Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат наук Нгуен Хонг Куанг

• Нгуен Хонг Куанг
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Хонг Куанг

Содержание

1. Список сокращений

2. Введение

3. Обзор литературы

3.1. Липосомы

3.1.1. Липосомы для доставки лекарств в противораковой терапии

3.1.2. Липосомы для доставки лекарств в антибактериальной терапии

3.1.3. Липосомы в генной терапии

3.2. Наночастицы на основе полисахаридов

3.2.1. Ковалентно сшитые наночастицы (КСН) на основе полисахаридов

3.2.2. Ионно сшитые наночастицы (ИСН) на основе полисахаридов

3.2.3. Полисахаридные наночастицы на основе полиэлектролитных комплексов (ПЭК) с хитозаном

3.2.4. Наночастицы на основе самосборки гидрофобных модифицированных полисахаридов

3.3. Дендримеры

3.3.1. Использование дендримеров при трансдермальной доставке ЛС

3.3.2.Использование дендримеров при пероральной доставке ЛС

3.3.3. Использование дендримеров при доставке лекарств в глаз

3.3.4. Использование дендримеров при целевой доставки ЛС

3.3.5. Дендримеры при доставке генов

3.4. Гидрогели

3.4.1. Наногели на основе хитозана

3.4.2. Наногели на основе альгината

3.4.3. Наногели на основе поливинилового спирта (ПВС)

3.4.4. Наногели основе полиэтиленоксида и полиэтиленимина

3.4.5. Наногели на основе поливинилпирролидона (ПВП)

3.4.6. Наногели на основе других источников

3.5. Другие наночастицы для доставки лекарств

3.5.1. Магнитные наночастицы

3.5.2. Золотые наночастицы (Аи-НЧ)

3.5.3. Углеродные наноматериалы

3.5.4. Полимерные мицеллы (ПМ)

3.5.5. Наноструктуры на основе кремнеземных материалов (КМ)

3.6. Некоторые результаты исследований наноструктур для транспорта ЛС на кафедре биотехнологии и бионанотехнологии (Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова -МИТХТ)

4. Результаты и обсуджения

4.1.Сферические аморфные наночастицы из смеси тритерпеноидов бересты и возможность их использования для доставки лекарственных препаратов

4.2.Влияние холестерил гемисукцината на стабильность САНЧ

4.3.Сферические аморфные наночастицы в качестве носитетелей мезо-арилпорфиринами, моделей для фотодинамической терапии рака

4.3.1. Гидрофобные производные порфиринов

4.3.2. Получение нанодисперсий

4.3.3. Определение размера наночастиц

3

4.3.4. Определение дзета-потенциала (Q

4.3.5. Исследование морфологии наночастиц

4.3.6. Оценка возможности загрузки САНЧ с порфиринами и стабильности дисперсии

4.4. Сферические аморфные наночастицы (САНЧ), загруженные радиозащитном веществом генистеином

4.4.1. Исследования радиозащитной эффективности генистеина

4.4.2. Получение и изучение характеристик нанопрепарата САНЧ с генистеином

4.4.3. Оценка радиозащитной эффективности нанопрепарата САНЧ с генистеином

4.4.3.1.Оценка радиозащитной эффективности нанопрепарата САНЧ с генистеином при профилактическом применении

4.4.3.2. Оценка радиозащитной эффективности нанопрепарата САНЧ с генистеином при терапевтическом применении препарата

4.4.3.3. Определение степени выраженности радиозащитной эффективности нанопрепарата САНЧ с генистеином

4.4.4. Оценки токсичности нанопрепарата САНЧ с генистеином

4.4.4.1. Определение острой токсичности нанопрепарата САНЧ с генистеином при внутрибрюшинном пути введения

4.4.4.2.Определение острой токсичности нанопрепарата САНЧ с генистеином при пероральном пути введения

4.4.4.3. Определение острой токсичности нанопрепарата САНЧ с генистеином при подкожном пути введения

4.4.4.4.0ценка острой токсичности нанопрепарата САНЧ с генистеином при повторном внутрибрюшинном пути введения

4.5.Сферические аморфные наночастицы (САНЧ), загруженные противоэпилептическим препаратом карбамазепином

4.5.1.Фармацевтические свойства карбамазепина

4

4.5.2.Получение и изучение физико-химических характеристик нанодисперсии САНЧ с карбамазепином

5.Экспериментальная часть

5.1. Материалы и методы

5.2. Получение САНЧ

5.3. Получение САНЧ с холестерил гемисукцинатом

5.4.Получение САНЧ с л^езо-арилпорфирилнами

5.5. Получение САНЧ с генистеином

5.6. Получение САНЧ с карбамазепином

5.7. Биологические испытания САНЧ с генистеином

6. Заключение

7. Список литературы

1. Список сокращений

НЧ - Наночастиц;

САНЧ - Сферические аморфные наночастицы;

СТБ - Смесь тритерпеноидов бересты;

ФДТ - Фотодинамическая терапия;

ДНР - Даунорубицин;

ПЭГ - Полиэтиленгликоль;

БНЗТ - Бор нейтрон-захватная терапия;

ТРК - Транс-ретиноевая кислота;

АмВ - Амфотерицин В;

DOPE - Диолеин фосфатидилэтаноламин;

DOTAP - 1,2-диолеоил-З-триметиламмоний-пропан ;

DOTMA - Хлорид ]Ч-[1-(2,3-диолеоилокси)пропил]-К,К,К триметиламмония

ММ - Молекулярная масса;

КСН - Ковалентно сшитые наночастицы;

ИСН - Ионно сшитые наночастицы;

ТПФ - Триполифосфат;

ПЭК - Полиэлектролитные комплексы;

НХК - Наночастицы хитозана / карбоксиметилцеллюлоза;

МИК- Минимальная ингибирующая концентрация;

ПЭМЭ - Комплекс ПЭГи метилового эфирз

ККМ - Критическая концентрация мицеллообразования;

ПЛК - Поли-е-капролактон;

КТР - критическая температура растворения;

СЗ - Степень замещения;

ФИТЦ - Флуоресцеин изотиоцианат;

ТЭС - Трансэпителиалыюе электрическое сопротивление;

ЕБТА - Этилендиаминтетрауксусная кислота;

ПМК - Полимолочная кислота;

ПЛГА - Поли(лактид-со-гликолид);

НГ - Наногель;

5-ФУ - 5-фторурацил;

ПВС - Поливиниловый спирт;

БСА - Бычий сывороточный альбумин;

ПЭО - Поли этиленоксид;

ПЭИ - Полиэтиленимин;

ПВП - Поливинилпирролидон;

ВП - Винилпирролидон;

АК-Акриловая кислота;

ПЭМ - Просвечивающая электронная микроскопия;

ГМД - Глицидилметакрилат декстран;

ДМПЭ - Диметил метакрилата поли (этиленгликоль);

ЛС - Лекарственное средство;

МН - Магнитные наночастицы;

АЛТ - Сывороточная аланинаминотрансфераза;

ACT - Аспартатаминотрансфераза;

Au-НЧ - Золотые наночастицы;

УНТ - Углеродные нанотрубки;

ОУНТ - Однослойные углеродные нанотрубки;

МСУНТ - Мультислойные углеродные нанотрубки;

ПМ - Полимерные мицеллы;

КМ - Кремнеземные материалы;

МКН - Мезопористые кремнеземые наночастицы;

КК - Кремнеземные ксерогели;

КНЧ - Кремнеземные наноразмерные частицы;

ДОФА - Дофамин;

ГЭБ - Гематоэнцефалический барьер;

ЛП - Лекарственный препарат;

ТГФ - Тетрагидрофуран;

CHS - Холестерил гемисукцинат;

СПЖ - Средняя продолжительность жизни;

ФС - Фотосенсибилизатор;

SDS - Додецилсульфат натрия;

DOPC -1,2- диолеоил -sn-глицеро- 3-фосфохолин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты»

2. Введение

В последние годы наблюдается стремительный рост научных исследований и их практических приложений в области нанонауки. Значительные успехи, достигнутые в развитии нанотехнологий, позволяют использовать данные технологии в медицине для эффективной диагностики и лечения социально значимых заболеваний. Ожидаемые области применения нанотехнологий в медицине включают доставку лекарственных препаратов, диагностику in vitro и in vivo, производство биологически активных добавок и биосовместимых материалов. В настоящее время изучение наноструктур для медицинского использования направлено для создания систем адресной доставки лекарственных средств, в частности наночастицы (НЧ) являются важными инструментами для реализации этих задач. Причины, почему НЧ являются привлекательными объектами для медицинских целей, основываются на их важных и уникальных свойствах. НЧ имеют относительно большую функциональную поверхность, на которой могут связываться, адсорбироваться и транспортироваться различные соединения, такие как лекарства, зонды и белки. Небольшой размер НЧ обеспечивает возможность их транспорта к различным органам и тканям. Кроме того, водонерастворимые гидрофобные соединения могут включаться в состав НЧ. Создание водорастворимых наноформ гидрофобных лекарственных препаратов является актуальной задачей современной фармакологии.

Использование наночастиц в качестве средств доставки уже продемонстрировало возможность увеличения терапевтической эффективности лекарственных препаратов, а также снижение их токсичности и побочных эффектов. В связи с этим актуальной задачей нанотехнологий является создание новых наноструктур лекарственных препаратов, обладающих низкой токсичностью, которые могут быть использованы в медицине в качестве направленных средств доставки.

Задачей данной научной работы явилось "Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерненоидов бересты" с целью получения и изучения характеристик некоторых нанодисперсий на основе сферических аморфных наночастиц (САНЧ) из смеси тритерпеноидов бересты (СТБ) для получения систем доставки гидрофобных лекарственных препаратов с различными фармакологическими активностями для лечения социально-значимых заболеваний. САНЧ со

своими свойствами (относительно небольшой размер, нетоксичность, отрицательный поверхностный дзета-потенциал, высокая стабильность) представляют собой перспективную наноструктуру для доставки лекарств. Работа была выполнена в рамках государственого задания Министерства образования и науки Российской Федерации.

Цели работы: Создание и изучение свойств ряда нанодисперсий на основе САНЧ из СТБ для солюбилизации и доставки гидрофобных биологически активных соединений:

Для достижения указанной цели в работе решались следующие задачи:

1. Изучение влияния холестерил гемисукцината (CHS) в качестве добавки на агрегационую стабильность САНЧ.

2. Создание и изучение физико-химических характеристик нанодисперсий САНЧ, загруженных мезо-арилпорфиринами. - моделей потенциальных агентов для фотодинамической терапии рака (ФДТ).

3. Создание и изучение физико-химических характеристик и биологической активности нанопрепарата САНЧ, содержащего радиозащитное вещество - генистеин.

4. Создание и изучение физико-химических характеристик нанодисперсии САНЧ, загруженной субстанцией противоэпилептического препарата - карбамазепина.

«Мл

3. Обзор литературы

Современные нанотехнологии рассматриваются как совокупность методов производства и применения продуктов на молекулярном уровне. Такие системы характеризуются уникальными физическими, оптическими и электронными свойствами, которые являются привлекательными для различных областей - от материаловедения до биомедицины. Одним из наиболее активных направлений исследований в нанотехнологии является наномедицина, находящая применение в узкоспециализированных медицинских областях для профилактики, диагностики и лечения различных заболеваний. Увеличение числа подобных исследований в последние десятилетия связано в первую очередь с коммерциализацией наномедицины и появлением множества новых нанопрепаратов на фармацевтическом рынке. Доминирующим направлением в наномедицине является создание систем доставки классических лекарственных средств (ЛС).

