Спектр биологических активностей новых производных глицирретовой кислоты и молекулярные механизмы их действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Марков, Андрей Владимирович

• Марков, Андрей Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Марков, Андрей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................................................7

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................11

ГЛАВА 1. ТРИТЕРПЕНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - ПЛАТФОРМА ДЛЯ СИНТЕЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ АГЕНТОВ: МЕХАНИЗМ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ И ХИМИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К УСИЛЕНИЮ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И БИОДОСТУПНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)...............................................15

1.1 Природные тритерпены и их фармакологические свойства..................................................15

1.1.1 Противовирусная активность тритерпеноидов................................................................15

1.1.2 Противовоспалительная активность тритерпеноидов.....................................................17

1.1.3 Противоопухолевая активность тритерпеноидов............................................................17

1.1.4 Антиангиогенная активность тритерпеноидов................................................................18

1.1.5 Антиметастатическая активность тритерпеноидов.........................................................19

1.2 Полусинтетические производные тритерпеноидов................................................................20

1.3 Механизмы клеточной гибели..................................................................................................22

1.3.1 Некроз...................................................................................................................................22

1.3.2 Аутофагия............................................................................................................................23

1.3.3 Апоптоз................................................................................................................................24

1.3.3.1 Индукторная фаза апоптоза.........................................................................................25

1.3.3.2 Эффекторная фаза апоптоза.........................................................................................26

1.3.3.3 Фаза деградации............................................................................................................27

1.4 Влияние тритерпеноидов на жизнеспособность опухолевых клеток...................................27

1.4.1 Внутриклеточные сигнальные пути, запускаемые действием тритерпеноидов...........34

1.4.1.1 РБК/Ак* сигнальный путь...........................................................................................34

1.4.1.1.1 Протеинкиназа тТОИ............................................................................................35

1.4.1.1.2 Транскрипционный фактор КБ-кВ......................................................................36

1.4.1.1.3 Транскрипционный фактор БОХОЗа..................................................................38

1.4.1.2 МАР киназный сигнальный путь.................................................................................38

1.4.1.2.1 Протеинкиназа Е11К..............................................................................................39

1.4.1.2.2 Протеинкиназа р38................................................................................................40

1.4.1.2.3 Протеинкиназа ЖК..............................................................................................41

1.5 Пролекарства тритерпеновой природы....................................................................................42

1.5.1 Увеличение растворимости тритерпеновых соединений................................................43

1.5.1.1 Увеличение гидрофильности тритерпеновых соединений.......................................44

1.5.1.2 Увеличение гидрофобности тритерпеновых соединений.........................................46

1.5.2 Опухоль-направленные пролекарства тритерпеновой природы....................................47

1.6 Направленная химическая модификация молекулы ГЛК......................................................50

1.6.1 Модификации кольца А......................................................................................................50

1.6.1.1 Модификация по положению СЗ.................................................................................50

1.6.1.2 Изменение структуры кольца А...................................................................................60

1.6.1.3 Введение дополнительных колец................................................................................60

1.6.1.4 Введение в кольцо А акцептора Михаэля...................................................................61

1.6.2 Модификация кольца С......................................................................................................62

1.6.3 Модификация кольца Е......................................................................................................63

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................................66

2.1 Материалы и методы..................................................................................................................66

2.1.1 Реактивы и препараты.........................................................................................................66

2.1.2 Обрудование........................................................................................................................67

2.1.3 Клеточные линии.................................................................................................................67

2.1.4 Лабораторные животные, опухолевые модели и вирусы................................................68

2.1.5 Производные глицирретовой и дезоксихолевой кислот.................................................68

2.1.6 Растворы и буферы, использованные в работе................................................................68

2.2 Методы........................................................................................................................................69

2.2.1 Ведение культур клеток......................................................................................................69

2.2.2 Подсчет количества живых клеток при помощи окраски трипановым синим.............69

2.2.3 Определение жизнеспособности клеток под действием производных (МТТ тест).....69

2.2.4 Исследование апоптоза клеток с помощью ApopNexin™ FITC Apoptosis Detection Kit ........................................................................................................................................................70

2.2.5 Оценка мембранного потенциала митохондрий..............................................................70

2.2.6 Исследование клеточного цикла........................................................................................71

2.2.7 Анализ морфологии ядер с помощью флуоресцентной микроскопии..........................71

2.2.8 Исследование активации каспазного каскада с помощью CaspACE™ FITC-VAD-FMK In Situ Marker................................................................................................................................72

2.2.9 Полнотранскриптомный анализ экспрессии генов на микрочипах...............................72

2.2.10 Приготовление липосом, нагруженных солоксолон метилом......................................73

2.2.11 Исследование цитотоксичности высоко дисперсной композиции солоксолон метила с ПЭГ................................................................................................................................................74

2.2.12 Исследование острой токсичность высокодисперсной композиции солоксолон метила с ПЭГ на мышиной модели in vivo................................................................................74

2.2.13 Приготовление микроэмульсий солоксолон метила с солюбилизаторами Твин-80 и Кремофор-EL................................................................................................................................74

2.2.14 Исследование влияния солоксолон метила на рост карциномы Кребс-2 ex vivo........75

2.2.15 Исследование противоопухолевой активности in vivo..................................................75

2.2.16 Оценка уровня синтеза оксида азота макрофагальными клетками J-774, активированными липополисахаридом (ЛПС).........................................................................76

2.2.17 Оценка антиэкссудативной активности на модели острого воспаления, вызванного гистамином...................................................................................................................................77

2.2.18 Оценка цитопатического действия вируса гриппа на клетки MDCK-L9 с помощью технологии xCelligence................................................................................................................77

2.2.19 Определение титра вируса гриппа на клетках по реакции окрашивания инфекционных фокусов (метод ФОЕ)........................................................................................78

2.2.20 Оценка влияния препарата на репродукцию вируса гриппа А.....................................78

2.2.21 Оценка вирулицидного действия.....................................................................................79

2.2.22 Получение раствора эритроцитов....................................................................................79

2.2.23 Титрование вируса гриппа А по реакции гемагглютинации (РГА).............................79

2.2.24 Исследование влияния солоксолон метила на адсорбцию вируса к мембране клетки ........................................................................................................................................................79

2.2.25 Исследование активности нейраминидазы вируса гриппа А.......................................80

2.2.26 Оценка влияния времени добавления солоксолон метила на репродукцию вируса.. 80

2.2.27 Исследование влияния солоксолон метила на способность вируса гриппа связываться с клеткой..................................................................................................................81

2.2.28 Исследование влияния солоксолон метила на проникновение вируса гриппа в клетки ........................................................................................................................................................81

2.2.29 Оценка противовирусной активности in vivo на модели гриппозной пневмонии мышей............................................................................................................................................82

2.2.30 Определение концентрации ИЛ-6, вырабатываемого клетками А549 в результате вирусной инфекции......................................................................................................................83

2.2.31 Статистический анализ.....................................................................................................83

ГЛАВА 3. СПЕКТР БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИРРЕТОВОЙ КИСЛОТЫ (РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ)............................................84

3.1 Оценка цитотоксичности новых производных ГЛК...............................................................84

3.1.1 Первичный скрининг производных ГЛК..........................................................................84

3.1.2 Анализ взаимосвязи «структура-активность» производных ГЛК..................................85

3.1.3 Цитотоксичность солоксолон метила в отношении опухолевых клеток различного гистогенеза....................................................................................................................................92

3.2 Механизм гибели опухолевых клеток под действием солоксолон метила..........................93

3.2.1 Влияние солоксолон метила на уровень экстернализации фосфатидилсерина............93

3.2.2 Влияние солоксолон метила на мембранный потенциал митохондрий........................95

3.2.3 Влияние солоксолон метила на клеточный цикл.............................................................97

3.2.4 Изменение морфологии клеточных ядер при действии солоксолон метила.................98

3.2.5 Влияние солоксолон метила на активацию каспаз..........................................................99

3.3 Полнотранскриптомный анализ экспрессии генов на кДНК-микрочипах в клетках КВ-3-1, инкубированных в присутствии солоксолон метила..................................................................101

3.3.1 Функциональный анализ выявленных ДЭГ...................................................................102

3.3.1.1 Функциональный анализ генов, дифференциально ингибированных под действием солоксолон метила...............................................................................................103

3.3.1.2 Функциональный анализ генов, дифференциально активированных под действием солоксолон метила...............................................................................................105

3.3.2 Создание модели молекулярного механизма действия солоксолон метила в отношении опухолевых клеток на основе данных полнотранскриптомного анализа........112

3.4 Увеличение биодоступности солоксолон метила.................................................................118

3.4.1 Создание липосомальных композиций солоксолон метила.........................................118

3.4.2 Создание высокодисперсной композиции солоксолон метила с ПЭГ.........................120

3.4.3 Создание эмульсий солоксолон метила с солюбилизаторами......................................121

3.5. Спектр биологических активностей солоксолон метила....................................................124

3.5.1 Противоопухолевая активность солоксолон метила на мышиных моделях...............124

3.5.1.1 Противоопухолевая активность солоксолон метила ex vivo..................................124

3.5.1.2 Исследование токсичности солоксолон метила in vivo...........................................125

3.5.1.3 Исследование противоопухолевой активности солоксолон метила на моделях опухолевой прогрессии in vivo..............................................................................................126

3.5.1.3.1 Противоопухолевая активность солоксолон метила на модели карциномы Кребс-2................................................................................................................................126

3.5.1.3.2 Противоопухолевая активность солоксолон метила на модели гепатоцеллюлярной карциномы НА-1.............................................................................126

3.5.2 Противовоспалительная активность солоксолон метила..............................................128

3.5.2.1 Исследование противовоспалительного потенциала солоксолон метила in vitro 128

3.5.2.1.1 Исследование цитотоксичности солоксолон метила в отношении клеток J-774 ..............................................................................................................................................129

3.5.2.1.2 Влияние солоксолон метила на синтез N0 макрофагальными клетками J-774, активированными ЛПС......................................................................................................129

3.5.2.2 Исследование антиэкссудативной активности солоксолон метила на модели

острого воспаления in vivo.....................................................................................................129

3.5.3 Противовирусная активность солоксолон метила.........................................................131

3.5.3.1 Исследование цитотоксичности солоксолон метила в отношении клеток MDCK, MDCK-L9 и А-549...................................................................................................................131

3.5.3.2 Исследование влияния солоксолон метила на цитопатический эффект вируса гриппа А...................................................................................................................................132

3.5.3.3 Исследование влияния солоксолон метила на репродукцию вируса гриппа А....133

3.5.3.4 Исследование механизма противовирусного действия солоксолон метила.........134

3.5.3.4.1 Исследование вирулицидного действия солоксолон метила в отношении вируса гриппа А..................................................................................................................134

3.5.3.4.2 Исследование влияния солоксолон метила на активность гемагглютинина вируса гриппа А..................................................................................................................135

3.5.3.4.3 Исследование влияния солоксолон метила на активность нейраминидазы вируса гриппа А..................................................................................................................135

3.5.3.4.4 Исследование влияния времени добавления солоксолон метила на титр вируса..................................................................................................................................136

3.5.3.4.5 Исследование влияния солоксолон метила на связывание вируса гриппа А с клеточной мембраной........................................................................................................138

3.5.3.4.6 Исследование влияния солоксолон метила на проникновение вируса гриппа внутрь клеток......................................................................................................................139

3.5.3.5 Исследование противовирусной активности солоксолон метила на модели гриппозной пневмонии мышей in vivo..................................................................................140

3.5.3.6 Исследование влияния солоксолон метила на синтез ИЛ-6 в клетках, зараженных вирусом гриппа........................................................................................................................142

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................................................144

ВЫВОДЫ..................................................................

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

146

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Спектр биологических активностей новых производных глицирретовой кислоты и молекулярные механизмы их действия»

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день фармацевтическая индустрия испытывает недостаток в эффективных и безопасных лекарственных препаратах нового поколения, в первую очередь для лечения заболеваний (онкологических, вирусных, нейродегенеративных и др.), приводящих к » инвалидизации, потере качества жизни или к летальному исходу. Препараты, используемые в настоящее время, были разработаны десятилетия назад и часто не обладают достаточной активностью для увеличения продолжительности жизни пациента или его полного выздоровления.

Одним из важных способов поиска и разработки новых эффективных лекарственных препаратов является синтетическая трансформация молекул природных биологически активных соединений. Данные соединения характеризуются огромным разнообразием молекулярных структур, низкой токсичностью, способностью воздействовать сразу на множество специфических мишеней внутри клеток, что определяет широкий спектр их нативной биологической активности. Многие годы природные соединения занимают центральное место в области разработки лекарственных средств - достаточно сказать, что около 40% всех лекарственных препаратов, одобренных FDA и вошедших в клиническую практику в период с 1981 по 2010 гг., основаны именно на природных соединениях [1].

Одним из примеров природных метаболитов, использующихся в качестве платформы для создания новых лекарственных средств, являются растительные тритерпеноиды, для которых характерны широкий спектр нативной фармакологической активности, низкая токсичность и обширная сырьевая база. Химическая модификация молекул данных соединений позволяет получить их синтетические производные, обладающие высокой эффективностью действия [2, 3,

4].

Глицирретовая кислота представляет собой один из самых распространенных тритерпеноидов олеанолового ряда. Данное соединение содержится в больших количествах в корне солодки (Glycyrrhiza glabra L., G. uralensis DC. и др.), где ее содержание может достигать 25-30% сухого веса [4]. Широкий ареал распространения солодки на территории Российской Федерации и стран СНГ, легкий способ выделения глицирретовой кислоты из растительного сырья, широкий спектр ее фармакологических активностей делают это уникальное соединение перспективным в качестве стартовой молекулы для химической трансформации.

В Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН путем химической модификации молекулы глицирретовой кислоты (ГЛК) был синтезирован ряд ее синтетических производных.

Целью настоящей работы являлось исследование спектра биологических активностей синтетических аналогов ГЛК и изучение механизма их действия. В рамках данной работы были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние синтетических аналогов ГЛК на жизнеспособность опухолевых клеток человека. Выявить лидерное соединение (ЛС), обладающее наибольшей цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток человека;

2. Изучить механизм гибели опухолевых клеток, вызванной действием ЛС. Исследовать влияние ЛС на изменение паттерна экспрессии генов в опухолевых клетках человека;

3. Исследовать противоопухолевую активность ЛС на моделях опухолевой прогрессии in vivo;

4. Исследовать противовоспалительную активность ЛС in vitro, оценить антиэкссудативную активность ЛС на модели острого воспаления in vivo и исследовать возможный механизм противовоспалительного действия ЛС;

5. исследовать противовирусную активность Л С на модели вируса гриппа A in vitro и in vivo и проанализировать механизм его противогриппозного действия.

Научная новизна полученных результатов. В результате проведенной работы выявлено новое производное ГЛК - метил 2-циано-3,12-диоксо-18рН-олеан-1(2),11(9)-диен-30-оат (солоксолон метил), обладающий широким спектром выраженных биологических активностей, и определены механизмы его действия. Показано, что солоксолон метил обладает высокой цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток, вызывая в них запуск митохондриального каспаз-зависимого пути апоптоза. Впервые проведен полнотранскриптомный анализ изменения уровня экспрессии генов в опухолевых клетках человека под действием солоксолон метила и выявлены доминирующие биологические процессы, запускаемые в результате данного действия, и потенциальные внутриклеточные мишени солоксолон метила. Выявлены функциональные группы, введение которых в молекулу ГЛК приводит к усилению цитотоксичности в отношении опухолевых клеток. Для синтетических аналогов ГЛК, содержащих 2-циано-1-ен-3-оновую структуру в кольце А, впервые показано, что замена нативной для ГЛК 11-оксо-12-еновой группировки в кольце С на 12-оксо-11-еновую структуру приводит к значительному увеличению антипролиферативного действия. В ходе работы изучен спектр биологических активностей солоксолон метила; в экспериментах in vitro и in vivo доказаны его противоопухолевая, противовоспалительная и противовирусная активности. Впервые, для синтетических аналогов тритерпеноидов, содержащих 2-циано-1-ен-3-оновую структуру в кольце А, показана противогриппозная активность in vitro и in vivo и выяснен механизм противовирусного действия.

Практическая значимость. Полученные результаты могут послужить основанием для дальнейшей оптимизации структуры синтетических производных тритерпеноидов с целью создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов на их основе. Отобранное в ходе данной работы соединение солоксолон метил является перспективным для проведения его доклинических испытаний.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Новые производные ГЛК обладают токсичностью в отношении опухолевых клеток in vitro. Наибольшую активность проявляют производные ГЛК, несущие 2-циано-1-ен-3-оновую структуру, среди которых выявлено лидерное соединение солоксолон метил (СМ), обладающее наибольшим уровнем цитотоксичности.

2. СМ вызывает стресс ЭПР и запуск апоптоза в опухолевых клетках.

3. СМ эффективно подавляет рост карциномы Кребс-2 на мышиной модели in vivo.

4. СМ обладает выраженной противовоспалительной и антиэкссудативной активностью на клеточных и мышиных моделях, соответственно.

5. СМ обладает противовирусной активностью in vitro в отношении вируса гриппа А, подавляя его проникновение внутрь клеток и ранние стадии жизненного цикла.

6. СМ эффективно подавляет развитие гриппозной пневмонии на мышиной модели in vivo.

Публикации и апробация результатов. По материалам диссертации опубликовано 3

печатные работы в международных рецензируемых журналах и получен Патент РФ. Результаты работы представлены и обсуждены на конференциях: «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2010), «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2010), 36-ом конгрессе FEBS «Biochemistry for tomorrow's medicine» (Турин, Италия, 2010), 31-ой европейской школе по медицинской химии «XXXI Advanced Course of Medicinal Chemistry and "E. Duranti" National Seminar for PhD Students» (Урбино, Италия, 2010), «Cell Signal-omics 2011: Integrated cellular pathology Systems biology of human disease» (Люксембург, 2011), 2-ой международной конференции «Physico-chemical biology dedicated to the 85th anniversary of academician D.G. Knorre» (Новосибирск, 2011), международной конференции «Mechanisms of Cell Death: The Command to Die» (Фуэнхирола, Испания, 2013), международной конференции FEBS EMBO 2014 (Париж, Франция, 2014), 23-ем международном симпозиуме EFMC-ISMC 2014 (Лиссабон, Португалия, 2014), 7-ой международной школе молодых ученых «Systems biology and bioinformatics» (Новосибирск, 2015), международной конференции «MedChem 2015» (Новосибирск, 2015).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов и

списка литературы. Работа изложена на 177 страницах, содержит 36 рисунков, И таблиц. Библиография включает 424 литературных источника.

