Специализированный продукт диетического профилактического питания на основе коктейля бактериофагов: конструирование, технология производства, оценка безопасности и эффективности применения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат наук Киселева, Ирина Анатольевна

• Киселева, Ирина Анатольевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Киселева, Ирина Анатольевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

Актуальность темы исследования 5

Степень разработанности темы исследования 6

Цели и задачи 6

Научная новизна исследования 7

Теоретическая и практическая значимость работы 8

Методология и методы исследования 9

Объекты исследования 9

Материалы и методы исследования 15

Личное участие 36

Положения, выносимые на защиту 37

Степень достоверности и апробация результатов исследования 37

Публикации 39

Объем и структура диссертации 39

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ 40

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 40

1.1. Проблема глобализации ОКИ и пищевых токсикоинфекций 40

1.2. Бактериофаги и их роль в биосфере 53

1.2.1. История открытия бактериофагов 53

1.2.2. Классификация бактериофагов 57

1.2.3. Механизм взаимодействия бактериофагов и бактерий 59

1.3. Подходы к оценке безопасности использования бактериофагов для человека и животных 62

1.4. Опыт использования бактериофагов в клинической практике 64

1.5. Перспективы профилактического применения бактериофагов 72 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 79 Глава 2. РАЗРАБОТКА СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ПРОДУКТА ДИЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ НА ОСНОВЕ БАКТЕРИОФАГОВ 79

2.1. Отбор производственно-перспективных штаммов бактериофагов 80

2.1.1. Определение и характеристика бактерий-мишеней 80

2.1.2. Изолирование бактериофагов из окружающей среды 86

2.1.3. Фенотипическая характеристика фагов-кандидатов 88

2.1.4.Молекулярно-генетическая характеристика производственно-перспективных штаммов бактериофагов 107

2.2. Разработка метода получения фаговой биомассы с высокой литической активностью и предельно низким содержанием токсинов 116

2.3. Конструирование рецептуры и технология получения готовой формы специализированного продукта диетического профилактического питания 121

2.3.1. Отработка рецептуры специализированного продукта диетического профилактического питания 121

2.3.2. Пилотная технология получения специализированного продукта диетического профилактического питания 131

2.3.3. Определение срока годности специализированного продукта диетического профилактического питания 135

2.4. Оценка безопасности и эффективности специализированного продукта диетического профилактического питания на лабораторных животных 138

2.4.1. Оценка токсического влияния 138

2.4.1.1. Острая токсичность 138

2.4.1.2. Подострая токсичность 140

2.4.1.3. Влияние продукта на нормальную микрофлору кишечника мышей

143

2.4.2. Фармакокинетические исследования 145 2.4.3 Оценка эффективности специализированного продукта диетического

профилактического питания 147

2.4.3.1. Сапьмонеллезная модель 147

2.4.3.2. Эшерихиозная модель 149

2.5. Оценка безопасности и эффективности специализированного продукта диетического профилактического питания в ограниченных клинических испытаниях 152

2.5.1. Ограниченные клинические испытания специализированного продукта диетического профилактического питания в рамках программы медицинской реабилитации лиц с хроническими заболеваниями органов пищеварения 152

2.5.2. Ограниченные клинические испытания специализированного продукта диетического профилактического питания при моделировании эшерихиоза у здоровых добровольцев 155 Глава 3. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БАКТЕРИОФАГОВ НА МЕЖДУНАРОДНОЙ КОСМИЧЕСКОЙ СТАНЦИИ (МКС) 15 8 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 164 ВЫВОДЫ 174 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 175 ПЕРСПЕКТИВЫ НАПРАВЛЕНИЯ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 176 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 177 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 179 ПРИЛОЖЕНИЯ 1-4 204

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Специализированный продукт диетического профилактического питания на основе коктейля бактериофагов: конструирование, технология производства, оценка безопасности и эффективности применения»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Микробиологическая безопасность пищи в XXI веке остается ведущей проблемой гигиены питания. Появление новых технологий хранения на холоду, упаковки в пленку, минимальной переработки охлажденного сырья, длительной транспортировки, а также несоблюдение элементарной гигиены работниками пищеблоков, увеличивают возможность появления и/или накопления в пище возбудителей пищевых инфекций, таких как сальмонеллы, эшерихии, шигеллы, кампилобактер, листерии, стафилококки и т.д. Применение антибиотиков в пищевой отрасли, сельском хозяйстве не решает эту проблему, снижая уровень экологической чистоты продукции и провоцируя появление новой категории патогенов — штаммов условно-патогенных бактерий, резистентных к антибиотикам [1, 5, 8, 87, 88]. В качестве альтернативы классическим антибактериальным средствам существуют природные биологические агенты -бактериофаги, характеризующиеся специфической способностью к избирательному инфицированию бактериальных клеток и обладающие выраженными бактерицидными свойствами в цикле фаговой инфекции. [1, 4, 8, 24]. Всесторонние исследования бактериофагов, проведенные в течение 100 лет с момента их открытия Ф. Твортом и д'Эреллем в 1915 г., позволили решить многочисленные задачи в микробиологии, вирусологии, биотехнологии, генетики и других отраслях прикладных и фундаментальных исследований [6, 10, 58, 95].

Разработанные в 30-ые годы прошлого столетия в СССР иммунобиологические лекарственные препараты (ИБЛП) на основе бактериофагов широко применяются для лечения острых кишечных и пищевых токсикоинфекций, гнойно-септических и других заболеваний [24, 31, 32, 36, 37, 54, 56]. Как в нашей стране, так и за рубежом продолжает активно развиваться направление фагодиагностики [55, 84, 100]. В Америке, Канаде и странах Евросоюза с конца 1990-х годов рост числа спорадических случаев и вспышек кишечных инфекций послужил поводом для развития нового сегмента пищевых

добавок, содержащих бактериофаги. Ряд таких препаратов уже зарегистрирован Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) и Европейской организацией по безопасности продовольствия (EFSA) в форме вспомогательных технологических средств и специализированных продуктов диетического профилактического питания [160, 176, 207,208].

Степень разработанности темы исследования

Учитывая обширный мировой и отечественный опыт, накопленный по изучению лечебных и профилактических свойств бактериофагов, а также достижения современной молекулярной биологии, отечественные иммунобиологические лекарственные препараты на основе бактериофагов, представляющие собой стерильные фильтраты фаголизатов соответствующих видов бактерий, все же не имеют молекулярно-генетического подтверждения вирулентной природы входящих в них штаммов, обладают низкой эффективностью, содержат эндо- и экзотоксины бактерий-хозяев, а также белковые (антигенные) комплексы питательных сред, что в ряде случаев провоцирует усиление интоксикационного синдрома и вызывает аллергические реакции у пациентов [14, 57]. Совершенствование технологического процесса получения фаголизатов с высоким титром вирусных частиц, использование непатогенных индикаторных культур, введение этапов специфической очистки от эндо- и экзотоксинов, а также молекулярно-генетического подтверждения вирулентной природы бактериофагов и отсутствия известных локусов патогенности в фаговых геномах, позволят обеспечить высокий уровень безопасности и эффективности фаговых композиций, необходимый для их внедрения в качестве средств профилактики и лечения широкого круга инфекционных заболеваний.

Целью диссертационной работы является разработка рецептуры специализированного продукта диетического профилактического питания на основе бактериофагов, технологии производства и процедур контроля,

обеспечивающих его безопасность и эффективность в качестве средства профилактики инфекций, передающихся пищевым путем.*

Задачи исследования:

1. Сконструировать специализированный продукт диетического профилактического питания на основе бактериофагов. Оценить безопасность потенциальных стартерных микробных культур и их фаголизатов.

2. Оптимизировать технологию культивирования отобранных штаммов бактериофагов. Оценить специфическую антибактериальную эффективность созданного фагового коктейля.

3. Апробировать предложенные алгоритмы применения специализированного продукта диетического профилактического питания на основе бактериофагов с целью его последующего внедрения в эпидемиологическую практику в качестве средства для снижения риска развития пищевых инфекций.

4. Подобрать форму выпуска специализированного продукта диетического профилактического питания. Установить оптимальные режим и сроки гарантийного хранения. Провести санитарно-гигиеническую экспертизу и государственную регистрацию разработанной рецептуры.

Научная новизна исследования:

Впервые в Российской Федерации создан специализированный продукт диетического профилактического питания на основе бактериофагов.

Разработаны процедуры оценки безопасности производственно-перспективных штаммов фагов и коктейля фаголизатов, включающие микробиологические, биохимические и молекулярно-генетические тесты, а также испытания на лабораторных животных.

На основании нового способа культивирования увеличена урожайность бактериофагов, исключены экзотоксины и предельно снижены концентрации эндотоксина в готовом продукте.

* - в англоязычной литературе - йюё-Ьогпе ^есНош (БВ!).

На базе ведущих научно-практических учреждений здравоохранения РФ разработан алгоритм фагопрофилактики с использованием специализированного продукта диетического профилактического питания на основе бактериофагов.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Проведенные исследования и разработанная нормативно-техническая документация обеспечили не только прохождение процедуры независимой экспертизы и государственной регистрации специализированного продукта диетического профилактического питания «Фудфаг» (СГР № 1Ш.77.99Л9.004.Е.001234.02.13 от 20.02.2013 г), но и позволили сформировать теоретические предпосылки для создания в Российской Федерации нового класса продуктов - фагобиотиков.

Разработанный специализированный продукт диетического

профилактического питания на основе коктейля бактериофагов за счет фагопрофилактики декретированных контингентов работников предприятий пищевой промышленности, общественного питания, лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ), образовательных учреждений (ОУ), сферы бытового обслуживания и других позволит снизить риск развития спорадических случаев и вспышек инфекций, передающихся пищевым путем, а также предотвратить возможность возникновения очагов ОКИ в условиях чрезвычайных ситуаций (наводнений, землетрясений, техногенных катастроф, вооруженных конфликтов и т.д.).

Внедрение в практику процедуры оценки безопасности производственно-перспективных штаммов позволит обеспечить отбор исключительно вирулентных бактериофагов для фагосодержащих продуктов и уменьшить вероятность формирования в окружающей среде, в организме человека фагорезистентных штаммов патогенных бактерий.

Использование биотехнологическими предприятиями оптимизированного технологического процесса получения фаголизатов позволит, с одной стороны, улучшить качество получаемого продукта путем его очистки от эндотоксина, а также иммуногенных компонентов питательных сред, провоцирующих развитие

интоксикационного синдрома и аллергических реакций у пациентов, а с другой, уменьшить себестоимость продукта за счет увеличения его литической активности.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы спланирована в соответствии со структурой и задачами исследования. Предметом исследования стала разработка специализированного продукта диетического профилактического питания на основе коктейля бактериофагов. Объектами исследования выступали штаммы патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, а также бактериофаги, изолированные нами из объектов окружающей среды и клинического материала. Научная литература, посвященная исследованиям бактериофагов, была проанализирована формально-логическими методами. В работе использованы микробиологические, иммунохимические, молекулярно-генетические, масс-спектрометрические, электронно-микроскопические и статистические методы исследования.

Объекты исследования

Штаммы патогенных и условно-патогенных бактерий-мишеней

В работе были использованы культуры патогенных и условно-патогенных микроорганизмов из коллекции ГНЦ ПМБ (п. Оболенска), Ульяновской ГСХА им П. А. Столыпина, коллекции ЬйШк) 8ирепоге БапЬа (Рим, Италия), клинические изоляты от пациентов КДЦ ФБУН им Г.Н. Габричевского (таблица 1).