Благодаря своим размерам наноматериалы являются перспективными средствами доставки лекарственных препаратов. В частности, различные структуры могут инкапсулировать, диспергировать лекарственные препараты или конъюгировать с ними, что приводит к улучшению фармакологических свойств этих препаратов. При комбинировании лекарственных препаратов с наноструктурами решаются проблемы их растворимости, повышается адгезия к биологическим поверхностям, обеспечивается быстрое высвобождение и улучшение биодоступности. Высокоэффективная доставка лекарств на основе наноматериалов позволяет повысить их терапевтический индекс, а это, в свою очередь, снижает стоимость и/или уменьшает побочные эффекты препаратов. Кроме того, возможность целенаправленного подбора размеров наноструктур и их поверхностной модификации повышает эффективность доставки лекарственных препаратов за счет пассивного или активного механизмов нацеливания при существенном снижении токсичности. Прикрепление к поверхности наноструктур молекул, специфичных по отношению к клеткам-мишеням (например, иммуноглобулинов, антител, использование магнитных наночастиц), позволяет обеспечивать адресную доставку и высвобождение лекарственного средства, улучшает терапевтическую эффективность и снижает побочные эффекты.

Стратегия инкапсулирования ЛС в наноструктуры применяется к препаратам, которые не могут быть допущены к клиническим испытаниям из-за своих плохих фармакологических

свойств, например, низкой растворимости, плохой проницаемости биологических барьеров. Создание новых средств доставки ЛС, как ожидается, позволит фармацевтическим компаниям переформировать уже существующие препараты на рынке, увеличить ресурс продуктов и повысить производительность за счет увеличения эффективности и безопасности, а также снизить затраты на здравоохранение.

Кремнезем; магнические наночастицы 10-300 нм

/УШ. >

ш

Наночастициз тверды* липидов 80-300нм

Полимерные наночастицы 10-100нм

Дендримеры 1-Юнм

Углеродные наночастицы 1-5 нм диаметра

Рис. 1. Наноструктуры для доставки лекарственных препаратов.

В настоящее время существует много типов наноматериалов и различных наноструктур, которые широко изучаются и используются в области доставки ЛС. Каждый из этих типов материалов и структур имеет свои достоинства и недостатки. Типичные наноструктуры для доставки различного рода ЛС представлены на рис.1. Данная обзорная часть диссертации посвящена исследованиям самых распространенных средств доставки лекарственных препаратов, а также их использованию в медицине и лечении.

3.1. Липосомы

Липосомы (рис.1) представляют собой одну из первых исследованных наноструктур в качестве средств доставки ЛС. Они являются сферическими везикулами, состоящими из фосфолипидов и стероидов (например, холестерин) с размерами в диапазоне 80 - 200 нм [1]. Как известно, фосфолипидные молекулы способны самопроизвольно образовывать мембранные структуры, которые представляют собой двойной слой липидных молекул, или бислой. Липосомы могут доставлять ЛС внутрь клетки, предохранять ЛС от действия ферментов и защитных систем и увеличивать концентрацию ЛС в организме больного [2]. Препараты включаются в липосомы благодаря процессу инкапсуляции во внутреннюю полость, транспортируются к терапевтической мишени с последующим высвобождением, используя различные механизмы (рис.2).

Лекарственое стрество

Клеточные мембраны

Рис. 2. Различные механизмы высвобождения ЛС из липосом.

Высвобождение ЛС из липосом зависит от их состава, рН, осмотического давления и окружающей среды. Кроме того, включение ЛС в липосомы увеличивает продолжительность действия ЛС, а также сокращает количество препарата, необходимое для оказания адекватного терапевтического эффекта. Взаимодействие липосом с клетками может быть реализовано несколькими способами: адсорбцией, сочетанием эндоцитоза и обмена липидами. На сегодняшний день имеются многочисленные примеры использования липосом для доставки ЛС. Ниже рассмотрены некоторые исследования с использованием липосом для доставки лекарственных препаратов.

3.1.1. Липосомы для доставки лекарств в противораковой терапии

При терапии онкологических заболеваний большинство противораковых препаратов распределяются неизбирательно по всему организму, что ведёт к гибели как нормальных, так и злокачественных клеток, и сопровождается появлением различных токсических эффектов. Инкапсулирование этих препаратов в липосомы приводит к увеличению времени циркуляции в кровотоке, усиленному депонированию в повреждённых тканях, защите от метаболического разложения препарата, измененному тканевому распределению препарата с его повышенным поглощением в органах и в мононуклеарных фагоцитах (печень, селезенка и костный мозг) и снижению поглощения в почках, миокарде и головном мозге. Для нацеливания в опухоли липосомы должны быть стабильными в крови и иметь доступ к мишени. Различные исследования показали, что липосомы могут накапливаться в некоторых опухолях с более высокой концентрацией, чем в нормальных тканях [3], что может быть объяснено следующим: (I) более высокая эндоцитозная активность некоторых опухолевых клеток в сочетании с расширенной локальной проницаемостью капилляров, пропускающих мелкие липосомы; (И) диффузия препаратов из липосом или их временной циркуляции после сближения с тканями

опухолей и дальнейшее проникновение в опухоль; (III) липосомы могут быть фагоцитированы моноцитами, которые впоследствии мигрируют к опухолями; (IV) пролонгированное действие липосом может улучшить цитотоксический эффект препаратов. Пассивное нацеливание продолжительно циркулирующих липосом в опухолевые ткани может быть полезным для доставки противораковых химиотерапевтических агентов к целевым опухолей.

Многие научно-исследовательские усилия были направлены для улучшения безопасности при использовании противоопухолевых препаратов. Применение препаратов в обычной форме причиняет тяжелые побочные эффекты для сердечно-сосудистой системы, а также для желудочно-кишечного тракта. Использование противоопухолевых препаратов в липосомальной форме для доставки этих лекарств позволит значительно снизить нежелательные эффекты и обеспечить безопасность при использовании.

Паклитаксел (рис. 3) является важным препаратом в противораковой терапии. Он является алкалоидом, который стабилизирует микротрубочки и подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток. Некоторые недавние исследования показали трудности в разработке липосомальных форм паклитаксела из-за его гидрофобных свойств. Zhang и соавт. в работе [4] разработали липосомальную структуру, состоящую из компонентов: 1,2-диолеил-зп-глицеро-3-фосфохолина/холестерина/кардиолипина для доставки паклитаксела. Исследования терапевтической эффективности нанопрепарата были выполнены на мышах с моделями рака яичников (OVCAR-3), рака легких (А-549), рака молочной железы (МХ-1) и рака простаты (РС-3) человека. Результаты показали, что применение паклитаксела в липосомальной форме вызывало торможение роста опухолей лучше чем с препаратом в свободной форме. Кроме того, токсикологические испытания показали, что липосомальная форма паклитаксела обладает меньшей токсичностью по сравнению со свободным паклитакселом.

Рис. 3. Структура паклитаксела.

В работе [5] Yang и соавт. разработали пегилированный липосомальный препарат паклитаксела, обладающий цитотоксической активностью в отношении линий раковых клеток рака молочной железы (MDA-MB-231 и SK-BR-3). Фармацевтическая эффективность этого липосомального препарата после 72ч инкубации была оценена в сравнении с известным препаратом на рынке для лечении рака молочной железы - Taxol©. Авторы также показали, что по сравнению с обычными липосомами, пегилированные липосомы увеличивали период полувыведения паклитаксела с 5,05 ± 1,52 ч до 17,8 ± 2,35 ч у крыс. Исследование биораспределения на модели ксенотрансплантата рака молочной железы у мышей свидетельствовало о значительном увеличении доставки пегилированных липосом к опухолевым тканям после инъекции по сравнению с Taxol® или обычными липосомами, соответственно. Кроме того, пэгилированные липосомы также показали более эффективное ингибирование роста опухолей в исследованиях in vivo.

Доклинические и клинические исследования показали значительную эффективность и пониженную токсичность липосом, содержащих даунорубицин (ДЫР) (рис. 4). При лечении гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза печени, липосомальный ДНР показал умеренную гематотоксичность и значительную гепатотоксичность, что исключило дальнейшие исследования этих липосом у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и циррозом печени [6]. Липосомальный ДНР также показал многообещающие результаты в лечении Т-клеточной лимфомы кожи [7]. Кроме того, смесь липосомального ДНР-карбоплатина и этопозида была использована для лечения у детей с рецидивом глиомы после операции. В результате лечения была показана стабильность препарата наряду с маленькой гематотоксичностью [8].

Конъюгат холестерина и карборана, имеющий название холестерин (1,12)- дикарба -клозо - додекаборан - карбоксилат (рис. 5) был синтезирован в качестве потенциального агента для бор нейтрон-захватной терапии (БНЗТ) рака. Полученный конъюгат был инкапсулирован в липосомы, что обеспечило достаточный уровень бора для клеток глиомы 9Ь

Гъ i~ll_l

О

Рис. 4. Структура даунорубицина (ДНР).

крыс в экспериментах in vitro. В результате было показано, что холестерин (1,12)- дикарба -клозо - додекаборан- карбоксилат в составе липосом является перспективным агентом для БНЗТ и содержание бора в раковых клетках при этом было выше по сравнению с обычными клетками, что объясняется их активным ростом [9].

Авторами Shabbits и Mayer [10] были разработаны липосомы на основе природного липида - церамида в качестве новых противоопухолевых агентов и содержащие в своем составе достаточно большой процент природного липида - церамида. Такие липосомы показали значительную противоопухолевую активность на модели асцитной опухоли J774 в экспериментах in vivo. Ozpolat и соавт. [11] в своем исследовании также показали, что при внутривенной инъекции липосом, содержащих транс-ретиноевую кислоту (ТРК) (рис. 6), наблюдалась повышенная концентрация ТРК в плазме. ТРК с такими благоприятными фармакокинетическими характеристиками может быть эффективным средством при лечении острого промиелоцитарного лейкоза или других видов рака.

Цисплатин (CDDP) (рис. 7) является одним из наиболее эффективных химиотерапевтических агентов, используемых для внутривенного введения при лечении рака яичников, легких, мозга и опухоли шеи [12-14]. Кроме того, CDDP широко используется в лечении перитонеального карциноматоза при внутрибрюшинном способе введения. Использование CDDP в указанных случаях демонстрирует достаточно высокую эффективность при лечении больных, при этом позволяя решать проблемы, связанные с токсичностью. Аналогично другим гидрофобным противораковым соединениям, были проведены исследования эффективности доставки липосомальных структур с CDDP, которые

Рис. 5. Структура холестерин (1,12)- дикарба - клозо - додекаборан - карбоксилата.

Рис. 6. Структура транс-ретиноевой кислоты (ТРК).

показали положительные результаты в преодолении недостатков и улучшении фармацевтической эффективности традиционных форм препарата.

С1\ лхМНз

Cl^ VNH3

Рис. 7. Структура цисплатина (CDDP).