Личный вклад автора. Все эксперименты и анализ полученных данных сделаны лично автором, за исключением кДНК-микрочипирования, которое проводилось в ЗАО «Геноаналитика» (Москва), получения высокодисперсной композиции солоксолон метила с ПЭГ, выполненного к.х.н. Огиенко А. Г. (ИНХ СО РАН), оценки антиэкссудативной активности солоксолон метила ш vivo, которое проводилось совместно с сотрудниками Лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН, оценки противоопухолевой активности солоксолон метила in vivo, проводившегося совместно с к.м.н. Николиным В. П., к.б.н. Калединым В. И., к.б.н. Поповой Н. А. (ИЦиГ СО РАН), и гистологического анализа, проводившегося к.м.н. Сеньковой А. В. (ИХБФМ СО РАН).

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Марков, Андрей Владимирович

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе проведено исследование антипролиферативной активности новых производных ГЛК. Из 40 исследованных при первичном скрининге соединений 10 проявили умеренную токсичность (IC50 = 10-50 мкМ) и 8 оказались высокотоксичными (IC50 = 0,1-Ю мкМ). На основе результатов, полученных при скрининге, был проведен анализ взаимосвязи «структура-активность». Показано, что наибольшую токсичность проявляют производные, содержащие 2-циано-1-ен-3-оновую структуру, среди которых для дальнейших экспериментов было отобрано соединение метил 2-циано-3,12-диоксо-18рН-олеан-1(2),11(9)-диен-30-оат (солоксолон метил), уровень цитотоксичности которого был наибольшим (1С5о = 0,3±0,1 мкМ). Оказалось, что солоксолон метил (СМ) характеризуется высоким антипролиферативным эффектом в отношении целого ряда опухолевых клеток различного гистогенеза (1С5о = 0,3-5,0 мкМ). Полученные в результате скрининга данные представляют собой новый и ценный материал для дальнейших исследований в области создания высокоактивных производных природных тритерпеноидов.

Анализ механизма антипролиферативного действия СМ в отношении опухолевых клеток показал, что СМ индуцирует митохондриальный каспазозависимый апоптоз. Для более детального анализа внутриклеточных событий, активируемых действием СМ, был проведен полнотранскриптомный анализ экспрессии генов опухолевых клеток КВ-3-1, инкубированных в присутствии СМ. В результате было установлено, что СМ вызывает множественные преобразования в регуляторном аппарате клетки - наблюдается значительное изменение уровня экспрессии генов, вовлеченных в целый ряд клеточных процессов, среди которых наиболее значимыми являются регуляция апоптоза, стресс ЭПР и окислительный стресс. Кроме этого показано, что клетки в ответ на действие СМ запускают адаптационные механизмы, приспосабливающие их к стрессовым условиям, вызываемым исследуемым производным. На основе полученных экспрессионных данных и данных, представленных в литературе, была предложен механизм противоопухолевого действия солкосолон метила in vitro.

Известно, что тритерпеноиды характеризуются широким спектром нативной биологической активности вследствие способности одновременно действовать на многочисленные внутриклеточные мишени. В настоящей работе была исследована активность СМ в отношении опухолевой прогрессии, воспаления и вирусной инфекции - процессов, тесно взаимосвязанных между собой общими сигнальными путями внутри клеток.

На моделях перевиваемых опухолей in vivo показано, что СМ эффективно подавляет рост асцитной формы карциномы Кребс-2 и приводит к увеличению средней продолжительности жизни мышей с высокоагрессивной гепатоцеллюлярной карциномой НА-1. Кроме этого доказана способность СМ подавлять синтез провоспалительных медиаторов NO и ИЛ-6 in vitro

и развитие воспалительного отека in vivo, что свидетельствует о высокой перспективности исследуемого соединения в качестве противоопухолевого агента, способного воздействовать не только напрямую на злокачественные клетки, но также подавлять воспалительные процессы, сопровождающие развитие опухоли.

Впервые для синтетических аналогов природных тритерпеноидов, несущих 2-циано-1-ен-3-оновую структуру, на примере СМ была показана противовирусная активность в отношении вируса гриппа A. In vitro СМ достоверно подавляет развитие вирусной инфекции в культуре клеток MDCK, причем уровень противовирусной активности СМ оказался более чем на 3 порядка выше активности ГЛЗК - исходного соединения, используемого для синтеза СМ. Анализ механизма противовирусного действия CM in vitro показал, что СМ ингибирует проникновение вируса гриппа в клетки и ранние этапы его жизненного цикла. In vivo CM снижает титр вируса гриппа в легких и препятствует развитию гриппозной пневмонии у инфицированных животных.

К нерешенным пока вопросам относится получение растворимой формы СМ. Исследования в этом направлении будут продолжены.

Полученные в настоящей работе данные позволяют предложить СМ в качестве соединения-лидера для проведения доклинических испытаний как противоопухолевого, противовоспалительного и противогриппозного средства.

146 ВЫВОДЫ

1. Показано, что новые производные ГЛК обладают цитотоксичностью в отношении опухолевых клеток in vitro. Выявлено соединение-лидер метил 2-циано-3,12-диоксо-18рН -олеан-1 (2), 11 (9)-диен-30-оат (солоксолон метил, СМ), обладающий наибольшим уровнем цитотоксичности в отношении опухолевых клеток различного гистогенеза (1С50 = 0,3-5 мкМ).

2. Анализ механизма действия СМ на клетки показал, что СМ вызывает остановку клеточного цикла на фазе G2/M и гибель опухолевых клеток в результате активации митохондриального каспазозависимого пути апоптоза. Показано, что действие СМ на опухолевые клетки сопровождается значительной активацией экспрессии генов, задействованных в регуляции апоптоза, стресса ЭПР, клеточного цикла, окислительного стресса и клеточного гомеостаза.

3. Исследование спектра биологической активности СМ показало, что СМ обладает противоопухолевым, противовоспалительным и противогриппозным действиями.

• На модели опухолевой прогрессии in vivo показано, что инъекции СМ в составе эмульсий на основе Твин-80 и Кремофор EL приводят к подавлению роста асцитной формы карциномы Кребс-2 на 76% и 57% по сравнению с контролем, соответственно, и вызывают достоверное снижение количества опухолевых клеток в асцитной жидкости. Введение эмульсионной формы СМ на основе Твин-80 приводит к увеличению средней продолжительности жизни мышей с гепатоцеллюлярной карциномой НА-1 на 21%

• На клеточных моделях in vitro показано, что СМ эффективно подавляет синтез медиаторов воспаления NO (ЕС50 = 0,4±0,1 мкМ) и ИЛ-6 (ЕС50 = 1,1±0,1 мкМ).

• На модели острого воспаления in vivo показано, что СМ эффективно снижает отек, вызванный гистамином у мышей, на 74% по сравнению с контролем.

• Показано, что СМ обладает противовирусной активностью in vitro в отношении вируса гриппа A/WSN/33 (H1N1), подавляя его проникновение в клетки и ранние этапы репликативного цикла вируса.

• Показано, что СМ эффективно подавляет развитие постинфекционной пневмонии, вызванной вирусом гриппа, ингибируя репродукцию вируса и подавляя вызванное им воспаление.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Марков, Андрей Владимирович, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Newman, D.J., Cragg, G.M. Natural products as sources of new drugs over the 30 years from 1981 to 2010. // J. Nat. Prod. - 2012. - V. 75 - P. 311-35.

2. Shanmugam, M.K., Dai, X., Kumar, A.P., Tan, B.K., Sethi, G., Bishayee, A. Oleanolic acid and its synthetic derivatives for the prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical evidence. // Cancer Lett. - 2014. - V. 346 - P. 206-16.

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00967187

4. Толстиков, Г.А., Балтина, Л.А., Гранкина, В.П., Кондратенко, P.M., Толстикова, Т.Г. Солодка: Биоразнообразие, химия, применение в медицине. Новосибирск: Гео, 2007, Часть 2-4.

5. Newman, D.J. Natural Products as Leads to Potential Drugs: An Old Progress or the New Hope for Drug Discovery. // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - P. 2589-2599.

6. Dzubak, P., Hajduch, M., Vydra, D., Hustova, A., Kvasnica, M., Biedermann, D., Markova, L., Urban, M., Sarek, J. Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications. // Nat. Prod. Rep. - 2006. - V. 23 - P. 394-411.

7. Племенков, В.В. Введение в химию природных соединений. Казань, 2001, С. 376.

8. Hill, R.A., Connolly, J.D. Triterpenoids. // Nat. Prod. Rep. - 2015. - V. 32 - P. 273-327.

9. Ikeda, Т., Yokomizo, K., Okawa, M., Tsuchihashi, R., Kinjo, J., Nohara, Т., Uyeda, M. Antiherpes virus type 1 activity of oleanane-type triterpenoids. // Biol. Pharm. Bull. - 2005. - V. 28 -P. 1779-81.

10. Pavlova, N.I., Savinova, O.V., Nikolaeva, S.N., Boreko, E.I., Flekhter, O.B. Antiviral activity of betulin, betulinic and betulonic acids against some enveloped and non-enveloped viruses. // Fitoterapia. - 2003. - V. 74 - P. 489-92.

11. Baba, M., Shigeta, S. Antiviral activity of glycyrrhizin against varicella-zoster virus in vitro. // Antiviral Res. - 1987. -V. 7- P. 99-107.

12. Lin, J.C. Mechanism of action of glycyrrhizic acid in inhibition of Epstein-Barr virus replication in vitro. // Antiviral Res. - 2003. - V. 59 - P. 41-47.

13. Zhao, J., Chen, J., Liu, Т., Fang, J., Wan, J., Zhao, J., Li, W., Liu, J., Zhao, X., Chen, S. Antiviral effects of urosolic acid on guinea pig cytomegalovirus in vitro. // J. Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2012 - V. 32 - P. 883-7.

14. Crance, J.M., Scaramozzino, N., Jouan, A., Garin, D. Interferon, ribavirin, 6-azauridine and glycyrrhizin: antiviral compounds active against pathogenic flaviviruses. // Antiviral Res. -2003.-V. 58-P. 73-9.

15. Zhao, C.H., Xu, J., Zhang, Y.Q., Zhao, L.X., Feng, B. Inhibition of human enterovirus 71 replication by pentacyclic triterpenes and their novel synthetic derivatives. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo).-2014.-V. 62-P. 764-71.

16. Cinatl, J., Morgenstern, В., Bauer, G., Chandra, P., Rabenau, H., Doerr, H.W. Glycyrrhizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated coronavirus. // Lancet. -2003.-V. 361 - P. 2045-6.

17. Michaelis, M, Geiler, J., Naczk, P., Sithisarn, P., Leutz, A., Doerr, H.W., Cinatl, J. Glycyrrhizin exerts antioxidative effects in H5N1 influenza A virus-infected cells and inhibits virus replication and pro-inflammatory gene expression. // PLoS One. - 2011. - V. 6 - P. el9705.

18. Wang, L. J., Geng, C.A., Ma, Y.B., Huang, X.Y., Luo, J., Chen, H., Zhang, X.M., Chen, J.J. Synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships of glycyrrhetinic acid derivatives as novel anti-hepatitis B virus agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22 -P. 3473-9.

19. Kong, L., Li, S., Liao, Q., Zhang, Y., Sun, R., Zhu, X., Zhang, Q., Wang, J., Wu, X., Fang, X., Zhu, Y. Oleanolic acid and ursolic acid: novel hepatitis C virus antivirals that inhibit NS5B activity. // Antiviral Res. - 2013. - V. 98 - P. 44-53.

20. Crance, J.M., Biziagos, E., Passagot, J., van Cuyck-Gandre, H., Deloince, R. Inhibition of hepatitis A virus replication in vitro by antiviral compounds. // J. Med. Virol. - 1990. — V. 31 -P.155-60.

21. Li, J.Y., Cao, H.Y., Liu, P., Cheng, G.H., Sun, M.Y. Glycyrrhizic acid in the treatment of liver diseases: literature review. // Biomed. Res. Int. - 2014. - V. 2014 - P. 872139.

22. Takahara, T., Watanabe, A., Shiraki, K. Effects of glycyrrhizin on hepatitis B surface antigen: a biochemical and morphological study. // J. Hepatol. - 1994. - V. 21 - P. 601-9.

23. Arase, Y., Ikeda, K., Murashima, N., Chayama, K., Tsubota, A., Koida, I., Suzuki, Y., Saitoh, S., Kobayashi, M., Kumada, H. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients. // Cancer. - 1997. - V. 79 - P. 1494-500.

24. Ashfaq, U.A., Masoud, M.S., Nawaz, Z., Riazuddin, S. Glycyrrhizin as antiviral agent against Hepatitis C Virus. // J. Transl. Med. - 2011. - V. 9 - P. 112.

25. Mori, K., Sakai, H., Suzuki, S., Akutsu, Y., Ishikawa, M., Imaizumi, M., Tada, K., Aihara, M., Sawada, Y., Yokoyama, M. Effects of glycyrrhizin (SNMC: Stronger Neo-Minophagen C) in hemophilia patients with HIV-1 infection. // Tohoku J. Exp. Med. - 1990. - V. 162 - P. 183-93.

26. Mengoni, F., Lichtner, M., Battinelli, L., Marzi, M., Mastroianni, C.M., Vullo, V., Mazzanti, G. In vitro anti-HIV activity of oleanolic acid on infected human mononuclear cells. // Planta Med. -2002. - V. 68-P. 111-4.

27. Baglin, I., Mitaine-Offer, A.C., Nour, M., Tan, K., Cave, C., Lacaille-Dubois, M.A. A review of natural and modified betulinic, ursolic and echinocystic acid derivatives as potential antitumor and anti-HIV agents. // Mini Rev. Med. Chem. - 2003. - V. 3 - P. 525-39.

28. Cichewicz, R.H., Kouzi, S.A. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection. // Med. Res. Rev. -2004.-P. 24-V. 90-114

29. Huang, L., Ho, P., Lee, K.H., Chen, C.H. Synthesis and anti-HIV activity of bi-functional betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14 - P. 2279-89.

30. Wang, C.Y., Kao, T.C., Lo, W.H., Yen, G.C. Glycyrrhizic acid and 18P-glycyrrhetinic acid modulate lipopolysaccharide-induced inflammatory response by suppression of NF-kB through PI3K pi 105 and pi lOy inhibitions. // J. Agric. Food. Chem. - 2011. - V. 59 - P. 7726-33.

31. Kawahara, K., Hashiguchi, T., Masuda, K., Saniabadi, A.R., Kikuchi, K., Tancharoen, S., Ito, T., Miura, N., Morimoto, Y., Biswas, K.K., Nawa, Y., Meng, X., Oyama, Y., Takenouchi, K., Shrestha, B., Sameshima, H., Shimizu, T., Adachi, T., Adachi, M., Maruyama, I. Mechanism of HMGB1 release inhibition from RAW264.7 cells by oleanolic acid in Prunus mume Sieb. et Zucc. // Int. J. Mol. Med. - 2009. - V. 23 - P. 615-20.

32. Yang, Z.G., Li, H.R., Wang, L.Y., Li, Y.H., Lu, S.G., Wen, X.F., Wang, J., Daikonya, A., Kitanaka, S. Triterpenoids from Hippophae rhamnoides L. and their nitric oxide production-inhibitory and DPPH radical-scavenging activities. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2007. - V. 55 - P. 15- 18.

33. Tsai, S.J., Yin, M.C. Antioxidative and anti-inflammatory protection of oleanolic acid and ursolic acid in PC 12 cells. // J. Food. Sci. - 2008. - V. 73 - P. HI74-8.

34. Kang, O.H., Kim, J.A., Choi, Y.A., Park, H.J., Kim, D.K., An, Y.H., Choi, S.C., Yun, K.J., Nah, Y.H., Cai, X.F., Kim, Y.H., Bae, K.H., Lee, Y.M. Inhibition of interleukin-8 production in the human colonic epithelial cell line HT-29 by 18 beta-glycyrrhetinic acid. // Int. J. Mol. Med. -2005.-V. 15-P. 981-985.

35. Marquez-Martin, A., De La Puerta, R., Fernandez-Arche, A., Ruiz-Gutierrez, V., Yaqoob, P. Modulation of cytokine secretion by pentacyclic triterpenes from olive pomace oil in human mononuclear cells. // Cytokine. - 2006. - V. 36 - P. 211-7.

36. Yang, E.J., Lee, W., Ku, S.K., Song, K.S., Bae, J.S. Anti-inflammatory activities of oleanolic acid on HMGB1 activated HUVECs. // Food Chem. Toxicol. - 2012. - V. 50 - P. 1288-1294.

37. Tsuruga, T., Chun, Y.T., Ebizuka, Y., Sankawa, U. Biologically active constituents of Melaleuca leucadendron: inhibitors of induced histamine release from rat mast cells. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 1991.-V. 39-P. 3276-8.

38. Salminen, A., Lehtonen, M., Suuronen, T., Kaarniranta, K., Huuskonen, J. Terpenoids: natural inhibitors of NF-kappaB signaling with anti-inflammatory and anticancer potential. // Cell. Mol. Life. Sci. - 2008. - V. 65 - P. 2979-99.