Таблица 1. Культуры микроорганизмов, использованные в диссертационной работе

Название культуры Количество штаммов, 'изолятов Объекты выделения

Salmonella Enteritidis 10 Клинический материал (фекалии)

Salmonella Enteritidis 30 Лабораторные штаммы (коллекция ГНЦ ПМБ)

Salmonella Enteritidis M4 1 Из стоков животноводческого хозяйства (Белгородская область), номер депонирования В7156 (коллекция ГНЦ ПМБ)

Salmonella Moscow 1 Клинический материал (фекалии)

Salmonella Infantis 6 Стоки вод коровника (Московская область)

Salmonella Infantis 5 Клинический материал (фекалии)

Salmonella Infantis 1271 1 Стоки животноводческого хозяйства (Московская область), номер в коллекции «ГКПМ-Оболенск» В-7713

Salmonella Infantis 7 лабораторные штаммы (коллекциия ГЫЦ ПМБ)

Salmonella Typhimurium 11 лабораторные штаммы (коллекциия ГНЦ ПМБ)

Salmonella Typhimurium 5 экскременты кур (Калужская область)

Salmonella Typhimurium 3 клинический материал (фекалии)

Salmonella Typhimurium Г1 1 Стоки животноводческого комплекса (Московская область), номер в коллекции «ГКПМ-Оболенск» В-7711

Shigella sonnei 1 клинический материал (фекалии)

Shigella flexneri 7 клинический материал (фекалии)

Shigella flexneri 10 лабораторные штаммы (коллекциия ГНЦ ПМБ)

Escherichia coli 30 клинический материал (фекалии, моча, урогенитальные посевы)

Escherichia coliK12C600 1 номер в коллекции «ГКПМ-Оболенск» В-7158

Escherichia coliM-17 1 «Бификол» (ФГУП «НПО «Мироген» Минздрава России)

Escherichia coli 5 Образцы воды из Мосводоканала

Escherichia coli 0104:H4 1 № 112027 (коллекция ГНЦ ПМБ)

Escherichia coli 0104:H4 3 Коллекция национального клинического центра здравоохранения г.Рима

Escherichia coli0104:H12 1 лабораторный штамм (коллекция ГНЦ ПМБ)

Escherichia coli других сероваров 23 лабораторный штамм (коллекция ГНЦ ПМБ)

28 " Коллекция национального клинического центра здравоохранения г.Рима

Escherichia coli 0157:H7 20 Коллекция национального клинического центра здравоохранения г.Рима

Escherichia coli 0157:Н7 9 лабораторные штаммы (коллекция ГНЦ ПМБ)

Staphylococcus aureusl65 1 клинический материал (содержимое раны) Ярославль

Staphylococcus aureus MO-2 1 клинический материал (Московская область)

Staphylococcus aureus 4 клинический материал (рана), Москва

Staphylococcus aureus 11 лабораторные штаммы (коллекция ГНЦ ПМБ)

Staphylococcus aureus 30 клинический материал (фекалии, урогенитальные посевы, моча)

Staphylococcus aureus 2072 1 рана, номер в коллекции «ГКПМ-Оболенск» В-7526

Listeria monocytogenes 30 лабораторные штаммы (коллекция ГНЦ ПМБ)

Listeria.innocua M-4 1 почва, номер депонирования В-6643

Listeria .innocua 10 Почва, экскременты овец (Астраханская область)

Listeria.innocua 6 Полуфабрикаты (мясокомбинат, Москва)

Бактерии рода Salmonella

В опытах использовали 59 штаммов S.enterica наиболее распространенных и клинически значимых сероваров —'Typhimurium, Enteritidis, Infantis, Moscow,

Choleraesuis, Paratyphi. Бактерии рода Salmonella характеризуются типичными для них морфологическими свойствами - это мелкие, подвижные, грамотрицательные палочки. Все они обладали ферментативной активностью, характерной для представителей этого рода, являлись лактозонегативными (их диагностический признак). Все сальмонеллы, вызывающие ОКИ и ПТИ, вирулентны. К факторам вирулентности относятся микрокапсула, белки наружней мембраны клеточной стенки. Для работы были отобраны представители возбудителей сальмонеллезов различных сероваров, которые отличались друг от друга наличием у них разных О- и Н-антигенов.

Бактерии рода Shigella

В опытах использовали 19 штаммов шигелл (Sh. sonnei, Sh. flexneri, Sh. dysenteriae). Бактерии рода Shigella обладали типичными для данного рода биологическими свойствами. Это грамотрицательные, неподвижные палочки, не сбраживающие лактозу, маннит-положительные, не образующие индол и сероводород, не растущие на средах, в которых источников углерода является цитрат аммония, имеющие антигенную структуру, представленную О- антигеном.

Бактерии рода Escherichia coli

В работе использовали Escherichia coli с нормальными ферментативными свойствами (штаммы и изоляты, выделенные из клинического материала и объектов внешней среды) и штаммы патогенных Е. coli: 4 штамма Escherichia coli 0104:Н4, штамм Escherichia coli 0104.Н12, 29 штаммов Escherichia coli 0157:Н7, 51 штамм Escherichia coli других серогрупп: Olli, 026, 0126, 025, 078, Ol, 04, 0138, 079, 0115, 0141, 0147, Об, 0139, 0103, 055, 0145, 0128, 0121, 0127. Бактерии рода Escherichia coli обладали характерными для данного рода биологическими свойствами — это грамотрицательные, мелкие, подвижные и не подвижные палочки. Выделенные штаммы типичных кишечных палочек обладали характерными ферментативными свойствами: лактозоположительны, лизинположительны, малонат отрицательны, подвижны, на кровяном агаре не дают «зоны гемолиза». Изменение ферментативных свойств, появление гемолизирующей активности рассматривалось как проявление у штаммов

факторов патогенности. Работа с патогенными штаммами Е. coli ОЮ4.Н4, 0157:Н7 и Е. coli других сероваров велась диссертантом на базе лаборатории молекулярной диагностики и генно-инженерных препаратов ФБУН ГНЦ ПМБ (Оболенск) (руководитель - к.б.н. Воложанцев Н.В.) и совместно с коллегами Национального клинического центра здравоохранения г. Рима (Италия).

Микроорганизмы рода Staphylococcus

В опытах использовали 49 штаммов Staphylococcus aureus, 50 изолятов золотистого стафилококка, выделенных от пациентов. Микроорганизмы рода Staphylococcus обладали типичными для данного рода биологическими свойствами: факультативные анаэробы, грамположительные кокки, при микроскопировании располагаются парами или небольшими скоплениями в виде гроздьев винограда. При росте на ЖСА - круглые, выпуклые колонии с характерным золотистым пигментом. Коагулазоположительные, на кровяном агаре давали зону гемолиза.

Бактерии рода Listeria

В опытах использовали 34 штамма листерий, 15 изолятов листерий, выделенных из клинического материала и объектов внешней среды. Бактерии рода Listeria обладали типичными для данного рода биологическими свойствами. Выделенные штаммы характеризовались по морфологическим, культуральным и биохимическим признакам. Дополнительно ставили тест на наличие гемолиза, подвижность (при 22 °С давали подвижность на ПЖА, а при 37 °С подвижность отсутствовала). Патогенные штаммы листерий обладали гемолитическими свойствами. Также видовая принадлежность штаммов листерий была подтверждена методом MALDI-TOF.

Для исследований было взято 2000 клинических и 1000 образцов, полученных из объектов внешней среды и продуктов питания.

Производственные штаммы би фи до бактерий и лактобацилл

В работе были использованы производственные штаммы из государственной коллекции ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского, коллекции промышленных

микроорганизмов ВНИИгенетика и ФГУН им. JI.A. Тарасевича: 7 штаммов бифидобактерий и 4 штамма лактобацилл (таблица 2).

Таблица 2. Производственные штаммы микроорганизмов

№ Наименование штамма Депонирован в коллекции Источник выделения

Bifidobacterium bifidum 1 ФГУН ГИСК им. Л.А. Тарасевича Кишечник здорового ребенка на грудном вскармливании

2. Bifidobacterium bifidum 791 ВНИИгенетика в ЦМПМ № В-3300 ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 80 Кишечник здорового ребенка грудного возраста

3. Bifidobacterium bifidum JIBA-3 ВНИИгенетика в ЦМПМ № В-3299 ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 81 Кишечник здорового взрослого человека

4. Bifidobacterium breve 79-119 ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 153 Кишечник здорового ребенка на грудном вскармливании

5. Bifidobacterium longun Я-3 ВНИИгенетика в ЦМПМ № В-3301 ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 103 Кишечник здорового взрослого человека

6. Bifidobacterium Infantis 73-15 ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 155 Кишечник здорового ребенка на грудном вскармливании

7. Bifidobacterium adolescentis ГО-13 ВНИИгенетика в ЦМПМ № АС - 125 ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 48 Кишечник здорового взрослого человека

8. Lactobacillus acidophilus lOOaiu ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 118 Кишечник здорового взрослого человека

9. Lactobacillus acidophilus К3Ш24 ВНИИгенетика в ЦМПМ № В - 31 -90 ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 74 Кишечник здорового взрослого человека

10. Lactobacillus plant arum 8-PA-3 ФГУН ГИСК им. JI.A. Тарасевича ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 120 Растительного происхождения

11. Lactobacillus acidophilus NK-1 ВНИМИ ЦЛМ № 22/10 ГКНМ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского № 111 Кишечник здорового взрослого человека

Производственно-перспективные штаммы бактериофагов. В ходе работы из образцов клинического материала, сточных вод и других объектов окружающей

среды были выделены вирулентные бактериофаги, специфически лизирующие бактерии-мишени (таблица 3).

Таблица 3. Характеристика изолированных штаммов бактериофагов

Фаг CHI ЕсБ7 V18 SE40 ST11 Б13 Lml

Бактерия-хозяин * S. aureus Е. соИ 0104: Н4 Е. coli 0157: Н7 S. Enteritidis S. Typhimurium ГиГап^ L. monocytogenes

Источник и место выделения Гнойная рана, Челябинск Куриные экскременты Московская обл. Сточные воды коровника, Московская обл. Почва, Московская обл. Куриные экскременты, Калужская обл. Экскременты крупного рогатого скота, Московская обл. Экскременты овец, Астраханская обл.

Номер депони рования «ГКПМ-Оболен-ск» Ph 66 «ГКПМ-Оболенск» РЬ 64 «ГКПМ-Оболенск» Ph 25 «ГКПМ-Оболенск» Ph 59 «ГКПМ-Оболенск» Ph 60 «ГКПМ-Оболенск» РЬ 65 УГСХА -07

сальмонеллезный бактериофаг SE40, эффективный против Salmonella Enteritidis («ГКПМ-Оболенск» инв.№ Ph 59);

сальмонеллезный бактериофаг ST11, эффективный против Salmonella Typhimurium («ГКПМ-Оболенск» инв.№ Ph 60);

сальмонеллезный бактериофаг Si3 лизирует культуры Salmonella Infantis («ГКПМ-Оболенсю> инв.№ Ph 65);

поливалентный бактериофаг Escherichia coli EcD7 обладает литической активностью по отношению к шига-токсин продуцирующим штаммам Е. coli 0104:Н4; 0157:Н7, а также к клинически значимым Е. coli других серогрупп: 0121, 0145, 0103. Кроме того, он лизирует штаммы возбудителей дизентерии человека - Shigella sonnei и Shigellaßexneri («ГКПМ-Оболенск» инв.№ Ph 64);

бактериофаг Escherichia coli VI8 - специфичен для бактерий Е. coli 0157:Н7 («ГКПМ-Оболенск» инв.№ Ph 25).

Стафилококковый бактериофаг Staphylococcus aureus CHI, вирулентный для клинически значимых штаммов S. aureus, в том числе метициллинрезистентных

(MRSA) штаммов. Был задепонирован 4 июня 2012 г., номер в коллекции «ГКПМ-Оболенск» Ph 66. Организация - депозитор ФБУН ГНЦ ПМБ Оболенск Роспотребнадзора;

Специфический бактериофаг Listeria monocytogenes Lml, вирулентный в отношении клинически значимых штаммов Listeria monocytogenes. Был депонирован 9 апреля 2012г. номер УГСХА-07, Организация-депозитор ФГБОУ ВПО Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия.

