Н. Д. Авсеенко // Вестн. Международной академии наук экологии и безопасности (МАНЭБ). 2009. - Т. 14.-С. 157-160.

73. Стасюк, О. Н. Золотой корень как средство, защищающее познавательную деятельность мозга при недостатке кислорода / О. Н. Стасюк, Н. Д. Авсеенко, С. Т. Кохан // Молодежь и наука Забайкалья: сб. мат. II Молодежной науч. конф. Чита, 2011. - С. 120-123.

74. Стасюк, О. Н. Сравнительный анализ влияния адаптогенов и ноотроповпри дефиците кислорода / О. Н. Стасюк, Е. В. Альфонсова, Н. Д. Авсеенко // Сб.мат. Всерос. науч.-практич. конф. Чита: ЗабГТПУ, 2011. - С. 187-189.

75. Стасюк, О. Н. Экспериментальное исследование влияния родиолы розовой на познавательную деятельность / О. Н. Стасюк, Е. В. Альфонсова // Фундаментальные исследования. 2012. - Т. 5. № 1. - С. 193-196.

76. Стасюк, О. Н. Экстракт солодки как адаптоген при преморбидных состояниях у лиц, занимающихся физической культурой и спортом / О. Н. Стасюк, Е. В. Альфонсова, Н. Д. Авсеенко // Сб. мат. Всерос. науч.-практич. конф.-Чита: ЗабГГПУ, 2011.-С. 189-191.

77. Федотова, Ю. О. Влияние сухого очищенного экстракта корней солодкиголой на обучение овариоэктомированных крыс / Ю. О. Федотова, В. А. Крауз, А. А. Папковская // Хим.-фармацевт. журн. 2009. - Т. 39, № 8. - С. 27-29.

78. Фирстова, Ю. Ю. Влияние ноотропных препаратов на уровень9

79. ВО№ в гиппокампе и коре мозга мышей с различной эффективностью и исследовательского поведения / Ю. Ю. Фирстова О. В. Долотов, Е. А. Конд-рахин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология // Москва, 2009. Т. 72. № 6. С. 3-6.

80. Церебропротекторная активность экстракта ШтропЦсит сагАаспкмёеБ (\villd). 1Цт при ишемии мозга у крыс / М. Б. Плотников, С. В. Логвинов, Н. В. Пугаченко и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 2005. - Т. 68. №4.-С. 19-23.

81. Чекина, К. С. Анализ Бензодиазепиновой рецепции у мышей линии

82. С57В1/ 6 Ва1Ь/с В зависимости от типа стрессирующего воздействия / К. С. Чекина, М.А. Яркова, С. Б. Середенин. / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины // Москва, 2009. Т. 148. № ю. С. 408-410.

83. Шабанов, П. Д. Поведенческие корреляты градуального форсированного введения психоактивных веществ / П.Д. Лебедев, А. А. Лебедев // Экспериментальная и клиническая фармакология // Москва, 2011. Т. 74. № 6. С. 3-9.

84. Юнцев, С. В. Экспериментальное изучение протигипоксического дейсвия родиолы розовой / С. В. Юнцев // Экологическая патология: вопросы биохимии, фармакологии, клиники: тез. докл. Всерос. науч. конф. Т. II. -Чита, 1995.-С. 163-164.

85. Яснецов, В. В. Исследование противогипоксических и антиамнести-ческих свойств мексидола и семакса / В. В. Яснецов, Т. А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. - Т. 73. № 4. - С. 2-7.

86. Яснецов, В. В. Коррекция ноотропами нарушений процессов обучения и памяти, вызванных некоторыми экстремальными воздействиями / В. В. Яснецов, И. Н. Крылова, В. М. Попов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996. - Т. 59. № 3. - С. 20-23.

87. Яснецов, Вик. В. Исследование противогипоксических и антиамнести-ческих свойств мексидола и семакса / Вик. В. Яснецов, Т. А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология // Москва 2010. Т. 73. №.4. С. 2-7.

88. Яхно, Н. Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике / Н. Н. Яхно // Невролог. 2006. -№11. Прилож. 1. - С. 4-12/

89. Activaton of GABAB receptor inhibits the excitability of rat small diameter trigémina root ganglion neurons / M. Takeda, T. Tanimoto, M. Ikeda et al.. 2004. - Vol. 123, № 2. - P. 491-505.