39. Ghosh, S., Karin, M. Missing pieces in the NF-kappaB puzzle. // Cell. - 2002. - V. 109 - P. S81-96.

40. Suh, N., Honda, T., Finlay, H.J., Barchowsky, A., Williams, C., Benoit, N.E., Xie, Q.W., Nathan, C., Gribble, G.W., Sporn, M.B. Novel triterpenoids suppress inducible nitric oxide synthase (iNOS) and inducible cyclooxygenase (COX-2) in mouse macrophages. // Cancer Res. - 1998.-V. 58-P. 717-23.

41. Ryu, S.Y., Oak, M.H., Yoon, S.K., Cho, D.I., Yoo, G.S., Kim, T.S., Kim, K.M. Anti-allergic and anti-inflammatory triterpenes from the herb of Prunella vulgaris. // Planta Med. - 2000. -V. 66-P. 358-60.

42. Diaz, A.M., Abad, M.J., Fernandez, L., Recuero, C., Villaescusa, L., Silvan, A. M., Bermejo, P. In vitro anti-inflammatory activity of iridoids and triterpenoid compounds isolated from Phillyrea latifolia L. // Biol. Pharm. Bull. -2000. -V. 23 - P. 1307-1313.

43. Ringbom, T., Segura, L., Noreen, Y., Perera, P., Bohlin, L. Ursolic acid from Plantago major, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 catalyzed prostaglandin biosynthesis. // J. Nat. Prod. -1998,-V. 61 -P. 1212-5.

44. Singh, G.B., Singh, S., Bani, S., Gupta, B.D., Banerjee, S.K. Antiinflammatory activity of oleanolic acid in rats and mice. // J. Pharm. Pharmacol. - 1992. - V. 44 - P. 456-8.

45. Sultana, N., Saify, Z.S. Naturally occurring and synthetic agents as potential anti-inflammatory and immunomodulants. // Antiinflamm. Antiallergy Agents Med. Chem. - 2012. - V. 11 - P. 319.

46. Rui, H. Research and development of cancer chemopreventive agents in China. // J. Cell. Biochem. Suppl. - 1997. - V. 27 - P. 7-11.

47. Baricevic, D., Sosa, S., Delia Loggia, R., Tubaro, A., Simonovska, B., Krasna, A., Zupancic, A. Topical anti-inflammatory activity of Salvia officinalis L. leaves: the relevance of ursolic acid. // J. Ethnopharmacol. - 2001. - V. 75 - P. 125-32

48. Recio, M.C., Giner, R.M., Máñez, S., Ríos, J.L. Structural requirements for the antiinflammatory activity of natural triterpenoids. // Planta Med. - 1995. - V. 61 - P. 182-5.

49. Banno, N., Akihisa, T., Tokuda, H., Yasukawa, K., Higashihara, H., Ukiya, M., Watanabe, K., Kimura, Y., Hasegawa, J., Nishino, H. Triterpene acids from the leaves of Perilla frutescens and their anti-inflammatory and antitumor-promoting effects. // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2004. -V. 68-P. 85-90.

50. Recio, M.C., Giner, R.M., Manez, S., Gueho, J., Julien, H.R. Hostettmann, K., Rios, J.L. Investigations on the steroidal antiinflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas. // Planta Med. - 1995. - V. 61 - P. 9-12.

51. Tapondjou, L.A., Lontsi, D., Sondengam, B.L., Choi, J., Lee, K.T., Jung, H.J., Park, H.J. In vivo anti-nociceptive and antiinflammatory effect of the two triterpenes, ursolic acid and 23-hydroxyursolic acid, from Cussonia bancoensis. // Arch. Pharm. Res. - 2003. - V. 26 - P. 143-6.

52. Hocaoglu, A.B., Karaman, O., Erge, D.O., Erbil, G., Yilmaz, O., Bagriyanik, A., Uzuner, N. Glycyrrhizin and long-term histopathologic changes in a murine model of asthma. // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. - 2011.- V. 72 - P. 250-61.

53. Ni, Y.F., Kuai, J.K., Lu, Z.F., Yang, G.D., Fu, H.Y., Wang, J., Tian, F., Yan, X.L., Zhao, Y.C., Wang, Y.J., Jiang, T. Glycyrrhizin treatment is associated with attenuation of lipopolysaccharide-induced acute lung injury by inhibiting cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase expression. // J. Surg. Res. - 2011. - V. 165 - P. 29-35.

54. Krogh, R., Kroth, R., Berti, C., Madeira, A.O., Sourza, M.M., Cechinel-Felho, V., Delle-Monache, F., Yunes, R.A. Isolation and identification of compounds with antinociceptive action from Ipomoea pes-caprae (L.) R. Br. // Pharmazie. - 1999. - V. 54 - P. 464-6.

55. Hata, K., Hori, K., Takahashi, S. Differentiation- and apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpenes on a mouse melanoma cell line. // J. Nat. Prod. - 2002. - V. 65 - P. 645648.

56. Kim, Y.K., Yoon, S.K., Ryu, S.Y. Cytotoxic triterpenes from stem bark of Physocarpus intermedius. // Planta Med. - 2000. - V. 66 - P. 485-6.

57. Gheorgheosu, D., Duicu, O., Dehelean, C., Soica, C., Muntean, D. Betulinic acid as a potent and complex antitumor phytochemical: a minireview. // Anticancer Agents Med. Chem. - 2014. - V. 14-P. 936-45.

58. Sharma, G., Kar, S., Palit, S., Das, P.K. 18p-glycyrrhetinic acid induces apoptosis through modulation of Akt/F0X03a/Bim pathway in human breast cancer MCF-7 cells. // J. Cell. Physiol.-2012.-V. 227-P. 1923-31.

59. Yadav, D.K., Kalani, K., Singh, A.K., Khan, F., Srivastava, S.K., Pant, A.B. Design, synthesis and in vitro evaluation of 18P-glycyrrhetinic acid derivatives for anticancer activity against human breast cancer cell line MCF-7. // Curr. Med. Chem. - 2014. - V. 9 - P. 1160-70.

60. Hsu, H.F., Houng, J.Y., Chang, C.L., Wu, C.C., Chang, F.R., Wu, Y.C. Antioxidant activity, cytotoxicity, and DNA information of Glossogyne tenuifolia. // J. Agrie. Food Chem. - 2005. -V. 53-P. 6117-6125.

61. Es-Saady, D., Simon, A., Jayat-Vignoles, C., Chulia, A.J., Delage, C. MCF-7 cell cycle arrested at G1 through ursolic acid, and increased reduction of tetrazolium salts. // Anticancer Res. -1996.-V. 16-P. 481-6.

62. Amico, V., Barresi, V., Condorelli, D., Spatafora, C., Tringali, C. Antiproliferative terpenoids from almond hulls (Prunus dulcis): Identification and structure-activity relationships. // J. Agrie. Food Chem. - 2006. - V. 54 - P. 810-4.

63. Wei, J., Liu, M., Liu, H., Wang, H., Wang, F., Zhang, Y., Han, L., Lin, X. Oleanolic acid arrests cell cycle and induces apoptosis via ROS-mediated mitochondrial depolarization and lysosomal membrane permeabilization in human pancreatic cancer cells. // J. Appl. Toxicol. - 2013. - V. 33-P. 756-765.

64. Hawthorne, S., Gallagher, S. Effects of glycyrrhetinic acid and liquorice extract on cell proliferation and prostate-specific antigen secretion in LNCaP prostate cancer cells. // J. Pharm. Pharmacol. - 2008. - V. 60 - P. 661-6.

65. Thirugnanam, S., Xu, L., Ramaswamy, K., Gnanasekar, M. Glycyrrhizin induces apoptosis in prostate cancer cell lines DU-145 and LNCaP. // Oncol. Rep. - 2008. - V. 20 - P. 1387-92.

66. Taniguchi, S., Imayoshi, Y., Kobayashi, E., Takamatsu, Y., Ito, H., Hatano, T., Sakagami, H., Tokuda, H., Nishino, H., Sugita, D., Shimura, S., Yoshida, T. Production of bioactive triterpenes by Eriobotrya japónica calli. // Phytochemistry. - 2002. -V. 59 - P. 315-23.

67. Hibasami, H., Iwase, H., Yoshioka, K., Takahashi, H. Glycyrrhetic acid (a metabolic substance and aglycon of glycyrrhizin) induces apoptosis in human hepatoma, promyelotic leukemia and stomach cancer cells. // Int. J. Mol. Med. - 2006. - V. 17 - P. 215-9.

68. Kuang, P., Zhao, W., Su, W., Zhang, Z., Zhang, L., Liu, J., Ren, G., Yin, Z., Wang, X. 18P-glycyrrhetinic acid inhibits hepatocellular carcinoma development by reversing hepatic stellate cell-mediated immunosuppression in mice.//Int. J. Cancer.-2013.-V. 132-P. 1831-41.

69. Wang, X., Bai, H., Zhang, X., Liu, J., Cao, P., Liao, N., Zhang, W., Wang, Z., Hai, C. Inhibitory effect of oleanolic acid on hepatocellular carcinoma via ERK-p53-mediated cell cycle arrest and mitochondrial-dependent apoptosis. // Carcinogenesis. -2013. -V. 34 - P. 1323-1330.

70. Shyu, M.H., Kao, T.C., Yen, G.C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in HuH7 human hepatocellular carcinoma cells through a mitochondrial-dependent pathway and downregulation of XIAP. // J. Agrie. Food Chem. - 2010.-V. 58 - P. 6110-6118.

71. Ahn, K.S., Hahm, M.S., Park, E.J., Lee, H.K., Kim, I.H. Corosolic acid isolated from the fruit of Crataegus pinnatifida var. psilosa is a protein kinase C inhibitor as well as a cytotoxic agent. // Planta Med. - 1998. - V. 64 - P. 468-70.

72. Zhu, J., Chen, M., Chen, N., Ma, A., Zhu, C., Zhao, R., Jiang, M., Zhou, J., Ye, L., Fu, H., Zhang, X. Glycyrrhetinic acid induces G1 -phase cell cycle arrest in human non-small cell lung cancer cells through endoplasmic reticulum stress pathway. // Int. J. Oncol. - 2015. - V. 46 - P. 981-8.

73. Yadav, D.K., Kalani, K., Khan, F., Srivastava, S.K.. QSAR and docking based semi-synthesis and in vitro evaluation of 18 P-glycyrrhetinic acid derivatives against human lung cancer cell line A-549. // Med. Chem.-2013. - V. 8-P. 1073-84.

74. Lucio, K.A., da Rocha, G.G., Moncao-Ribeiro, L.C., Fernandes, J., Takiya, C.M., Gattass, C.R. Oleanolic acid initiates apoptosis in non-small cell lung cancer cell lines and reduces metastasis of a B16F10 melanoma model in vivo. // PLoS One. - 2011. - V. 6 - P. e28596.

75. Haghshenas, V., Fakhari, S., Mirzaie, S., Rahmani, M., Farhadifar, F., Pirzadeh, S., Jalili, A. Glycyrrhetinic Acid inhibits cell growth and induces apoptosis in ovarian cancer a2780 cells. // Adv. Pharm. Bull. - 2014. - V. 4 - P. 437-41.

76. Yang, J.C., Myung, S.C., Kim, W., Lee, C.S. 18P-glycyrrhetinic acid potentiates Hsp90 inhibition-induced apoptosis in human epithelial ovarian carcinoma cells via activation of death receptor and mitochondrial pathway. // Mol. Cell. Biochem. - 2012. - V. 370 - P. 209-19.

77. Rios, M.Y., González-Morales, A., Villarreal, M.L. Sterols, triterpenes and biflavonoids of Viburnum jucundum and cytotoxic activity of ursolic acid. // Planta Med. - 2001. - V. 67 - P. 683-4.

78. Lee, C.S., Kim, Y.J., Lee, M.S., Han, E.S., Lee. S.J. 18beta-Glycyrrhetinic acid induces apoptotic cell death in SiHa cells and exhibits a synergistic effect against antibiotic anti-cancer drug toxicity. // Life Sci. - 2008. - V. 83 - P. 481-9.

79. Lin, K.W., Huang, A.M., Hour, T.C., Yang, S.C., Pu, Y.S., Lin, C.N. 18P-Glycyrrhetinic acid derivatives induced mitochondrial-mediated apoptosis through reactive oxygen species-mediated p53 activation in NTUB1 cells. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19 - P. 4274-85.

80. Lin, D., Zhong, W., Li, J., Zhang, B., Song, G., Hu, T. Involvement of BID translocation in glycyrrhetinic acid and 11-deoxy glycyrrhetinic acid-induced attenuation of gastric cancer growth. // Nutr. Cancer. - 2014. - V. 66 - P. 463-73.

81. Hibasami, H., Iwase, H., Yoshioka, K., Takahashi, H. Glycyrrhizin induces apoptosis in human stomach cancer KATO III and human promyelotic leukemia HL-60 cells. // Int. J. Mol. Med. -2005.-V. 16-P. 233-6.

82. Hua, Y., Zhang, Z., Li, J., Li, Q., Hu, S., Sun, M., Cai, Z. Oleanolic acid derivative Dex-OA has potent anti-tumor and anti-metastatic activity on osteosarcoma cells in vitro and in vivo. // Invest. New Drugs. - 2011. - V. 29-P. 258-265.

83. Li, S., Zhu, J.H., Cao, L.P., Sun, Q., Liu, H.D., Li, W.D., Li, J.S., Hang, C.H. Growth inhibitory in vitro effects of glycyrrhizic acid in U251 glioblastoma cell line. // Neurol. Sci. - 2014. - V. 35 -P. 1115-20.

84.

85.

86.

87.

88.

89.

90.

91

92

93

94

95

96

97

98

Fujiwara, Y., Komohara, Y., Kudo, R., Tsurushima, K., Ohnishi, K., Ikeda, T., Takeya, M. Oleanolic acid inhibits macrophage differentiation into the M2 phenotype and glioblastoma cell proliferation by suppressing the activation of STAT3. // Oncol. Rep. - 2011. - V. 26 - P. 1533— 1537.

Zuco. V., Supino, R., Righetti, S.C., Cleris, L., Marchesi, E., Gambacorti-Passerini, C., Formelli, F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. // Cancer Lett. - 2002. - V. 175 - P. 17-25

Chueh, F.S., Hsiao, Y.T., Chang, S.J., Wu, P.P., Yang, J.S., Lin, J.J., Chung, J.G., Lai, T.Y. Glycyrrhizic acid induces apoptosis in WEHI-3 mouse leukemia cells through the caspase- and mitochondria-dependent pathways. // Oncol. Rep. - 2012. - V. 28 - P. 2069-76.

Zhang, P., Li, H., Chen, D., Ni, J., Kang, Y., Wang S. Oleanolic acid induces apoptosis in human leukemia cells through caspase activation and poly(ADP-ribose) polymerase cleavage. // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). - 2007. - V. 39 - P. 803-809.

Chiang, L.C., Chiang, W., Chang, M.Y., Ng, L.T., Lin, C.C. Antileukemic activity of selected natural products in Taiwan. // Am. J. Chin. Med. - 2003. - V. 31 - P. 37-46.

Kitagawa, K., Nishino, H., Iwashima, A. Inhibition of the specific binding of 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate to mouse epidermal membrane fractions by glycyrrhetic acid. // Oncology. - 1986 - V. 43 - P. 127-30.

Agarwal, R., Wang, Z.Y., Mukhtar, H. Inhibition of mouse skin tumor-initiating activity of DMBA by chronic oral feeding of glycyrrhizin in drinking water. // Nutr. Cancer. - 1991. - V. 15-P. 187-193.

Oguro, T., Liu, J., Klaassen, C.D., Yoshida, T. Inhibitory effect of oleanolic acid on 12-Otetradecanoylphorbol-13-acetate-induced gene expression in mouse skin. // Toxicol. Sci. -1998.-V. 45-P. 88-93.

Tsuda, H., Okamoto, H. Elimination of metabolic cooperation by glycyrrhetinic acid, an antitumor promoter, in cultured Chinese hamster cells. // Carcinogenesis. - 1986. - V. 7 - P. 1805-7.

Nishino, H. Antitumor-promoting activity of glycyrrhetinic acid and its related compounds. In Cancer Chemoprevention. - Boca Raton, FL: CRC. - 1992. - P. 457^167.

Furtado, R.A., Rodrigues, E.P., Araujo, F.R., Oliveira, W.L., Furtado, M.A., Castro, M.B., Cunha, W.R., Tavares, D.C. Ursolic acid and oleanolic acid suppress preneoplastic lesions induced by 1,2- dimethylhydrazine in rat colon. // Toxicol. Pathol. - 2008. - V. 36 - P. 576-580.

Logemann, W., Lauria, F., Cudkowicz, G., Franceschini, J. Antileukaemic activity of glycyrrhetinic acid. // Nature. - 1960. - V. 187 - P. 607-8.

Lee, I., Lee, J., Lee, Y.H., Leonard, J. Ursolic acid-induced changes in tumor growth, 02 consumption, and tumor interstitial fluid pressure. // Anticancer Res. - 2001. - V. 21 - P. 28272833.

Kwon, H.J., Shim, J.S., Kim, J.H., Cho, H.Y., Yum, Y.N., Kim, S.H., Yu, J. Betulinic acid inhibits growth factor-induced in vitro angiogenesis via the modulation of mitochondrial function in endothelial cells // Jpn. J. Cancer Res. - 2002. - V. 93 - P. 417-25.

Hanahan, D., Weinberg, R.A. The hallmarks of cancer. // Cell. - 2000 - V. 100 - P. 57-70.

99. Bhagwat, S.V., Lahdenranta, J., Giordano, R., Arap, W., Pasqualini, R., Shapiro, L.H. CD13/APN is activated by angiogenic signals and is essential for capillary tube formation. // Blood. - 2001. - V. 97 - P. 652-659.

100. Cárdenas, C., Quesada, A.R., Medina, M.A. Effects of ursolic acid on different steps of the angiogenic process. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - V. 320 - P. 402-408.

101. Jayasooriya, R.G., Dilshara, M.G., Park, S.R., Choi, Y.H., Hyun, J.W., Chang, W.Y., Kim, G.Y. 18P-Glycyrrhetinic acid suppresses TNF-a induced matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor by suppressing the Akt-dependent NF-kB pathway. // Toxicol. In Vitro.-2014.-V. 28-P. 751-8.