Лабораторные животные

В диссертационном исследовании были задействованы лабораторные животные. Работу с лабораторными животными проводили совместно с сотрудниками лаборатории биологических испытаний ФБУН ГНЦ ПМБ (заведующий лабораторией А.И. Борзилов) в виварии, предназначенном для содержания мелких грызунов и лагоморфов конвенциональных и SPF категорий. Виварные помещения оснащены современным оборудованием, обеспечивающим индивидуальную вентиляцию клеток и контролируемые условия содержания животных. В экспериментах задействовали аутбредных мышей массой 17-20 г и морских свинок с массой тела 280-300 г, полученных из сертифицированных питомников. Все животные получали еду и воду ad libitum.

Материалы и методы исследования

Питательные среды

Для бактериологических исследований при выполнении работы были использованы жидкие и плотные питательные среды общего назначения: мясопептонный бульон; 1,5 % и 2 % мясопептонный агар; 2 % мясопептонный агар и мясопептонный бульон с глюкозой; среда Эндо (НПО «Микроген», производство г. Махачкала); трехсахарный агар с мочевиной по Олькеницкому; 2% МПА с кровью (кровяной агар); желточно - солевой агар Чистовича. Для определения ферментации углеводов использовали цветные среды Гисса с рамнозой, сорбитом, лизином, малонатом натрия и лактозой; среда ОКА (Blood Agar Base); сахарозо-желатиновая среда. В таблице 4 приведен состав основных питательных сред.

Таблица 4. Рецепт питательных сред МПБ и МПА

Ингредиентный состав Количество веществ на 1 л, в г

Название среды МПБ МПА

Мясная вода* 1000 мл 1000 мл

Пептон Юг 10 г

Хлорид натрия 5 г 5 г

Агар-агар — 15-20 г

рН 7,2 - 7,4 7,2 - 7,4

Примечание: *- для приготовления мясной воды требуется 1 кг мясного фарша. Его заливали 2 л водопроводной воды. Кипятили в течение 1 часа. После кипения воду остужали, фильтровали, доводили водой до 2 л, разливали по флаконам и стерилизовали 20 мин при 120 °С. Стерильная мясная вода хранится длительное время.

Методы исследования

Родовую принадлежность культур устанавливали на основе морфологических и культурально-биохимических свойств [68]. Видовую идентификацию бактериальных культур изучали ферментативными и серологическими методами исследования, а также использовали ПЦР (полимеразная цепная реакция) со специфическими праймерами, MALDI-TOF.

Для выделения и изучения основных свойств бактериофагов использовали методы, описанные Адамсом М. [127], Гольдфарбом Д.М. [34], Лабинской A.C. и др. [68], Каттер Э., Сулаквелидзе А. и Карлсон К. [58].

Методы выделения и идентификации бактериальных культур

Для выделения и идентификации бактерий семейства Enterobacteriaceae из клинического материала, пищевых продуктов, объектов внешней среды использовали общепринятые методики и элективные среды для выделения

представителей семейства кишечных бактерий [68]. Твердый материал (экскременты) измельчали, делали разведение 1:10. Дифференциально-диагностическую среду Эндо разливали по чашкам Петри. После того, как чашки застывали, их подсушивали и наносили 0,05-0,1 мл исследуемой пробы, тщательно растирали шпателем, затем этим же шпателем растирали материал по второй и третьей чашке для получения изолированных колоний (метод выделения чистой культуры по способу Дригальского). Посевы инкубировали в термостате при 37 °С 18-20 часов. Для изучения ферментативных свойств этих микроорганизмов использовали сложные, многокомпонентные питательные среды, содержащие мочевину, сульфат железа, индикатор Андреде и т.п. Для более полной биохимической характеристики культур использовали среды Гисса с рамнозой, сорбитом, лизином, малонатом Иа, лактозой. Подвижность микроорганизмов определяли, используя полужидкий (0,2-0,5 %) мясопептонный агар [68]. Агглютинацию проводили с помощью поливалентных и типовых сывороток производства РАО «Биопрепарат» Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток.

Для выделения штаммов золотистого стафилококка из клинического материала, объектов внешней среды, полуфабрикатов использовали бактериологический метод — посев патологического материала на питательные среды с последующим выделением чистой культуры и изучением свойств, характеризующих ее патогенность [68]. Для этой цели были использованы: элективная среда желточно-солевой агар (ЖСА) Чистовича и 5 % кровяной агар. По методике, описанной выше, засевали материал и культивировали при 37 °С на ЖСА 2-ое суток, на кровяном - сутки. Из колоний с типичными для стафилококков признаками (гемолиз - на кровяном агаре, лецитовителлазная реакция на ЖСА) делали мазки и микроскопировапи по Граму. Одним из обязательных тестов на патогенность стафилококков является реакция плазмокоагуляции. Для постановки этой реакции использовали сухую цитратную плазму кролика, выпускаемую ФГУП «Аллерген».

Для выделения штаммов листерий из полуфабрикатов, фарша, рыбы, образцов почвы тоже использовали бактериологический метод. Биологический материал, в котором могли находиться данные микроорганизмы, после подготовки высевали на селективные питательные среды для выделения листерий. Мы использовали среду Оксфорд фирмы НппесНа с последующим выделением чистой культуры и изучением свойств этих микроорганизмов. Колонии, характерные для листерий, проверяли на подвижность при разных температурных условиях (при температуре 20-25 °С эти микроорганизмы подвижны, а при 37 °С подвижность отсутствует), на наличие гемолиза. Патогенные штаммы листерий обладали гемолитическими свойствами.

Кроме того определение видовой идентификации штаммов микроорганизмов проводили на приборе У1ТЕК МБ («ЫоМепеих», Франция) согласно инструкции производителя оборудования (современный метод масс-спектрометрии). Предварительно проводили пробоподготовку: суточную бактериальную культуру суспендировали в эппендорфе в 300 мкл деионизованной воды, далее прогревали в микротермостате при 95 °С в течение 25 минут, охлаждали и добавляли 900 мкл этилового спирта; пробы хорошо встряхивали и центрифугировали при 13000 об/мин в течение 2 мин; полностью удаляли супернатант и подсушивали; добавляли 25 мкл 70 % муравьиной кислоты и перемешивали пипетированием, далее инкубировали при комнатной температуре в течение 3 минут, добавляли 25 мкл Ы-ацетонитрила, перемешивали пипетированием и центрифугировали в течение 2 мин при 13000 об/мин. Подготовленные образцы наносили на слайды. Для каждого вида микроорганизмов был сформирован характерный набор белков (биомаркеров), полученный на основе анализа не менее 50 масс-спектров этого вида, а каждый образец тщательно идентифицирован с помощью сиквенса 16Б рРНК. Структурированная таким образом база данных позволяла быстро и точно идентифицировать микробиологические штаммы. Идентификация образца проводилась непосредственно в приборе. Масс-спектр сравнивался со спектрами из базы данных, и на основании сведений о массах характеристических белков происходила идентификация микроорганизмов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киселева, Ирина Анатольевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Акимкин, В.Г. Бактериофаги: исторические и современные аспекты их применения: опыт и перспективы / В.Г. Акимкин, О.С. Дарбеева, В.Ф. Колков // Клиническая практика. - 2010. - №4 - С.48-54.

2. Акимкин, В.Г. Нозокомиальный сальмонеллез взрослых / В.Г. Акимкин, В.И. Покровский - М.: из-во РАМЫ, 2002. - С. 136.

3. Акимкин, В.Г. Клинико-эпидемиологические особенности нозокомиального сальмонеллеза у больных с хирургической патологией / В.Г. Акимкин, P.A. Трунилина, Е.В. Шахлин // ООО «АС» - Магнитогорск .- 2008. - С.172.

4. Алешкин, A.B. Бактериофаги как пробиотики и средства деконтаминации пищевых продуктов / A.B. Алешкин, Н.В. Воложанцев, Э.А. Светоч, В.А. Алешкин, С.С. Афанасьев, А.И. Борзилов, Д.А. Васильев , С.Н. Золотухин , A.B. Караулов , Х.М. Галимзянов, Ю.Ф. Космачев , И.А. Киселева , М.С. Афанасьев , Е.О. Рубальский ,М.О. Рубальский // Астраханский медицинский журнал. - 2012. — №3. - С.31-39.

5. Алешкин, A.B. Области применения бактериофагов / A.B. Алешкин // Бактериофаги микроорганизмов, значимых для животных, растений и человека. -Ульяновск: Ульяновская ГСХА, 2013. - С.29-32.

6. Алешкин, A.B. Фагобиотики в профилактике кишечных инфекций/ A.B. Алешкин, С.С. Афанасьев, Э.А. Светоч, Н.В. Воложанцев // Материалы VI Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2014.-С.28.

7. Алешкин, A.B. Возможности применения бактериофагов в качестве пробиотических средств деконтаминации в области питания/ A.B. Алешкин, М.В. Зейгарник // Вопросы диетологии. - 2012. - Т.2, №4. - С.24 - 34.

8. Алешкин, А.В Бактериофаги - пробиотические средства регуляции микробиоценозов и деконтаминации микроорганизмами продуктов питания, животных и растений / A.B. Алешкин, A.B. Караулов, Э.А. Светоч, Н.В. Воложанцев, В.А. Алёшкин, С.С. Афанасьев, О.В. Рубальский, Д.А. Васильев,

С.Н. Золотухин, М.С. Афанасьев, В.М. Лахтин, М.О Рубальский // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2013. — №3. — С.80-89.

9. Алешкин, A.B. Бактериофаги в условиях длительного космического полета / A.B. Алешкин, Е.О. Рубальский, A.B. Попова, В.И. Евстигнеев, С.Ю. Пчелинцев, С.С. Афанасьев, Э.А. Светоч, Н.В. Воложанцев, В.В. Веревкин, И.А. Киселева, С.С. Бочкарева // Материалы второй международной научно-практической конференции «Бактериофаги: теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности». - Инфекция и иммунитет.

- Специальный выпуск. - 2014. - С.64.

10. Алешкин, A.B. Фагопрофилактика «диареи путешественников» / A.B. Алешкин, Е.О. Рубальский, И.А. Киселева, С.С. Бочкарева, О.Ю. Борисова, С.С. Афанасьев // Материалы второй международной научно-практической конференции «Бактериофаги: теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности». - Инфекция и иммунитет.

- Специальный выпуск. - 2014. - С.63 - 64.

11. Алешкин, В.А. Бактериофаги в России - прошлое, настоящее и будущее / В.А. Алешкин, A.B. Алешкин, С.С. Афанасьев // Материалы 1 международной научно-практической конференции «Бактериофаги: теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности». Сборник конгресса. - Ульяновск, 2013. -Т.1. - С. 139-144.

12. Анганова, Е.В. Анализ заболеваемости ОКИ по Иркутской области / Е.В. Анганова, A.B. Духанина, Е.Л. Кичигина // Сибирский медицинский журнал. —

2011.- №6. - С.230-232.

13. Анпилов, Н.И. Профилактическая эффективность сухого поливалентного дизентерийного бактериофага в организованных коллективах / Н.И Анпилов, А.А Прокудин // Военно-медицинский журнал. - 1984 - №5. - С.39-40.

14. Асланов, Б.И. Эпидемиологические особенности формирования патогенных свойств E.coli в урологическом стационаре / Б.И. Асланов, A.A. Долгий, А.Е. Гончаров, А.И. Архангельский // Профилактическая и клиническая медицина. —

2012.-№ 1 (42).-С.117-121.

15. Ахмедов Д.Р. Сальмонеллезы / Д.Р. Ахмедов. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010. -С.292.