90. Ago, L. K. Effects of Piracetam on the central dopaminenergic transmission / L. K. Ago, L. N. Allikmet, A. M. Larkovscy // Naunyn. Schmic. Debergs Archiv. Pharmacol. 1981.-Vol. 318, № 1.-P. 36-37.

91. Antihypoxant activity and mechanisms of action of some natural and synthetic compounds / A. E. Aleksandrova / Eksp. Klin. Farmakol. 2005. - Vol. 68, №5.-P. 72-78

92. Arushanyan, E. B. Dynamics of latent periods of the avoidance reaction and its correlation with the adaptive behavior of rats / E. B. Arushanyan, V. A. Baturin, A. V. Popov // Neurosci. Behav. Physiol. 1987. - Vol. 17, № 3. - P. 244-250.

93. Arushanyan, E. B. The hippocampus and cognitive impairments / E. B.' Arushanyan, E. V. Beier // Neurosci. Behav. Physiol. 2008. - Vol. 38, № 8. - P. 751-758.

94. Bekker A, Haile M, Gingrich K, Wenning L, Gorny A, Quartermain D, Blanck T. Physostigmine reverses cognitive dysfunction caused by moderate hypoxia in adult mice. Anesth Analg. 2007 Sep; 105(3):739-43.

95. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients: result of a cohort study / G. K. Wong, X. L. Zhu, W. S. Poon // Acta Neurochir. Suppl. 2005. - Vol. 95. - P. 59-60.

96. Boss, B. I. The neuroanatomical and neuropsychological basis of learnin / B. I. Boss // J. Neuroscience. Nurs. 1986. - Vol. 18, № 5. - P. 256-264.

97. Bures, O. Piracetam induced facilitation of interhemispherie transfer of visual in formation in rats / O. Bures, S. Bures // Psychopharmacol. 1976. -Vol. 46, № 1.-P. 93-103.

98. Bul'on VV, Fedotova luO, Kovalenko AL, Alekseeva LE, Sapronov NS. Antiamnesic effect of cytoflavin and neuronol in rats with ischemic impairment of cerebral circulation. // Eksp Klin Farmakol. 2004 Sep-Oct;67(5):5-8

99. Delayed behavioral and morphological consequences in activation of the stress-antistress system in early ontogeny stages in rats / P. D. Shabanov, A. V. Droblenkov, A. A. Lebedev, A. V. Liubimov // Eksp. Klin. Farmakol. 2009. -Vol. 72, №6.-P. 7-14.

100. Dhingra, D. Memory enhancing activity of Glycyrhiza glabra in mice / D. Dhingra, M. Parle, S. K. Kulkarni // J. Ethnopharmacol. 2004. - Vol. 91, № 2-3.-P. 361-365.

101. Donkelar, P. Interactions between the eye and hand motor systems: disruptions due to cerebellar dysfunction / P. Donkelar, R. G. Lee // J. Neurophysiol. 1994. - Vol. 72, № 4. - P. 1674-1685.

102. Doyle, T. P. Effect of Na+ and K+ channel blockade on baseline and anoxia-induced catecholamine release from rat carotid body / T. P. Doyle, D. F. Donelly // J. Appl. Physiol. 1994. - Vol. 77, № 6. - P. 2606-2611.

103. Drug dependence and emotional behaviour neurophysiological and neurochemical approaches / S. B. Seredenin, Y. A. Blednov et al. N.-J., London : Consult. Bureau, 1986. - P. 49-77.

104. Electrophysiological analysis of the effects of ginkgo biloba on visual processing in older healthy adults / J. W. Page, J. Findley, M. A. Crognale // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2005. - Vol. 60, № 10. - P. 1246-J 251.

105. Effect of arterial hypoxia and beta-adrenoceptor blockade on cerebralblood flow and oxygen uptake following E.coli endotoxin in dogs / A. Westerlind,' L. E. Larsson, J. Haggendal et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 1995. - Vol. 39, №4.-P. 472-478.