102. Shetty, A.V., Thirugnanam, S., Dakshinamoorthy, G., Samykutty, A., Zheng, G., Chen, A., Bosland, M.C., Kajdacsy-Balla, A., Gnanasekar, M. 18a-glycyrrhetinic acid targets prostate cancer cells by down-regulating inflammation-related genes. // Int. J. Oncol. - 2011. - V. 39 - P. 635-40.

103. Kim, K.J., Choi, J.S., Kim, K.W., Jeong, J.W. The anti-angiogenic activities of glycyrrhizic acid in tumor progression. // Phytother. Res. - 2013. - V. 27 - P. 841-6.

104. Lin, J., Chen, Y., Wei, L., Hong, Z., Sferra, T.J., Peng, J. Ursolic acid inhibits colorectal cancer angiogenesis through suppression of multiple signaling pathways. // Int. J. Oncol. - 2013. - V. 43-P. 1666-74.

105. Lin, C.C., Huang, C.Y., Mong, M.C., Chan, C.Y., Yin, M.C. Antiangiogenic potential of three triterpenic acids in human liver cancer cells. // J. Agrie. Food Chem. - 2011. - V. 59 - P. 755762.

106. Chintharlapalli, S., Papineni, S., Ramaiah, S.K., Safe, S. Betulinic acid inhibits prostate cancer growth through inhibition of specificity protein transcription factors. // Cancer Res. - 2007. - V. 67-P. 2816-2823.

107. Wang, X.F., Zhou, Q.M., Lu, Y.Y., Zhang, H., Huang, S., Su, S.B. Glycyrrhetinic acid potently suppresses breast cancer invasion and metastasis by impairing the p38 MAPK-AP1 signaling axis. // Expert Opin. Ther. Targets. - 2015. - V. 19 - P. 577-87.

108. Cha, D.S., Shin, T.Y., Eun, J.S., Kim, D.K., Jeon, H. Anti-metastatic properties of the leaves of Eriobotrya japónica. // Arch. Pharm. Res. - 2011. - V. 34 - P. 425-436.

109. Sohn, K.H., Lee, H.Y., Chung, H.Y., Young, H.S., Yi, S.Y., Kim, K.W. Anti-angiogenic activity of triterpene acids. // Cancer Lett. - 1995. - V. 94 - P. 213-8.

110. Zhu, W.J., Yu, D.H., Zhao, M., Lin, M.G., Lu, Q., Wang, Q.W., Guan, Y.Y., Li, G.X., Luán, X., Yang, Y.F., Qin, X.M., Fang, C., Yang, G.H., Chen, H.Z. Antiangiogenic triterpenes isolated from Chinese herbal medicine Actinidia chinensis Planch. // Anticancer Agents Med. Chem. -2013.-V. 13-P. 195-8.

111. Chang, Y.L., Chen, C.L., Kuo, C.L., Chen, B.C., You, J.S. Glycyrrhetinic acid inhibits ICAM-1 expression via blocking JNK and NF-kappaB pathways in TNF-alpha-activated endothelial cells. //Acta Pharmacol. Sin. - 2010.-V. 31 - P. 546-53.

112. Yoon, J.J., Lee, Y.J., Kim, J.S., Kang, D.G., Lee, H.S. Protective role of betulinic acid on TNF-alpha-induced cell adhesion molecules in vascular endothelial cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2010.-V. 391 - P. 96-101.

113. Melzig, M.F., Bormann, H. Betulinic acid inhibits aminopeptidase N activity. // Planta Med. -1998.-V. 64-P. 655-657.

114. Kanjoormana, M., Kuttan, G. Anti-angiogenic activity of ursolic acid. // Integr. Cancer Ther. -2010.-V. 9-P. 224-235.

115. Soerjomataram, I., Lortet-Tieulent, J., Parkin, D.M., Ferlay, J., Mathers, C., Forman, D., Bray, F. Global burden of cancer in 2008: a systematic analysis of disability-adjusted life-years in 12 world regions. // Lancet. - 2012. - V. 380 - P. 1840-1850.

116. Alonso, D.F., Ripoll, G.V., Garona, J., Iannucci, N.B., Gomez, D.E. Metastasis: recent discoveries and novel perioperative treatment strategies with particular interest in the hemostatic compound desmopressin. // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2011. - V. 12 - P. 1974-80.

117. Guo, G., Yao, W., Zhang, Q., Bo, Y. Oleanolic acid suppresses migration and invasion of malignant glioma cells by inactivating MAPK/ERK signaling pathway. // PLoS One. — 2013. — V. 8 -P. e72079.

118. Yeh, C.T., Wu, C.H., Yen, G.C. Ursolic acid, a naturally occurring triterpenoid, suppresses migration and invasion of human breast cancer cells by modulating c-Jun N-terminal kinase, Akt and mammalian target of rapamycin signaling. // Mol. Nutr. Food Res. - 2010. - V. 54 - P. 1285-1295.

119. Zhang, Y., Kong, C., Zeng, Y., Wang, L., Li, Z., Wang, H., Xu, C., Sun, Y. Ursolic acid induces PC-3 cell apoptosis via activation of JNK and inhibition of Akt pathways in vitro. // Mol. Carcinog. - 2010. - V. 49 - P. 374-385.

120. Huang, H.C., Huang, C.Y., Lin-Shiau, S.Y., Lin, J.K. Ursolic acid inhibits IL-lbeta or TNF-alpha-induced C6 glioma invasion through suppressing the association ZIP/p62 with PKC-zeta and downregulating the MMP-9 expression. // Mol. Carcinog. - 2009. - V. 48 - P. 517-531.

121. Kondo, M., MacKinnon, S.L., Craft, C.C., Matchett, M.D., Hurta, R.A., Neto, C.C. Ursolic acid and its esters: Occurrence in cranberries and other Vaccinium fruit and effects on matrix metalloproteinase activity in DU145 prostate tumor cells. // J. Sci. Food. Agric. - 2011. - V. 91 -P. 789-96.

122. Huang, C.Y., Lin, C.Y., Tsai, C.W., Yin, M.C. Inhibition of cell proliferation, invasion and migration by ursolic acid in human lung cancer cell lines. // Toxicol. In Vitro. - 2011. - V. 25 -P. 1274-1280.

123. Wan, L., Pantel, K., Kang, Y. Tumor metastasis: moving new biological insights into the clinic. //Nat. Med.-2013.-V. 19-P. 1450-1464.

124. Yu, W., Huang, C., Wang, Q., Huang, T., Ding, Y., Ma, C., Ma, H., Chen, W. MEF2 transcription factors promotes EMT and invasiveness of hepatocellular carcinoma through TGF-pl autoregulation circuitry. // Tumour Biol. - 2014. - V. 35 - P. 10943-51.

125. Gheorgheosu, D., Jung, M., Oren, B., Schmid, T., Dehelean, C., Muntean, D., Briine, B. Betulinic acid suppresses NGAL-induced epithelial-to-mesenchymal transition in melanoma. // Biol. Chem. - 2013. - V. 394-P. 773-81.

126. Kalluri, R., Weinberg, R.A. The basics of epithelial-mesenchymal transition. // J. Clin. Invest. -2009.-V. 119-P. 1420-1428.

127. Shanmugam, M.K., Manu, K.A., Ong, Т.Н., Ramachandran, L., Surana, R., Bist, P., Lim, L.H., Kumar, A.P., Hui, K.M., Sethi, G. Inhibition of CXCR4/CXCL12 signaling axis by ursolic acid leads to suppression of metastasis in transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model. // Int. J. Cancer.-201 l.-V. 129-P. 1552-1563.

128. Kobayashi, M., Fujita, K., Katakura, Т., Utsunomiya, Т., Pollard, R.B., Suzuki, F. Inhibitory effect of glycyrrhizin on experimental pulmonary metastasis in mice inoculated with B16 melanoma // Anticancer Res. - 2002. - V. 22 - P. 4053-8.

129. Jedinak, A., Muckova, M., Kost'alova, D., Maliar, Т., Masterova, I. Antiprotease and antimetastatic activity of ursolic acid isolated from Salvia officinalis. // Z. Naturforsch. C. -2006.-V. 61 - P. 777-782.

130. Sawada, N., Kataoka, K., Kondo, K., Arimochi, H., Fujino, H., Takahashi, Y., Miyoshi, Т., Kuwahara, Т., Monden, Y., Ohnishi, Y. Betulinic acid augments the inhibitory effects of vincristine on growth and lung metastasis of B16F10 melanoma cells in mice. // Br. J. Cancer. -2004.-V. 90-P. 1672-1678.

131. Hidaka, I., Hino, K., Korenaga, M., Gondo, Т., Nishina, S., Ando, M., Okuda, M., Sakaida, I. Stronger Neo-Minophagen C, a glycyrrhizin-containing preparation, protects liver against carbon tetrachloride-induced oxidative stress in transgenic mice expressing the hepatitis С virus polyprotein. // Liver Int. - 2007. - V. 27- P. 845-53.

132. Толстяков, Г.А., Балтина, JI.А., Шульц, Э.Э., Покровский, А.Г. Глицирризиновая кислота. // Биоорганическая химия. - 1997. -№ 23 - С. 691-709.

133. Zhu, Z., Qian, Z., Yan, Z., Zhao, C., Wang, H., Ying, G. A phase I pharmacokinetic study of ursolic acid nanoliposomes in healthy volunteers and patients with advanced solid tumors. // Int. J. Nanomedicine. - 2013. - V. 8 - P. 129-36.

134. Sporn, M.B., Liby, K.T., Yore, M.M., Fu, L., Lopchuk, J.M., Gribble, G.W. New synthetic triterpenoids: potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress. // J. Nat. Prod. - 2011. - V, 74 - P. 537-45.

135. Deeb, D., Gao, X., Dulchavsky, S.A., Gautam, S.C. CDDO-me induces apoptosis and inhibits Akt, mTOR and NF-kappaB signaling proteins in prostate cancer cells // Anticancer Res. - 2007. -V. 27-P. 3035-44.

136. Sogno, I., Vannini, N., Lorusso, G., Cammarota, R., Noonan, D.M., Generoso, L., Sporn, M.B, Albini, A. Anti-angiogenic activity of a novel class of chemopreventive compounds: oleanic acid terpenoids. // Recent Results Cancer Res. - 2009. - V. 181 - P. 209-12.

137. To, C., Kulkarni, S., Pawson, Т., Honda, Т., Gribble, G.W., Sporn, M.B., Wrana, J.L., Di Guglielmo, G.M. The synthetic triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxooleana-l,9-dien-28-oic acid-imidazolide alters transforming growth factor beta-dependent signaling and cell migration by affecting the cytoskeleton and the polarity complex. // J. Biol. Chem. - 2008. -V. 283 - P. 11700-13.

138. Hong, D.S., Kurzrock, R., Supko, J.G., He, X., Naing, A., Wheler, J., Lawrence, D., Eder, J.P., Meyer, C.J., Ferguson, D.A., Mier, J., Konopleva, M., Konoplev, S., Andreeff, M., Kufe, D., Lazarus, H., Shapiro, G.I., Dezube, B.J. A phase I first-in-human trial of bardoxolone methyl in

patients with advanced solid tumors and lymphomas. // Clin. Cancer Res. - 2012. - V. 18 - P. 3396-406.

139. Chintharlapalli, S., Papineni, S., Jutooru, I., McAlees, A., Safe, S. Structure-dependent activity of glycyrrhetinic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated receptor {gamma} agonists in colon cancer cells. // Mol. Cancer Ther. - 2007. - V. 6 - P. 1588-98.

140. Chintharlapalli, S., Papineni, S., Abdelrahim, M., Abudayyeh, A., Jutooru, I., Chadalapaka, G., Wu, F., Mertens-Talcott, S., Vanderlaag, K., Cho, S.D., Smith, R. 3rd., Safe, S. Oncogenic microRNA-27a is a target for anticancer agent methyl 2-cyano-3,l l-dioxo-18beta-olean-l,12-dien-30-oate in colon cancer cells. // Int. J. Cancer. - 2009. - V. 125 - P. 1965-74.

141. Chadalapaka, G., Jutooru, I., McAlees, A., Stefanac, T., Safe, S. Structure-dependent inhibition of bladder and pancreatic cancer cell growth by 2-substituted glycyrrhetinic and ursolic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - V. 18 - P. 2633-9.

142. Papineni, S., Chintharlapalli, S., Safe, S. Methyl 2-cyano-3,ll-dioxo-18 beta-olean-l,12-dien-30-oate is a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist that induces receptor-independent apoptosis in LNCaP prostate cancer cells. // Mol. Pharmacol. - 2008. - V. 73 - P. 553-65.

143. Jutooru, I., Chadalapaka, G., Chintharlapalli, S., Papineni, S., Safe, S. Induction of apoptosis and nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene 1 in pancreatic cancer cells by a glycyrrhetinic acid derivative. // Mol. Carcinog. - 2009. - V. 48 - P. 692-702.

144. Song, D., Gao, Y., Wang, R., Liu, D., Zhao, L., Jing, Y. Downregulation of c-FLIP, XIAP and Mcl-1 protein as well as depletion of reduced glutathione contribute to the apoptosis induction of glycyrrhetinic acid derivatives in leukemia cells. // Cancer Biol. Ther. - 2010. - V. 9 - P. 96108.

145. Kroemer, G., Dallaporta, B., Resche-Rigon, M. The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis. // Annu. Rev. Physiol. - 1998. - V. 60 - P. 619-42.

146. Galluzzi, L., Kroemer, G. Necroptosis: a specialized pathway of programmed necrosis. // Cell. -2008. - V. 135 — P. 1161-3.

147. Vandenabeele, P., Galluzzi, L., Vanden Berghe, T., Kroemer, G. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2010. - V. 11 - P. 70014.

148. . Eskelinen, E.L., Saftig, P. Autophagy: a lysosomal degradation pathway with a central role in health and disease. // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - V. 1793 - P. 664-73.

149. Maycotte, P., Thorburn, A. Autophagy and cancer therapy. // Cancer Biol. Ther. - 2011, -V. 11-P. 127—137.

150. Mizushima, N., Klionsky, D. J. Protein turnover via autophagy: implications for metabolism. // Annu. Rev. Nutr. - 2007. - V. 27 - P. 19—40.

151. Kroemer, G., Marino, G., Levine, B. Autophagy and the integrated stress response. // Mol. Cell. - 2010. - V. 40 - P. 280—293

152. Clarke P. G. Developmental cell death: morphological diversity and multiple mechanisms. // Anat. Embryol. - 1990 - V. 181 - P. 195—213.

153. Fazi, В., Bursch, W., Fimia, G. M., Nardacci, R., Piacentini, M., Di Sano, F., Piredda, L. Fenretinide induces autophagic cell death in caspase-defective breast cancer cells. // Autophagy. -2008. - V. 4. - P. 435—441.

154. Laane, E., Tamm, K. P., Buentke, E., Ito, K., Kharaziha, P., Oscarsson, J. Corcoran, M., Bjorklund, A.C., Hultenby, K., Lundin, J., Heyman, M., Soderhall, S., Mazur, J., Porwit, A., Pandolfi, P.P., Zhivotovsky, В., Panaretakis, Т., Grander, D. Cell death induced by dexamethasone in lymphoid leukemia is mediated through initiation of autophagy. // Cell Death Differ. - 2009. - V. 16 - P. 1018-1029.

155. Notte, A, Leclere, L, Michiels, C. Autophagy as a mediator of chemotherapy-induced cell death in cancer. // Biochem. Pharmacol. - 2011 - V. 82 - P. 427-34.

156. Пупышев, А.Б. Репаративная аутофагия и аутофаговая гибель клетки. Функциональные и регуляторные аспекты. //Цитология. - 2014. - № 56. - С. 179-196.

157. Noda, N.N., Inagaki, F. Mechanisms of Autophagy. // Annu. Rev. Biophys. - 2015. - V. 44 - P. 101-22.

158. Zhang, W., Men, X., Lei, P. Review on anti-tumor effect of triterpene acid compounds. // J. Cancer Res. Ther. - 2014. - V. 10 - P. 14-9.

159. Бажанова, Е.Д. Роль TNF в механизмах апоптоза. // Естественные науки. - 2010. - №4. - С. 100-109.

160. Green, D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin. // Cell. - 1998. - V. 94 - P. 695-8.

161. Nagata S. Apoptosis by death factor. // Cell. - 1997. - V. 88 - P. 355-65.

162. Kischkel, F.C., Lawrence, D.A., Chuntharapai, A., Schow, P., Kim, K.J., Ashkenazi, A. Apo2L/TRAIL-dependent recruitment of endogenous FADD and caspase-8 to death receptors 4 and 5. // Immunity. - 2000. - V. 12 - P. 611-20.

163. Kischkel, F.C., Lawrence, D.A., Tinel, A., LeBlanc, H., Virmani, A., Schow, P., Gazdar, A., Blenis, J., Arnott, D., Ashkenazi, A. Death receptor recruitment of endogenous caspase-10 and apoptosis initiation in the absence of caspase-8. // J. Biol. Chem. - 2001. -V. 276 - P. 46639-46.

164. Norbury, C.J., Zhivotovsky, B. DNA damage-induced apoptosis. // Oncogene. - 2004. - V. 23 -P. 2797-808.

165. Sinha, K,. Das, J., Pal, P.В., Sil, P.C. Oxidative stress: the mitochondria-dependent and mitochondria-independent pathways of apoptosis. // Arch. Toxicol. - 2013. - V. 87 - P. 1157-80.

166. Orrenius, S., Zhivotovsky, В., Nicotera, P. Regulation of cell death: the calcium-apoptosis link. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2003. - V. 4 - P. 552-65.

167. Deniaud, A., Sharaf el dein, O., Maillier, E., Poncet, D., Kroemer, G., Lemaire, C., Brenner C. Endoplasmic reticulum stress induces calcium-dependent permeability transition, mitochondrial outer membrane permeabilization and apoptosis. // Oncogene. - 2008. - V. 27 - P. 285-99.