16. Бабалова, Г.Г. О профилактическом значении дизентерийного сухого бактериофага / Г.Г. Бабалова, К.Т. Кацитадзе, JI.A. Сакварелидзе // Журнал микробиологии. - 1968-№2. - С.143-145.

17. Байко, С.В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 1) / С.В. Байко // Нефрология и диализ.- 2007.- Т. 9,№ 4. - С.370-377.

18. Бакулов, И.А. Листерии и листериоз: монография / И.А. Бакулов, Д.А. Васильев, Д.В. Колбасов, Т.И. Кольпикова, Ю.О. Селянинова, И.Ю. Егорова — Ульяновск: Ульяновская УГСХА, 2008. - С.168.

19. Бакулов, И.А. Листериоз как пищевая инфекция: монография / И.А. Бакулов, Д.А. Васильев — Ульяновск: Ульяновская УГСХА, 1991. — С.78.

20. Бакулов, И.А. Листериоз на рубеже тысячелетий / И.А. Бакулов // Материалы международного симпозиума ВНИИВВиМ. - Покров, 1999. - С.262.

21.Баннов, В.А. Детекция генетических детерминант вирулентности в геномах бактериофагов / В.А. Баннов, Н.К. Фурсова, Н.В. Воложанцев, С.А. Коровкин, Э.А. Светоч // Материалы 1 международной научно-практической конференции «Бактериофаги: Теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности». - Сборник конгресса. - Ульяновск, 2013. - Т.1. - С.19-22.

22. Бойцов, А.Г. Бактериофаги / А.Г. Бойцов, А.А. Порин, О.Н. Ластовка; под общ. ред. В.П. Иванова - СПб: Санкт-Петербургская медицинская академия, 2006. -99 с.

23. Болотский, М.Н. Биологические особенности популяции и совершенствования популяции L. monocytogenes в продовольственном сырье: автореф. дис.... канд. биол. наук: 16.00.06 / Болотский Михаил Николаевич - М., 2008. — 24 с.

24. Бондаренко, В.М. Клинический эффект и пути рационального использования лечебных бактериофагов в медицинской практике / В.М. Бондаренко // Приложение к журналу инфектологии. - 2011. — Т. 3.-№3. - С. 15-19.

25. Бондаренко, В.М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии человека / В.М. Бондаренко - Тверь: изд-во «Триада», 2007. - 64 с.

26. Борисов, Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология: учебник / Л.Б. Борисов - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005.-734 с.

27. Брусина, Е.Б. Принципы профилактики внутрибольничных гнойно-септических инфекций в хирургических стационарах / Е. Б. Брусина // Главная медицинская сестра. — 2002. —№ 11. —С.113 - 115.

28. Бузинов, Р. В. Динамика заболеваемости острыми кишечными инфекциями населения Архангельской области / Р.В. Бузинов, Т.А. Гордиенко, А.Б. Гудков, И.И. Бобун, В.М. Агафонов, В.П. Болтенков // Экология человека. - 2011- № 9. -С.З - 8.

29. Бузолева, Л.С. Об эпидемиологической опасности хранения пищевых продуктов при низкой температуре /Л.С. Бузолева, Г.П. Сомов // Гигиена и санитария. - 2000. - №3. - С.З 1 - 34.

30. Вербицкая, Н.Б. Особенности получения и использования бактериальных пробиотиков на борту МКС в условиях длительных космических экспедиций / Н.Б. Вербицкая, О.В. Добролеж, А.И. Кобатов, Л.Н. Петров Л.Н. // Космонавтика и ракетостроение. -2011.-№ 3 (64).- С.130 - 135.

31. Ворошилова, H.H. Изучение клинической эффективности препарата бактериофага Энтеробактер поливалентного очищенного / H.H. Ворошилова, Э.В. Алферова, О.С. Дарбеева, Г.Г. Воговазова, Т.Б. Казакова, Б.Т. Фаттахов., A.M. Пушкарев, А.И. Булгакова, Т.С. Перепанова, Е.Б. Лазарева, Г.В. Яцык., Г.А. Самсыгина, A.C. Анкирская // Биопрепараты. - 2010. - № 2. — С.З 1-33.

32. Габриэлян, Н.И. Возможности использования бактериофагов в хирургии и трансплантологии / Н.И. Габриэлян, Е.М. Горская, О.М. Цирульникова // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2012-Т. XIV, № 1.-С. 106 - 113.

33. Голубев, А.О. Клинико-иммунологические особенности сочетанных сальмонеллезов у детей и иммунотерапия постинфекционного

бактерионосительства: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.09 / Голубев Андрей Олегович. - М., 2013.-22 с.

34. Гольдфарб, Д. М. Бактериофагия / Д. М. Гольдфарб; под ред. и с предисл. В.Д.Тимакова. — М.: Медгиз, 1961. —297 с.

35. Горелов, А.В. Использование пробиотических продуктов в лечении кишечных инфекций у детей/ А.В. Горелов, Д.В. Усенко, Л.И. Елезова // Вопросы современной педиатрии. — 2005. - Т.2(4). - С.47 - 52.

36. Горская, Е.М. Бактериофаги в лечении госпитальных инфекций в трансплантологической клинике / Е.М. Горская, Н.И. Габриэлян, Т.С. Спирина, О.С. Дарбеева // Материалы международного хирургического конгресса «Актуальные проблемы современной хирургии». — Москва, 2003. — С.80.

37. Гостищев, В.К. Третичный перитонит: возможности его профилактики/ В.К. Гостищев, У.С. Станоевич, В.А. Алешкин, С.С. Афанасьев, Е.А. Воропаева, Л.О. Шкроб, Н.С. Матвеевская, Д.В. Попов // Хирургия. -2007. - №9. - С. 15 - 18.

38. Государственная Фармакопея Российской Федерации, X3I издание, часть 1 -М., 2007-499 с.

39. Грачева, Н.М. Хилак форте в комплексном лечении больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника / Н.М. Грачева, Н.И. Леонтьева, О.С. Партии, И.Т. Щербаков // Consilium Medicum.— 2004.-№ 1- С.31-34.

40. Грачева, Н.М. Восстановление метаболитного статуса у больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ / Н.А. Малышев, Н.И. Леонтьева, О.С. Партии // Инфекционные болезни.- 2006 - Т. 4, № 2. - С.37-40.

41. Грачева, Н.М. Метаболические пробиотики: перспективы применения в клинике / Н.М. Грачева, О.С. Партии // ФАРМАТЕКА - 2007. - № 2 (137). - С.36-39.

42. Гурьева, О.В. Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы этиотропной терапии сальмонеллеза enteritidis у детей: автореф. дис....канд. мед. наук: 14.01.09, 14.02.02/Гурьева Ольга Васильевна-М., 2010.-26 с.

43. Гуттман, Б. Бактериофаги: биология и практическое применение / Б. Гуттман, Р.Рауль, Э.Каттер; под общ. ред. Э. Каттер, А. Сулаквелидзе (пер. с англ. коллектив переводчиков; науч. ред. A.B. Летаров. - М., Научный мир, 2012. — 640с.

44. Данилов, Ф.Н. О вспышке пищевой токсикоинфекции в Детском оздоровительном центре «Березка» / Ф.Н. Данилов, О.И. Кожанова, З.П. Федорова, Г.Ю. Рахманова // Здоровье населения и среда обитания. - 2007. - №12. - С.28-29.

45. Демоскоп Weekly [электронный ресурс] / Рубрика «Российский демографический барометр». — 2014. - № 593 - 594. — Режим доступа: http://demoscope.hse.ru/weekly/095/knigi/rubrics/93609556/.

46. Дерябин, Д.Г. Стафилококки: экология и патогенность / Д.Г. Дерябин — Екатеринбург, 2000. - С.6, С.135-136.

47. Джупина, С.И. Листериоз инфекция классическая /С.И. Джупина // Материалы международного симпозиума "Листериоз на рубеже тысячелетий". Российская Академия сельскохозяйственных наук. ВНИИВиМ. - Покров, 1999. — С.131-134.

48. Доронин, А.Ф. Функциональное питание / А.Ф. Доронин, Б.А. Шендеров - М.: ГРАНТЪ.-2002.-296 с.

49. Дроздова, О.М. Экспериментальное изучение взаимодействия фагов и бактерий во внешней среде / О.М. Дроздова, Р.Н. Ан, Т.Г Чанишвили, М.Л. Лившиц//ЖМЭИ-1988.-№ 7.-С.35 -38.

50. Дятлов, И.А. Бактериофаги шига-токсин продуцирующих эшерихий: перспективы использования в качестве диагностических и лечебно-профилактических препаратов / И.А. Дятлов, Э.А. Светоч, В.В. Веревкин, Н.В. Воложанцев, В.П. Мякинина, В.А. Баннов, В.М. Красильникова, A.B. Попова, Н.К. Фурсова, Е.А. Денисенко, H.H. Карцев, А.И. Борзилов, О.В. Коробова, Т.И. Комбарова, В.Н. Борзенков, М.Г. Теймуразов, А.К. Богун, A.A. Кисличкина, И.Г. Шемякин, A.B. Алешкин, С.А. Коровкин // Материалы второй международной научно-практической конференции «Бактериофаги: теоретические и практические

аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности». -Инфекция и иммунитет. - Специальный выпуск. - 2014. - С.78.

51.Желудева, И.В. Обоснование выбора бактериофагов для лечения воспалительных заболеваний пародонта / И.В. Желудева, Е.Л. Жиленков, Л.Н. Максимовская, С.А. Чубатова, В.М. Попова // Пародонтология. - 2002 - № 1-2. -С. 38-39.

52. Жуков-Вережников, H.H. Изучение терапевтического эффекта препаратов бактериофага в комплексном лечении гнойных хирургических заболеваний / H.H. Жуков-Вережников, Л.Д. Перемитина, Э.А. Верило // Советская медицина. — 1978.-№ 12.-С. 64-66.

53. Затевалов, А.М Влияние бактериофагов на микрофлору толстой кишки / A.M. Затевалов, И.А. Киселева, Ю.А. Копанев, A.B. Алешкин, С.С. Афанасьев, Е.П. Селькова // Материалы 1 международной научно-практической конференции по бактериофагам. - Сборник конгресса. - Ульяновск, 2013г.- Т. 2. — С.9 - 14.

54. Захарова, Ю.А. Использование препаратов бактериофагов у беременных при инфекциях мочевыводящих путей / Ю.А. Захарова, А.М Николаева, М.М. Падруль // Биопрепараты. - 2010 .- № 2 (38). - С.14-17.

55. Золотухин, С.Н. Создание и разработка схем применения диагностических биопрепаратов на основе выделенных и изученных бактериофагов энтеробактерий: автореф. дис.... докт. мед. наук: 03.00.23; 03.00.07/ Золотухин Сергей Николаевич - Ульяновск, 2007. - 39 с.

56. Зоркин, С.Н. Возможности бактериофаготерапии при лечении больных с осложненной инфекцией мочевых путей / С.Н. Зоркин, Д.С. Шахновский // Педиатрическая фармакология. -2013 - Т. 10, № 4. - С. 132-13 8.

57. Зуева, Л.П. Бактериофаги - факторы эволюции госпитальных штаммов и средства борьбы с инфекциями / Л.П. Зуева, Б.И. Асланов, A.A. Долгий, А.Е. Гончаров, А.И. Архангельский // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. - № 1. - С.9-13.

58. Каттер, Э. Бактериофаги: биология и практическое применение / под общ. ред. Э. Каттер, А. Сулаквелидзе (пер. с англ. коллектив переводчиков; науч. ред. А.В. Летаров). - М., Научный мир, 2012 — 640 с.

59. Кобатов, А.И. Изучение пробиотических характеристик Lactobacillus acidophilus, выращенных в условиях космического полета / А.И. Кобатов, Н.Б. Вербицкая, О.В. Добролеж, О.В. Рыбальченко, Л.Н. Петров // Медицина экстремальных ситуаций. - 2008.-№ 4 (26). - С.66 - 78.