106. Effect of hypoxemia on the cardiovascular response to intracranial hypertension in postnatal lambs / M. L. Kearney, J. E. Backofen, R. C. Koehler et al. // Amer. J. Physiol. 1993. - Vol. 265, № 5. - P. 1557-1563.

107. Effect of nootropic drugs on some behavioral and biochemical hypoxia in the rat / T. Gramate et al. // Biomed. Biochem. Acta. 1986. - Vol., № 8. - P. 1075-1082.

108. Effects of meclofenoxate and extr. Rhodiolae roseae L. on electroconvulsive shok-impaired learning and memory rats / M. B. Lasareva et al. // Method. Find Experiment. 1989. - Vol. 8, № 9. - P. 547-552.

109. Catalâ, A. An overview of lipid peroxidation with emphasis in outer segments of photoreceptors and the chemiluminescence assay / A. Catalâ // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2006. - Vol. 38, № 9. - P. 1482-1495.

110. Changes in proline-specific peptidase activity in experimental model of retrograde amnesia / G. A. Nazarova, N. N. Zolotov, N. A. Krupina et al.. Eksp. Klin. Farmakol. - 2007. - Vol. 70 , № 6 . - P. 6-8.

111. Comparison of behavioral effects of cortexin and cerebrolysin injected into brain ventricles / P. D. Shabanov, A. A. Lebedev, V. P. Stetsenko et al. //. Bull. Exp. Biol. Med. 2007. - Vol. 143, № 4. - P. 437-441.

112. Characteristics of changes in cholinergic function and impairment of learning and memory-related behavior induced by olfactory bulbectomy / S. Ho-zumi, O. Nakagawasai, K. Tan-No et al. // Behav. Brain. Res. 2003 - Vol. 138, № l.-P. 9-15.

113. Circulatory and respiratory effects of hypoxic stress in the siberion sturgeon / V. Maxime, G. Nonnotte, C. Peuraud et al. // Respir. Phisiol. 1995. -» Vol. 100, №3.-P. 203-212.

114. Cohen, W. R. Hyperglycemia suppresses the adrenal medullary response to hypoxemia / W. R. Cohen, J. Deutsch // Diabet. 1994. - Vol. 43, № 5. - P. 645-648.

115. Giaquinto, S. EEG changes inducted by aniracetam on diazepam medicated volunteers / S. Giaquinto, G. Nolfe, S. Vitali // Clin. Neurofarmacol. 1986. -Vol. 9, № 3. - P. 79-84.

116. Ginkgo biloba: no robust effect on cognitive abilities or mood in healthy young or older adults / N. R. Burns, J. Bryan, T. Nettelbeck // Hum. Psychophar-macol. 2006. - Vol. 21, № l.-P. 27-37. PMID: 16329161.

117. Giurgea, C. Mouravieff-Lesuiss F. Central hypoxia models and correlations with again brain / C. Giurgea, F. Mouravieff-Lesuiss // Neuropharmacol. -1978.-Vol. 2.-P. 1623-1631.

118. Gramate T. at. all. Effect of nootropic drugs on some behavioral and biochemical hypoxia in the rat // Biomedica and Biochemica Acta, 1986. Vol. 45, № 8.-P. 1075-1082.

119. Gross, J. Early postnatal hypoxia induces long-term changes in the dopaminergic system in rats / J. Gross, A. Lun, C. Berndt // J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1993. - Vol. 93, № 2. - P. 109-121.

120. Henley, W. Time dependent changes in catecholamine turnover in spontaneously hypertensive rats exposed to hypoxia / W. Henley, L. Bellush // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1995. - Vol. 208, № 4. - P. 413-421.

121. Iamisson, D. D. Effects of centrofenoxine, piracetam, and hydergine on rat-brain lipid peroxydation / D. D. Iamisson, K. M. Taylor // Experiment. 1981. -Vol. 37, №8.-P. 879-881.

122. Kinney, G. A. The Ssnaptic activation of N-Methyl-D-Aspartate receptors in the rat medial vestibular nucleus / G. A. Kinney, B. W. Peterson, N. T. Slater // J. Neurophysiol. 1994. - Vol. 72, № 4. - P. 1588-1595.