В исследовании [15], Hirai и соавт. инкапсулировали CDDP в липосомы, состоящие из смеси 1,2-дипальмитоил-5п-глицеро-3-

фосфохолина (БРРС)/холестерина/ганглиозида/дицетилфосфато/дипалмитоил фосфатидилэта-ноламина (DPPE) с молярным соотношением соответственно 35: 40: 5: 15: 5. Такой липосомальной препарат был назван CDDP-Lip. Далее, на основе полученного CDDP-Lip, авторы предложили включить на поверхность липосом молекулы тетрасахарида, который обычно прикрепляется к О-гликанам на поверхности клеток и играет важную роль в процессе клеточного распознавания (Sialyl LewisX) для получения второго препарата с названием CDDP-SLX-Lip. Были произведены биологические испытания с введением CDDP-Lip и CDDP-SLX-Lip мышам с опухолью А549. Полученные результаты показали, что при использовании CDDP-SLX-Lip, коэффициент выживаемости достиг 75% спустя 14 дней. Уменьшение массы тела мышей в испытательном процессе было незначительным. Гистологические аномалии также не выявились. При этом накопление CDDP-SLX-Lip в опухолях было примерно в 6 раз больше, чем CDDP-Lip или свободной CDDP. Таким образом, авторы сделали вывод, что использование препарата CDDP-SLX-Lip приводит к лучшей противоопухолевой активности по сравнению с CDDP-Lip, а также значительно уменьшает токсичности в нормальных тканях.

Долгоциркулирующий липосомальный препарат с названием Lipoplatin© на основе CDDP, состоящий из смеси соевого фосфатидилхолина, дипальмитоил-фосфатидилглицерина, холестерина и 1,2-дистеароил-8п-глицеро-3-фосфоэтаноламина-К-

[амино(полиэтиленгликоль)-2000] был получен в работе [16]. Данный препарат был разработан с целью уменьшения токсичности CDDP при одновременном улучшении противоопухолевой активности по отношению к первичными опухолям и метастазам за счет повышения времени циркуляции JIC в жидкостях и тканях организма. Исследования цитотоксической способности Lipoplatin® были выполнены на раковых клеточных линиях,

17

происходящих из немелкоклеточного рака легкого, почки и нормальных кроветворных клеток предшественников. Lipoplatin®, по сравнению со свободным CDDP, оказывает более сильное цитотоксическое действие на раковых клеточных линиях, а также проявляет более низкую токсичность в нормальных стволовых клетках костного мозга [17].

В работе [18], Boulikas и соавт. исследовали гипотезу, что внутривенное введение Lipoplatin® может привести к избирательному поглощению в опухолях при клинических испытаниях. Определение уровня платины в опухолях и нормальных тканях показало, что Lipoplatin® может преимущественно накапливаться в злокачественных тканях (в 10-50 раз больше) первичного и метастатического происхождения по сравнению с нормальными тканями после внутривенного введения пациентам. Двухстадийное исследование было выполнено с целью проверки максимально переносимой дозы (МПД) и ограничивающей дозу токсичности (ОДТ). Первые испытания были проведены с использованием комбинации Lipoplatin® и гемцитабина (рис. 8) у больных с раком поджелудочной железы, которые в предшествующей химиотерапии не получили терапевтический эффект от гемцитабина. Полученные результаты показали отсутствие нефротоксичности после сочетанного использования Lipoplatin® в дозах 100 мг/м2 (МПД) и 125 мг/м2 (ОДТ) и гемцитабина в дозе 1000 мг/м2. Однако, при использовании повышенной дозы Lipoplatin®, в ходе исследования МПД (стадия I) проявлялись такие симптомы как : тошнота, рвота, усталость, диарея, нейротоксичность и тромботические осложнения, а при изучении ДОТ (стадия II)

проявлялась нейтропения. Таким образом, МПД и ДОТ для Lipoplatin® в комбинации с

2 2 гемцитабином (1000 мг/м ) составили соответственно 100 и 125 мг/м .

он я

Рис. 8. Структура гемцитабина.

Для лечения немелкоклеточного рака легкого, в работе [19] Ь1рор1а11П® и гемцитабин также были совмещены и использованы в различных терапевтических схемах : Ь1рор1а1т® в

на 1 и 8 день). Полученные результаты были положительными в отношении лекарственного

дозе 120 мг/м2 (использовали на 1, 8 и 15 день) и гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 (использовали

ответа у пациентов - 31.7 % (больше чем у пациентов, которых лечили с вариантом комбинации ССБР и гемцитабина - 25.6%). Кроме того, использование ЫрорЫш® также показало пониженную нефротоксичность по сравнению с СБОР в свободной форме.

В работе [20], Раг!^ и соавт. исследовали совместное использование Урор^ш® и винорелбина (рис. 9) в лечении НЕ112/Меи-отрицателыюго метастатического рака молочной железы. Клинические испытания на пациентах показали хорошую фармацевтическую эффективность лекарства с полным ответом у 9.4% пациентов, частичным ответом у 43.8% пациентов, стабилизацией заболевания у 37.5% пациентов и прогрессирующим заболеванием у 9.4% пациентов. Кроме того, при исследовании не была обнаружена нейротоксичность и нефротоксичность.

3.1.2. Липосомы для доставки лекарств в антибактериальной терапии

Лечение бактериальных инфекционных заболеваний отличается от других бактериальных заболеваний из-за особых свойств инфекционных бактерий (ИБ). Одной из отличительных особенностей ИБ является наличие оболочки с высоким содержанием особых липидов, которая защищают бактериальную клетку от иммунного ответа организма-хозяина и антибактериальной терапии. Кроме того, ИБ являются факультативными внутриклеточными паразитами, которые обычно вызывают хронические заболевания. Наличие подобных свойств затрудняет противомикробную терапию. Для достижения эффективности, противомикробные препараты должны проникать в макрофаги клетки-хозяина, иметь низкую токсичность и быть эффективными в малых дозах [21].

Известно, что антибиотики могут обладать резистентностью к внутриклеточным инфекциям при проникновении в фагоцитарные клетки. Положительные результаты были показаны при локализации липосом в печени и селезенке, особенно в компонентах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), где находятся многие патогенные микроорганизмы.

Рис. 9. Структура винорелбина.

Таким образом, липосомы могут быть использованы для доставки антибиотиков к клеткам-мишеням этих органов.

Несмотря на то, что антибактериальный препарат полимиксин В (рис. 10) может задерживать различные бактериальные инфекции, включая Pseudomonas aeruginosa, его побочные токсические эффекты, в том числе ототоксичность, нефротоксичность и нервно-мышечная блокада являются существенными препятствиями для использования [22] . Тем не менее, результаты исследования [22] также показали, что применение полимиксина В в липосомальной форме снижало побочные эффекты этого лекарственного препарата. Кроме того, испытания in vitro на бактериальных штаммах Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter Iwojfii и Acinetobacter baumannii также показали, что инкапсуляция полимиксина В в липосомы улучшает антимикробную активность и снижает популяцию бактерий, при этом установлено, что липосомы способны защищать поликатионные антибиотики от инактивации полианионными компонентами в мокроте [23,

Для лечения экспериментального лейшманиоза хомяков были предприняты попытки создания таргетных препаратов, направленные на маннозил-фукозильные рецепторы макрофагов. Были приготовлены маннозилированные или фукозилированные липосомы, заполненные специальным препаратом - андрографолидом (рис. 11). Маннозилированные липосомы проявили более сильную активность против лейшманиоза. Данные липосомы показали очень мощную фармацевтическую активность с пониженной паразитной нагрузкой в селезенке, а также снижение токсичности в печени и почках [25].

24].

Рис. 10. Структура полимиксина В.

Ън н2а

Я "'СН3

IH

>н

Рис. 11. Структура андрографолида.

Аналогично, эффективность лиофилизированных липосом с инкапсулированным антипротозойным препаратом - антимонат меглумина (рис. 12) была оценена на хомяках, зараженных Leishmania chagasi. Результаты испытаний показали значительное уменьшение паразитных нагрузок печени у животных при лечении этими липосомами по сравнению с действием свободного препарата. Такого рода липосомы на основе антимоната меглумина , по-видимому, перспективены в качестве фармацевтического продукта для лечения висцерального лейшманиоза [26].

Инфекция Staphylococcus aureus является одной из сложных инфекционных форм, которая является большой проблемой для общественного здравоохранения. В работе [27] были получены и оценены липосомальные препараты, состоящие из дицетилфосфата или димиристоил фосфатидилглицерина и инкапсулированного ванкомицина (рис. 13) в испытаниях in vitro против Staphylococcus aureus. Оба липосомальных препарата показали улучшение антимикробной активности ванкомицина. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) липосомальных препаратов против штаммов Staphylococcus aureus была в 2-4 раза ниже по сравнению с использованием свободного ванкомицина.

он

Рис. 12. Структура антимоната меглумина.

но Т Т но^-уч

Л

Рис. 13. Структура ванкомицина.

Для лечения инфекции Staphylococcus aureus в легких мышей в работе [28] были разработаны пэгилированные липосомы, инкапсулированные ванкомицином. Результаты исследования показали, что после использования таких липосом, стабильное содержание ванкомицина было продержано в плазме крови в течение 48 дней исследования. Кроме того, такие липосомальные структуры значительно улучшили биораспределение ванкомицина в печени и селезенке, а также способствовали накоплению ванкомицина в легких по сравнению со свободным препаратом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Хонг Куанг, 2015 год

7. Список литературы

1. Weissig V. Liposomes: Methods and Protocols. Vol. 1: Pharmaceutical Nanocarriers. New York: Humana Press, 2010. P. 1-27.

2. Theresa M.A., Pieter R.C. Liposomal drug delivery systems: From concept to clinical applications //Advanced Drug Delivery Reviews. 2013. V. 65. P. 36-48.

3. Yoshinobu F., Hideki I. Nanoparticles for cancer therapy and diagnosis //Advanced Powder Technology. 2006. V. 17. P. 1-28.

4. Zhang J.A., Anyarambhatla G., Ma L., Ugwu S., Xuan T., Sardone T., Ahmad I. Development and characterisation of a novel Cremophor EL free liposome based paclitaxel (LEP-ETU) formulation // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2005. V. 59. P. 177187.

5. Yang T., Cui F.D., Choi M.K., Cho J.W., Chung S.J., Shim C.K., Kim D.D. Enhanced solubility and stability of PEGylated liposomal paclitaxel: In vitro and in vivo evaluation // International Journal of Pharmaceutics. 2007. V. 338. P. 317-326.

6. Daniele B., DeVivo R., Perrone F., Lastoria S., Tambaro R., Izzo F., Fiore F., Vallone P., Pignata S. Phase-I clinical trial of liposomal daunorubicin in hepatocellular carcinoma complicating liver cirrhosis // Anticancer Res. 2000. V. 20. P. 1249-1251.

7. Wollina U., Hohaus K., Schonlebe J., Haroske E., Kostler E. Liposomal daunorubicin in tumor stage cutaneous T-cell lymphoma: report of three cases // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2003. V. 129 . P. 65-69.

8. Fiorillo A., Maggi G., Greco N., Migliorati R., D'Amico A., DeCaro M.D., Sabbatino M.S., Buffardi F. Second-line chemotherapy with the association of liposomal daunorubicin, carboplatin and etoposide in children with recurrent malignant brain tumors // J. Neurooncol. 2004. V. 66. P. 179-185.

9. Peacock G.F., Ji B., Wang C.K., Lu D.R. Cell culture studies of a carborane cholesteryl ester with conventional and PEG liposomes // Drug Deliv. 2003. V. 10. P. 29-34.