60. Конь, И .Я Пробиотические и кисломолочные продукты в питании детей раннего возраста / И.Я. Конь // Лечащий врач: журнал для профессионалов в медицине. - 2007. - № 1. - С.8 - 12.

61. Красильников, И.В. Некоторые аспекты современного состояния и перспективных направлений развития производства и применения лечебно-профилактических препаратов бактериофагов / И.В. Красильников, А.К. Лобастова, К.А. Лыско // Биопрепараты. - 2010. -№ 2 (38). - С.28 - 33.

62. Кривиский, А. С. Проблемы бактериофагии, в сборнике «Актуальные вопросы вирусологии» / А. С. Кривиский. - М.: АН СССР, 1960. - 313 с.

63. Крылов, В.Н. Фаготерапия с точки зрения генетики бактериофага / В.Н. Крылов // Генетика - 2001.- Т.37, №7. - С.869 - 887.

64. Крылова, М.Д. Вирусы коринебактерий дифтерии в генетическом маркировании и таксономии: автореф. дис. ...д-ра мед. наук: 14.00.06 / Крылова Маргарита Дмитриевна. - М., 1973. - 34 с.

65. Крюков, А. И. Экспериментальное обоснование применения пробиотических препаратов в условиях гидроневесомости / А. И Крюков, В. К. Ильин, А. И. Воложин, Л. П. Истранов, Н.В. Кирюхина, Л. В. Старкова, Ю. А. Морозова, Н. А. Усанова // Вестник оториноларингологии. - 2007. - № 4 - С.ЗО - 33.

66. Кулакова, Ю.В. Изучение влияния новой пробиотической БАД на основе поливалентного коктейля бактериофагов на нормальную микрофлору / Ю.В. Кулакова, Ю.В. Агапова, И.А. Киселева, Н.В. Воложанцев, А.В. Алешкин, Э.А. Светоч, С.Н. Золотухин, С.С. Афанасьев, О.Г. Ефимова, Д.А. Васильев //

Материалы международной научной конференции «Достижения и перспективы развития биотехнологии». Сборник конгресса. - Саранск, 2012.- С. 126.

67. Куликов, Е.Е. Разнообразие и динамика бактериофагов в фекалиях лошадей / Е.Е. Куликов, A.C. Исаева, A.C. Роткина // Микробиология. - 2007. - Т. 76, № 2. -С.271-278.

68. Лабинская, A.C. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований: учебное пособие / под ред. A.C. Лабинской, Л.П. Блинковой, A.C. Ещиной. - М.:Медицина, 2004. - 576 с.

69. Лазарева, Е.Б. Опыт и перспективы использования пектинов в лечебной практике / Е.Б. Лазарева, Д.Д. Меньшиков // Антибиотики и химиотерапия-1999.-№ 2 — С.37 - 40.

70. Литвинова, A.M. К оценке эффективности применения коли-протейного бактериофага при дисбактериозе кишечника у новорожденных недоношенных детей / A.M. Литвинова, В.М. Чтецова, И.Г. Кавтрева // Вопросы охраны материнства и детства. - 1978.-Т. 23. - С.42-44.

71. Лысак, В.В. Микробиология: учебное пособие / В. В. Лысак. - Минск: БГУ, 2007. —430 с.

72. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М.Мир, 1984. - 480 с.

73. Маркина, С.С. Метод фаготипирования токсигенных коринебактерий дифтерии типа gravis и его применение в эпидемиологии дифтерийной инфекции: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.780 / Маркина Светлана Сергеевна. -М., 1971. -19 с.

74. Мартынова, Г.П. Кишечные инфекции у детей: клиника, диагностика, лечение: учебное пособие / Г.П. Мартынова, Я.А. Богвилене, Н.В. Коган. - Красноярск: Изд-во Красноярской ГМА, 2008. - 144с.

75. Мека-Меченко, Т. В. Биологическая характеристика листериоза в Казахстане и совершенствование его лабораторной диагностики: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.07. / Мека-Меченко Татьяна Владимировна-Алматы, 1997,- 171 с.

76. Мека-Меченко, Т. В. Эпизоотологическое и эпидемиологическое значение листериоза / Т. В. Мека-Меченко, JL Е. Некрасова, Б. Б. Атшабар, В. Г. Мека-Меченко, Э. Ж. Бегимбаева, Т. С. Шишкина, У.А. Избанова, Л.Г.Беляк // Материалы III съезда врачей и провизоров Казахстана «Конкурентоспособному Казахстану - здоровую нацию». - Астана, 2007. - С. 162 - 164.

77. Мека-Меченко, Т.В. Некоторые аспекты социального значения листериоза в Казахстане / Т. В. Мека-Меченко, Л. Е. Некрасова, Л.Ю. Лухнова, В.Г. Мека-Меченко // Современные исследования социальных проблем. - 2011. - № 1 (5). -С.236 — 237.

78. Мешалова, А.Н. Опыт применения пектинов при клинических инфекциях / А.Н. Мешалова, В.А. Килессо, А.В. Каляев // Журнал микробиологии. - 1969. - № 5.-С.67-72.

79. МУК 4.2.1122-02 Организация контроля и методы выявления бактерий Listeria monocytogenes в пищевых продуктах. Методические указания. — М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2002. - 31 с.

80. МУК 3.1.7.1104-02 Эпидемиология и профилактика листериоза. Методические указания. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2002. -7с.

81. Методические указания по применению унифицированных микробиологических (бактериологических) методов исследования в клинико-диагностических лабораториях. Приложение № 1 к приказу МЗ СССР. - М.: Министерство здравоохранения СССР, 22.04.1985. - №535. - 22 с.

82. Милютина, Л.Н. Фаготерапия острых кишечных инфекций у детей / Л.Н.Милютина // Материалы конференции «Актуальные вопросы острых кишечных инфекций». - Ташкент, 1990. - С. 107 - 109.

83.Молокоматы обманули, но не отравили / Новости Санкт-Петербурга-Фонтанка. Ру. - 2013. -режим доступа: http//www.fontanka.ru- 05.07.2013 в 22:45.

84. Мустафин, А.Х. Биотехнологические параметры разработки фагового препарата для индикации и идентификации бактерий Bacillus subtillis в пищевом

сырье и продуктах питания: дис.... канд. биол. наук: 03.01.06; 03.02.03 / Мустафин Али Хамзеевич. - Ульяновск, 2012. - 147 с.

85. Нилова, Л.Ю. Характеристика условно-патогенных микроорганизмов, выделенных при диагностике дисбактериозатолстого кишечника: автореф. дис.... канд. мед. наук: 03.00.07/ Нилова Людмила Юрьевна. - СПб, 2009. - 22 с.

86. Ожерельева, Н.Г. Бактериофаг: Малая Медицинская Энциклопедия. / Н.Г. Ожерельева; под редакцией академика В.И. Покровского. - М.: Изд-во «Советская Энциклопедия», 1991. — Т.1. — С.202.

87. Онищенко, Г.Г. Актуальные проблемы современной эпидемиологии / Г.Г. Онищенко // Материалы конференции «Проблемы современной эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций». — Гигиена и санитария. - 2011. - № 4. - С.4-13.

88. Онищенко, Г.Г. Актуальные вопросы надзора за инфекционными заболеваниями на современном этапе / Г.Г. Онищенко // Федеральный справочник. -2014.- Т. 14/1. - С.43-52.

89. Онищенко, Г.Г Инфекционная заболеваемость в Российской федерации за январь-октябрь 2012 г. по данным формы №1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» / Г.Г. Онищенко // Медицинский алфавит. Эпидемиология и гигиена. - 2012. - № 4. - С.5.

90.0 профилактике острых кишечных инфекций: [постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 19.03.2010 № 21]. — М.: Роспотребнадзор, 2010. - №21— 6 с.

91. Определитель бактерий Берджи. -М.: «Мир».- 1997.-Т. 2. - С. 574-575.

92. Определитель бактерий Берджи. - М.: «Мир».- 1997.- Т.1. - С.180, 193-194. 93.0 состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской федерации в 2013 году: государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2014.-191 с.

94. Отраслевой Стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003 Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника. - М: Приказ Министерства здравоохранения России, 09.06.2003.-№231.-78 с.

95. Парнес, Я.А. История биологии. С начала XX века до наших дней / Я.А. Парнес. - М.: Наука, 1975. - 660 с.

96. Парфенюк, P.JL Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.07/ Парфенюк Римма Леонтьевна. - М., 2004. - 24 с.

97. Плоскирева, A.A. Роль пробиотиков и пробиотических продуктов в лечении и профилактике инфекционных болезней / A.A. Плоскирева, Д.В. Усенко / Инфекционные болезни. -2010. - Т.8, № 3. - С.20-26.

98. Погорельская, С.А. Коли-протейный бактериофаг. Принципы его приготовления и применения для терапии и профилактики кишечных заболеваний детей ясельного возраста: автореф. дис....докт. мед. наук: / Погорельская С.А.Горький, 1969. - 32с.

99. Поздеев, O.K. Энтеробактерии: руководство для врачей / O.K. Поздеев, Р.В. Федоров. - М.:ГЭОТАР «Медиа», 2007. - С.238.

100. Поспелова, В.В. Свойства дифтерийных бактериофагов: автореф. дис....канд. мед. наук: / Поспелова Вероника Владимировна - Москва, 1959. - 17с.

101. Прокопенко, Е.И. Применение бактериофага для лечения гнойно-септических осложнений у больной с почечным аллотрансплантатом / Е.И. Прокопенко, Е.О. Щербакова, A.B. Ватазин, Н.Е. Будникова // Урология. — 2005. -№ 6. - С.43-46.

102. Раутенштейн, Я. И. Бактериофагия: общие сведения о явлении фагии и его значении в ряде производств / Я. И. Раутенштейн. - М.: Изд-во Акад. наук СССР, 1955.- 144 с.

103. Рекомендации органов здравоохранения по предотвращению заболевания диареей, в особенности шига-токсин продуцирующей Е. coli, также называемой веротоксин-продуцирующей Е. coli или энтерогеморрагической Е. coli [электронный ресурс]. — Сайт Роспотребнадзора, раздел "Эпидемиологический

надзор". Письмо от 08.06.2011. - № 01/7054-1-32.- Режим доступа: http://www.gastroscan.ru/patient/tips/287/4669.

104. Рис, К.Э.Д. Использование фагов для обнаружения патогенных бактерий: бактериофаги: биология и практическое применение / К. Э. Д. Рис, М. Дж. Лёсснер; под общ. ред. Э. Каттер и А. Сулаквелидзе (пер. с англ. коллектив переводчиков; науч. ред. A.B. Летаров). - М.5 Научный мир,2012 - С.359.

105. Родина, Л.П. Состояние заболеваемости и эпизоотическая ситуация по листериозу в Москве / Л.В. Родина, Г.М. Маненкова, В.В. Тимошков, Л.А. Цвиль, Т.И. Шестеперова // Дезинфекционное дело. - 2000. - № 4. - С.62 — 66.

106. Русалеев, В. С. Таксономия вирусов бактерий / В. С. Русалеев // Ветеринария. — 1990. — № 12. — С.25 - 28.

107. Савельев, В.Н. Способ фаготипирования бактериальных культур/ В.Н. Савельев, Е.А. Кальная, Ю.М. Евченко, А.Д. Кручинин. - Ставрополь, 1999. -Патент РФ 20.09.1999, № 2137838.

108.СП 3.1.7.2817-10.-2011 Санитарно-эпидемиологические правила. Профилактика листериоза у людей. - М.: Постановление главного санитарного врача Российской Федерации, 2010. -№ 186.— 17 с.