168. Zamzami, N., Marchetti, P., Castedo, M., Zanin, C., Vayssiere, J.L., Petit, P.X., Kroemer, G. Reduction in mitochondrial potential constitutes an early irreversible step of programmed lymphocyte death in vivo.//J. Exp. Med. - 1995. - V. 181-P. 1661-1672.

169. Antonsson, В., Conti, F., Ciavatta, A., Montessuit, S., Lewis, S., Martinou, I., Bernasconi, L., Bernard, A., Mermod, J.J., Mazzei, G., Maundrell, K., Gambale, F., Sadoul, R., Martinou, J.C. Inhibition of Bax channel-forming activity by Bcl-2. // Science. - 1997. - V. 277 - P. 370-2.

170. Cory, S.; Adams, J.M. The Bcl2 family: Regulators of the cellular life-or-death switch. // Nat. Rev. Cancer. - 2002. V. 2 - P. 647-656.

171. Haldar, S., Jena, N., Croce. C.M. Inactivation of Bcl-2 by phosphorylation. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1995. - V. 92 - P. 4507-11.

172. Willis, S.N., Adams. J.M. Life in the balance: how ВНЗ-only proteins induce apoptosis. // Curr. Opin. Cell Biol. - 2005. - V. 17 - P. 617-25.

173. Salvesen, G.S., Duckett, C.S. IAP proteins: blocking the road to death's door. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2002. - V. 3 - P. 401-10.

174. Mita, A.C., Mita, M.M., Nawrocki, S.T., Giles, F.J. Survivin: key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics. // Clin. Cancer Res. - 2008. - V. 14 - P. 5000-5.

175. Cande, C., Cohen, I., Daugas, E., Ravagnan, L., Larochette, N., Zamzami, N., Kroemer, G. Apoptosis-inducing factor (AIF): a novel caspase-independent death effector released from mitochondria. // Biochimie. - 2002. - V. 84 - P. 215-22.

176. Kaufmann, S.H., Earnshaw, W.C. Induction of apoptosis by cancer chemotherapy. // Exp. Cell Res. - 2000. - V. 256 - P. 42^19

177. Fischer, U., Janicke, R.U., Schulze-Osthoff, K. Many cuts to ruin: a comprehensive update of caspase substrates. // Cell Death Differ. - 2003. - V. 10 - P. 76-100.

178. Александрушкина, И.И., Ванюшин, Б.Ф. Эндонуклеазы и апоптоз у животных. // Успехи биологической химии. - 2012. - № 52 - С. 63-96.

179. Javle, М., Curtin, N.J. The role of PARP in DNA repair and its therapeutic exploitation. // Br. J. Cancer.-201 l.-V. 105-P. 1114-22.

180. Korsmeyer, S.J., Wei, M.C., Saito, M., Weiler, S., Oh, K.J., Schlesinger, P.H. Pro-apoptotic cascade activates BID, which oligomerizes ВАК or BAX into pores that result in the release of cytochrome c. // Cell Death Differ. - 2000. - V. 7 - P. 1166-73.

181. Fadok, V.A., Bratton, D.L., Frasch, S.C., Warner, M.L., Henson, P.M. The role of phosphatidyl serine in recognition of apoptotic cells by phagocytes. // Cell Death Differ. - 1998 -V. 5-P. 551-62.

182. Mullauer, F.B., Kessler, J.H., Medema, J.P. Betulinic acid induces cytochrome с release and apoptosis in a Bax/Bak-independent, permeability transition pore dependent fashion. // Apoptosis. - 2009. - V. 14 - P. 191-202.

183. Liu, Y., Luo, W. Betulinic acid induces Bax/Bak-independent cytochrome с release in human nasopharyngeal carcinoma cells. // Mol. Cells. - 2012. - V. 33 - P. 517-24.

184. Tang, Q., Ji, Q., Tang, Y., Chen, Т., Pan, G., Hu, S., Bao, Y., Peng, W., Yin, P. Mitochondrial translocation of cofilin-1 promotes apoptosis of gastric cancer BGC-823 cells induced by ursolic acid.//Tumour Biol.-2014,-V. 35-P. 2451-9.

185. Battaglia, V., Brunati, A.M., Fiore, C., Rossi, C.A., Salvi, M., Tibaldi, E., Palermo, M., Armanini, D., Toninello, A. Glycyrrhetinic acid as inhibitor or amplifier of permeability transition in rat heart mitochondria. // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - V. 1778 - P. 313-23.

186. Azarashvili, T., Baburina, Y., Grachev, D., Krestinina, O., Papadopoulos, V., Lemasters, J.J., Odinokova, I., Reiser, G. Carbenoxolone induces permeability transition pore opening in rat mitochondria via the translocator protein TSPO and connexin43. // Arch. Biochem. Biophys. -2014.-V. 558-P. 87-94.

187. Halestrap A.P., McStay G.P., Clarke S.J. The permeability transition pore complex: another view.//Biochimie. -2002- V. 84-P. 153-166.

188. Zorov, D.B., Juhaszova, M., Sollott, S.J. Mitochondrial ROS-induced ROS release: an update and review. // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - V. 1757 - P. 509-17.

189. Fulda, S., Scaffidi, C., Susin, S.A., Krammer, P.H., Kroemer, G., Peter, M.E., Debatin, K.M. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid. // J. Biol. Chem. - 1998. - V. 273 - P. 33942-8.

190. Li, G.B., Cheng, Q., Liu, L., Zhou, T., Shan, C.Y., Hu, X.Y., Zhou, J., Liu, E.H., Li, P., Gao, N. Mitochondrial translocation of cofilin is required for allyl isothiocyanate-mediated cell death via ROCK1/PTEN/PI3K signaling pathway. // Cell Commun. Signal. - 2013. - V. 11 - P. 50.

191. Brookes, P.S., Morse, K., Ray, D., Tompkins, A., Young, S.M., Hilchey, S., Salim, S., Konopleva, M., Andreeff, M., Phipps, R., Bernstein, S.H. The triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxooleana-l,9-dien-28-oic acid and its derivatives elicit human lymphoid cell apoptosis through a novel pathway involving the unregulated mitochondrial permeability transition pore. // Cancer Res. - 2007. - V. 67 - P. 1793-802.

192. Bernstein, S.H., Venkatesh, S., Li, M., Lee, J., Lu, B., Hilchey, S.P., Morse, K.M., Metcalfe, H.M., Skalska, J., Andreeff, M., Brookes, P.S., Suzuki, C.K. The mitochondrial ATP-dependent Lon protease: a novel target in lymphoma death mediated by the synthetic triterpenoid CDDO and its derivatives. // Blood. - 2012. - V. 119 - P. 3321-9.

193. Safa AR. c-FLIP, a master anti-apoptotic regulator. // Exp. Oncol. - 2012. - V. 34 - P. 176-84.

194. Yamaguchi, H., Kidachi, Y., Kamiie, K., Noshita, T., Umetsu, H., Ryoyama, K. Glycyrrhetinic acid induces anoikis-like death and cytoskeletal disruption in the central nervous system tumorigenic cells. // Biol. Pharm. Bull. - 2010. - V.33 - P. 321-4.

195. Yamaguchi, H., Noshita, T., Yu, T., Kidachi, Y., Kamiie, K., Umetsu, H., Ryoyama, K. Novel effects of glycyrrhetinic acid on the central nervous system tumorigenic progenitor cells: induction of actin disruption and tumor cell-selective toxicity. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45-P. 2943-8.

196. Yamaguchi, H., Yu, T., Kidachi, Y., Akitaya, T., Yoshida, K., Kamiie, K., Noshita, T., Umetsu, H., Ryoyama, K. Selective toxicity of glycyrrhetinic acid against tumorigenic r/m HM-SFME-1 cells is potentially attributed to downregulation of glutathione. // Biochimie. - 2011. - V. 93 - P. 1172-8.

197. Song, J., Ko, H.S., Sohn, E.J., Kim, B., Kim, J.H., Kim, H.J., Kim, C., Kim, J.E., Kim, S.H. Inhibition of protein kinase C a/pil and activation of c-Jun NH2-terminal kinase mediate

glycyrrhetinic acid induced apoptosis in non-small cell lung cancer NCI-H460 cells. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24 - P. 1188-91.

198. Gao, Z., Kang, X., Hu, J., Ju, Y., Xu, C. Induction of apoptosis with mitochondrial membrane depolarization by a glycyrrhetinic acid derivative in human leukemia K562 cells. // Cytotechnology. - 2012. - V. 64 - P. 421-8.

199. Pirzadeh, S., Fakhari, S., Jalili, A., Mirzai, S., Ghaderi, B., Haghshenas, V. Glycyrrhetinic Acid Induces Apoptosis in Leukemic HL60 Cells Through Upregulating of CD95/ CD178. // Int. J. Mol. Cell. Med. - 2014. - V. 3 - P. 272-8.

200. Tang, Z.H., Li, T., Chang, L.L., Zhu, H., Tong, Y.G., Chen, X.P., Wang, Y.T., Lu, J.J. Glycyrrhetinic Acid triggers a protective autophagy by activation of extracellular regulated protein kinases in hepatocellular carcinoma cells. // J. Agric. Food Chem. - 2014. - V. 62 - P. 11910-6.

201. Wang, D., Wong, H.K., Feng, Y.B., Zhang, Z.J. 18beta-glycyrrhetinic acid induces apoptosis in pituitary adenoma cells via ROS/MAPKs-mediated pathway. // J. Neurooncol. - 2014. - V. 116 -P. 221-30.

202. Feng, L., Au-Yeung, W., Xu, Y.H., Wang, S.S., Zhu, Q., Xiang, P. Oleanolic acid from Prunella Vulgaris L. induces SPC-A-1 cell line apoptosis via regulation of Bax, Bad and Bcl-2 expression. // Asian. Pac. J. Cancer Prev. - 2011. - V. 12 - P. 403-8.

203. Zhou, R., Zhang, Z., Zhao, L., Jia, C., Xu, S., Mai, Q., Lu, M., Huang, M., Wang, L., Wang, X., Jin, D., Bai, X. Inhibition of mTOR signaling by oleanolic acid contributes to its anti-tumor activity in osteosarcoma cells. // J. Orthop. Res. - 2011. - V. 29 - P. 846-52.

204. Li, H., He, N., Li, X., Zhou, L., Zhao, M., Jiang, H., Zhang, X. Oleanolic acid inhibits proliferation and induces apoptosis in NB4 cells by targeting PML/RARa. // Oncol. Lett. - 2013. -V. 6(4)-P. 885-890.

205. Chen, J.Y., Zhang, L., Zhang, H., Su, L., Qin, L.P. Triggering of p38 MAPK and JNK signaling is important for oleanolic acid-induced apoptosis via the mitochondrial death pathway in hypertrophic scar fibroblasts. // Phytother. Res. - 2014. - V. 28 - P. 1468-78.

206. Liu, J., Wu, N„ Ma, L.N., Zhong, J.T., Liu, G., Zheng, L.H., Lin, X.K. p38 MAPK signaling mediates mitochondrial apoptosis in cancer cells induced by oleanolic acid. // Asian Pac. J. Cancer Prev.-2014.-V. 15 - P. 4519-25.

207. Liu, J., Zheng, L., Wu, N., Ma, L., Zhong, J., Liu, G., Lin, X. Oleanolic acid induces metabolic adaptation in cancer cells by activating the AMP-activated protein kinase pathway. // J. Agric. Food. Chem. - 2014. - V. 62 - P. 5528-37.

208. Zhang, Z., Zhang, C., Ding, Y., Zhao, Q., Yang, L., Ling, J., Liu, L., Ji, H., Zhang, Y. The activation of p38 and JNK by ROS, contribute to OLO-2-mediated intrinsic apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells. // Food Chem. Toxicol. - 2014 - V. 63 - P. 38-47.

209. Zhao, X., Liu, M., Li, D. Oleanolic acid suppresses the proliferation of lung carcinoma cells by miR-122/CyclinGl/MEF2D axis.//Mol. Cell. Biochem.-2015. - V. 400-P. 1-7.

210. Lu, Y., Zhu, M., Chen, W., Yin, L., Zhu, J., Chen, N., Chen, W. Oleanolic acid induces apoptosis of MKN28 cells via AKT and JNK signaling pathways. // Pharm. Biol. - 2014. - V. 52 -P. 789-95.

211. Limami, Y., Pinon, A., Leger, D.Y., Mousseau, Y., Cook-Moreau, J., Beneytout, J.L., Delage, C., Liagre, B., Simon, A. HT-29 colorectal cancer cells undergoing apoptosis overexpress COX-2 to delay ursolic acid-induced cell death. // Biochimie. - 2011. - V. 93 - P. 749-57.

212. Prasad, S., Yadav, V.R., Kannappan, R., Aggarwal, B.B. Ursolic acid, a pentacyclin triterpene, potentiates TRAIL-induced apoptosis through p53-independent up-regulation of death receptors: evidence for the role of reactive oxygen species and JNK. // J. Biol. Chem. - 2011. - V. 286 - P. 5546-57.

213. Zhang, T., He, Y.M., Wang, J.S., Shen, J., Xing, Y.Y., Xi, T. Ursolic acid induces HL60 monocytic differentiation and upregulates C/EBPP expression by ERK pathway activation. // Anticancer Drugs.-201 l.-V. 22-P. 158-65.

214. Limami, Y., Pinon, A., Leger, D.Y., Pinault, E., Delage, C., Beneytout, J.L., Simon, A., Liagre, B. The P2Y2/Src/p38/COX-2 pathway is involved in the resistance to ursolic acid-induced apoptosis in colorectal and prostate cancer cells. // Biochimie. - 2012. - V. 94 - P. 1754-63.

215. Shin, S.W., Kim, S.Y., Park, J.W. Autophagy inhibition enhances ursolic acid-induced apoptosis in PC3 cells. // Biochim. Biophys. Acta. - 2012, - V. 1823 - P. 451-7.

216. Wang, J.S., Ren, T.N., Xi, T. Ursolic acid induces apoptosis by suppressing the expression of FoxMl in MCF-7 human breast cancer cells. // Med. Oncol. - 2012. - V. 29 - P. 10-5.

217. Wu, B., Wang, X., Chi, Z.F., Hu, R., Zhang, R., Yang, W., Liu, Z.G. Ursolic acid-induced apoptosis in K562 cells involving upregulation of PTEN gene expression and inactivation of the PI3K/Akt pathway. // Arch. Pharm. Res. - 2012. - V. 35 - P. 543-8.

218. Zhao, C., Yin, S., Dong, Y., Guo, X., Fan, L., Ye, M., Hu, H. Autophagy-dependent EIF2AK3 activation compromises ursolic acid-induced apoptosis through upregulation of MCL1 in MCF-7 human breast cancer cells. // Autophagy. - 2013. - V. 9 - P. 196-207.

219. Deng, L., Zhang, R., Tang, F., Li, C., Xing, Y.Y., Xi, T. Ursolic acid induces U937 cells differentiation by PI3K/Akt pathway activation. // Chin. J. Nat. Med. - 2014. - V. 12 - P. 15-9.

220. Li, Y., Lu, X., Qi, H., Li, X., Xiao, X., Gao, J. Ursolic acid induces apoptosis through mitochondrial intrinsic pathway and suppression of ERK 1/2 MAPK in HeLa cells. // J. Pharmacol. Sci. - 2014. - V. 125 - P. 202-10.

221. Shen, S., Zhang, Y., Zhang, R., Tu, X., Gong, X. Ursolic acid induces autophagy in U87MG cells via ROS-dependent endoplasmic reticulum stress. // Chem. Biol. Interact. - 2014. - V. 218 -P. 28-41.

222. Mullauer, F.B., Kessler, J.H., Medema, J.P. Betulin is a potent anti-tumor agent that is enhanced by cholesterol. // PLoS One. - 2009. - V. 4 - P. el.

223. Chintharlapalli, S., Papineni, S., Lei, P., Pathi, S., Safe S. Betulinic acid inhibits colon cancer cell and tumor growth and induces proteasome-dependent and -independent downregulation of specificity proteins (Sp) transcription factors. // BMC Cancer. - 2011. - V. 11 - P. 371.

224. Yang, L.J., Chen, Y., He, J., Yi, S., Wen, L., Zhao, J., Zhang, B.P., Cui, G.H. Betulinic acid inhibits autophagic flux and induces apoptosis in human multiple myeloma cells in vitro. // Acta Pharmacol. Sin. - 2012. - V. 33 - P. 1542-8.

225. Ye, B., Ji, Z.N. 23-hydroxybetulinic acid-induced HL-60 cell autophagic apoptosis and its molecular mechanism. // Nat. Prod. Res. - 2012. - V. 26 - P. 1063-8.

226. Li, X.D., Zhang, Y.J., Han, J.C. Betulin inhibits lung carcinoma proliferation through activation of AMPK signaling. // Tumour Biol. - 2014. - V. 35 - P. 11153-8.

227. Konopleva, M., Tsao, T., Estrov, Z., Lee, R.M., Wang, R.Y., Jackson, C.E., McQueen, T., Monaco, G., Munsell, M., Belmont, J., Kantarjian, H., Sporn, M.B., Andreeff, M. The synthetic triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxooleana-l,9-dien-28-oic acid induces caspase-dependent and -independent apoptosis in acute myelogenous leukemia. // Cancer Res. - 2004. - V. 64 - P. 792735.

228. Ahmad, R., Raina, D., Meyer, C., Kharbanda, S., Kufe, D. Triterpenoid CDDO-Me blocks the NF-kappaB pathway by direct inhibition of IKKbeta on Cys-179. // J. Biol. Chem. - 2006. -V. 281 - P. 35764-9.

229. Ji, Y., Lee, H.J., Goodman, C., Uskokovic, M., Liby, K., Sporn, M., Suh, N. The synthetic triterpenoid CDDO-imidazolide induces monocytic differentiation by activating the Smad and ERK signaling pathways in HL60 leukemia cells. // Mol. Cancer Ther. - 2006. - V. 5 - P. 14528.