10. Shabbits J.A., Mayer L.D. High ceramide content liposomes with in vivo antitumor activity // Anticancer Res. 2003. V. 23. P. 3663-3669.

11. Ozpolat B., Lopez-Berestein G., Adamson P., Fu C.J., Williams A.II. Pharmacokinetics of intravenously administered liposomal all-trans-retinoic acid (ATRA) and orally administered ATRA in healthy volunteers // J. Pharm. Pharm. Sci. 2003. V. 6. P. 292-301.

12. Krieger M., Eckstein N., Schneider V., Koch M., Royer II.D., Jaehde U., Bendas G. Overcoming cisplatin resistance of ovarian cancer cells by targeted liposomes in vitro // International Journal of Pharmaceutics. 2010. V. 389. P. 10-17.

13. Le Chevalier T., Brisgand D., Douillard J.Y., Pujol J.L., Alberola V., Monnier A., Riviere A., Lianes P., Chomy P., Cigolari S. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients // Journal of Clinical Oncology. 1994. V. 12. P. 360-367.

14. Guillot T., Spielmann M., Kac J., Luboinski B., Tellez-Bernal E., Munck J.N., Bachouchi M., Armand J.P., Cvitkovic E. Neoadjuvant chemotherapy in multiple synchronous head and neck and esophagus squamous cell carcinomas // Laryngoscope. 1992. V. 102. P. 311-319.

15. Hirai M., Minematsu H., Hiramatsu Y., Kitagawa H., Otani T., Ivvashita S., Kudoh T., Chen L., Li Y., Okada M., Salomon D.S., Igarashi K., Chikuma M., Seno M. Novel and simple loading procedure of cisplatin into liposomes and targeting tumor endothelial cells // International Journal of Pharmaceutics. 2010. V. 391. P. 274-283.

16. Stathopoulos G.P., Boulikas T., Vougiouka M., Deliconstantinos G., Rigatos S., Darli E., Viliotou V., Stathopoulos J.G. Pharmacokinetics and adverse reactions of a new liposomal cisplatin (Lipoplatin): phase I study // Oncology Reports. 2005. V. 13. P. 589-595.

17. Arienti C., Tesei A., Ravaioli A., Ratta M., Carloni S., Mangianti S., Ulivi P., Nicoletti S., Amadori D., Zoli W. Activity of lipoplatin in tumor and in normal cells in vitro // Anti-cancer Drugs. 2008. V. 19. P. 983-990.

18. Boulikas T., Stathopoulos G.P., Volakakis N., Vougiouka M. Systemic Lipoplatin infusion results in preferential tumor uptake in human studies // Anticancer Research. 2005. V. 25. P. 3031-3039.

19. Mylonakis N., Athanasiou A., Ziras N., Angel J., Rapti A., Lampaki S., Politis N., Karani-kas C., Kosmas C. Phase II study of liposomal cisplatin (Lipoplatin) plus gemcitabine versus cisplatin plus gemcitabine as first line treatment in inoperable (stage IIIB/IV) non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2010. V. 68. P. 240-247.

20. Farhat F.S., Temraz S., Kattan J., Ibrahim K„ Bitar N.. Haddad N., Jalloul R., Hatoum H.A., Nsouli G., Shamseddine A.I. A phase II study of lipoplatin (liposomal cisplatin) / vinorelbine combination in HER-2/neu-negative metastatic breast cancer // Clinical Breast Cancer. 2011. V. 11. P. 384-389.

21. Carlton L.G., John F., Glenn J.S., Charles O.T. Pathogenesis of Bacterial Infections in Animals, Fourth Edition . - US : Wiley-Blackwell. 2010. 664 p.

22. Omri A., Suntres Z.E., Shek P.N. Enhanced activity of liposomal polymyxin B against Pseudomonas aeruginosa in a rat model of lung infection // Biochem Pharmacol. 2002. V. 64. P. 1407-1413.

23. Dana M.S. Recent Advances in Microbiology. - Canada: Apple Academic Press Inc, 2012. P. 77-89.

24. Alipour M., Halwani M., Omri A. Antimicrobial effectiveness of liposomal polymyxin B against resistant Gram-negative bacterial strains // Int. J. Pharm. 2008. V. 355. P. 293-298.

25. Sinha J., Mukhopadhyay S., Das N., Basu M.K. Targeting of liposomal andrographolide to L. donovani-infected macrophages in vivo // Drug Deliv. 2000. V. 7. P. 209-213.

26. Frezard F., Michalick M.S., Soares C.F., Demicheli C. Novel methods for the encapsulation of meglumine antimoniate into liposomes // Braz. J. Med. Biol. Res. 2000. V. 33. P. 841-846.

27. Sande L., Sanchez M., Montes J. Liposomal encapsulation of vancomycin improves killing of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a murine infection model // J. Antimicrob. Chemother. 2012. V. 67. P. 2191-2194.

28. Muppidi K., Wang J., Betageri G. PEGylated liposome encapsulation increases the lung tissue concentration of vancomycin // Antimicrob. Agents Chemother. 2011. V. 55. P. 4537-4542.

29. Kadry A.A., Al-Suwayeh S.A., Abd-Allah A.R. Treatment of experimental osteomyelitis by liposomal antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. 2004. V. 54. P. 1103-1108.

30. Gubernator J., Druis-Kawa Z., Dorotkiewicz-Jach A. In vitro antimicrobial activity of liposomes containing ciprofloxacin, meropenem and gentamicin against gram-negative clinical bacterial strains // Lett. Drug Des. Discov. 2007. V. 4. P. 297-304.

31. Drulis-Kavva Z., Dorotkiewicz-Jach A., Gubernator J. The interaction between Pseudomonas

aeruginosa cells and cationic PC:Chol:DOTAP liposomal vesicles versus outer-membrane

structure and envelope properties of bacterial cell // Int. J. Pharm. 2009. V. 367. P. 211-219.

143

32. Chono S., Tanino T., Seki T. Efficient drug delivery to alveolar macrophages and lung epithelial lining fluid following pulmonary administration of liposomal ciprofloxacin in rats with pneumonia and estimation of its antibacterial effects // Drug. Dev. Ind. Pharm, 2008. V. 34. P. 1090-1096.

33. Omri A., Ravaoarinoro M., Poisson M. Incorporation, release and in vitro antibacterial activity of liposomal aminoglycosides against Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. 1995. V. 36. P. 631-639.

34. Omri A., Ravaoarinoro M. Comparison of the bactericidal action of amikacin, netilmicin and tobramycin in free and liposomal formulation against Pseudomonas aeruginosa // Chemotherapy. 1996. V. 42. P. 170-176.

35. Mugabe C., Halwani M., Azghani A.O. Mechanism of enhanced activity of liposome-entrapped aminoglycosides against resistant strains of Pseudomonas aeruginosa // Antimicrob. Agents Chemother. 2006. V. 50. P. 2016-2022.

36. Halwani M., Mugabe C., Azghani A.O. Bactericidal efficacy of liposomal aminoglycosides against Burkholderia cenocepacia // J. Antimicrob. Chemother. 2007. V. 60. P. 760-769.

37. Rukholm G., Mugabe C., Azghani A.O. Antibacterial activity of liposomal gentamicin against Pseudomonas aeruginosa: a time-kill study // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. V. 27. P. 247252.

38. Halwani M., Blomme S., Suntres Z.E. Liposomal bismuth-ethanedithiol formulation enhances antimicrobial activity of tobramycin // Int. J. Pharm. 2008. V. 358. P. 278-284.

39. Halwani M., Hebert S., Suntres Z.E. Bismuth-thiol incorporation enhances biological activities of liposomal tobramycin against bacterial biofilm and quorum sensing molecules production by Pseudomonas aeruginosa // Int. J. Pharm. 2009. V. 373. P. 141-146.

40. Alhariri M., Omri A. Efficacy of liposomal bismuth-ethanedithiol-loaded tobramycin after intratracheal administration in rats with pulmonary Pseudomonas aeruginosa infection // Antimicrob. Agents Chemother. 2013. V. 57. P. 569-578.

41. Alhajlan M., Alhariri M., Omri A. Efficacy and safety of liposomal clarithromycin and its effect on Pseudomonas aeruginosa virulence factors // Antimicrob. Agents Chemother. 2013. V. 57. P. 2694-2704.

42. Deng J.C., Moore T.A., Newstead M.W. CpG oligodeoxynucleotides stimulate protective innate

immunity against pulmonary Klebsiella infection//J. Immunol. 2004. V. 173. P. 5148-5155.

144

43. Puangpetch A., Anderson R., Huang Y.Y. Cationic liposomes extend the immunostimulatory effect of CpG oligodeoxynucleotide against Burkholderia pseudomallei infection in BALB/c mice // Clin. Vaccine Immunol. 2012. V. 19. P. 675-683.

44. Gaspar M.M., Cruz A., Penha A.F. Rifabutin encapsulated in liposomes exhibits increased therapeutic activity in a model of disseminated tuberculosis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2008. V. 31. P. 37-45.

45. Deol P., Khuller G.K., Joshi K. Therapeutic efficacies of isoniazid and rifampin encapsulated in lung-specific stealth liposomes against Mycobacterium tuberculosis infection induced in mice // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. V. 41. P. 1211-1214.

46. Basu N., Sett R., Das P.K. Down-regulation of mannose receptors on macrophages after infection with Leishmania donovani // Biochem J. 1991. V. 277. P. 451-456.

47. Rathore A., Jain A., Gulbake A. Mannosylated liposomes bearing Amphotericin B for effective management of visceral Leishmaniasis // J. Liposome Res. 2011. V. 21. P. 3333-3340.

48. Cencig S., Coltel N., Truyens C. Parasitic loads in tissues of mice infected with Trypanosoma cruzi and treated with AmBisome // PLoS Negl. Trop. Dis. 2011. V. 5 (6): el216.

49. Jadhav M.P., Shinde V.M., Chandrakala S. A randomized comparative trial evaluating the safety and efficacy of liposomal amphotericin B (Fungisome) versus conventional amphotericin B in the empirical treatment of febrile neutropenia in India // Indian J. Cancer. 2012. V. 49. P. 107113.

50. Crystal R.G. Transfer of genes to humans: early lesions and obstacles to success // Science 270 . 1995. P. 404-410.

51. Gao X., Huang L. Cationic liposome mediated gene transfer // Gene Ther. 1995. V. 2. P. 710722.

52. Tomlinson E., Rolland A.P. Controllable gene therapy: pharmaceutics of non viral gene delivery systems // J. Contr. Rel. 1996. V. 39. P. 357-372.

53. Sharma A., Sharma U.S. Liposomes in drug delivery: progress and limitations // Int. J. Pharm. 1997. V. 154. P. 123-140.

54. Zou Y., Zong G., Ling Y.H., Perez-Soler R. Development of cationic liposome formulations for intratracheal gene therapy of early lung cancer // Cancer Gene Ther. 2000. V. 7. P. 683-696.

55. Bandyopadhyay P., Kren B.T., Ma X., Steer C.J. Enhanced gene transfer into HuII-7 cells and primary rat hepatocytes using targeted liposomes and polyethylenimine // Biotechniques. 1998. V. 25. P. 282-284.

56. Kawaura C., Hasegawa S., Hirashima N., Nakanishi M. Monosialoganglioside containing cationic liposomes with a cationic cholesterol derivative promote the efficiency of gene trans fection in mammalian culture cells // Biol. Pharm. Bull. 2000. V. 23. P. 778-780.