109. Саммерс, У Бактериофаги: биология и практическое применение/ У. Саммерс, Э. Каттер, А. Сулаквелидзе; под общ. ред. Э. Каттер и А. Сулаквелидзе (пер. с англ. коллектив переводчиков; науч. ред. A.B. Летаров). - М., Научный мир, 2012. - С.28 -29.

110. Стент, Г. Молекулярная биология вирусов бактерий / Г. Стент (пер. с англ.). — М.: Высшая школа, 1985. -330 с.

111. Суворова, М.А. Чувствительность микробиоты кишечника к бактериофагам и пробиотикам у детей с заболеваниями органов пищеварения / М.А. Суворова, Ф.Н. Рябчук // Лечащий врач. - 2011. - № 6. - С.21 - 23.

112. Сундуков, А. В. Диарея путешественников / A.B. Сундуков, Т.К. Аликеева, Г.М. Кожевникова, Н.Д. Ющук // Лечащий врач. - 2010. - № 10. - С.34.

113. Тартаковский, И.С. Листерии: роль в инфекционной патологии человека и лабораторная диагностика/ И.С. Тартаковский, В.В. Малеев, С.А. Ермолаева // Медицина для всех. - 2002 .- 200 с.

114. Таштанбеков, К.Е. Клинико-эпидемиологическая характеристика вспышки стафилококковой пищевой токсикоинфекции в Сокулукском районе, Чуйской области, Кыргызстан,20 И / К.Е.Таштанбеков, К.А. Ногойбаева // Вестник КПМА им. И.К. Ахунбаева. -2012.-№ 1. - С. 176 - 180.

115. Терехина, H.A. Влияние бактериофага на содержание железа и меди в сыворотке крови беременных с пиелонефритом / H.A. Терехина, М.М. Падруль, Е.Л. Макарова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008 - № 6. - С.23-24.

116. TP ТС 027/2012 Технический регламент Таможенного союза. О безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 15.06.2012. — М.: Вопросы диетологии, 2012 - Т. 2, № 34.-26 с.

117. Усенко, Д.В. Возможности применения пробиотиков в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи / Д.В. Усенко // РМЖ. - 2008.-№ 1С.36.

118. ФС 42-1187-96 Фармакопейная статья. Государственный реестр лекарственных средств: [законодательная база Российской Федерации: по состоянию на 10.09.2012, ч. 1.]. - Режим доступа http://zakonbase.ru/content/base/269944/.

119. ФСП 42-0002-4867-03 Фармакопейная статья. Государственный реестр лекарственных средств: [законодательная база Российской Федерации: приложение 1 по состоянию на 1 января 2005 г.]. - Режим доступа http://www.lawmix.ru/med/3554/.

120. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальным (доклиническим) исследованиям новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - М.: Изд-во «Медицина», 2005. - 832 с.

121. Шайхиева. Г.М. Эпидемиологическая ситуация по острым кишечным инфекциям на территориях республики Башкортостан, отличных по

антропогенным нагрузкам / Г.М. Шайхиева, Г.Е. Ефимов, Т.В. Кайданек, Н.А. Кучимова, Е.В. Сенькина, И.А. Петрова, JI.A. Сондюкова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2013.-№1 (89).-С.152- 159.

122. Шеетаков, С. В. Как происходит и чем лимитируется горизонтальный перенос генов у бактерий / С.В. Шеетаков // Экологическая генетика. - 2007. — Т. 5, № 2. — С.12 - 24.

123. Шлегель, Г. Общая микробиология / Г. Шлегель. - М.: Мир, 1987. - С.576.

124. Ющук, Д.Н. Инфекционные болезни: учебник / Д.Н Ющук, Ю.Я. Венгеров. — М.:Гэотар-Медиа, 2011 - 707 с.

125. Abdul-Hassan, H.S. Bacteriophage therapy of Pseudomonas burn wound sepsis / H.S. Abdul-Hassan, K. El-Tahan , B. Massoud, R Goman // Ann Med Burn Club. -1990. - V. 3 - P.262-264.

126. Abedon, T.S. Phage treatment of human infections / T.S. Abedon, J.S. Kuhl, G.B. Blasdell, M. E. Kutter // Bacteriophage.-2011.- V.l:2. -P.66 - 85.

127. Ackermann, H.-W. The present state of phage taxonomy/ H.-W. Ackermann, A.Eisenstark // Intervirology. -1974 - V.3. - P.201-219.

128. Ackermann, H.-W. Bacteriophage observations and evolution / H.-W. Ackermann // Res. Microbiol. — 2003. — V. 154. — P.245 — 251.

129. Ackermann, H.W. Frequency of morphological in the year 2000 / H.-W. Ackermann // Brief review. Arch Virol. - 2001. -№ 146. -P.843 - 857.

130. Adams, H. M. Bacteriofages / H. M. Adams.— Interscience Publishers, Inc., New York. Interscience Publishers Ltd., London, 1959. —P.592.

131. Alikhan N.F., Petty N.K., Ben Zakour N.L., Beatson S.A. BLAST Ring Image Generator (BRIG): simple prokaryote genome comparisons [Электронный ресурс] / N.F. Alikhan, N.K. Petty, N.L. Ben Zakour, S.A. Beatson // BMC Genomics. - 2011. -V. 12. - doi: 10.1186/1471-2164-12-402. - Режим доступа: http://www.biomedcentral.eom/l471 -2164/12/402.

132. Alisky, J. Bacteriophages show promise as antimicrobial agents/ J. Alisky, K. Iczkowski, A. Rapoport, N. Troitsky // J Infect. -1998. - V.36 - P.5 - 15.

133.Ansdell, V. E. Prevention and empiric treatment of traveler's diarrhea / V. E. Ansdell, C.D. Ericsson//Med. Clin. N. Am. 1999. -№ 83. -P.945-973.

134. Ashelford, K.E. Elevated abundance of bacteriophage infecting bacteria in soil./ K.E. Ashelford, M.J. Day, J.C. Fry // Appl Environ Microbiol. - 2003. - № 69. - P.285 -289.

135. Ayyagari, A. Antibiotic associated diarrhoea: Infectious causes. / A. Ayyagari, J. Agarwal, A. Garg // Indian Journal of Medical Microbiology. - 2003. -V.21 (1). - P.6-11.

136. Bachrach, G., Bacteriophage isolation from human saliva./ G. Bachrach, , M. Leizerovici-Zigmond, A. Zlotcin, R. Naor, and D. Steinberg // Lett Appl Microbiol-2003. - № 36. - P.50 - 53.

137. Bergh, O. High abundance of viruses found in aquatic environments./ O. Bergh, K.Y. Borsheim, G. Bratbak and M. Heldal // Nature. - 1989. - № 340. - P.467 - 468.

138. Black, R. E. Epidemiology of travelers' diarrhea and relative importance of various pathogens / R. E. Black// Rev. Infect. Dis. - 1990. - V.12. - P.73-79.

139. Blackburn, M. G. Chapter 5: Nucleic Acids in Biotechnology / M. G. Blackburn //Nucleic Acids in Chemistry And Biology.— Great Britain: Royal Society of Chemistry. — 2006. — P. 168. — ISBN 0854046542.

140. Boratynski, J. Preparation of endotoxin-free bacteriophages / J. Boratynski, L. Syper, B. Weber-Dabrowska // Cellular& molecular biology letters. - 2004. -V.9. -P.253-259.

141. Borysowski, J. The response of the immune system to phage: potential associations with phage therapy / Abstract book, / J. Borysowski, K. Dabrowska, M. Ohams // Conference: «Bacteriophages and Probiotics — Alternatives to Antibiotics» dedicated to the 120th birth anniversary of Professor George Eliava. Abstract book. — Tbilisi, Georgia.-2012.-P.33.

142. Bradley, K.K. Epidemiology of a large restaurant-associated outbreak of Shiga toxin-producing Escherichia coli 0111:NM / K.K. Bradley, J.M. Williams, L.J. Burnsed // Epidemiol Infect. - 2012. - V. 140 (9). - P. 1644-1654.

143. Brussow, H. Phage therapy: the Escherichia coli experience/ H. Brussow // Microbiology. - 2005. - V.159. -P.367-373.

144. Brussow, H., Phages of dairy bacteria / H. Brussow // Annu Rev Microbiol. -2001.-V.55.-P.283-284.

145. Bruttin, A. Molecular ecology of Streptococcus thermophilus bacteriophage infections in a cheese factory / A. Bruttin , F. Desiere , N. d'Amico, J.P.Guerin, J. Sidoti, B. Huni, S. Lucchini // Appl Environ Microbiol. -1997. - V.63. - P.3144 -3150.

146. Bruynoghe, R. Essais de therapeutigue au moyen du bacteriophage du Staphylocogue / R. Bruynoghe, J. Maisin // Compt Rend Soc Biol. - 1921. - №. 85. — P.l 120-1121.

147. Cairns, J. Phage and the Origins of Molecular Biology/ J. Cairns, G.S. Stent and J.D. Watson. - Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1993. - V.21. - №. 2. - P.l 10. -ISBN 0-87969-407-6.

148. Calderwood, S.B. Acute Infectious Diarrheal Diseases and Bacterial Food Poisoning [электронный ресурс] / Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition (Harrison's Online) The McGraw-Hill Companies / S.B. Calderwood, J.R. Butterton // Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition (Harrison's Online) The McGraw-Hill Companies, 2008. - Режим доступа: http://www.accessmedicine.com/.

149. Carlton, R.M. Bacteriophage P100 for control of Listeria monocytogenes foods: Genome sequence, bioinformatics analyses, oral toxicity study, and application Regulatory Toxicology and Pharmacology / R.M. Carlton, W.N. Noordwan, B. Biswas, E.D. de Meester, M.J. Loessner // Regulatory Toxicology and Pharmacology. — 2005. -V.43.-P.301 -312.

150. Casburn-Jones, A. C. G.J. Traveler's diarrhea / A. C. Casburn-Jones, M.J. Farthing // Gastroenterol.Hepatol. - 2004. -№ 19. -P.610 - 618.

151. Centres for Disease Control (CDC). Outbreak of listeriosis associated with homemade Mexican-style cheese—-North Carolina, October 2000-January 2001. // MMWR. - 2001. - №50. - P.560 - 562.

152. Centres for Disease Control (CDC). Vital signs: Listeria illnesses, deaths, and outbreaks—United States, 2009-2011 // MMWR. - 2013. - № 62. - P.448 - 452.

153. Christian U. Casey Improved Luciferase Tagging System for Listeria monocytogenes Allows Real-Time Monitoring In Vivo and In Vitro / U. R. Christian, I. R. Monk, G. Pat // Appl Environ Microbiol. -2007. - V.73 (9). - p. 3091-3094.

154. Cislo, M. Bacteriophage treatment of supportive skin infections / M. Cislo, M. Dabrowski, B. Weber-Dabrowska, A. Woyton // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). -1987.— № 35.-P.175-83.

155. Cochlan, W.P. Spatial distribution of viruses, bacteria, and chlorophyll a in neritic, oceanic and estuarine environments / W.P. Cochlan, J. Wikner, G.F. Stewar, D.C. Smith, F. Azam // Mar Ecol Prog Ser. - 1993. - № 92. - P.77-87.

156. Curtis, G.D.W. A selective medium for the isolation of Listeria monocytogenes / G.D.W. Curtis, R.G. Mitchell, A.F. King, EJ. Griffin / Letters in Appl. Microbial. -1995. - №8. -P.98.

157. d' Herelle, F. The Bacteriophage and its Behavior / F. d'Herelle, G. H. Smith. -Baltimore: The Williams &Wilkins Co, OCLC 2394374,1926.

158. d'Herelle, F. Sur un microbe invisible antagonist des bacillus dysenterigues / F. d'Herelle // Compt Rend Acad Sci. - 1917. -№ 165. -P.373-375.