230. Ling, X., Konopleva, M., Zeng, Z., Ruvolo, V., Stephens, L.C., Schober, W., McQueen, T., Dietrich, M., Madden, T.L., Andreeff, M. The novel triterpenoid C-28 methyl ester of 2-cyano-3, 12-dioxoolen-l, 9-dien-28-oic acid inhibits metastatic murine breast tumor growth through inactivation of STAT3 signaling. // Cancer Res. - 2007. - V. 67 - P. 4210-8.

231. Zou, W., Chen, S., Liu, X., Yue, P., Sporn, M.B., Khuri, F.R., Sun, S.Y. c-FLIP downregulation contributes to apoptosis induction by the novel synthetic triterpenoid methyl-2-cyano-3, 12-dioxooleana-1, 9-dien-28-oate (CDDO-Me) in human lung cancer cells. // Cancer Biol. Ther. -2007.-V. 6-P. 1614-20.

232. Hughes, D.T., Martel, P.M., Kinlaw, W.B., Eisenberg, B.L. The synthetic triterpenoid CDDO-Im inhibits fatty acid synthase expression and has antiproliferative and proapoptotic effects in human liposarcoma cells. // Cancer Invest. - 2008. - V. 26 - P. 118-27.

233. Hyer, M.L., Shi, R., Krajewska, M., Meyer, C., Lebedeva, I.V., Fisher, P.B., Reed, J.C. Apoptotic activity and mechanism of 2-cyano-3,12-dioxoolean-l,9-dien-28-oic-acid and related synthetic triterpenoids in prostate cancer. // Cancer Res. - 2008. - V. 68 - P. 2927-33.

234. Zou, W., Yue, P., Khuri, F.R., Sun, S.Y. Coupling of endoplasmic reticulum stress to CDDO-Me-induced up-regulation of death receptor 5 via a CHOP-dependent mechanism involving JNK activation. // Cancer Res. - 2008. - V. 68 - P. 7484-92.

235. Deeb, D., Gao, X., Jiang, H., Dulchavsky, S.A., Gautam, S.C. Oleanane triterpenoid CDDO-Me inhibits growth and induces apoptosis in prostate cancer cells by independently targeting pro-survival Akt and mTOR. // Prostate. - 2009. - V. 69 - P. 851-60.

236. Ryu, K., Susa, M., Choy, E., Yang, C., Hornicek, F.J., Mankin, H.J., Duan, Z. Oleanane triterpenoid CDDO-Me induces apoptosis in multidrug resistant osteosarcoma cells through inhibition of Stat3 pathway. // BMC Cancer. - 2010. - V. 10 - P. 187.

237. Deeb, D., Gao, X., Jiang, H., Janic, B., Arbab, A.S., Rojanasakul, Y., Dulchavsky, S.A., Gautam, S.C. Oleanane triterpenoid CDDO-Me inhibits growth and induces apoptosis in prostate cancer cells through a ROS-dependent mechanism. // Biochem. Pharmacol. - 2010. - V. 79 - P. 350-60.

238. Gao, X., Liu, Y., Deeb, D., Arbab, A.S., Guo, A.M., Dulchavsky, S.A., Gautam, S.C. Synthetic oleanane triterpenoid, CDDO-Me, induces apoptosis in ovarian cancer cells by inhibiting prosurvival AKT/NF-KB/mTOR signaling. // Anticancer Res. - 2011. - V. 31 - P. 3673-81.

239. Gao, X., Deeb, D., Liu, P., Liu, Y., Arbab-Ali, S., Dulchavsky, S.A., Gautam, S,C. Role of reactive oxygen species (ROS) in CDDO-Me-mediated growth inhibition and apoptosis in colorectal cancer cells. // J. Exp. Ther. Oncol. - 2011. - V. 9 - P. 119-27.

240. Deeb, D., Gao, X., Liu, Y.B., Gautam, S.C. Inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis by CDDO-Me in pancreatic cancer cells is ROS-dependent // J. Exp. Ther. Oncol. -2012.-V. 10-P. 51-64.

241. Deeb, D., Gao, X., Liu, Y., Kim, S.H., Pindolia, K.R., Arbab, A.S., Gautam, S.C. Inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis by oleanane triterpenoid (CDDO-Me) in pancreatic cancer cells is associated with the suppression of hTERT gene expression and its telomerase activity. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - V. 422 - P. 561-7.

242. Liu, Y., Gao, X., Deeb, D., Gautam, S.C. Oleanane triterpenoid CDDO-Me inhibits Akt activity without affecting PDK1 kinase or PP2A phosphatase activity in cancer cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - V. 417-P. 570-5.

243. Pang, X., Zhang, L., Wu, Y., Lin, L., Li, J., Qu, W., Safe, S., Liu, M. Methyl 2-cyano-3,l 1-dioxo-18-olean-l,12-dien-30-oate (CDODA-Me), a derivative of glycyrrhetinic acid, functions as a potent angiogenesis inhibitor. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2010. - V. 335 - P. 172-9.

244. Chintharlapalli, S., Papineni, S., Lee, S.O., Lei, P., Jin, U.H., Sherman, S.I., Santarpia, L., Safe, S. Inhibition of pituitary tumor-transforming gene-1 in thyroid cancer cells by drugs that decrease specificity proteins. // Mol. Carcinog. - 2011. - V. 50 - P. 655-67.

245. Kim, K., Chadalapaka, G., Pathi, S.S., Jin, U.H., Lee, J.S., Park, Y.Y., Cho, S.G., Chintharlapalli, S., Safe, S. Induction of the transcriptional repressor ZBTB4 in prostate cancer cells by drug-induced targeting of microRNA-17-92/106b-25 clusters. // Mol. Cancer Ther. -2012,-V. 11 - P. 1852-62.

246. Porta, C., Paglino, C., Mosca, A. Targeting PI3K/Akt/mTOR signaling in cancer. // Front. Oncol. -2014. -V. 4 -P. 64.

247. Park, S., Chapuis, N., Tamburini, J., Bardet, V., Cornillet-Lefebvre, P., Willems, L., Green, A., Mayeux, P., Lacombe, C., Bouscary, D. Role of the PI3K/AKT and mTOR signaling pathways in acute myeloid leukemia. // Haematologica. - 2010. - V. 95 - P. 819-28.

248. Scheper, G.C., Proud, C.G. Does phosphorylation of the cap-binding protein eIF4E play a role in translation initiation? // Eur. J. Biochem. - 2002. - V. 269 - P. 5350-9.

249. Kis, A., Yellon, D.M., Baxter, G.F. Second window of protection following myocardial preconditioning: an essential role for PI3 kinase and p70S6 kinase. // J. Mol. Cell. Cardiol. -2003.-V. 35-P. 1063-71.

250. Crino, P.B., Nathanson, K.L., Henske, E.P. The tuberous sclerosis complex. // N. Engl. J. Med. -2006.-V. 355 -P. 1345-1356.

251. Oeckinghaus, A., Hayden, M.S., Ghosh, S. Crosstalk in NF-kB signaling pathways. // Nat. Immunol.-2011.-V. 12-P. 695-708.

252. Bentires-Alj, M., Barbu, V., Fillet, M., Chariot, A., Relic, B., Jacobs, N., Gielen, J., Merville, M.P., Bours, V. NF-kappaB transcription factor induces drug resistance through MDR1 expression in cancer cells. // Oncogene. - 2003. - V. 22 - P. 90-7.

253. Cao, Y., Karin, M. NF-kappaB in mammary gland development and breast cancer. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2003. - V. 8 - P. 215-23.

254. Karin, M., Lin, A. NF-kappaB at the crossroads of life and death. // Nat. Immunol. - 2002. - V. 3-P. 221-7.

255. Yoshimura, A. Signal transduction of inflammatory cytokines and tumor development. // Cancer Sci. - 2006. - V. 97 - P. 439-47.

256. Zhao, F., Lam, E.W. Role of the forkhead transcription factor FOXO-FOXM1 axis in cancer and drug resistance. // Front. Med. - 2012. - V. 6 - P. 376-380.

257. Hommes, D.W., Peppelenbosch, M.P., van Deventer, S.J. Mitogen activated protein (MAP) kinase signal transduction pathways and novel anti-inflammatory targets. // Gut. - 2003. - V. 52 -P. 144-51.

258. Sebolt-Leopold, J.S., Herrera, R. Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to treat cancer. // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - V. 4 - P. 937-47.

259. Cuadrado, A., Nebreda, A.R. Mechanisms and functions of p38 MAPK signaling. // Biochem. J. — 2010. - V. 429-P. 403-17.

260. Sabapathy, K. Role of the JNK pathway in human diseases. // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. -2012.-V. 106-P. 145-69.

261. Bobilev, I., Novik, V., Levi, I., Shpilberg, O., Levy, J., Sharoni, Y., Studzinski, G.P., Danilenko, M. The Nrf2 transcription factor is a positive regulator of myeloid differentiation of acute myeloid leukemia cells. // Cancer. Biol. Ther. - 2011. -V. 11 - P. 317-29.

262. Yamada, T., Egashira, N., Bando, A., Nishime, Y., Tonogai, Y., Imuta, M., Yano, T., Oishi, R. Activation of p38 MAPK by oxidative stress underlying epirubicin-induced vascular endothelial cell injury. // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - V. 52 - P. 1285-93.

263. Chun, K.S., Surh. Y.J. Signal transduction pathways regulating cyclooxygenase-2 expression: potential molecular targets for chemoprevention. // Biochem. Pharmacol. - 2004. - V. 68 - P. 1089-100.

264. Son, Y., Cheong, Y.K., Kim, N.H., Chung, H.T., Kang, D.G., Pae, H.O. Mitogen-Activated Protein Kinases and Reactive Oxygen Species: How Can ROS Activate MAPK Pathways? // J. Signal Transduct. - 2011. - V. 2011 - P. 792639.

265. Di, L., Kerns, E.H., Carter, G.T. Drug-like property concepts in pharmaceutical design. // Curr. Pharm. Des. - 2009. - V. 15 - P. 2184-94.

266. Rautio, J., Kumpulainen, H., Heimbach, T., Oliyai, R., Oh, D., Jarvinen, T., Savolainen, J. Prodrugs: design and clinical applications. // Nat. Rev. Drug Discov. - 2008. - V. 7 - P. 255-70.

267. Huttunen, K.M., Raunio, H., Rautio, J. Prodrugs - from serendipity to rational design. // Pharmacol. Rev. - 2011. - V. 63 - P. 750-71.

268. Ettmayer, P., Amidon, G.L., Clement, B., Testa, B. Lessons learned from marketed and investigational prodrugs. // J. Med. Chem. - 2004. - V. 47 - P. 2393-404.

269. Beaumont, K., Webster, R., Gardner, I., Dack, K. Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: challenges to the discovery scientist. // Curr. Drug. Metab. - 2003. - V. 4 - P. 461-85.

270. Yang, C.Y., Dantzig, A.H., Pidgeon, C. Intestinal peptide transport systems and oral drug availability.//Pharm. Res. - 1999. - V. 16-P. 1331-43.

271. Jousserandot, A., Boucher, J.L., Henry, Y., Niklaus, B., Clement, B., Mansuy, D. Microsomal cytochrome P450 dependent oxidation of N-hydroxyguanidines, amidoximes, and ketoximes: mechanism of the oxidative cleavage of their C=N(OH) bond with formation of nitrogen oxides. //Biochemistry. - 1998,-V. 37-P. 17179-91.

272. Greenfield, R.S., Kaneko, T., Daues, A., Edson, M.A., Fitzgerald, K.A., Olech, L.J., Grattan, J.A., Spitalny, G.L., Braslawsky, G.R. Evaluation in vitro of adriamycin immunoconjugates synthesized using an acid-sensitive hydrazone linker. // Cancer Res. - 1990. - V. 50 - P. 6600-7.

273. Hudecz, F., Ross, H., Price, M.R., Baldwin, R.W. Immunoconjugate design: a predictive approach for coupling of daunomycin to monoclonal antibodies. // Bioconjug. Chem. - 1990. -V. 1 - P. 197-204.

274. Stubbs, M., McSheehy, P.M., Griffiths, J.R., Bashford, C.L. Causes and consequences of tumour acidity and implications for treatment. // Mol. Med. Today. - 2000. - V. 6 - P. 15-9.

275. Li, F., Maag, H., Alfredson, T. Prodrugs of nucleoside analogues for improved oral absorption and tissue targeting. // J. Pharm. Sci. - 2008. - V. 97 - P. 1109-34.

276. Stella, V.J., Nti-Addae, K.W. Prodrug strategies to overcome poor water solubility. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2007. - V. 59 - P. 677-94.

277. Hirata, K., Helal, F., Hadgraft, J., Lane, M.E. Formulation of carbenoxolone for delivery to the skin. // Int. J. Pharm. -2013. -V. 448 - P. 360-5.

278. Shearman, D.J., Hetzel, D. The medical management of peptic ulcer. // Annu. Rev. Med. - 1979. -V. 30-P. 61-79.

279. Zacchigna, M., Cateni, F., Drioli, S., Procida, G., Altieri, T. PEG-Ursolic Acid Conjugate: Synthesis and In Vitro Release Studies. // Sci. Pharm. - 2014. - V. 82 - P. 411-421.

280. Dai, L., Li, D., Cheng, J., Liu, J., Deng, L.H., Wang, L.Y., Lei, J.D., He, J. Water soluble multiarm-polyethylene glycol-betulinic acid prodrugs: design, synthesis, and in vivo effectiveness. // Polym. Chem. - 2014. - V. 5 - P. 5775-5783.

281. Jeong, H.J., Chai, H.B., Park, S.Y., Kim, D.S. Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1999. - V. 9 - P. 1201-4.

282. Lu, X.M., Yi, H.W., Xu, J.L., Sun, Y., Li, J.X., Cao, S.X., Xu, Q. A novel synthetic oleanolic acid derivative with amino acid conjugate suppresses tumour growth by inducing cell cycle arrest. // J. Pharm. Pharmacol. - 2007. - V. 59 - P. 1087-93.

283. Onyango, E.O., Fu, L., Cao, M., Liby, K.T., Sporn, M.B., Gribble, G.W. Synthesis and biological evaluation of amino acid methyl ester conjugates of 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(1 l)-dien-28-oic acid against the production of nitric oxide (NO). // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2014.-V. 24-P. 532-4.

284. Koga, K., Kawamura, M., Iwase, H., Yoshikawa, N. Intestinal absorption and biliary elimination of glycyrrhizic acid diethyl ester in rats. // Drug. Des. Devel. Ther. - 201.3. - V. 7 - P. 1235-43.

285. Zhang, B., Zhu, X.M., Hu, J.N., Ye, H., Luo, T., Liu, X.R., Li, H.Y., Li, W., Zheng, Y.N., Deng, Z.Y. Absorption Mechanism of Ginsenoside Compound K and Its Butyl and Octyl Ester Prodrugs in Caco-2 Cells. // J. Agric. Food Chem. - 2012. - V. 60 - P. 10278-10284.

286. Fromm, M.F. Importance of P-glycoprotein for drug disposition in humans. // Eur. J. Clin. Invest. - 2003. - V. 33 - P. 6-9.

287. Chen, H., Gao, Y., Wang, A., Zhou, X., Zheng, Y., Zhou, J. Evolution in medicinal chemistry of ursolic acid derivatives as anticancer agents. // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - V. 92 - P. 648-55.

288. Tu, H.Y., Huang, A.M., Wei, B.L., Gan, K.H., Hour, T.C., Yang, S.C., Pu, Y.S., Lin, C.N. Ursolic acid derivatives induce cell cycle arrest and apoptosis in NTUB1 cells associated with reactive oxygen species. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17 - P. 7265-74.

289. Akhtar, M.J., Ahamed, M., Alhadlaq, H.A., Alrokayan, S.A., Kumar, S. Targeted anticancer therapy: Overexpressed receptors and nanotechnology. // Clin. Chim. Acta. - 2014. - V. 436 - P. 78-92.

290. Zhou, L., Xu, N., Sun, Y., Liu, X.M. Targeted biopharmaceuticals for cancer treatment. // Cancer Lett.-2014.-V. 352-P. 145-51.

291. Stockert, R. J., Morell, A. G. Hepatic binding protein: The galactose-specific receptor of mammalian hepatocytes. // Hepatology. - 1983. - V. 3 - P. 750-757.

292. O'Brien, M. L., Tew, K. D. Glutathione and related enzymes in multidrug resistance. // Eur. J. Cancer. - 1996. - V. 32A - P. 967-978.

293. Fukumura, D., Kashiwagi, S., Jain, R. K. The role of nitric oxide in tumour progression. // Nat. Rev. Cancer. - 2006. - V. 6 - P. 521-534.

294. Fu, J., Liu, L., Huang, Z., Lai, Y., Ji, H., Peng, S., Tian, J., Zhang, Y. Hybrid molecule from 02-(2,4-dinitrophenyl)diazeniumdiolate and oleanolic acid: a glutathione S-transferase 7i-activated nitric oxide prodrug with selective anti-human hepatocellular carcinoma activity and improved stability. // J. Med. Chem. - 2013. - V. 56 - P. 4641-55.

295. Cao, F., Jia, J., Yin, Z., Gao, Y., Sha, L., Lai, Y., Ping, Q., Zhang, Y. Ethylene glycol-linked amino acid diester prodrugs of oleanolic acid for PepTl-mediated transport: synthesis, intestinal permeability and pharmacokinetics. // Mol. Pharm. - 2012. - V. 9 - P. 2127-2135.

296. Cao, F., Gao, Y., Wang, M., Fang, L., Ping, Q. Propylene glycol-linked amino acid/dipeptide diester prodrugs of oleanolic acid for PepTl-mediated transport: synthesis, intestinal permeability, and pharmacokinetics. // Mol. Pharm. - 2013. - V. 10 - P. 1378-87.