57. Ishiwata H., Suzuki N., Ando S., Kikuchi H., Kitagawa T. Characteristics and biodistribution of cationic liposomes and their DNA complexes // J. Contr. Rel. 2000. V. 69. P. 139-148.

58. Ozpolat B., Sood A., Lopez-Berestein G. Nanomedicine based approaches for the delivery of siRNA in cancer // J. Intern. Med. 2010. V. 267. P. 44-53.

59. Tseng Y.C., Mozumdar S., Huang L. Lipid-based systemic delivery of siRNA // Advanced Drug Delivery Reviews. 2009. V. 61. P. 721-731.

60. Han S.E., Kang H., Shim G.Y. Novel cationic cholesterol derivative-based liposomes for serum-enhanced delivery of siRNA // Int. J. Pharm. 2008. V. 353. P. 260-269.

61. Spagnou S., Miller A.D., Keller M. Lipidic carriers of siRNA: differences in the formulation, cellular uptake, and delivery with plasmid DNA// Biochemistry. 2004. V. 43. P. 13348-13356.

62. Sato A., Takagi M., Shimamoto A. Small interfering RNA delivery to the liver by intravenous administration of galactosylated cationic liposomes in mice // Biomaterials. 2007. V. 28. P. 1434-1442.

63. Pirollo K.F., Chang E.H. Targeted delivery of small interfering RNA: approaching effective cancer therapies // Cancer Res. 2008. V. 68. P. 1247-1250.

64. Hughes J., Yadava P., Mesaros R. Liposomal siRNA delivery // Methods Mol. Biol. 2010. V. 605. P. 445-459.

65. Gray MJ., Van Buren G., Dallas N.A. Therapeutic targeting of neuropilin-2 on colorectal carcinoma cells implanted in the murine liver // J. Natl. Cancer Inst. 2008. V. 100. P. 109-120.

66. Merritt W.M., Lin Y.G., Spannuth W.A. Effect of interleukin-8 gene silencing with liposome-encapsulated small interfering RNA on ovarian cancer cell growth // J. Natl. Cancer Inst. 2008. V. 100. P. 359-372.

67. Ozpolat B., Akar U., Tekedereli I. Targeted silencing of Bcl-2 by liposomal siRNA- nanovectors leads to autophagic and apoptotic cell death in in vivo breast cancer models // Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 2008: 4928.

68. Haider J., Kamat A.A., Landen C.N. Focal adhesion kinase targeting using in vivo short interfering RNA delivery in neutral liposomes for ovarian carcinoma therapy// Clin. Cancer Res. 2006. V. 12. P. 4916-4924.

69. Landen C.N., Chavez-Reyes A., Bucana C. Therapeutic EphA2 gene targeting in vivo using neutral liposomal small interfering RNA delivery // Cancer Res. 2005. V. 65. P. 6910-6918.

70. Gewirtz A.M. On future's doorstep: RNA interference and the pharmacopeia of tomorrow // J. Clin. Invest. 2007. V. 117 (12). P. 3612-3614.

71. Kapoor M., Burgess D.J. Efficient and safe delivery of siRNA using anionic lipids: formulation optimization studies // Int. J. Pharm. 2012. V. 432. P. 80-90.

72. Jeffs L.B., Palmer L.R., Ambegia E.G. A scalable, extrusion-free method for efficient liposomal encapsulation of plasmid DNA // Pharm. Res. 2005. V. 22. P. 362-372.

73. Gomes-da-Silva L.C., Fonseca N.A., Moura V. Lipid-based nanoparticles for siRNA delivery in cancer therapy: paradigms and challenges // Acc. Chem. Res. 2012. V. 45. P. 1163-1171.

74. Huang L., Liu Y. In vivo delivery of RNAi with lipid-based nanoparticles // Annu. Rev. Biomed. Eng. 2011. V. 13. P. 507-530.

75. Morrissey D.V., Lockridge J.A., Shaw L. Potent and persistent in vivo anti-HBV activity of chemically modified siRNAs // Nat. Biotechnol. 2005. V. 23. P. 1002-1007.

76. Judge A.D., Robbins M., Tavakoli I. Confirming the RNAi-mediated mechanism of action of siRNA-based cancer therapeutics in mice // J. Clin. Invest. 2009. V. 119. P. 661-673.

77. Akinc A., Querbes W., De S. Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms//Mol. Ther. 2010. V. 18. P. 1357-1364.

78. Janes K.A., Calvo P., Alonso M.J. Polysaccharide colloidal particles as delivery systems for macro molecules // Adv. Drug Deliv. 2001. V. 47. P. 83-97.

79. Prabaharan M., Mano J.F. Chitosan-based particles as controlled drug delivery systems // Drug Deliv. 2005. V. 12. P. 41-57.

80. Bodnar M., Hartmann J.F., Borbely J. Preparation and characterization of chitosan- based nanoparticles // Biomacromolecules. 2005. V. 6. P. 2521-2527.

81. Calvo P., RemunanLopez C., VilaJato J.L., Alonso M.J. Novel hydrophilic chitosan-polyethylene oxide nanoparticles as protein carriers // J. Appl. Polym. Sci. 1997. V. 63. P. 125132.

82. Zhang H., Oh M., Allen C., Kumacheva E. Monodisperse chitosan nanoparticles for mucosal drug delivery// Biomacromolecules. 2004. V. 5. P. 2461-2468.

83. Xu Y.M., Du Y.M., Huang R.H., Gao L.P. Preparation and modification of N-(2-hydroxyl) propyl-3-trimethyl ammonium chitosan chloride nanoparticle as a protein carrier // Biomaterials. 2003. V. 24. P. 5015-5022.

84. Amidi M., Romeijn S.G., Borchard G., Junginger H.E., Hennink W.E., Jiskoot W. Preparation and characterization of protein-loaded N-trimethyl chitosan nanoparticles as nasal delivery system// J. Control. Release . 2006. V. 111. P. 107-116.

85. Sandri G., Bonferoni M.C., Rossi S., Ferrari F., Gibin S., Zambito Y., Di Colo G., Caramella C. Nanoparticles based on N-trimethylchitosan: evaluation of absorption properties using in vitro (Caco-2 cells) and ex vivo (excised rat jejunum) models // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007. V. 65. P. 68-77.

86. Shi.X., Du.Y., Yang.J. Effect of degree of substitution and molecular weight of carboxymethyl chitosan nanoparticles on doxorubicin delivery // J. Appl. Polym. Sci. 2006. V. 100. P. 46894696.

87. You J.O., Peng C.A. Calcium-alginate nanoparticles formed by reverse micro- emulsion as gene carriers //Macromol. Symp. 2004. V. 219. P. 147-153.

88. Zahoor A., Sharma S., Khuller G.K Inhalable alginate nanoparticles as anti- tubercular drug carriers against experimental tuberculosis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2005. V. 26. P. 298-303.

89. Kim D.G., Jeong Y.I., Choi C., Roh S.H., Kang S.K., Jang M.K., Nah J.W. Retinol-encapsulated low molecular water-soluble chitosan nanoparticles // Int. J. Pharm. 2006. V. 319. P. 130-138.

90. Cui Z.R., Mumper R.J. Chitosan-based nanoparticles for topical genetic immunization // J. Control. Release .2001. V. 75. P. 409-419.

91. Chen Y., Mohanraj V.J., Parkin J.E. Chitosan-dextran sulfate nanoparticles for delivery of an anti-angiogenesis peptide // Lett. Pept. Sci. 2003. V. 10. P. 621-629.

92. Tiyaboonchai W., Limpeanchob N. Formulation and characterization of amphotericin B-chitosan-dextran sulfate nanoparticles // Int. J. Pharm. 2007. V. 329. P. 142-149.

93. Sarmento S., Martins A., Ribeiro F., Veiga R., Neufeld D., Ferreira . Development and comparison of different nanoparticulate polyelectrolyte complexes as insulin carriers // Int. J. Pept. Res. Ther. 2006 . V. 12. P. 131-138.

94. Alonso-Sande M., Cuna M., Remunan-Lopez C. Formation of new glucomannan- chitosan nanoparticles and study of their ability to associate and deliver proteins // Macromolecules. 2006. V. 39. P. 4152-4158.

95. Du J., Sun R., Zhang S., Zhang L.F., Xiong C.D., Peng Y.X. Novel polyelectrolyte carboxymethyl konjac glucomannan-chitosan nanoparticles for drug delivery // Biopolymers. 2005 .V. 78. P. 1-8.

96. Liu Z.H., Jiao Y.P., Liu F., Zhang Z.Y. Heparin/chitosan nanoparticle carriers prepared by polyelectrolyte complexation// J. Biomed. Mater. Res. 2007. V. 83A. P. 806-812..

97. Lin Y.H., Chung C.K., Chen C.T., Liang H.F., Chen S.C., Sung H.W. Preparation of nanoparticles composed of chitosan/poly-gamma-glutamic acid and evaluation of their permeability through Caco-2 cells // Bio macromolecules. 2005. V. 6. P. 1104-1112.

98. Yoksan R., Matsusaki M., Akashi M., Chirachanchai S. Controlled hydrophobic/ hydrophilic chitosan: colloidal phenomena and nanosphere formation // Colloid Polym. Sci. 2004. V. 282. P. 337-342.

99. Jeong Y.I., Kim S.H., Jung T.Y., Kim I.Y., Kang S.S., Jin Y.H., Ryu H.H., Sun II.S., Jin S.G., Kim K.K., K.Y., Ahn S. Jung . Polyion complex micelles composed of all-trans retinoic acid and poly (ethylene glycol)-grafted-citosan // J. Pharm. Sci. 2006. V. 95. P. 2348-2360.

100. Park J.S., Koh Y.S., Bang J.Y., Jeong Y.I., Lee J.J. Antitumor effect of all-trans retinoic acid-encapsulated nanoparticles of methoxy poly(ethylene glycol)-conjugated chitosan against CT-26 colon carcinoma in vitro // J. Pharm. Sci. 2008. V. 97. P. 4011-4019.

101. Yang X.D., Zhang Q.Q., Wang Y.S., Chen H., Zhang H.Z., Gao F.P., Liu L.R. Self- aggregated nanoparticles from methoxy poly(ethylene glycol)-modified chitosan: Synthesis; characterization; aggregation and methotrexate release in vitro // Colloids Surf. 2008. V. 61. P. 125-131.

102. Opanasopit P., Ngawhirunpat T., Rojanarata T., Choochottiros C., Chirachanchai S. Camptothecin-incorporating N-phthaloylchitosan-g-mPEG self-assembly micel-lar system: effect of degree of deacetylation // Colloids Surf. 2007. V. B60. P. 117-124.

103. Choisnard L., Geze A., Putaux J.L., Wong Y.S., Wouessidjewe D. Nanoparticles of beta-cyclodextrin esters obtained by self-assembling of biotransesterified beta-cyclodextrins // Biomacromolecules. 2006. V. 7. P. 515-520.

104. Chen X.G., Lee C.M., Park H.J. OM emulsification for the self-aggregation and nanoparticle formation of linoleic acid-modified chitosan in the aqueous system // J. Agric. Food Chem. 2003. V. 51. P. 3135-3139.

105. Jiang G.B., Quan D., Liao K., Wang H. Novel polymer micelles prepared from chitosan grafted hydrophobic palmitoyl groups for drug delivery// Mol. Pharmacol. 2006. V. 3. P. 152160.

