Современные возможности лучевой терапии больных с костными метастазами рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Гриценко, Сергей Ефимович

• Гриценко, Сергей Ефимович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гриценко, Сергей Ефимович

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Материалы и методы исследования.

II. 1. Характеристика клинического материала.

11.2. Методы комплексной диагностики больных с костными метастазами рака предстательной железы.

2.1. Оценка болевого синдрома.

2.2. Методика оценки сцинтиграфических изображений костной системы с использованием среднего контраста.

2.3. Определение ПСА.

11.3. Методы лучевой терапии больных с костными метастазами рака предстательной железы.

Системная лучевая терапия хлоридом 89Sr.

ДЛТ костных метастазов.

Глава III. Оценка терапевтической эффективности лучевой терапии больных с костными метастазами РПЖ.

III. 1. Оценка болевого синдрома больных РПЖ, получивших лучевую терапию костных метастазов.

III. 2. Оценка сцинтиграфических изображений с использованием контраста метастатических очагов.

III. 3. Оценка уровня ПСА больных РПЖ, получивших лучевую терапию костных метастазов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные возможности лучевой терапии больных с костными метастазами рака предстательной железы»

Актуальность проблемы.

Заболеваемость раком предстательной железы в настоящее время занимает первое место в структуре онкоурологической заболеваемости мужского населения России. Опухоли предстательной железы составляют 5% от всех злокачественных новообразований у мужчин и занимают 4-е место по уровню заболеваемости после опухолей легких, желудка и кожи [2]. Смертность от новообразований органов мочеполовой системы уступает только смертности от опухолей органов дыхания и органов пищеварения [13]. В США рак простаты является наиболее часто диагностируемой локализацией и занимает второе место среди причин смерти от онкологических заболеваний у мужчин. [55, 60, 68].

Особенности клинического течения и трудности ранней диагностики определяют тот факт, что до 60% больных раком предстательной железы при первичном обращении уже имеют метастазы. В 80% случаев метастази-рование происходит в кости таза, позвоночник, ребра, бедренные кости.

Наличие костных метастазов у 70% — 80% больных сопровождается болевым синдромом Наблюдаемый в настоящее время рост заболеваемости раком предстательной железы и преобладание контингента больных с распространенными и генерализованными формами опухолевого процесса, выделяют проблему болевого синдрома при метастатическом поражении костной системы — в особо актуальную. Улучшение качества жизни онкологических больных в современной онкологии обсуждается все более энергично. Ликвидация или уменьшение болевого синдрома является важной и трудной проблемой улучшения качества жизни этого контингента больных, облегчающей течение основного заболевания и проведение адекватной терапии. Кроме того, продолжается поиск новых более совершенных методов обезболивания, поскольку эффект от проводимого лечения колеблется в пределах от 26% до 81 % [16].

Согласно современным представлениям, методом, который обеспечивает уменьшение болевого синдрома при костных метастазах рака предстательной железы, рассматривается системная лучевая терапия хлоридом 89Sr. Однако в литературе имеются лишь единичные сообщения об использовании хлорида 89Sr у больных с костными метастазами рака предстательной железы в России, что диктует необходимость более полного изучения проблемы.

Для контроля эффективности лечения как в начале, и на последующих этапах необходима объективная оценка болевого синдрома и оценка динамики процессов, происходящих в очагах костного метастазирования [12]. К сожалению, используемая для этого методика рад иону клидного исследования костной системы не всегда позволяет получить объективные данные, так как проводится на основе визуальной оценки. Это диктует необходимость поиска новых подходов к определению динамики процессов, происходящих в очагах костного метастазирования.

Общепринятым является тот факт, что уровень дифференцировки раковой опухоли находится в прямой зависимости с частотой обнаружения метастазов в кости, оказывая влияние на стадию опухолевого процесса [11]. Некоторыми исследователями отмечается, что изменение уровня ПСА не всегда позволяет однозначно судить о метастатическом поражении костной системы [90]. Все это диктует необходимость проведения комплексного анализа изменений уровня ПСА и костной системы у больных раком предстательной железы, получающих лучевую терапию по поводу костных метастазов.