297. Mizuno, N., Niwa, T., Yotsumoto, Y., Sugiyama, Y. Impact of drug transporter studies on drug discovery and development. // Pharmacol. Rev. - 2003. - V. 55 - P. 425-61.

298. Landowski, C.P., Vig, B.S., Song, X., Amidon, G.L. Targeted delivery to PEPTl-overexpressing cells: acidic, basic, and secondary floxuridine amino acid ester prodrugs. // Mol. Cancer Ther. -2005.-V. 4-P. 659-67.

299. Tai, W., Chen, Z., Cheng, K. Expression profile and functional activity of peptide transporters in prostate cancer cells. // Mol. Pharm. - 2013. - V. 10 - P. 477-487.

300. Fang, L., Wang, M., Gou, S., Liu, X., Zhang, H., Cao, F. Combination of amino acid/dipeptide with nitric oxide donating oleanolic acid derivatives as PepTl targeting antitumor prodrugs. // J. Med. Chem. -2014. - V. 57-P. 1116-20.

301. Low, P.S., Antony, A.C. Folate receptor-targeted drugs for cancer and inflammatory diseases. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2004. - V. 56 - P. 1055-8.

302. Gao, Y., Li, Z., Xie, X., Wang, C., You, J., Mo, F., Jin, B., Chen, J., Shao, J., Chen, H., Jia, L. Dendrimeric anticancer prodrugs for targeted delivery of ursolic acid to folate receptor-expressing cancer cells: Synthesis and biological evaluation. // Eur. J. Pharm. Sci. - 2015. - V.70 -P. 55-63.

303. Gauthier, C., Legault, J., Rondeau, S., Pichette, A. Synthesis of betulinic acid acyl glucuronide for application in anticancer prodrug monotherapy. // Tetrahedron Letters. - 2009. - V. 50 - P. 988-991.

304. Kratz, F., Millier, I.A., Ryppa, C., Wamecke, A. Prodrug strategies in anticancer chemotherapy. // Chem. Med. Chem. - 2008. - V. 3 - P. 20-53.

305. Sperker, B., Backman, J.T., Kroemer, H.K. The role of beta-glucuronidase in drug disposition and drug targeting in humans. // Clin. Pharmacokinet. - 1997. - V. 33 - P. 18-31.

306. Peng, W.B., Sun, W.Z., Jiang, T., Li, G.Q., Dai, S.J. In vitro and in vivo pharmacokinetics of two novel 1,3-cyclic propanyl phosphate ester prodrugs of 18P-glycyrrhetic acid in rats. // J. Asian Nat. Prod. Res. - 2010. - V. 12-P. 879-93.

307. Huttunen, K.M., Mâhônen, N., Leppânen, J., Vepsàlàinen, J., Juvonen, R.O., Raunio, H., Kumpulainen, H., Jârvinen, T., Rautio, J. Novel cyclic phosphate prodrug approach for cytochrome P450-activated drugs containing an alcohol functionality. // Pharm. Res. - 2007. -V. 24-P. 679-87.

308. Sultana, N., Ata, A. Oleanolic acid and related derivatives as medicinally important compounds. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2008. - V. 23 - P. 739-56.

309. Zhang, D.M., Xu, H.G., Wang, L., Li, Y.J., Sun, P.H., Wu, X.M., Wang, G.J., Chen, W.M., Ye, W.C. Betulinic Acid and its Derivatives as Potential Antitumor Agents. // Med. Res. Rev. -2015. -doi: 10.1002/med.21353.

310. Lallemand, B., Gelbcke, M., Dubois, J., Prévost, M., Jabin, I., Kiss, R. Structure-activity relationship analyses of glycyrrhetinic acid derivatives as anticancer agents. // Mini Rev. Med. Chem.-2011.-V. 11 - P. 881-7.

311. Stanetty, C., Wolkerstorfer, A., Amer, H., Hofinger, A., Jordis, U., ClaBen-Houben, D., Kosma, P. Synthesis and antiviral activities of spacer-linked 1-thioglucuronide analogues of glycyrrhizin. // Beilstein J. Org. Chem. - 2012. - V. 8 - P. 705-11.

312. Harada, S., Maekawa, T., Haneda, E., Morikawa, Y., Nagata, N., Ohtsuki, K. Biochemical characterization of recombinant HIV-1 reverse transcriptase (rRT) as a glycyrrhizin-binding protein and the CK-II-mediated stimulation of rRT activity potently inhibited by glycyrrhetinic acid derivative. // Biol. Pharm. Bull. - 1998. - V. 21 - P. 1282-5.

313. Zhou, X., Zhao, L., Liu, X., Li, X., Jia, F., Zhang, Y., Wang, Y. Antimycobacterial and synergistic effects of 18P-glycyrrhetinic acid or glycyrrhetinic acid-30-piperazine in combination with isoniazid, rifampicin or streptomycin against Mycobacterium bovis. // Phytother. Res. -2012.-V. 26-P. 253-8.

314. Ma, C.M., Cai, S.Q., Cui, J.R., Wang, R.Q., Tu, P.F., Hattori, M., Daneshtalab, M. The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives. // Eur. J. Med. Chem. - 2005. - V. 40 - P. 582-9.

315. Csuk, R., Schwarz, S., Siewert, B., Kluge, R., Strôhl, D. Synthesis and antitumor activity of ring A modified glycyrrhetinic acid derivatives. // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - V. 46 - P. 5356-69.

316. Liu, D., Song, D., Guo, G., Wang, R., Lv, J., Jing, Y., Zhao, L. The synthesis of 18beta-glycyrrhetinic acid derivatives which have increased antiproliferative and apoptotic effects in leukemia cells. // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - V. 15 - P. 5432-9.

317. Csuk, R., Schwarz, S., Kluge, R., Strôhl, D. Does one keto group matter? Structure-activity relationships of glycyrrhetinic acid derivatives modified at position C-ll. // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2012. - V.345 - P. 28-32.

318. Nakagawa-Goto, K., Nakamura, S., Bastow, K.F., Nyarko, A., Peng, C.Y., Lee, F.Y., Lee, F.C., Lee, K.H. Antitumor agents. 256. Conjugation of paclitaxel with other antitumor agents: evaluation of novel conjugates as cytotoxic agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17 -P. 2894-8.

319. Schwarz, S., Csuk, R. Synthesis and antitumour activity of glycyrrhetinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem.-2010.-V. 18-P. 7458-74.

320. Lallemand, B., Chaix, F., Bury, M., Bruyère, C., Ghostin, J., Becker, J.P., Delporte, C., Gelbcke, M., Mathieu, V., Dubois, J., Prévost, M., Jabin, I., Kiss, R. N-(2-{3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ureido}ethyl)-glycyrrhetinamide (6b): a novel anticancer glycyrrhetinic acid derivative that targets the proteasome and displays anti-kinase activity. // J. Med. Chem.-201 l.-V. 54-P. 6501-13.

321. Tatsuzaki, J., Taniguchi, M., Bastow, K.F., Nakagawa-Goto, K., Morris-Natschke, S.L., Itokawa, H., Baba, K., Lee, K.H. Anti-tumor agents 255: novel glycyrrhetinic acid-dehydrozingerone conjugates as cytotoxic agents. //Bioorg. Med. Chem. -2007. -V. 15 - P. 6193-9.

322. Shi, J., Xiao, J., Wei, D. Synthesis of biotinylated 18P-glycyrrhetinic acid and its effect on tumor cells activity. // Med. Chem. Res. - 2009. - V. 18 - P. 538-544.

323. Tan, J., Lai, Z., Liu, L., Long, W., Chen, T., Zha, J., Wang, L., Chen, M., Ji, H., Lai, Y. ONTD induces apoptosis of human hepatoma Bel-7402 cells via a MAPK-dependent mitochondrial pathway and the depletion of intracellular glutathione. // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2013. - V. 45-P. 2632-42.

324. Gao, C., Dai, F.J., Cui, H.W., Peng, S.H., He, Y., Wang, X., Yi, Z.F., Qiu, W.W. Synthesis of novel heterocyclic ring-fused 18P-glycyrrhetinic acid derivatives with antitumor and antimetastatic activity. // Chem. Biol. Drug Des. - 2014. - V. 84 - P. 223-33.

325. Parida, P.K., Sau, A., Ghosh, T., Jana, K., Biswas, K., Raha, S., Misra, A.K. Synthesis and evaluation of triazole linked glycosylated 18[3-glycyrrhetinic acid derivatives as anticancer agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24 - P. 3865-8.

326. Csuk, R., Schwarz, S., Siewert, B., Kluge, R., Strohl, D. Conversions at C-30 of glycyrrhetinic acid and their impact on antitumor activity. // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2012. - V. 345 - P. 223-30. (b)

327. Csuk, R., Schwarz, S., Kluge, R., Strohl, D. Improvement of the cytotoxicity and tumor selectivity of glycyrrhetinic acid by derivatization with Afunctional amino acids. // Arch. Pharm. (Weinheim).-201 l.-V. 344-P. 505-13. (b)

328. Ablise, M., Leininger-Muller, B., Wong, C.D., Siest, G., Loppinet, V., Visvikis, S. Synthesis and in vitro antioxidant activity of glycyrrhetinic acid derivatives tested with the cytochrome P450/NADPH system. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2004. - V. 52 - P. 1436-9.

329. Maitraie, D., Hung, C.F., Tu, H.Y., Liou, Y.T., Wei, B.L., Yang, S.C., Wang, J.P., Lin, C.N. Synthesis, anti-inflammatory, and antioxidant activities of 18beta-glycyrrhetinic acid derivatives as chemical mediators and xanthine oxidase inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17 -P. 2785-92.

330. Chen, T„ Mou, Y., Tan, J., Wei, L., Qiao, Y., Wei, T., Xiang, P., Peng, S., Zhang, Y., Huang, Z., Ji, H. The protective effect of CDDO-Me on lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice. // Int. Immunopharmacol. - 2015. - V. 25 - P. 55-64.

331. Kulkarni, A.A., Thatcher, T.H., Hsiao, H.M., Olsen, K.C., Kottmann, R.M., Morrissette, J., Wright, T.W., Phipps, R.P., Sime, P.J. The triterpenoid CDDO-Me inhibits bleomycin-induced lung inflammation and fibrosis. // PLoS One. - 2013. - V. 8 - P. e63798.

332. Liu, M., Reddy, N.M., Higbee, E.M., Potteti, H.R., Noel, S., Racusen, L., Kensler, T.W., Sporn, M.B., Reddy, S.P., Rabb, H. The Nrf2 triterpenoid activator, CDDO-imidazolide, protects kidneys from ischemia-reperfusion injury in mice. // Kidney Int. - 2014. - V. 85 - P. 134-41.

333. Neymotin, A., Calingasan, N.Y., Wille, E., Naseri, N., Petri, S., Damiano, M., Liby, K.T., Risingsong, R., Sporn, M., Beal, M.F., Kiaei, M. Neuroprotective effect of Nrf2/ARE activators, CDDO ethylamide and CDDO trifluoroethylamide, in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.//Free Radic. Biol. Med.-2011.-V. 51 - P. 88-96.

334. Johansson, M.H. Reversible Michael additions: covalent inhibitors and prodrugs. // Mini Rev. Med. Chem. - 2012. - V. 12 - P. 1330-44.

335. Couch, R.D., Browning, R.G., Honda, T., Gribble, G.W., Wright, D.L., Sporn, M.B., Anderson, A.C. Studies on the reactivity of CDDO, a promising new chemopreventive and chemotherapeutic agent: implications for a molecular mechanism of action. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2005.-V. 15-P. 2215-9.

336. Dinkova-Kostova, A.T., Liby, K.T., Stephenson, K.K., Holtzclaw, W.D., Gao, X., Suh, N., Williams, C., Risingsong, R., Honda, T., Gribble, G.W., Sporn, M.B., Talalay, P. Extremely potent triterpenoid inducers of the phase 2 response: correlations of protection against oxidant and inflammatory stress. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - V. 102 - P. 4584-9.

337. Fiore, C., Salvi, M., Palermo, M., Sinigaglia, G., Armanini, D., Toninello, A. On the mechanism of mitochondrial permeability transition induction by glycyrrhetinic acid. // Biochim. Biophys. Acta.-2004.-V. 1658-P. 195-201.

338. Yogosawa, S., Yamada, Y., Yasuda, S., Sun, Q., Takizawa, K., Sakai, T. Dehydrozingerone, a structural analogue of curcumin, induces cell-cycle arrest at the G2/M phase and accumulates intracellular ROS in HT-29 human colon cancer cells. // J. Nat. Prod. - 2012. - V. 75 - P. 208893.

339. Tian, D., Zhang, W., He, J., Liu, Y., Song, Z., Zhou, Z., Zheng, M., Hu, Y. Novel, real-time cell analysis for measuring viral cytopathogenesis and the efficacy of neutralizing antibodies to the 2009 influenza A (H1N1) virus. // PLoS One. - 2012. - V. 7 -P. e31965.

340. Chen, D.Y., Chiou S.S., Hsu W.L., Shien J.H., Chang T.J., Lee Y.J., Chan K.W., Tiley L., Wang S.Y. Curcumin inhibits influenza virus infection and haemagglutination activity. // Food Chemistry.-2010.-V. 119-P. 1346-1351.

341. Rajasekaran, D., Palombo, E.A., Chia Yeo, T., Lim Siok Ley, D., Lee Tu, C., Malherbe, F., Grollo, L. Identification of traditional medicinal plant extracts with novel anti-influenza activity. // PLoS One. - 2013. - V. 8 - P. e79293.

342. Albin, R., Chase, R., Risano, C., Lieberman, M., Ferrari, E., Skelton, A., Buontempo, P., Cox, S., DeMartino, J., Wright-Minogue, J., Jirau-Lucca, G., Kelly, J., Afonso, A., Kwong, A.D., Rozhon, E.J., O'Connell, J.F. SCH 43478 and analogs: in vitro activity and in vivo efficacy of novel agents for herpesvirus type 2. // Antiviral Res. - 1997. - V. 35 - P. 139-46.

343. Dempsey, M.E. Regulation of steroid biosynthesis. // Annu. Rev. Biochem. - 1974. - V. 43 - P. 967-90.

344. Chien, J.M., Chou, C.T., Liang, W.Z., Cheng, J.S., Chang, H.T., Tseng, H.W., Kuo, S.Y., Kuo. C.C., Chen. F.A., Shieh, P., Ho, C.M., Lin, J.R., Kuo, D.H., Jan, C.R. Effect of deoxycholic acid on Ca2+ movement, cell viability and apoptosis in human gastric cancer cells. // Toxicol. Mech. Methods. - 2015. -V. 25 - P. 113-9.

345. Song, W., Yang, H.B., Chen, P., Wang, S.M., Zhao, L.P., Xu, W.H., Fan, H.F., Gu, X., Chen, L.Y. Apoptosis of human gastric carcinoma SGC-7901 induced by deoxycholic acid via the mitochondrial-dependent pathway. // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2013. - V. 171 - P. 1061-71.

346. Ignacio Barrasa, J., Olmo, N., Pérez-Ramos, P., Santiago-Gómez, A., Lecona, E., Turnay, J., Antonia Lizarbe, M. Deoxycholic and chenodeoxycholic bile acids induce apoptosis via oxidative stress in human colon adenocarcinoma cells. // Apoptosis. - 2011. - V. 16 - P. 105467.

347. Yui, S., Kanamoto, R., Saeki, T. Deoxycholic acid can induce apoptosis in the human colon cancer cell line HCT116 in the absence of Bax. // Nutr. Cancer. - 2008. - V. 60 - P. 91-6.

348. Katona, B.W., Rath, N.P., Anant, S., Stenson, W.F., Covey, D.F. Enantiomeric deoxycholic acid: total synthesis, characterization, and preliminary toxicity toward colon cancer cell lines. // J. Org. Chem. - 2007. - V. 72 - P. 9298-307.

349. Chiang, J.Y. Bile acid metabolism and signaling. // Compr. Physiol. - 2013. - V. 3 - P. 1191212.

350. Noonan, K.E., Beck, C., Holzmayer, T.A., Chin, J.E., Wunder, J.S., Andrulis, I.L., Gazdar, A.F., Willman, C.L., Griffith, B., Von Hoff, D.D., Roninson, I.B. Quantitative analysis of MDR1 (multidrug resistance) gene expression in human tumors by polymerase chain reaction. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1990. - V. 87 - P. 7160-4.

351. Devaux, P.F. Protein involvement in transmembrane lipid asymmetry. // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. - 1992. -V. 21 - P. 417-39.

352. Zhang, A., Wu, Y. Apoptosis - a brief review. // Neuroembryology. - 2004. - V. 3 - P. 47-59.

353. Janicke, R.U., Sprengart, M.L., Wati, M.R., Porter, A.G. Caspase-3 is required for DNA fragmentation and morphological changes associated with apoptosis. // J. Biol. Chem. - 1998. -V. 273-P. 9357-60.

354. Bertolotti, A., Lutz, Y., Heard, D.J., Chambon, P., Tora, L. hTAF(II)68, a novel RNA/ssDNA-binding protein with homology to the pro-oncoproteins TLS/FUS and EWS is associated with both TFIID and RNA polymerase II. // EMBO J. - 1996. - V. 15 - P. 5022-31.

355. Chatterjee, S., Behnam Azad, B., Nimmagadda, S. The intricate role of CXCR4 in cancer. // Adv. Cancer Res.-2014.-V. 124-P. 31-82

356. Aldemir, H., Prod'homme, V., Dumaurier, M.J., Retiere, C., Poupon, G., Cazareth, J., Bihl, F., Braud, V.M. Cutting edge: lectin-like transcript 1 is a ligand for the CD161 receptor. // J. Immunol.-2005.-V. 175-P. 7791-5.

357. Hjorts0, M.D., Andersen, M.H. The expression, function and targeting of haem oxygenase-1 in cancer. // Curr. Cancer Drug Targets. - 2014. -V. 14 - P. 337-47.

358. Was, H., Dulak, J., Jozkowicz, A. Heme oxygenase-1 in tumor biology and therapy. // Curr. Drug Targets.-2010.-V. 11 - P. 1551-70.