159. Danovaro, R. Viral density and virus-to-bacterium ratio in deep-sea sediments of the Eastern Mediterranean. / R. Danovaro, M. Serresi // Appl Environ Microbiol. -2000. -№ 66. -P.1857-1861.

160. EFSA. Scientific Opinion on the evaluation of the safety and efficacy of Listex TM PlOOfor the removal of Listeria monocytogenes surface contamination of raw fich // EFSA Panel on Biological Hazards (BIOHAZ) European Food Safety Authority (EFSA) Parma. -Italy, EFSA Journal. - 2012. -№10 (3). - P.2615.

161. El Salvador. Hand Hygiene Reduces Health Care-Associated Infection [электронный ресурс]. Режим доступа: //www.paho.org/pahousaid/index.php?option=com_content«&view=article&id=5352.

162. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data. 2012

[электронный ресурс].- Режим доступа:

http://www.vacinas.com.pt/conteudos/02/88/00/01/! 112_European_monthly_measles_ monitoring_Nov_201 l_5623.pdf

163. European Food Safety Authority and European Centre for Disease Prevention and Control // EFSA Journal. - 2012. - V. 10, № 3. - P. 2597.

164. Fedorak, R.N. Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders. / R.N. Fedorak, K.L. Madsen // Curr Opin Gastroenterol. - 2004. -№ 20. - P.146 - 155.

165. Fortuna, W. Bacteriophage therapy in children: Facts and prospects / W. Fortuna, R. Miedzybrodzki, B. Weber-Dabrowska, A. Gorski // Med Sci Monit. - 2008. - №14 (8). — P.126 — 132.

166. Frank, C. Large and ongoing outbreak of hemolytic uremic syndrome, Germany, May 2011 [электронный ресурс] / С. Frank, MS. Faber, M. Askar, H. Bernard, A. Fruth , A. Gilsdorf, M. Hohle , H. Karch, G. Krause , R. Prager, A. Spode , K. Stark, D. Werber // Euro surveillance— 2011. - V. 16, № 21— Режим доступа: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19878.

167.Goodridge, D.L. Phage based biocontrol strategies to reduce foodborne pathogens in foods / D.L. Goodridge, B. Bisha // Bacteriophage. - 2011. - V.l, Iss.3. - P. 130. -137.

168. Gilliss, D. Vital Signs: Incidence and Trends of Infection with Pathogens Transmitted Commonly Through Food — Foodborne Diseases Active Surveillance Network, 10 US Sites, 1996-2010 / D. Gilliss, A. Cronguist, M. Carter // MMWR. -2011. - V. 60, № 22. - P.749-755.

169.Greer, G. G. Bacteriophage control of foodborne bacteria / G. G. Greer// Journal of Food Protection. - 2005. - V. 68, № 5. - P. 1102-1 111.

170. Guenther, S. Virulent bacteriophage for efficient biocontrol of Listeria monocytogenes in ready-toeat foods / S. Guenther, D. Huwyler, S. Richard, M. J. Loessner // Appl. Environ. Microbial. - 2009. - V. 75, № 1. - P.93-100.

171. Harris, J.K. Health department use of social media to identify foodborne illness -Chicago, Illinois, 2013-2014 / J.K. Harris, R. Mansour, B. Choucair, J. Olson, N. Cory, J. Bhatt // Morb Mortal Wkly Rep.( MMWR). - 2014. - № 63. - P.681 - 685.

172.Hendrix, R.W. Bacteriophages: Evolution of the majority / R.W. Hendrix // Theor. Popul. Biol. - 2002. -V. 61. - P.471 -480.

173. Hill, D. R. Occurrence and self-treatment of diarrhea in a large cohort of Americans traveling to developing countries/ D. R. Hill // Am J Trop Med Hyg. — 2000. — V.62. — P.585—589.

174. Hogenauer, C. Mechanism and management of antibiotic-associated diarrhoea / C. Hogenauer, HF Hammer, GJ Krejs, EC Reisinger // Clin Infect Dis. - 1998. -№27. -P.702—710.

175.1ваниця, T.B. Выявления бактериофагов родини Siphoviridae y Erwinia carotovora subsp. carotovora / T.B. 1ваниця, Ф.1. Товкач // Microbial. Журн. — 2011. -Т. 73, № 6. — C.57 — 62.

176. Intralytix W.U.S. Army Contract to Develop Phage - Based Probiotic Against Shigella Infection. GEN News Highlights. Oct. 9. - 2009. - Режим доступа: http://www.genengnews.com.

177. Kanamaru, S. Structure of the cell-puncturing device of bacteriophage/ S. Kanamaru, P.G. Leiman, V.A. Kostyuchenko, P.R. Chipman, V.V. Mesyanzhinov, F. Arisaka and M.G. Rossman // Nature. - 2002. - T.4, № 415 - P.553 - 557.

178. Kwarcinski, W. Bacteriophage therapy in the treatment of recurrent subphrenic and subhepatic abscess with jejunal fi stula after stomach resection / W. Kwarcinski, B. Lazarkiewicz, B. Weber-Dabrowska // Pol. Tyg. Lek. - 1994. - V. 49 (23-24). - P. 535.

179. Kuhnert, P. Rapid and accurate identification of Escherichia coli K-12 strains / P. Kuhnert, J. Nicolet, J. Frey // Appl.Environ. Microbiol. - 1995. - V. 61, № 11. - P. 4135-4139.

180.Kurtboke, I. Bacteriophages / Edited by Ipek Kurtboke. - 2012.- 267 p.

181. Lang, G.P. Bacteriophage therapy of septic complications of orthopedic surgery/ G.P. Lang, P. Kehr, H. Mathevon, J.M. Clavert, P. Sejourne, J .Pointu // Rev Chir Orthop Repar Appar Mot. 1979. -№ 1. -P.33-37.

182. Lawrence, D.G. Bacteriophage biocontrol and bioprocessing: application of phage therapy to industry / D.G. Lawrence, T.S. Abedon // SIM News. -2003. - № 53(6). -P.254-262.

183. Lawrence, D.G. Phage-based biocontrol strategies to reduce foodborne pathogenes in foods / D.G. Lawrence, B. Bledar // Bacteriophage.- 2011. -№ 1(3). - P. 130-137.

184. Lee, N. The effect of bacteriophage treatment to reduce the rapid dissemination of Salmonella in pigs / N. Lee, DL. Harris // Proc Am Assoc Swine Vet. - 2001. - № 32. -P.555-557.

185.Letarov, A. Ecological basis of rational phage therapy / A. Letarov, A.K. Golomidova, K.K. Tarasyan // Acta Naturae. - 2010. - № 2. - P.60 -71.

186. Los-Carillo, C. Pros and cons of phage therapy / C. Los-Carillo, T.S. Abedon // Bacteriophage. - 2011. - V.l, № 2. - P.l 11-114.

187. Mai, V. Bacteriophage administration reduces the concentration of Listeria monocytogenes in the gastrointestinal tract and its translocation to spleen and liver in experimentally infected mice. / V. Mai, M. Ukhanova, L. Visone // Intern. J. of Microbiology. - 2010.-P. 1-6.

188. Markoishvili, K. Fagobioderm - new perspectives for the treatment of wounds and ulcers / K. Markoishvili, N. Dzhavakishvili, M .Gordedzishvili // Ekspert. Kiln. Meditsina. -1999. -№ 2. - P.83-84.

189. McFarland, L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea / L.V. McFarland // Dig Dis. - 1998. -V. 16. - P.292-307.

190. Merabishvili, M. Quality-controlled small-scale production of a well-defined bacteriophage cocktail for use in human clinical trials / M .Merabishvili, J.P. Pirnay, G. Verbeken // PLoS One. - 2009. - V.4. - P.4944.

191.Mody, R.K. Infections in Pediatric Post diarrheal Hemolytic Uremic Syndrome: Factors Associated With Identifying Shiga Toxin-Producing Escherichia coli / R.K. Mody, R.E. Luna-Gierke, T.F. Jones // Arch Podiatry Adolesc Med. - 2012. - №6. -P.l-8.

192. Neely, J.L. Staphylococcus aureus: a continuing problem / J.L Neely // W.V. Med J. - 1994. -V.90, № 6. - P.238-241.

193. Pao, S. Use of bacteriophages to control Salmonella in experimentally contaminated sprout seeds / S. Pao, S.P. Randolph, E.W. Westbrook, H. Shen //. J Food Sci. - 2004. - V.69. - P.127-130.

194. Public Health Agency of Canada. National Enteric Surveillance Program.- 2013-Режим доступа: http/www.phac-aspc.gc.ca/fs-sa/fs-fi/ecoli-eng.php#figl.

195.Rakin, A. Bacteria-bacteriophage arms race - a chance to meet a predator / A. Rakin, E. Rogulin // Материалы второй международной научно-практической конференции «Бактериофаги: теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности». - Инфекция и иммунитет.

- Специальный выпуск. - СПб, 2014. — С.52.

196. Ruggenenti, P. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. / P. Ruggenenti, M. Noris // Kidnay Int. — 2001. -V. 60.-P.831-846.

197. Sakurai, S. Rapid identification by polymerase chain reaction of staphylococcal exfoliative toxin serotype A and В genes/ S. Sakurai, H. Suzuki, K. Machida / Microbiol. Immunol. -1995. -V. 39, № 6. - P.379 - 386.

198. Salmine, S. Clinical use of probiotics for stabilizing the gut mucosal barrier: successful strains and future challenges / S. Salmine, E. Isolauri, E. Salmine //Antonie Van Leeuwenhoek. - 1996. - V. 70. - P.347-355.

199. Sanders, J. W. Chapter 16 —Epidemiology of Travelers' Diarrhea [электронный ресурс] / J. W. Sanders, M. S. Riddle, S. J. Brewster, D.N. Taylor // Travel Medicine-2008. - Режим доступа: http://www.mdconsult.com

200. Sato, N. Susceptibility of various animals and cultured cells to exfoliative toxin produced by Staphylococcus hyicus subsp.hyicus / N. Sato, M. Kuramoto, T. Tanabe, H. Saito // Vet.Microbiol. -1991. - V.28, № 2. - P. 157 - 169.

201. Slopek, S. Results of bacteriophage treatment of supportive bacterial infections in the years 1981-1986/ S. Slopek, B. Weber-Dabrowska, M. Dabrowski, A. Kucharewicz-Krukowska // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). -1987. - № 35. - P.569 - 583.

202. Sulakvelidze, A. A new journal for the most ubiquitous organisms on Earth. / A. Sulakvelidze // Bacteriophage. - 2011. - V. 1. - P. 1-2.

203. Summers, W.C. Bacteriophage discovered, in Felix d'Herelle and the Origins of Molecular Biology / W.C. Summers // Yale University Press, New Haven, CT. - 1999.

— P.47-59.

204. Suttle, C.A. Vuiruses in the sea / C.A. Suttle // Nature. - 2005. - № 437. - P.356-361.

205. The OzFoodNet Working Group. Monitoring the Incidence and Causes of Diseases Potentially Transmitted by Food in Australia: Annual Report of the OzFoodNet Network, 2010 / Communicable Diseases Intelligence. - 2012.

206. Thurber, R. V. Laboratory procedures to generate viral metagenomes / R. V. Thurber, M. Haynes, M. Breitbart, L. Wegley, F. Rohwer // Nature protocols. - 2009. -V. 4, №. 4. - P.470-483.

207. US FDA. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, 21 CFRPart 172 [Docket No. 2002F-0316(formerly 02F-0316)], Food Additives Permitted for Direct Addition to Food for Human Consumption; Bacteriophage Preparation. Agency: Food and Drug Administration, HHS. Action: Final rule. Federal Register. - 2006. - V. 71. - №. 160. - Rules and Regulations: 47729-47732.

208. US EPA. Biopesticides registration action document (Xanthomonas campestris PV. Vesicatoria and Pseudomonas syringae PV. Tomato specific Bacteriophages) (Chemical PC006449 and 006521). - 2005. - 24 p.