Цель настоящей работы — повышение эффективности лечения больных с костными метастазами рака предстательной железы и улучшение качества их жизни.

Для достижения вышеуказанной цели поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику оценки изменений в костных метастазах на основе радионуклидного исследования костной системы с применением количественных критериев.

ЯО

2. Применить методики системной лучевой терапии хлоридом Sr и дистанционной лучевой терапии больных раком предстательной железы с костными метастазами.

3. Изучить изменение болевого синдрома в гезультате системной лучевой терапии хлоридом 89Sr и дистанционной лучевой терапии на костные метастазы больным раком предстательной железы.

4. Изучить состояние костной системы с применением количественных критериев - среднего контраста очагов гиперфиксации РФП больных раком предстательной железы, получивших лучевую терапию.

5. Изучить изменение уровня ПСА в ответ на проведение системной лучевой терапии хлоридом 89Sr и дистанционной лучевой терапии костных метастазов больным раком предстательной железы.

6. На основании изменения болевого синдрома, динамики величины среднего контраста метастатических очагов, изменения уровня ПСА - изучить эффективность лучевого лечения больных.

Научная новизна исследования.

Принципиально новым методом в лечении костных метастазов рака предстательной железы является использование в качестве источника системного облучения хлорида 89Sr, как изотопа с р-излучением, способного имитировать в организме обмен кальция и избирательно накапливаться в очагах метастатической пролиферации костной ткани.

Разработана методика оценки состояния костной системы больных, получающих лучевую терапию хлоридом 89Sr и ДЛТ костных метастазов, на основе количественных критериев, включающих определение среднего контраста очагов гиперфиксации РФП, которая позволила выявить новые объективные критерии эффективности лучевой терапии.

Впервые у больных с костными метастазами рака предстательной железы, получивших системную лучевую терапию хлоридом 89Sr и ДЛТ костных метастазов, нами был проведен комплексный анализ изменений уровня ПСА в группах, сформированных по результатам радионуклидного исследования костной системы с применением количественных критериев с учетом динамики костной системы.

Практическая значимость исследования.

Научно обоснованы и расширены медицинские показания, внедрена в практику новая эффективная методика лечения больных с костными метастазами рака предстательной железы с использованием хлорида 89Sr, улучшающая качество жизни больных.

Разработана и внедрена в практику методика объективной оценки состояния костной системы у больных, получающих лучевую терапию, с использованием специальной методики обработки цифрового изображения (рационализаторское предложение № 19/00 от 05.02.2001 « Способ оценки изменений костной системы при лечении костно-метастатического рака »).

Материалы исследования доложены на совместной конференции кафедры клинической радиологии, урологии, медицинской радиологии РМАПО МЗ РФ. По результатам исследования сделан научный доклад на международной конференции «Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики» в Обнинске в 2000 г. По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Результаты исследования внедрены в практику работы радиологической клиники Российской медицинской академии последипломного образования. Материалы диссертации используются при подготовке клинических ординаторов, аспирантов, слушателей циклов последипломной подготовки врачей на кафедрах урологии, клинической радиологии и медицинской радиологии РМАПО МЗ РФ.

Исследование выполнялось на кафедрах клинической радиологии и урологии РМАПО МЗ РФ. Автор выражает благодарность своему учителю, - заведующему кафедрой урологии РМАПО МЗ РФ член-корреспонденту РАМН профессору В.Н. Степанову, доктору медицинских наук профессору кафедры клинической радиологии К.Н. Костроминой за огромную научную помощь и поддержку, оказанную в работе над диссертацией; всем сотрудникам кафедры и радиологической клиники за помощь и консультации в процессе подготовки работы.

Автор выражает особую признательность за большую научную помощь доктору биологических наук, профессору кафедры медицинской радиологии В.И. Видюкову, оказанную в работе над диссертацией.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Гриценко, Сергей Ефимович

Выводы.

1. Разработана и внедрена в клиническую практику комплексная методика оценки изменений метастатических очагов на основе радионуклидной сцинтиграфии костной системы с применением среднего контраста, позволившая объективизировать традиционную методику сцинтиграфии костной системы.