359. Yin, Y., Liu, Q., Wang, B., Chen, G., Xu, L., Zhou, H. Expression and function of heme oxygenase-1 in human gastric cancer. // Exp. Biol. Med. (Maywood) - 2012. - V. 237 - P. 362371.

360. Miyake, M., Fujimoto, K., Anai, S., Ohnishi, S., Nakai, Y., Inoue, T., Matsumura, Y., Tomioka, A., Ikeda, T., Tanaka, N., Hirao, Y. Clinical significance of heme oxygenase-1 expression in non-muscle-invasive bladder cancer. // Urol. Int. - 2010. - V. 85 - P. 355-363.

361. Miyake, M., Fujimoto, K., Anai, S., Ohnishi, S., Nakai, Y., Inoue, T., Matsumura, Y., Tomioka, A., Ikeda, T., Okajima, E., Tanaka, N., Hirao, Y. Inhibition of heme oxygenase-1 enhances the cytotoxic effect of gemcitabine in urothelial cancer cells. // Anticancer Res. - 2010 - V. 30 - P. 2145-2152.

362. Heasman, S.A., Zaitseva, L., Bowles, K.M., Rushworth, S.A., Macewan, D.J. Protection of acute myeloid leukaemia cells from apoptosis induced by frontline chemotherapeutics is mediated by haem oxygenase-1. // Oncotarget. - 2011. - V. 2 - P. 658-668.

363. Ma, D., Fang, Q., Li, Y., Wang, J., Sun, J., Zhang, Y., Hu, X., Wang, P., Zhou, S. Crucial role of heme oxygenase-1 in the sensitivity of acute myeloid leukemia cell line Kasumi-1 to ursolic acid. // Anticancer Drugs. - 2014. - V. 25 - P. 406-14.

364. Liby, K., Hock, T., Yore, M.M., Suh, N., Place, A.E., Risingsong, R., Williams, C.R., Royce, D.B., Honda, T., Honda, Y., Gribble, G.W., Hill-Kapturczak, N., Agarwal, A., Sporn, M.B. The

synthetic triterpenoids, CDDO and CDDO-imidazolide, are potent inducers of heme oxygenase-1 and Nrf2/ARE signaling. // Cancer Res. - 2005. -V. 65 - P. 4789-98.

365. Szegezdi, E., Logue, S.E., Gorman, A.M., Samali, A. Mediators of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis // EMBO Rep. - 2006. - V. 7 - P. 880-5.

366. Zheng, Q.Y., Li, P.P., Jin, F.S., Yao, C., Zhang, G.H., Zang, T., Ai, X. Ursolic acid induces ER stress response to activate ASK1-JNK signaling and induce apoptosis in human bladder cancer T24 cells. // Cell Signal. - 2013. - V. 25 - P. 206-13.

367. Chaudhari, N., Talwar, P., Parimisetty, A., Lefebvre d'Hellencourt, C., Ravanan, P. A molecular web: endoplasmic reticulum stress, inflammation, and oxidative stress. // Front. Cell. Neurosci. -2014.-V. 8- P. 213.

368. Logashenko, E.B., Salomatina, O.V., Markov, A.V., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F., Tolstikov, G.A., Vlassov, V.V., Zenkova, M.A. Synthesis and pro-apoptotic activity of novel glycyrrhetinic acid derivatives. // Chembiochem. - 2011. - V. 12 - P. 784-94.

369. Cui, H., Kong, Y., Zhang, H. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging. // J. Signal Transduct. - 2012. - V. 2012 - P. 646354.

370. Bassermann, F., Frescas, D., Guardavaccaro, D., Busino, L., Peschiaroli, A., Pagano, M. The Cdcl4B-Cdhl-Plkl axis controls the G2 DNA-damage-response checkpoint. // Cell. - 2008. -V. 134-P. 256-67.

371. Niculescu, A.B. 3rd., Chen, X., Smeets, M., Hengst, L., Prives, C., Reed. S.I.. Effects of p21(Cipl/Wafl) at both the Gl/S and the G2/M cell cycle transitions: pRb is a critical determinant in blocking DNA replication and in preventing endoreduplication. // Mol. Cell. Biol. - 1998,- V. 18-P. 629-43.

372. Dong, S., Kiyama, R. Characterisation of oestrogenic activity of ginsenosides in MCF-7 cells using a customised DNA microarray. // Food Chemistry. - 2009. - V. 113 - P. 672-678.

373. Kadowaki, H., Nishitoh, H. Signaling pathways from the endoplasmic reticulum and their roles in disease. // Genes (Basel). - 2013. - V. 4 - P. 306-33.

374. Pfaffenbach, K.T., Lee, A.S. The critical role of GRP78 in physiologic and pathologic stress. // Curr. Opin. Cell Biol. - 2011. - V. 23 - P. 150-6.

375. Ma, Y., Hendershot, L.M. ER chaperone functions during normal and stress conditions. // J. Chem. Neuroanat. - 2004. - V. 28 - P. 51-65.

376. Lee, A.H., Iwakoshi, N.N., Glimcher, L.H. XBP-1 regulates a subset of endoplasmic reticulum resident chaperone genes in the unfolded protein response. // Mol. Cell. Biol. - 2003. - V. 23 -P. 7448-59.

377. Hoseki, J., Ushioda, R., Nagata, K. Mechanism and components of endoplasmic reticulum-associated degradation. // J. Biochem. - 2010. - V. 147 - P. 19-25.

378. Ueki, K., Kadowaki, T. The other sweet face of XBP-1. // Nat. Med. - 2011. - V. 17 - P. 246-8.

379. Todd, D.J., Lee, A.H., Glimcher, L.H. The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity. // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - V. 8 - P. 663-74.

380. Wick, G., Berger, P., Jansen-Diirr, P., Grubeck-Loebenstein, B. A Darwinian-evolutionary concept of age-related diseases. // Exp. Gerontol. - 2003 - V. 38 - P. 13-25.

381. Hitomi, J., Katayama, T., Eguchi, Y., Kudo, T., Taniguchi, M., Koyama, Y., Manabe, T., Yamagishi, S., Bando. Y., Imaizumi, K., Tsujimoto, Y., Tohyama, M. Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and Abeta-induced cell death. // J. Cell Biol. -2004.-V. 165-P. 347-56.

382. Hossain, G.S., van Thienen, J.V., Werstuck, G.H., Zhou, J., Sood, S.K., Dickhout, J.G., de Koning, A.B., Tang, D., Wu, D., Falk, E., Poddar, R., Jacobsen, D.W., Zhang, K., Kaufman, R.J., Austin, R.C. TDAG51 is induced by homocysteine, promotes detachment-mediated programmed cell death, and contributes to the cevelopment of atherosclerosis in hyperhomocysteinemia. // J. Biol. Chem. - 2003 - V. 278 - P. 30317-27.

383. Johnson, E.O., Chang, K.H., de Pablo, Y., Ghosh, S., Mehta, R., Badve, S., Shah, K. PHLDA1 is a crucial negative regulator and effector of Aurora A kinase in breast cancer. // J. Cell Sci. -2011.-V. 124-P. 2711-22.

384. Yang, H., Park, S.H., Choi, H.J., Moon, Y. The integrated stress response-associated signals modulates intestinal tumor cell growth by NSAID-activated gene 1 (NAG-l/MIC-l/PTGF-beta). // Carcinogenesis. - 2010. -V. 31 - P. 703-11.

385. McCullough, K.D., Martindale, J.L., Klotz, L.O., Aw, T.Y., Holbrook, N.J. Gaddl53 sensitizes cells to endoplasmic reticulum stress by down-regulating Bcl2 and perturbing the cellular redox state. // Mol. Cell. Biol. - 2001. - V. 21 - P. 1249-59.

386. Scull, C.M., Tabas, I. Mechanisms of ER stress-induced apoptosis in atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2011. - V. 31 - P. 2792-7.

387. Yagi, A., Hasegawa, Y., Xiao, H., Haneda, M., Kojima, E., Nishikimi, A., Hasegawa, T., Shimokata, K., Isobe, K. GADD34 induces p53 phosphorylation and p21/WAFl transcription, // J. Cell. Biochem. - 2003. - V. 90 - P. 1242-9.

388. Yan, C., Lu, D., Hai, T., Boyd DD. Activating transcription factor 3, a stress sensor, activates p53 by blocking its ubiquitination. // EMBO J. - 2005. - V, 24 - P. 2425-35.

389. Baek, S.J., Kim, J.S., Jackson, F.R., Eling, T.E., McEntee, M.F., Lee, S.H. Epicatechin gallate-induced expression of NAG-1 is associated with growth inhibition and apoptosis in colon cancer cells. // Carcinogenesis. - 2004. - V. 25 - P. 2425-32.

390. Jiang, H.Y., Wek, S.A., McGrath, B.C., Lu, D., Hai, T„ Harding, H.P., Wang, X., Ron, D., Cavener, D.R., Wek, R.C. Activating transcription factor 3 is integral to the eukaryotic initiation factor 2 kinase stress response. // Mol. ell. Biol. - 2004. - V. 24 - P.(3): 1365-77.

391. Pelisch, F., Pozzi, B., Risso, G., Munoz, M.J., Srebrow A. DNA damage-induced heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K sumoylation regulates p53 transcriptional activation. // J. Biol. Chem. - 2012. - V. 287 - P. 30789-99.

392. Ha, S.A., Shin, S.M., Lee, Y.J., Kim, S., Kim, H.K., Namkoong, H., Lee, H., Lee, Y.S., Cho, Y.S., Park, Y.G., Jeon, H.M., Oh, C., Kim, J.W. HCCRBP-1 directly interacting with HCCR-1 induces tumorigenesis through P53 stabilization. // Int. J. Cancer. - 2008. - V. 122 - P. 501-8.

393. Lecona, E., Barrasa, J.I., Olmo, N., Llórente, B., Turnay, J., Lizarbe, M.A. Upregulation of annexin Al expression by butyrate in human colon adenocarcinoma cells: role of p53, NF-Y, and p38 mitogen-activated protein kinase. // Mol. Cell. Biol. - 2008. - V. 28 - P. 4665-74.

394. Bieging, K.T., Mello, S.S., Attardi, L.D. Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression. // Nat. Rev. Cancer. - 2014. - V. 14 - P. 359-70.

395. Zheltukhin, A.O., Chumakov, P.M. Constitutive and induced functions of the p53 gene. // Biochemistry (Mosc). -2010.-V.75-P.1692-721.

396. Piya, S., Kim, J.Y., Bae, J., Seol, D.W., Moon, A.R., Kim, T.H. DUSP6 is a novel transcriptional target of p53 and regulates p53-mediated apoptosis by modulating expression levels of Bcl-2 family proteins. // FEBS Lett. - 2012. - V. 586 - P. 4233-40.

397. Yang, H., Filipovic, Z., Brown, D., Breit, S.N., Vassilev, L.T. Macrophage inhibitory cytokine-1: a novel biomarker for p53 pathway activation. // Mol. Cancer Ther. - 2003. - V. 2 - P. 10239.

398. Grimberg, A. P53 and IGFBP-3: apoptosis and cancer protection. // Mol. Genet. Metab. - 2000. -V. 70-P. 85-98.

399. Rowland, B.D., Peeper, D.S. KLF4, p21 and context-dependent opposing forces in cancer. // Nat. Rev. Cancer. - 2006. - V. 6 - P. 11-23.

400. Evans, P.M., Liu, C. Roles of Kriipel-like factor 4 in normal homeostasis, cancer and stem cells. // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). - 2008. - V. 40 - P. 554-64.

401. Zhang, Z., Wu, L., Wang, J., Li, G., Feng, D., Zhang, B., Li, L., Yang, J., Ma, L., Qin, H. Opposing effects of PI3K/Akt and Smad-dependent signaling pathways in NAG-1-induced glioblastoma cell apoptosis. // PLoS One. - 2014. - V. 9 - P. e96283.

402. Liu, T., Bauskin, A.R., Zaunders, J., Brown, D.A., Pankhurst, S., Russell, P.J., Breit, S.N. Macrophage inhibitory cytokine 1 reduces cell adhesion and induces apoptosis in prostate cancer cells. // Cancer Res. - 2003. - V. 63 - P. 5034-40.

403. Yu, C.Y., Su, K.Y., Lee, P.L., Jhan, J.Y., Tsao, P.H., Chan, D.C., Chen, Y.L. Potential Therapeutic Role of Hispidulin in Gastric Cancer through Induction of Apoptosis via NAG-1 Signaling. //Evid. Based Complement. Alternat. Med. -2013. -V. 2013 - P. 518301.

404. Woo, S.M., Min, K.J., Kim, S., Park, J.W., Kim, D.E., Chun, K.S., Kim, Y.H., Lee, T.J., Kim, S.H., Choi, Y.H., Chang, J.S., Kwon, T.K. Silibinin induces apoptosis of HT29 colon carcinoma cells through early growth response-1 (EGR-l)-mediated non-steroidal anti-inflammatory drug-activated gene-1 (NAG-1) up-regulation. // Chem. Biol. Interact. - 2014. - V. 211 - P. 36-43.

405. Lee, K.W., Ma, L., Yan, X., Liu, B., Zhang, X.K., Cohen, P. Rapid apoptosis induction by IGFBP-3 involves an insulin-like growth factor-independent nucleomitochondrial translocation of RXRalpha/Nur77. // J. Biol. Chem. - 2005. - V. 280 - P. 16942-8.

406. Du, K., Herzig, S., Kulkarni, R.N., Montminy, M. TRB3: a tribbles homolog that inhibits Akt/PKB activation by insulin in liver. // Science. - 2003 - V. 300 - P. 1574-7.

407. Wu, M., Xu, L.G., Zhai, Z., Shu, H.B. SINK is a p65-interacting negative regulator of NF-kappaB-dependent transcription. // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278 - P. 27072-9.

408. Wang, L., Guo, Y., Huang, W.J., Ke, X., Poyet, J.L., Manji, G.A., Merriam, S., Glucksmann, M.A., DiStefano, P.S., Alnemri, E.S., Bertin, J. CardlO is a novel caspase recruitment domain/membrane-associated guanylate kinase family member that interacts with BCL10 and activates NF-kappa B. // J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276 - P. 21405-9.

409. Matsuda, A., Suzuki, Y., Honda, G., Muramatsu, S., Matsuzaki, O., Nagano, Y., Doi, Т., Shimotohno, K., Harada, Т., Nishida, E., Hayashi, H., Sugano, S. Large-scale identification and characterization of human genes that activate NF-kappaB and МАРК signaling pathways. // Oncogene.-2003.-V. 22-P. 3307-18.

410. Allen, T.M., Cullis, P.R. Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2013. - V. 65 - V. 36-48.

411. Muller, M., Zschornig, O., Ohki, S., Arnold, K. Fusion, leakage and surface hydrophobicity of vesicles containing phosphoinositides: infl uence of steric and electrostatic effects. // J. Membrane Biol. - 2003. - V. 192. - P. 33-43.

412. Бовин, H.B., Водовозова, E.JI., Моисеева, E.B., Гаенко, Г.П., Молотковский, Ю.Г. Применение липидных производных химиотерапевтических средств в липосомальных формах - метод усиления противоопухолевого эффекта лекарств. // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - №. 2. - С. 24-33.

413. Руководство по эксперименетальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. - ОАО «Издательство «Медицина». - 2005. -С.832.

414. Ames, Е., Harouna, S., Meyer, С., Welniak, L.A., Murphy, W.J. The triterpenoid CDDO-Me promotes hematopoietic progenitor expansion and myelopoiesis in mice. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2012. - V. 18 - P. 396-405.

415. Shin, S., Wakabayashi, J., Yates, M.S., Wakabayashi, N., Dolan, P.M., Aja, S., Liby, K.T., Sporn, M.B., Yamamoto, M., Kensler, T.W. Role of Nrf2 in prevention of high-fat diet-induced obesity by synthetic triterpenoid CDDO-imidazolide. // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - V. 620 - P. 138-44.

416. Grivennikov, S.I., Greten, F.R., Karin, M. Immunity, inflammation, and cancer. // Cell. — 2010. — V. 140-P. 883-99.

417. Huang, P., Han, J., Hui, L. МАРК signaling in inflammation-associated cancer development. // Protein Cell. - 2010. - V. 1 - P. 218-26.

418. Nguyen, D.P., Li, J., Yadav, S.S., Tewari, A.K.. Recent insights into NF-кВ signalling pathways and the link between inflammation and prostate cance.r // BJU Int. - 2014. - V. 114 - P. 168-76.

419. Ludwig, S. Targeting cell signalling pathways to fight the flu: towards a paradigm change in anti-influenza therapy. // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - V. 64 - P. 1-4.

420. Coussens, L.M., Werb, Z. Inflammation and cancer. // Nature. - 2002. - V. 420 - P. 860-7.

421. Wolkerstorfer, A., Kurz, H., Bachhofner, N., Szolar, O.H. Glycyrrhizin inhibits influenza A virus uptake into the cell. // Antiviral Res. - 2009. - V. 83 - P. 171-8.

Q /ty-j

422. Banerjee, I., Yamauchi, Y., Helenius, A., Horvath, P. High-cont/nt analysis of sequential events during the early phase of influenza A virus infection. // PLoS 0ne. - 2013. - V. 8 - P. e68450.

423. Imai, Y., Kuba, K., Neely, G.G., Yaghubian-Malhami, R., Perkmann, T., van Loo, G., Ermolaeva, M., Veldhuizen, R., Leung, Y.H., Wang, H., Liu, H., Sun, Y., Pasparakis, M., Kopf, M., Mech, C., Bavari, S., Peiris, J.S., Slutsky AS, Akira S, Hultqvist M, Holmdahl R, Nicholls J, Jiang C, Binder CJ, Penninger JM. Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury. // Cell. - 2008. - V. 133 - P. 235-49.

424. Gabay, C., Kushner, I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. // N. Engl. J. Med. - 1999. - V. 340 - P. 448-54.