106. Hu F.Q., Ren G.F., Yuan H., Du Y.Z., Zeng S. Shell cross-linked stearic acid grafted chitosan oligosaccharide self-aggregated micelles for controlled release of paclitaxel // Colloids Surf. 2006. V. 50. P. 97-103.

107. Zhang J., Chen X.G., Li Y.Y., Liu C.S. Self-assembled nanoparticles based on hydrophobically modified chitosan as carriers for doxorubicin // Nanomed-Nano-technol. 2007. V. 3. P. 258265.

108. Gref R., Rodrigues J., Couvreur P. Polysaccharides grafted with polyesters: novel amphiphilic copolymers for biomedical applications, Macromolecules. 2002. V. 35. P. 9861-9867.

109. Rodrigues J.S., Santos-Magalhaes N.S., Coelho L.C.B.B., Couvreur P., Ponchel G., Gref R . Novel core (polyester)-shell(polysaccharide) nanoparticles: protein loading and surface modification with lectins // J. Control. Release. 2003. V. 92. P. 103-112.

110. Lemarchand C., Gref R., Passirani C., Garcion E., Petri B., Muller R., Costantini D., Couvreur P . Influence of polysaccharide coating on the interactions of nanoparti-cles with biological systems, Bio materials. 2006. V. 27. P. 108-118.

111. Yu H.J., Wang W.S., Chen X.S., Deng C., Jing X.B . Synthesis and characterization of the biodegradable polycaprolactone-graft-chitosan amphiphilic copolymers // Biopolymers. 2006. V. 83. P. 233-242.

112. Han S.K., Lee J.H., Kim D., Cho S.H., Yuk S.H. Hydrophilized poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles with core/shell structure for protein delivery // Sci. Technol. Adv. Mater. 2005 . V. 6. P. 468-474.

113. Wang Y.S., Liu L.R, Jiang Q., Zhang Q.Q. Self-aggregated nanoparticles of cholesterol-modified chitosan conjugate as a novel carrier of epirubicin // Eur. Polym. J. 2007. V. 43. P. 43-51.

114. Lee K.Y., Jo W.H., Kwon I.C., Kim Y.H., Jeong S.Y. Structural determination and interior polarity of self-aggregates prepared from deoxycholic acid-modified chitosan in water // Macro molecules. 1998. V. 31. P. 378-383.

115. Lee K.Y., Kim J.H., Kwon I.C., Jeong S.Y. Self-aggregates of deoxycholic acid modified chitosan as a novel carrier of adriamycin // Colloid Polym. Sci. 2000. V. 278. P. 1216-1219.

116. Chae S.Y., Son S., Lee M., Jang M.K., Nah J.W. Deoxycholic acid-conjugated chitosan oligosaccharide nanoparticles for efficient gene carrier // J. Control. Release. 2005. V. 109. P. 330-344.

117. Park K., Kim K., Kwon I.C., Kim S.K., Lee S., Lee D.Y., Byun Y. Preparation and characterization of self-assembled nanoparticles of heparin-deoxycholic acid conjugates // Langmuir. 2004. V. 20. P. 11726-11731.

118. Kim K., Kwon S., Park J.H., Chung H., Jeong S.Y., Kwon I.C. Physicochemical characterizations of self-assembled nanoparticles of glycol chitosan-deoxycholic acid conjugates // Biomacromolecules. 2005. V. 6. P. 1154-1158.

119. Kwon S., Park J.H., Chung H., Kwon I.C., Jeong S.Y., Kim I.S. Physicochemical characteristics of self-assembled nanoparticles based on glycol chitosan bearing 5 beta-cholanic acid//Langmuir. 2003. V. 19. P. 10188-10193.

120. Yoo H.S., Lee J.E., Chung H., Kwon I.C., Jeong S.Y. Self-assembled nanoparticles containing hydrophobically modified glycol chitosan for gene delivery // J. Control. Release. 2005. V. 103. P. 235-243.

121. Kim J.H., Kim Y.S., Kim S., Park J.H., Kim K.., Choi K.., Chung H., Jeong S.Y., Park R.W., Kim I.S., Kwon I.C., Hydrophobically modified glycol chitosan nanoparticles as carriers for paclitaxel (Reprinted from Journal of Controlled Release, vol 109, pg 1, 2005) // J. Control. Release. 2006 . V. 111. P. 228-234.

122. Lee M., Cho Y.W., Park J.H., Chung II.S., Jeong S.Y., Choi K.W., Moon D.H., Kim S.Y., Kim I. S., Kwon I.C. Size control of self-assembled nanoparticles by an emulsion/ solvent evaporation method // Colloid Polym. Sci. 2006. V. 284. P. 506-512.

123. Park J.H., Cho Y.W., Son Y.J., Kim K., Chung H., Jeong S.Y., Choi K., Park C.R., Park R.W., Kim I.S., Kwon I.C., Preparation and characterization of self-assembled nanoparticles based on glycol chitosan bearing adriamycin // Colloid Polym. Sci. 2006. V. 284. P. 763-777.

124. Na K., Lee T.B., Park K.H., Shin E.K., Lee Y.B., Cho ILK . Self-assembled nanoparticles of hydrophobically-modified polysaccharide bearing vitamin H as a targeted anticancer drug delivery system//Eur. J. Pharm. Sci. 2003. V. 18 . P. 165-173.

125. Zhu A.P., Chen T., Yuan L.H., Wu H., Lu P. Synthesis and characterization of N-succinyl-chitosan and its self-assembly of nanospheres // Carbohydr. Polym. 2006. V. 66. P. 274-279.

126. Yu H., Nie Y., Dohmen Ch., Li Y., Wagner E. Epidermal growth factor-PEG functionalized PAMAM-penta-ethylenehexamine dendron for targeted gene delivery produced by click chemistry //Biomacromolecules. 2011. V. 12. P. 2039-2047.

127. Chauhan A.S., Sridevi S., Chalasani K.B., Jain A.K., Jain S.K., Jain N.K., Diwan P.V. Dendrimermediated transderma delivery: enhanced bioavailability of // Journal of Controlled Release. 2003. V. 90. P. 335-343.

128. Cheng Y., Man N., Xu T., Fu R., Wang X., Wang X., Wen L. Transder-mal delivery of nonsteroidal anti-inflammatory drugs mediated by polyamidoamine (PAMAM) // Journal o¿Pharmaceutical Sciences . 2007. V. 96. P. 595-602.

129. Jevprasesphant R, Penny J., Attwood D., McKeown N.B., D'Emanuele A. Engineering of dendrimer surface to enhance transepithe-lial transport and reduce cytotoxicity // Pharmaceutical Research. 2003 .V. 20. P. 1543-1550.

130. D'Emanuele Jevprasesphant A., Penny R., Attwood J. D. The use of a dendrimer-propranolol prodrug to bypass efflux transporters and enhance oral bioavailability // Journal of Controlled Release. 2004. V. 95. P. 447-453.

131. Najlah M., Freeman S., Attwood D., D'Emanuele A. In vitro evaluation of dendrimer prodrug for oral drug // International Journal of Pharmaceutics. 2007. V. 336. P. 183-190.

132. Goldberg D.S., Vijayalakshmi N., Swaan PW., Ghandehari II. G35 PAMAM dendrimers enhance transepithelial transport of SN38 while minimizing gastrointestinal toxicity // Journal of Controlled Release. 2011. V. 150. P. 318-325.

133. Sweet D.M., Kolhatkar R.B., Ray A., Swaan P., Ghandehari H. Transepithelial transport of PEGylated anionic poly(amidoamine) dendrimers: Implications for oral drug delivery // Journal of Controlled Release . 2009. V. 138. P. 78-85.

134. Vandamme T.F., Brobeck L. Poly(amidoamine) dendrimers as ophthalmic vehicles for ocular delivery of pilocarpine nitrate // Journal ofControlled Release. 2005. V. 20. P. 23-38.

135. Agrawal A., Asthana A., Gupta U., Jain NK. Tumor and dendrimers: a review on drug delivery //Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2008. V. 60. P. 671-688.

136. Kukowska-Latallo J.F., Candido K.A., Cao Z., NigavekarSS., Majoros I.J., Thomas T.P., Balogh L.P., Khan M.K., Baker Jr J.R. Nanoparticle targeting of anti-cancer drug improves therapeutic response in animal model of human epithelial cancer // Cancer Research. 2005. V. 65. P. 5318-5324.

137. Dass C.R. Vehicles for oligonucleotide delivery to tumors // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2002. V. 54. P. 3-27.

138. Tekade R.K., Kumar P.V., Jain N.K . Dendrimers in oncology: an expanding // Chemical Reviews. 2009 . V. 109. P. 49-87.

139. Wichterle O., Lim D. Hydrophilic gels for biological use // Nature 185. 1960. P. 117-118.

140. Kamath K., Park K . Biodegradable hydrogels in drug delivery// Adv. Drug Deliv. Rev. 1993. V. 11. P. 59-84.

141. Schipper N.G.M., Varum K.M., Stenberg P., Ockind G., Lennernais H., Artursson P. Chitosan as absorption enhancers for poorly absorbable drugs 3: influence of mucus on absorption enhancement // Eur. J. Pharm. Sci. 1999. V. 8. P. 335-343.

142. Watzke H.J., Dieschbourg C. Novel silica-biopolymer nanocomposites: the silica sol-gel process in biopolymer organogels // Adv. Colloids Interface Sci. 1994 .V. 50. P. 1-14.

143. Ohya Y., Shiratani M., Kobayashi H., Ouchi T. Release behavior of 5-fluorouracil from chitosan-gel nanospheres immobilizing 5-fluorouracil coated with polysaccharides and their cell specific cytotoxicity// Pure Appl. Chem. 1994. V. 31. P. 629-642.

144. Shirashi S., Imai T., Otagiri M. Controlled release of indomethacin by chitosan-polyelectrolyte complex: optimization and in vivo: in vitro evaluation // J. Control. Release. 1993. V. 25. P. 217-225.

145. Fernandez-Urrusuno.R, Cavlo P., Remunan-Lopez C., Vila-Jato J.L., Alonso M.J. Enhancement of nasal absorption of insulin using chitosan nanoparticles // Pharm. Res. 1999. V. 16. P. 1576-1581.

146. Pan Y., Li Y., Zhao H., Zheng J., Xu H., Wei G., Hao J., Cui F. Chitosan nanoparticles improve the intestinal absorption of insulin in vivo // Int. J. Pharm. 2002. V. 249. P. 139-147.

147. Xu Y., Du Y. Effect of molecular structure of chitosan on protein delivery properties of chitosan nanoparticles // Int. J. Pharm. 2003. V. 250. P. 215-226.

148. Berthold A., Cremer K., Kreuter J. Preparation and characterization of chitosan microspheres as drug carrier for prednisolone sodium phosphate as model for antiinflammatory drugs // J. Control. Release. 1996. V. 39. P. 17-25.

149. Ray K., Mao H.Q., Lin K.Y., Huang S.K., Leong K.W. Oral immunization with DNA- chitosan nanoparticles // Proc. Int. Symp. Control. Release Mater. 1999. V. 26. P. 348-349.

150. Tokumitsu H., Ichikawa H., Fukumori Y. Chitosan-gadopentetic acid complex nanoparticles for gadolinium neutron capture therapy of cancer: preparation by novel emulsion-droplet coalescence technique and characterization // Pharm. Res. 1999. V. 16. P. 1830-1835.