2. Применены и внедрены в клиническую практику современные методики системной лучевой терапии хлоридом 89Sr и дистанционной лучевой терапии больных РПЖ с костными метастазами, расширяющие медицинские показания и возможности лечения, улучшающие качество жизни больных.

3. Клинический анализ изменений болевого синдрома в результате лучевой терапии костных метастазов больным РПЖ через 3 и 6 месяцев после лечения установил полное исчезновение болевого синдрома у 26,92% и 11,55% больных соответственно, уменьшение болевого синдрома у 78,85% и 55,7% больных, отсутствие изменений силы болевого синдрома у 15,38% и 23,08% больных, и усиление болевого синдрома или появление новых болевых участков у 5,77% и 21,15% больных соответственно

4. Сравнительный анализ состояния костной системы больных РПЖ, получивших лучевую терапию костных метастазов через 3 и 6 месяцев после лечения, проведенный на основе радионуклидного исследования костной системы с использованием среднего контраста метастатических очагов, выявил положительную динамику (уменьшение числа очагов и/или достоверное (р<0,05) уменьшение величины контраста) в очагах костного метастазирования у 63,46% и 67,31% больных соответственно, отсутствие достоверных изменений контраста метастатических очагов у 21,2% и 19,23% больных, отрицательную динамику метастатических очагов у 15,4% и 13,46% больных соответственно.

5. Комплексный анализ уровня ПСА больных РПЖ, получивших хлорид

ЯО

Sr в 3 группах, сформированных по результатам радионуклидного исследования костной системы с использованием среднего контраста метастатических очагов, выявил достоверное (р<0,05) снижение уровня общего ПСА через 3 и 6 месяцев у больных, имевших положительную динамику костных метастазов по данным радионуклидного исследования костной системы. Достоверное (р<0,05) повышение уровня общего ПСА через 3 и 6 месяцев после системной лучевой терапии хлоридов 89Sr было выявлено у больных, имевших отрицательную динамику костных метастазов по данным радионуклидного исследования костной системы с использованием среднего контраста.

6. Сравнительная оценка результатов лучевой терапии больных с костными метастазами РПЖ выявила через 3 месяца после лечения уменьшение болевого синдрома у 75% больных, получивших хлорид 89Sr и у 85% больных - ДЛТ костных метастазов, положительную динамику метастатических очагов по данным величины среднего

OQ контраста у 59,38% больных, получивших хлорид Sr и у 70% ДЛТ костных метастазов.

7. Сравнительная оценка результатов лучевой терапии больных с костными метастазами РПЖ выявила через 6 месяцев после лечения уменьшение болевого синдрома у 53,13% больных, получивших хлорид 89Sr и у 60% больных, получивших ДЛТ костных метастазов; у 31,25% больных, получивших хлорид 89Sr, достигнута стабилизация болевого синдрома. Положительная динамика метастатических очагов по данным величины среднего контраста отмечена у 62,5% больных, получивших хлорид 89Sr и у 75% больных - ДЛТ костных метастазов. Стабилизация метастатических очагов достигнута у 21,88% и 15% больных соответственно.

Практические рекомендации.

1. Комплексная методика оценки изменений в костных метастазах РПЖ на основе радионуклидной сцинтиграфии костной системы с применением количественных критериев может быть применена с целью объективной оценки не только лучевых методов лечения, но и гормональных и химиотерапевтических методов.

2. Применение системной лучевой терапии хлоридом 89Sr показано больным с множественными остеобластическими метастазами.

QQ

Системная лучевая терапия хлоридом Sr может быть использована у больных с множественными остеобластическими метастазами даже без выраженного болевого синдрома, т. к. не менее чем у 50 % больных приводит к положительной динамике костных метастазов.

3. Применение ДЛТ костных метастазов показано больным с единичными метастазами, как остеобластической, так и остеолитической природы. Обезболивающий эффект более выражен у ДЛТ, его реализация начинает проявляться уже с первых суток.

4. В случае наличия множественных костных метастазов, вызывающих болевой синдром преимущественно в одном - двух участках возможно сочетание двух методов в одни и те же сроки: системной лучевой терапии хлоридом 89Sr и ДЛТ костных метастазов - при условии, что ДЛТ проводится локальными полями.