123. Kometiani, P. A. Biochemical aspects of brain ischemia / P. A. Kometia-ni // Neuropathology. 1980. - Vol. 18. - P. 507-519.

124. Kometiani, P. A. Effect of oxiracetam on cerebrovascular impairment in rats / P. A. Kometiani // Drug. Res. 1991. - Vol. 41. - P. 684-689.e

125. Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons / P. Lipton // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79, № 4. - P. 1431-1568.

126. Matiese, N. Learning and memory trend in pharmacol / N. Matiese // Science. 1980. - Vol. 1, № 12. - P. 333-337.

127. Meunier J, Ieni J, Maurice T. Antiamnesic and neuroprotective effects of donepezil against learning impairments induced in mice by exposure to carbon monoxide gas. //J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jun;317(3): 1307-19. Epub 2006 Mar 21.

128. Neuroprotection of cerebrolysin in tissue culture models of brain ischemia: post lesion application indicates a wide therapeutic window / E. Schauer, R. Wronski, J. Patockova et al. // J. Neural. Transm. 2006. - Vol. 113, № 7. - P. 855-868.9

129. Neuroprotective effects of roasted licorice, not raw form, on neuronal injury in gerbil hippocampus after transient forebrain ischemia /1. Hwang, S. Lim, K. Choi at al. // Acta pharmacol. sin. 2006. - Vol. 27, № 8. - P. 959-965.

130. Neuropsychological analysis of piracetam effects on the memory processes / S. Dimov, S. Moyanova, R. Nicolov et al. // Behav. Brain Res. -1982. Vol. 5, № 1. - P. 98-99.

131. Olpe, H-R. The action of piracetam on the electrical activity of the hyp-pocampal slice preparation a field potential analysis / H-R. Olpe, J. S. Synch // Eur. J. Pharmacol. 1982. - Vol. 80, № 4. p. 415-419.9

132. Piracetam effect on visual evoced potentials in cats / M. Nicolova, R. Nicolov, R. Teicalova et al. // Drug. Experiment. Clinical. Res. 1980. - Vol. 6, № l.-P. 33-37.

133. Piracetam facilitates retrieval but does not impair extinction of bar pressing in rate / S. S. Sara, H. David-Remacle, M. Weyere et al. // Psychopharmacol. -1979.-Vol. 61, № l.-P. 71-75.

134. Protective effect of DM-9384 a novel pyrrolidone derivative, against experimental cerebral anoxia / T. Sakurai, J. Hatanaka, S. Tanaka et al. // Jph. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 54. - P. 33-43.i

135. Psychotropic drug prescribing in general practice / G. Tellnes et al. // Scandinavian J. Prim Health Care. 1986. - Vol. 4. - P. 137-141.

136. Relationships among blood lactate and plasma catecholamine levels during exercise in acute hypoxia / H. Takahashi, M. Irizawa, T. Komura et al. //

137. Appl. Human. Sci. 1995. - Vol. 14, № 1. - P. 49-53.

138. Relationships of dopamine, cortical oxygen pressure, and posthypoxic recovery / M. Olano, D. Song, S. Murphy et al. // J. Neurochem. 1995. - Vol. 65, № 3. - P. 1205-1212.

139. Roman, G. C. The early history of vascular dementia / G. C. Roman // Vascular cognitive impairment: preventable dementia / eds. J. V. Bowler, V. Ha-chinski. Oxford : Oxford University Press, 2003. - P. 21-32.

140. Shabanov, P. D. Behavioral correlations of gradual forced administration of psychoactive drugs / P. D. Shabanov, A. A. Lebedev // Eksp. Klin. Farmakol. -2011.-Vol. 74, №6.-P. 3-9.

141. Saletu, B. Memory disfunction and vigilance neurophysiological and psychopharmacological and psychometric studies with aniracetam / B. Saletu, J. Griinberger // Hum. Neurobiol. 1984. - Vol. 3. - P. 171 -181.

142. SEE locomotor behavior test discriminates C57BL/6J and DBA/2 J mouse inbred strains across laboratories and protocol conditions / N. Kafkafi, D. Lipkind, Y. Benjamini et al. // Behav. Neurosci. 2003. - Vol. 117, № 3. - P. 464-477.