209. Vally, H. Epidemiology of Shiga toxin producing Escherichia coli in Australia, 2000-2010 / H. Vally, G. Hall, A. Dyda // BMC Public Health. - 2012. - № 12. -P.63.-Режим доступа: http://www.latrobe.edu.au/she/contact-us/staff/profile?uname=HVally

210. Regenmortell, M.H.V. Virus taxonomy: Classification and Nomenclature of Viruses, Seventh Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, / M.H.V. Regenmortell, C.M. Fauguet, D.H.L Bishop, E.B. Carsten's, M.K. Estes,, S.M. Lemon, J. Maniloff, M.A. Mayo, DJ. McGeoch, C.R. Pringle, R.B.E Wickner // Academic Press, San Diego. - 2000. - P.43 - 53, 64 - 129.

211.Voss, A. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. / A. Voss, D. Milatovic, C. Wallrauch-Schwarz, V.T. Rosdahl, I. Braveny // Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1994. -V.13, № 1. -P.50-55.

212. Weber-Dabrowska, В. Bacteriophages as an efficient therapy for antibiotic resistant septicemia in man. / B. Weber-Dabrowska, M. Mulczyk, A. Gorski // Transplant Proc. - 2003. -№ 35. -P.1358-1365.

213. WHO 2000-Listeria in France. - 2000. - Режим доступа: http//www.who.int/csr/don/2000_02_29/en/?lfnf /.

214. Wong. C.S. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli 0157:H7 infections / C.S. Wong, S. Jelacic, R.L. Habeeb //N Engl J Med. - 2000. - №342. - P. 1930-1936.

215. World Tourism Organization [электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.world-tourism, org/facts/menu.html./.

216.Wright, A. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy./ A. Wright, C.H. Hawkins, E.E. Anggard, D.R. Harper // Clinical Otolaryngology. - 2009. -V. 34 (4). - P.349-357.

217. Yeung, M.K. Transfection of Actinomyces spp. by genomic DNA of bacteriophages from human dental plaque / M.K. Yeung, C.S. Kozelsky // Plasmid. — 1997. -№ 37. — P.141-153.

218. Yonatan , H. G. Genomic epidemiology of the Escherichia coli 0104:H4 outbreaks in Europe 2011, PNAS Early Edition Outbreak of Shiga toxin-producing E. coli in Germany [электронный ресурс] / H. G. Yonatan, M. Lipsitchb, M. Feldgardend, H. M. Arachchid, G. C. Cerqueirad, M. FitzGeraldd, P. Godfreyd, B. J. Haasd, Ch. I. Murphyd, C. Russd, S. Sykesd, B. J. Walkerd, J. R. Wortmand, S. Youngd, Q. Zengd, A. Abouelleild, J. Bochicchiod, S. Chauvind, T. DeSmetd, Sh. Gujjad, C. McCowand, A Montmayeurd, S. Steelmand, J. Frimodt-Mollere, A. M. Petersenf, C. Struvef, K. A. Krogfeltf, E. Bingenh, F. Weillj, E S. Landerd,k,l,l., C. Nusbaumd, B. W. Birrend, D.T. Hunga,d,m,n,2, W. P. Hanageb.// Newsletter — 2011. - № 125. - Режим доступа: http://www.euro.who.int/en/what-we-do/healthtopics/emergencies/international-health-regulations/news/news/201 l/06/ehec-outbreak-update-14.

БЛАГОДАРНОСТИ

В заключении хочу выразить глубочайшую благодарность руководителям, рецензентам и коллегам за помощь в выполнении и оформлении работы: Руководителям: д.б.н. Алешкину В.А.

к.б.н. Воложанцеву Н.В. Рецензентам: к.м.н. Гренковой Т.А.

к.б.н. Куликову Е.Е. Коллегам: д.б.н. Амерхановой A.M.

д.м.н. Афанасьеву С.С. д.м.н. Борисовой О.Ю. д.б.н. Воропаевой Е.А. к.х.н. Затевалову A.M. к.б.н. Богуну А.Г. к.б.н. Веревкину В.В. к.б.н. Поповой A.B. к.б.н. Красильниковой В.М. асп. Рубальскому Е.О.

Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)

прош ia государственную регистрацию, внесена и Реестр свидетельств о государственной регистрации и paipeniCH.i ii< прои<водс1ва. рем шипи и и нснолыоиания

для реализации населению в качестве продукта диетического (профилактического) питания для декретированных категорий работников

Насюяшее свидетельство выдано и.т основами и (перечислить рассмотренные протоколы исслеломиии. наименование организации (исмытате н.нон лаборатории, центра), пронолишпеи нее >е швами*. лрч > ис рас с vol ренные юк\ чей i м i взамен свидетельства о государственной организации N» RU 77 99 19 004 Е 000122 01 13 от 14 01 2013 г экспертного заключения ФГБУ "НИИ Питания" РАМН Ne 72/Э-1282/6-12 от 13 12 2012 г протоколов лабораторных исследований ФБУН ГНЦ ПМБ Ыя 1 от 31 01 2013 г. ФЬУЗ ЦГиЭ в г Москве Филиал ФвУЗ "ЦГиЭ в г Москве" в САО г Москвы № 317 от 30 01 2013 г

i рок действия свидетельства о госу мретвеиной peí истракии ус т^навлшвлется на весь периол инотовлення пролукини или поставок но 1контрУ|ьиых товаров на территорию таможен ногосоюта /7_

Пощись <1>1!(Т. должность \ noi тимочеивого шца мшакю документ, м печать uft!4tu *>мрс*лс»<и>>

иы.ншею 111К\МСНТ

.N•0236510

СВИДЕТЕЛЬСТВО

о locN iapc! венной peí нет раинн

V RU 77 99 19 004 Е 001234 02 13

специализированный пищевой продукт для диетического (профилактического) питания "ФУДФАГ (РОООРНАйЕ) Изготовлена в соответствии с документами ТУ 9197-163-78095326-2012 Изготовитель (производитель) ЗАО "ИГГех" 125212 Г Москва ул Адмирала Макарова д 10 стр 1, ФБУН "МНИИЭМ им ГН Габричевского" Рослотребнадэора 125212. г Москва ул Адмирала Макарова, д 10, Российская Федерация Получатель 'ФБУН МНИИЭМ им Г Н Габричевского Рослотребнадэора*. 125212. г Москва ул Адмирала Макарова. д 10 Российская Федерация

I \MOVk» ними соки m iivkiiiKit ы.1 \р>< ь.рк iiM. uiKii кмл\( i mi ИРОСЧ IHK КОМ ФГ.Д» РЛЦ11И Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человеке Главный государственный санитарный врач Российской Федерации Российская Федерация

20 02 2013 г

ДЕКЛАРАЦИЯ О СООТВЕТСТВИИ

Федеральное бюджетное учреждение на> кн "Московский научно-исследовательский инстнту t тнилечно.кн им и микробиологии им. Г.Н. I абричевского" Федеральной службы ио нал юру в сфсрс шщнты прав потребителей и блаюиолучия человека (ФЬУII МШППМ им. I II I абричевского Рос по i реб нал тори )

lapei исфировано: Межрайонной инспекцией Федеральной налоговой слу жбы .V" 46 но i Москве. Свидетельство о внесении таписи в ЕГРЮЛ oi 29.03.2011 г.: ОГРН № 1037739396507

1252 !2. i Москва, ул. Адмирала Макарова, л 10. телефон [phone]. факс [phone]

<П+фгт фм'

в лице директора Алешкина Владимира Дндриановнча

йОПЯЛЮСЧ. с**»»-'«-« Of—CTti, pjmc*Ca«1*MI opiMlAiM * ч.'—

заявляет, что

Специализированный нишевой ироду кг для диетическою (профилактического) питания "ФУДФЛГ" (l'OODPHAGI ).

«HMJMf *-" Ч'^'Ц,..— м ,I.чу,, I.H.I,' ..г, .. «

выпускаемая по ГУ 9197-163-78095326-2012 "Продукт диетического (профилактическою) питания "ФУДФЛГ" (KOODPHAGL). Технические условия" Серийный выпуск

■ 1 л и. ч..«, «ш-у*" ''— t ...t-ч-, .wv. «ц,,«, Kw.htami«

Код OK 005-93 (ОКП) 91 4769 Код ТН ВЭД России

соответствует требованиям

С'анПиН 2 3 2.1078-01 "I шиенические требования безопасности и пищевой иенносги нишевых продуктов" Приложение I Индексы П.П. 1.10.10., I 10.10.1. 1.9.11.1. I 10.8. ГОСТ Р 51074-2003 "Продуты пищевые. Информация дня потребителя. Общие требования р.З. СанПнП 2 3.2.1290-03 "Гигиенические требования к организации производства и оборота биолог ическн активных добавок к пище (НАД)".

■ rt-^, ; .я !/„TIÎ- - 'м- «¡чм* ^.jiit V.«- jit,.*^*' t I■ л ........ ^...j. .-'...u. ' г. . „•«', .- ...—... .-,,

Декларация принята на основании

свидетельства о государственной решеграшш .V» KU.77.99 19.004 Г. 001234.02.13 от 20.02.2013 т.. выданною Росиогребнадзором (бланк Л? 0236510); протокола лабораторных исследовании № 317 01 30.01.2013 г.. выданною ЛИЛЦ Филиал ФЬУЗ "Ць'итр 1111 пены н ншлемнолот ни н городе Москве" в CAO города Москвы (аттестат аккредитации Xi- РОСС RI'.0001.21 A В38).

•тфорwium о Д1лумгм>«а xiwWW"-* и*»»»« дчя

Дата принятия декларации: 28.02.2013

Декларация о соответствии действительна до: 28.02.2016

t^J] ' ' ' Директор

МЛ. в А. Алешкин

инициалы фамилия

Сведения о регистрации декларации о соответствии

OPI \И НО С 1.Р1ИФИКЛЦИИ ПРОДУ КЦИН It VCJIVI ОЫЦ1 С 1ИЛ С ()| Р М1ИЧ1 ИНОЙ < > I 111 1(1 l!l Н1КМ1ЫО ' КООРДИИ ЧЦИОНИЫЙ III и IP СИС ИМ ДОБРОВОЛЬНОЙ C1PI ИФИКАЦИ1Г

п.„Ы*п,,и»н< It « VПЧ«р1*фиадиим uptn,. Tr„j,,,.i.i..ci,, Hf .;.„>-

12117(1.1 Москва, Кут\ iohikhIi проспект, л 36. eip 8. тел [phone]. факс (-195) 780-54-47

Аттестат pel ^N^UDfcfcJil1 ООО 1.10АИ53 выдан Федеральное атентство но техническому рсчулированню и метроло! ни Дата penjetpamjM,,28.02.2013, регистрационный номер декларации 1ЧХХ' KU.A1153.ДО 1357

м П" Il ? I I С Сг Г 1 if L M. Слепцова

инициалы фамилия руководителя органа по сертификации

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Федеральное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр прикладной микробиологии н биотехнологии

(ФБУН ГНЦ ПМБ)

ОКП91 9769 Группа Н 47 (ОКС 67 220 20)

„ - -УТВЕРЖДАЮ

^ Директор ФБУН ГНЦ ПМБ

,/ , " член-корр уРАМД'-

х > ' И.А. Дятлов

• * _2012».

ПРОДУ К Г ДИЕТИЧЕСКОГО (ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО) ПИТАНИЯ ФУДФАГ (РОООРНАОЕ)

Технические условия ТУ 9197-163-78095326-2012 Вводятся впервые

Срок действия с «___»___201 г

| 2012

(

к

Iевой продукт для шческого) питания

4 Габричевского Р^потребнадзора

'"Рытой и- ••'

'п*ковке . сухом месте при г«****"*

02 06 14

пиши*