5. Для решения вопроса о повторной системной лучевой терапии хлоридом 89Sr необходимо предварительное определение состояния кроветворной системы, с целью предотвращения угнетения кроветворной системы, как в результате прогрессирования основного заболевания, так и возможных гематологических осложнений в результате повторной системной лучевой терапии. В тех случаях, когда больному планируется проведение курсов IIXT, от повторения оо системной лучевой терапии хлоридом Sr следует отказаться.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гриценко, Сергей Ефимович, 2002 год

1. Б.М. Аксель, Б.П. Матвеев « Статистика онкологических заболеваний в России в 1996 г.» Урология-Нефрология 1999 стр. 3-10.

2. Барышева Е.В., Селеванов С.П., Ряннель Ю.Э., Величко С.А., Усынин Е.А., Усов В.Ю. «Возможности системной радиотерапии хлоридом стронция 89 при костных метастазах рака предстательной железы» жур. «Паллиативная медицина и реабилитация» №2 1999 стр. 42-43.

3. Брюзгин В.В. " Хронический болевой синдром у онкологических больных" дисс.д.м.н. М.1993 .

4. Виноградова Т.П. "Опухоли костей " М. 1973 .

5. Исакова М.Е., Павлова З.В." Лечение болевого синдрома у онкобол-ных." М,. 1994.

6. Костромина К.Н., Фадеева М.А. «Факторы время-доза-фракционирование и их использование в лучевой терапии злокачественных опухолей» Мед. рекомендации. Москва 1987.

7. Костромина К.Н. и др. «Современная лучевая терапия: достижения и перспективы» Ростов на Дону 1995.

8. Костромина К.Н, Симакина Е.П. «Высокоэнергетическая технология лучевой терапии в комплексном лечении онкоурологических больных» IX съезд урологов. Курск 1997.

9. Лопаткин Н.А. и Руководство по урологииМ. 1998 том 3 стр.507 .

10. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Г.А. Франк « Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы» Руководство для врачей. М. МЕДпресс 1999.

11. Лосева Н.А "Автоматизированная система оценки состояния инкура-бельных онкобольных в процессе лечения хронической боли" дисс.к.м.н. М. 1999.

12. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. « Рак предстательной железы» Москва 1999,153 стр.

13. С.П. Миронов, И.И. Пурижанский, А.И. Соколов «Радонуклидные исследования костной системы» Москва 1992.

14. Моисеенко В.М. Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости. Пособие для врачей. С.-П. 1996

15. Нестеренко В.М. " Паллиативная помощь онкобольным с метастатическим поражением костей скелета" дисс.к.м.н. М. 1998 .

16. Новиков Г. А. " Основы паллиативной помощи онкобольным с хронической болью " дисс.д.м.н. М. 1994 .

17. Обезболивание при раке. ВОЗ. Женева, 1989

18. Обезболивание при раке и паллиативное лечение. Доклад комитета экспертов ВОЗ. Женева, 1992

19. Огнерубов С. А. « Маркеры костного метастазирования при раке предстательной железы » дисс.к.м.н. М. 2000.

20. Осипова Н.А ,Новиков Г.А. "Фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкобольных. " Пособие для врачей, М., 1997

21. Павлов А.С., Костромина К.Н., Фадеева М.А. « Использование факторов время-доза-фракционирование в планировании и проведении лучевого лечения онкологических больных» Мед. радиолог. Москва 1983

22. Павлов А.С., Костромина К.Н., Фадеева М.А. « Применение модели ВДФ с учетом объема и площади облучаемых тканей для прогнозирования лучевых осложнений» Мед. радиолог. №11 Москва

23. ПШюв А.С., Симакина Е.П., Виноградов Л.И. «Особенности комплексного лечения больных раком предстательной железы». Сб. Докладов конференции, Москва, 1996.

24. Павлов А.С. «Роль лучевой терапии в лечении диссеминированного рака предстательной железы» Сборник докладов С-Петербург, 1996.

25. Павлов А.С. «Особенности комплексного лечения больных с заболеванием предстательной железы» Научно-практическая конференция. Пожилые больные. Качество жизни, Москва 1996.