151. Lee K.Y., Kwon I.C., Kim Y.-H., Jo W.H., Jeong S.Y. Structural investigation of chitosan self-aggregates prepared for gene delivery// Proc. Int. Symp. Control. Rel.Bioact. Mater. 1998. V. 25. P. 340-341.

152. Uchegbu I.F., Schatzlein A.G., Tetley L., Gray A.I., Sludden J., Siddique S., Mosha E. Polymeric chitosan-based vesicles for drug delivery // J. Pharm. Pharmacol. 1998. V. 50. P. 453-458.

153. Lee K.Y., Kwon I.C., Kim Y.-H., Jo W.H., Jeong S.Y. Preparation of chitosan self-aggregates as a gene delivery system// J. Control. Release. 1998. V. 51. P. 213-220.

154. Rajaonarivony M., Vauthier C., Couarraze G., Puisieux F., Couvreur P. Development of a new drug carrier made from alginate 11 J. Pharm. Sci. 1993. V. 82 (9). P. 912-917.

155. Reis C.P., Ribeiro A.J., Houng S., Veiga F., Neufeld R.J. Nanoparticulate delivery system for insulin: design, characterization and in vitro/in vivo bioactivity // Eur. J. Pharm. Sci. 2007. V. 30 . P. 392-397.

156. Pandey R., Khuller G.K. Nanotechnology based drug delivery system(s) for the management of tuberculosis // Indian J. Exp. Biol. 2006. V. 44 . P. 357-366.

157. Jung T., Breitenbach A., Kissel T. Sulfobutylated poly(vinyl alcohol)-grafted-poly (lactide-coglycolide) facilitate the preparation of small negatively charged biodegradable nanospheres for protein delivery// J. Control. Release . 2000. V. 67. P. 157-169.

158. Rodriguez S.A., Puel F., Briancon S., Allemann E., Doelker E., Fessi H. Comparative scale-up of three methods for producing ibuprofen-loaded nanoparticles // Eur. J. Pharm. Sci. 2005 . V. 25. P. 357-367.

159. Soppimath K.S., Aminabhavi T.M., Kulkarni A.R., Rudzinski W.E. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices // J. Control. Release. 2001. V. 70. P. 1-20.

160. Vinogradov S., Batrakova E., Kabanov A. Poly(ethyleneglycol)-polyethylenimine nanogel particles: novel drug delivery systems for antisense oligonucleotides // Colloids Surf. 1999. V. 16. P. 291-304.

161. Watts P.J., Davies M.C., Melia C.D. Microencapsulation using emulsification/ solvent evaporation: an overview of techniques and applications // Crit Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 1990. V. 7. P. 235-259.

162. Bharali D.J., Sahoo S.K., Mozumdar S., Maitra A. Cross-linked polyvinylpyrrolidone nanoparticles: a potential carrier for hydrophilic drugs // J. Colloid Interface Sci. 2003. V. 258. P. 415-423.

163. Guowei D., Adriane K., Chen X., Jie C., Yinfeng L. PVP magnetic nanospheres: biocompatibility, in vitro and in vivo bleomycin release // Int. J. Pharm. 2006. V. 328. P. 78-85.

164. Sahoo S.K., De T.K., Ghosh P.K., Maitra A. pH- and thermosensitive hydrogel nanoparticles // J. Colloid Interface Sci. 1998. V. 206. P. 361-368.

165. Gupta M., Gupta A.K.. Hydrogel pullulan nanoparticles encapsulating pBUDLacZ plasmid as an efficient gene delivery carrier // J. Control. Release. 2004. V. 99. P. 157-166.

166. Kim I.S., Jeong Y.I., Kim S.H. Self-assembled hydrogel nanoparticles composed ofdextran and polyethylene glycol) macromer// Int. J. Pharm. 2000. V. 205. P. 109-116.

167. Neuberger T., Schopf B., Hoffmann H., Hoffmann M., von Rechenberg B. Superpara-magnetic nanoparticles for biomedical applications: possibilities and limitations of a new drug delivery system// J Magn Magn Mater. 2005. V. 293. P. 483-496.

168. Figuerola A., Di Corato R., Manna L., Pellegrino T. From iron oxide nanoparticles towards advanced iron-based in organic materials designed for biomedical applications // Pharmacol Res. 2010. V. 62. P. 126-143.

169. Chen J.P., Yang P.C., Ma Y.H, Wu T. Characterization of chitosan magnetic nanoparticles for in situ delivery of tissue plasminogen activator // Carbohydr Polym. 2011. V. 84. P. 364-372.

170. Shubayev V.I, Pisanic T.R, Jin S. Magnetic nanoparticles for theragnostics // Adv Drug Deliv Rev. 2009. V. 61. P. 467-477.

171. Mahmoudi M., Simchi A., Milani A.S., Stroeve P. Cell toxicity of superparamagnetic iron oxide nanoparticles // J Colloid Interface Sci. 2009. V. 336. P. 510-518.

172. Dobrovolskaia M.A, McNeil S.E. Immunological properties of engineered nanomaterials // Nat Nano. 2007. V. 2. P. 469-478.

173. Hostetler M.J., Wingate J.E., Zhong C.J. Alkanethiolate gold cluster molecules with core diameters from 1.5 to 5.2 nm: core and monolayer properties as a function of core size // Langmuir. 1998. V. 4. P. 17-30.

174. Gibson J.D., Khanal B.P., Zubarev E.R. Paclitaxel-functionalized gold nanoparticles // J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129. P. 11653-11661.

175. Cheng Y., Samia A.C., Meyers J.D., Panagopoulos I., Fei В., Burda C. Highly efficient drug delivery with gold nanoparticle vectors for in vivo photodynamic therapy of cancer // J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130. P. 10643-10647.

176. Luo X., Matranga C., Tan S., Alba N., Cui X.T. Carbon nanotube nanoreservior for controlled release of antiinflammatory dexamethasone // Biomaterials. 2011. V. 32. P. 6316-6323.

177. Radomski A., Jurasz P., Alonso-Escolano D., Drews M., Morandi M., Malinski Т., Radomski M.W . Nanoparticle-induced platelet aggregation and vascular thrombosis // Br J Pharmacol. 2005. V. 146. P. 882-893.

178. Kim T.Y., Kim D.W., Chung J.Y. Phase I and pharmacokinetic study of Genexol-PM, a cremophor-free, polymeric micelle-formulated paclitaxel, in patients with advanced malignancies // Clin. Cancer Res. 2004. V. 10. P. 3708-3716.

179. Wei L., Hu N., Zhang Y. Synthesis of polymer-mesoporous silica nanocomposites // Materials. 2010. V. 3. P. 4066-4079.

180. Liu X., Sun J. Endothelial cells dysfunction induced by silica nanoparticles through oxidative stress via JNK/P53 andNF-KB pathways // Biomaterials. 2010. V. 31. P. 8198-8209.

181. Zhao Y., Sun X., Zhang G., Trewyn B.G., Slowing II., Lin V.S. Interaction of mesoporous silica nanoparticles with human red blood cell membranes: size and surface effects // ACS Nano. 2011. V. 5. P. 1366-1375.

182. Cho M., Cho W.S., Choi M., Kim S.J., Han B.S., Kim S.H., Kim H.O. The impact of size on tissue distribution and elimination by single intravenous injection of silica nanoparticles // Toxicol Lett. 2009. V. 189. P. 177-183.

183. Cho W.S., Choi M., Han B.S., Cho M., Oh J., Park K., Kim S.J. Inflammatory mediators induced by intratracheal instillation of ultrafine amorphous silica particles // Toxicol Lett. 2007. V. 175. P. 24-33.

184. Победимский Д.Д., Степанов A.E., Каплун А.П., Краснопольский Ю.М., Дуднтенко А.С., Победимскнй Д.Г., Швец В.И. Разработка технологии производства препарата липодокс -липосомной формы доксо-рубицина // Химия и рынок. 2004. № 3. С. 13-22.

185. Ипатова О.М. Фосфоглив - механизм действия и применение в клинике. М: // Изд. ГуНИИ биомедицинской химии РАМН. 2005.

186. Швец В.И., Каплун А.П, Краснопольекий Ю.М., Степанов А.Е, Чехонин В.П. От липоеом семидесятых к нанобиотехнологии 21 века // Российские нанотехнологии. 2008. Т. 3.№ 11-12. С. 52-66.

187. Подольская С.В., Сорокоумова Г.М., Каплун А.П., Лютик А.И., Исакова Е. Б., Бодягин Д. А., Либензон А.В., Бухман В.М., Щвет В.И. Создание липосомных препаратов антибиотика гелиомицина и их противоопухолевая активность // Вопросы биол.мед. И фарм. Химии. 2004. №3. С.33-35.

188. Каплун А.П., Безруков Д.Л, Швец В. И. Рациональный дизай нано- и микроразмерных лекарственных форм биологически активных субстанций // Биотехнология. 2010. № 6. С. 9-18.

189. Каплун А.П., Бурделев О.О., Иванова Н.Н., Краснопольекий Ю.М., Швец В.И. Ингибирование комплементзависимого гемолиза липосомами, содержащими цереброзидсульфат // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26. С. 123-139.

190. Швец В.И., Кубатиев А.А., Шоболов Д.Л., Балабаньян В.Ю. Биофармацевтические технологии на основе фосфолипидов (химия, биохимия, биофизика, биотехнология, физиология, иммунология, фармакология, технологии получения лекарственных и диагностических препаратов, в том числе нанодиапазона // Обзорный журнал по химии. 2013. Т. 3.№.3. С. 1-29.

191. Чехонин В.П., Турина О.И., Лохонина О.В., Рябинина А.Е., Максимова М.А., Семенова А.В., Швец В.И. ПЭГилированные иммунолипосомы, специфичные к шванновским клеткам нервной ткани // Доклады академии наук. 2007. Т. 417. № 4. С. 1-3.

192. Безруков Д.А., Баландин Т.Г., Деев С.М., Попенко В.И., Каплун А.П. Возможные подходы к конструированию сложных липосомных систем доставки лекарственных препаратов //Вестник МИТХТ. 2006. Т. 1. № 1. С. 14-18.

193. Смирнова Т.Г., Микулоеич Ю.Л., Андреевская С.И., Сорокоумова Г.М, Черноусове Л.Н., Селищева А.А., Швец В.И. Лизопроизводные кардиолипина подавляют жизнеспособность чувствительного и резистентного штаммов Mycobacterium tuberculosis // Биофармаисвтический журнал. 2011. Т. 3. № 2. С. 19-27.

194. Красильников И.М., Гамбарян А.С., Машин В.В., Лобаства А.К. Иммуногенные и протективные свойства инактивированных и живых кандидатов вакцин против высокопатогенных вирисов H5N1 // Вопросы вирусологии. 2010. №. 4. С.21-24.

195. Каплун А.П., Безруков Д.А., Попенко В.И., Швец В.И. Сферические аморфные наночастицы из тритерпеноидв бересты - Новый тип субмикронных средств доставки лекарственных субстанций // Биофармацевтический журнал. 2011. Т . 3. № 2. С. 28-40.