26. Павлов А.С., Костромина К.Н. «Перспективы комплексного лечения рака предстательной железы» Материалы 2-й конференции онкоуро-логов. 1997.

27. Павлов А.С., Костромина К.Н. «Лучевая терапия в лечении рака предстательной железы» Сб. Пленума правления Росс. общ. урологов, Омск, 1999, с. 149-153.

28. Павлов А.С., Костромина К.Н., Симакина Е.П., Е.В. Кижаев «Возможности лучевой терапии при раке предстательной железы» Сб. " Онкология на рубеже веков" 1999, с. 280-282.

29. Павлов А.С., Костромина К.Н. «Возможности лучевой терапии в лечении рака предстательной железы» Материалы междунар. Конференции «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы», Москва, 1999.

30. Павлов А.С., Симакина Е.П. «Применение Sr-89 при болевом синдроме у больных с метастатическим поражением костной системы». Ж. Паллиат. медицина и реабил., 1999, №2, с. 44

31. Портной А.С." Хирургическое лечение рака предстательной железы" Л. 198933. «Стандартизованные методики радиоизотопной диагностики» методические рекомендации МЗ СССР. Обнинск 1987.

32. В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Л.В. Ременник и др. «Злокачественные новообразования в России в 1980-1995 годах» Москва 1998.

33. Ackery-D, Yardley-J."Radionuclide-targeted therapy for the management of metastatic bone pain. "SEMIN-ONCOL, 1993, 20/3 SUPPL. 2 (27-31)

34. Ben-Josef-E, Maughan-R-L, Vasan-S, Porter-A-T. A direct measurement of strontium-89 activity in bone metastases." Nuclear Medicine Communications, 1995, 16/6(452-456)

35. Ben-Josef-E, Lucas-D-R, Vasan-S, Porter-A-T. "Selective accumulation of strontium-89 in metastatic deposits in bone: Radio-histological correlation." Nuclear Medicine Communications 1995, 16/6(457-463)

36. Ben-Josef-E, L. Fllipzack, L. Davis, A. T. Porter. "Repeated administration of strontium-89 for palliation of painful osseous metastases." American Society of Clinical Oncology (ASCO) Conference May 1997 Denver, CO USA Abstract No 204

37. Ben-Josef-E, Porter-A-T. 4. "Radioisotopes in the treatment of bone metastases. Annals of Medicine 1997,29/1 (31-35).

38. Benson R.C., Hasan S.M., Jones A.G. et al.Amer.J.Roentgenol/1982.-V127.-p.69-71.

39. Bentzen SM. Towards evidence based radiation oncology: improving the design, analysis, and reporting of clinical outcome studies in radiotherapy. Radiotherapy & Oncology 1998; 46: 5-18.

40. Bialkowski-M-M, Wierzbicki-J-G, Porter-A-T. "Modeling of internal dose distributions during Sr-89 treatment of a patient with bone metastases." Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 1997, 12/5(355-362)

41. BLAKE G M et al,"Sr-89 therapy: Strontium kinetics in disseminated carcinoma of the prostate ", Eur. J. Nucl.Med.,12,pp.447-454, 1986

42. Blizer PH. Reanalisis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastasis. Cancer 1985; 55: 1468-1472.

43. Bone Pain Trial Working Party. 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of the metastatic skeletal pain: randomized comparition with a multifraction schedule over 12 months of patient follow up. Radiotherapy & Oncology 1999; 52: 111-121.

44. Boneu-A, Bugat-R, Chevreau-C, Douchez-J, Lucot-H. "Strontium- 89 therapy of painful bone metastases from prostatic origin. A report on 14 patients." MedecineNucleaire, 1995, 19/2-3 (144-147).