196. YanyunX., Jianqi G., Ping A., YanX., JinH., Wei L., Shiyuan L., JiahuiY. Cathepsin B-sensitive cholesteryl hemisuccinate-gemcitabine prodrug nanoparticles: enhanced cellular uptake and intracellular drug controlled release // RSC Adv. 2015. V. 5. P. 6985-6992.

197. Yu N., Li J., Hong D., Li X., Li L., Bin H., Yao W., Zhongwei G. Cholesterol Derivatives Based Charged Liposomes for Doxorubicin Delivery: Preparation, In Vitro and In Vivo Characterization // Theranostics. 2012. V. 2(11). P. 1092-1103.

198. Ping M., Russell J.M. Paclitaxel Nano Delivery Systems: A Comprehensive Review // Nanomedicine and Nanotechnology. 2013. V. 4 (2). 1000164.

199. Ding W.X., Qi X.R., Li P., Maitani Y., Nagai T. Cholesteryl hemisuccinate as a membrane stabilizer in dipalmitoylphosphatidylcholine liposomes containing saikosaponin-d // Int J Pharm. 2005. V. 300(1-2). P. 38-47.

200. Ellens H., Bentz J., Szoka F.C. pH-Induced destabilization of phosphatidylethanolamine-containing liposomes: role of bilayer contact // Biochemistry. 1984. V. 23(7). P. 1532-1538.

201. Bentz J., Ellens H., Lai M.J., Szoka F.C. On the correlation between HII phase and the contact-induced destabilization of phosphatidylethanolamine-containing membranes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 5742-5745.

202. Lai M.Z., Duzgunes N., Szoka F.C. Effects of replacement of hydroxyl group of cholesteron and tocopherol on the thermotropic behavior of phospholipid membranes // Biochemistry. 1985. V. 24. P. 1646-1653.

203. Бастрич A.H., Красильникова B.B., Лыу Т.Н., Попенко В.И., Каплун А.П., Балакшин В.В., Преснова Г.А., Чистяков А.Н. Солюбилизация тритерпеноидов лупанового ряда, выделенных из бересты // Биотехнология. 2008. № 6. С. 51-59.

204. Balen P.G., Martinet М.С., Caron G., Bouchard G., Reist M., Carrupt, P.A., Fruttero R., Gasco A., Testa B. Liposome/water lipophilicity: Methods, Information content, and pharmaceutical applications // Med. Res. Rev. 2004. V. 24. P. 299-324.

205. Zhu C., Liu L., Yang Q., Lu F., Wang S. Water-Soluble Conjugated Polymers for Imaging, Diagnosis, and Therapy// Chem. Rev. 2012. V. 112 (8). P. 4687-4735.

206. Soini A.E., Yashunsky D.V, Meltola N.J., Ponomarev G.V. Influence of linker unit on performance of palladium(II) coproporphyrin labelling reagent and its bioconjugates // Luminescence. 2003. V. 18. P. 182-192.

207. Sezgin Z., Yuksel N., Baykara T. Investigation of pluronic and PEG-PE micelles as carriers of meso-tetraphenyl porphine for oral administration // Int. J. Pharmaceutics. 2007. V. 332. P. 161-167.

208. Kuruppuarachchi M., Savoie H., Lowry A., Alonso C., Boyle R.W. Polyacrylamide Nanoparticles as a Delivery System in Photodynamic Therapy // Mol. Pharmaceutics. 2011. V. 8. P. 920-931.

209. Mojzisova H., Bonneau S., Brault D. Structural and physico-chemical determinants of the interactions of macrocyclic photosensitizers with cells // Eur. Biophys. J. 2007. V. 36. P. 943953.

210. Caminos D.A., Durantini E.N. Photodynamic inactivation of Escherichia coli immobilized on agar surfaces by a tricationic porphyrin // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2006. V. 14. P. 4253-4259.

211. Sibrian V. M., Jensen T. J.,Vicente M. G. H. Synthesis and Cellular Studies of PEG-functionalized meso-Tetraphenylporphyrins // J. Photochem. Photobiology B. 2007. V. 86. P. 921.

212. Vargas A., Pegaz B., Debefve E., Konan-Kouakou Y., Lange N., Ballini J.-P., Bergh H., Gurny R., Delie F. Improved photodynamic activity of porphyrin loaded into nanoparticles: an in vivo evaluation using chick embryos // Int. J. Pharmaceutics. 2004. V. 286. P. 131-145.

213. Ballut S., Naud-Martin D., Loock B., Maillard P. A strategy for the targeting of photosensitizers. Synthesis, characterization, and photobiological property of porphyrins bearing glycodendrimeric moieties // J. Org. Chem. 2011. V. 76. P. 2010-2028.

214. Nishiyama N., Stapert H.R., Zhang G.D., Takasu D., Jiang D.L., Nagano T., Aida T., Kataoka K. Light-Harvesting Ionic Dendrimer Porphyrins as New Photosensitizers for Photodynamic Therapy// Bioconjugate Chem. 2003. V. 14. P. 58-66.

215. Kramer-Marek G., Serpa C., Szurko A., Widel M., Sochanik A., Snietura M., Kus P., Nunes R. M. D., Arnaut L.G., Ratuszna A. Spectroscopic properties and photodynamic effects of new lipophilic porphyrin derivatives: Efficacy, localisation and cell death pathways // J. Photochem. Photobiol. B. 2006. V. 84. P. 1-14.

216. Kralova J., Briza T., Moserova I., Dolensky B., Vasek P. Glycol porphyrin derivatives as potent photodynamic inducers of apoptosis in tumor cells // J. Med. Chem. 2008. V. 51. P. 5964-5973.

217. Kralova J., Kejik Z., Briza T., Pouckova P., Krai A., Martasek P., Krai V. Porphyrin-cyclodextrin conjugates as a nanosystem for versatile drug delivery and multimodal cancer therapy// J. Med. Chem. 2010. V. 53. P. 128-138.

218. K?pczyriski., Nawalany K., Jachimska B., Romek M., Nowakowska M. Pegylated tetraarylporphyrin entrapped in liposomal membranes. A possible novel drug - carrier system for photodynamic therapy// Colloids and Surfaces B. 2006. V. 49. P. 22-30.

219. Grin M.A., Mironov A.F., Shtil A.A. Bacteriochlorophyll a and its derivatives: Chemistry and perspectives for cancer therapy// Anti-Cancer Agents. 2008. V. 8(6). P. 683-697.

220. Grin M.A., Lonin I.S., Likhosherstov L.M., Novikova O.S., Plyutinskaya A.D., Plotnikova E.A., Kachala V.V., Yakubovskaya R.I., Mironov A.F. "Click chemistry" in the synthesis of the first glycoconjugates of bacteriochlorin series // J. Porphyrins and Phthalocyanines. 2012. V.16. P. 1094-1109.

221. Otsuka H., Nagasaki Y., Kataoka K. PEGylated nanoparticles for biological and pharmaceutical Applications // Advanced Drug Delivery Reviews. 2003. V. 55. № 3. P. 403-419.

222. Walter E.D. Genistin (an isoflavone glucoside) and its aglucone, genistein, from soybeans // J. Am. Chem. Soc. 1941. V. 12 . P. 3273-3276.

223. Mortensen A. Analytical and compositional aspects of isoflavones in food and their biological effects //Molecular Nutrition and Food Research. 2009. V. 53. P. 266-309.

224. Bhatia A.L. Radiation protection by an isoflavone, genistein: a study on the survivability of mice // Nucl. Techn. Rad. Protect. 2007. V. 1. P. 34-39.

225. Landauer M.R. Phytoestrogens isoflavone compositions, their preparation and use thereof for protection against and treatment of radiation injury // Patent application publication N US 2010/0197779 Al. 2010.

226. Day R.M. Genistein protects against biomarkers of delayed lung sequelae in mice surviving high-dose total body irradiation // J. Radiat. Res. 2008. V. 4. P. 361-372.

227. Zhou Y., Mi M.T. Genistein stimulates hematopoiesis and increases survival in irradiated mice // J. Radiat. Res. 2005. V. 46. P. 425-433.

228. Davis T.A. Subcutaneous administration of genistein prior to lethal irradiation supports multilineage, hematopoietic progenitor cell recovery and survival // Int. J. Radiat. Biol. 2007. V. 3.P. 141-151.

229. Davis T.A. Genistein induces radioprotection by hematopoietic stem cell quiescence // Int. J. Radiat. Biol. 2008. V. 9. P. 713-726.

230. Calveley V.L . Genistein can mitigate the effect of radiation on rat lung tissue // Radiat. Res. 2010. V. 5. P. 602-611.

231. Singh V.K. Effects of genistein administration on cytokine induction in whole-body gamma irradiated mice//Int. Immunopharmacol. 2009. V. 12. P. 1401-1410.

232. Song L.H. Protective effects of soybean isoflavone gamma-irradiation induced damages in mice // J. Radiat. Res. 2006. V. 47. P. 157-165.

233. Mahmood J. Mitigation of radiation-induced lung injury with EUK-207 and genistein: effects in adolescent rats//Radiat Res. 2013. V.179. P. 125-134.

234. Day R.M. Enhanced hematopoietic protection from radiation by the combination of genistein and captopril// Int. Immunopharmacol. 2013. V. 15. P. 348-356.

235. Son T.G. Protective effect of genistein on radiationinduced intestinal injury in tumor bearing mice // BMC Complementary and Alternative Medicine. 2013. V. 13. P. 103-112.

236. Ha C.T. Genistein nanoparticles protect mouse hematopoietic system and prevent proinflammatory factors after gamma irradiation // Radiat Res. 2013. V. 3. P. 316-325.

237. Р.У. Хабриева . Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред.. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина. 2005. 832 с.

238. Willow M., Kuenzel E.A., Catterall W.A. Inhibition of voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells and synaptosomes by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and carbamazepine // Molecular Pharmacology. 1984. V. 25. P. 228-234.

239. Granger P., Biton В., Faure C. Modulation of the gamma-aminobutyric acid type A receptor by the antiepileptic drugs carbamazepine and phenytoin (англ.) // Molecular Pharmacology. 1995. V. 47 (6). P. 1189-1196.

240. Поиск по базе данных JIC, опции поиска: MHH — Карбамазепин, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы».Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (23.08.2010).

241. Pienimaki P., Hartikainen AL., Arvela P., Partanen Т., Herva R., Pelkonen 0., Vahakangas K. Carbamazepine and its metabolites in human perfused placenta and in maternal and cord blood//Epilepsia. 1995.

242. Larry A. Applied Clinical Pharmacokinetics. McGraw-Hill, 2008. B. 2. ISBN 978-0-83850388-1.

243. Hung C.C., Chang W.L., Ho J.L., Tai J.J., Hsieh T.J., Huang H.C., Hsieh Y.W., Liou HH. Association of polymorphisms in EPHX1, UGT2B7, ABCB1, ABCC2, SCN1A and SCN2A genes with carbamazepine therapy optimization // Pharmacogenomics. 2011. V. 13 (2). P. 159-169.

244. Лабораторные животные: Положение и руководство / Под ред. Н.Н. Каркищенко. - М.: Изд-во ВПК, 2003. 138 с.

245. Бонд В. Сравнительная клеточная и видовая радиочувствительность: Пер. с англ. / В. Бонд, Т. Сугахара. - М.: Атомиздат, 1974. 247 с.

246. Лойт А.О. Этапность токсиколого-гигиенических исследований / А.О. Лойт, Л.В. Луковникова, С.Л. Хаславская и др. - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2006. 148 е..