45. Breen-S-L, Powe-J-E, Porter-A-T. "Dose estimation in strontium-89 radiotherapy of metastatic prostatic carcinoma." J-NUCL-MED, 1992, 33/7 (1316-1323)

46. Catton-C-N, Gospodarowicz-M-K. "Palliative radiotherapy in prostate cancer." Seminars in Urologic Oncology, 1997, 15/1 (65-72)

47. Coleman R.E, Paterson A.H., Conte P.E., Tyrrel C.J.,Walls J. et all: Advances in the management of metastatic bone disease. The breast 3: 181185,1994

48. Cooper E.H., Whelan P. And Purves D. Bone alkaline Phosphatase and Prostate Specific Antigen in the Monitoring of the prostate cancer. // Prostate. 1994. - Vol. 25. - P. 236—242.

49. Debryne F.M.J. " Systemic pain control for bone metastases from prostatic cancer" Radbourd University Hospital, Nijmegen, The Netherlands. 1992

50. Feggi-L-M. "Clinical administration of strontium-89 chloride in painful bone metastases. "ACTA-UROL-ITAL, Full Title: Acta Urologica Italica, 1994, 8/6(347-352).

51. Fossa-S-D, Paus-E, Lochoff-M, Melbye-Backe-S, Aas-M. "Strontium-89 in bone metastases from hormone resistant prostate cancer: Palliation effect and biochemical changes." BR-J-CANCER, 1992, 66/1 (177-180).

52. Galasko C.S. Incedence and distribution of skeletal metastases // Cline Orthopedics.- 1986.- Vol.210.- P. 14-21.

53. Gaze MN, Kelly CG, Kerr GR, et al. Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: a randomized trial of two fractionation schedules. Radiotherapy & Oncology 1997; 45: 109-116.

54. Goethuys-H, Baert-L, Van-Poppel-H, Lieskovsky-G, Brady-L-W, Pet-rovich-Z. "Treatment of metastatic carcinoma of the prostate.' American Journal of Clinical Oncology: Cancer Clinical Trials. 1997, 20/1 (40-45),

55. Harada M., Iida M., Yamaguchi M., et al. Analysis of bone metastasis of prostate adenocarcinoma in 137 autopsy cases // Adv. Exp. Med. Biol.-1992. Vol.324. P-173-182.

56. Herold-T-J, Gross-G-P, Hung-J-C. "A technique for measurement of stron-tium-89 in a dose calibrator." Journal of Nuclear Medicine Technology, 1995, 23/1 (26-28)

57. Hoegler-D. "Radiotherapy for palliation of symptoms in incurable cancer. "Curr-Probl-Cancer 1997 May-Jun, VOL: 21 (3), P: 129-83

58. In ICRP publication 30, part 1, Annals of the ICRP Vol 2 (3-4), 1979, pp. 35-46

59. Jeremic B, Shibamoto Y, Igrutinivic I. Singl 4Gy reirradiation for painful bone metastasis following single fraction radiotherapy. Radiotherapy & Oncology 1999; 52: 123-127.

60. Kan-M-K. "Palliation of bone pain in patients with metastatic cancer using strontium-89 (Metastron)." Cancer Nursing 1995 18/4 (286-291).

61. Keele K. D. The pain chart, Lancet, 1948, p.6-7.

62. Kennet G. Pienta M.D. "New achievement to treatment prostate cancer metastatic to bone." "Michigan Prostate Insitute. University of Michigan Cancer Center. 1998

63. Kirk-D. "Strontium-89 in the management of metastatic prostate cancer" Cancer Surveys., 1995, 23/-(211-215)

64. Koizumi-K, Arbab-A-S, Toyama-K, Shirasu-M, Osawa-S, Araki-T, Yamaguchi-M, Onishi-H, Araki-T, Arai-T, Komatsu-H, Ueno-A, Nokata-H. "89Sr therapy for pain relief in patients with bone metastases." KA-KUIGAKU, 1996, 33/11 (1243-1248)

65. Laing-A-H, Ackery-D-M, Bayly-R-J, Buchanan-R-B, Lewington-V-J, Mc Ewan-A-J-B, Macleod-P-M Zivanovic-M-A. "Strontium-89 chloride for pain palliation in prostatic skeletal malignancy." BR-J-RADIOL, 1991, 64/765 (816-822)

66. Lewington-V-J. "Targeted radionuclide therapy for bone metastases." EUR-J-NUCL-MED 1993, 20/1 (66-74).

67. Lewington-V-J. "Cancer therapy using bone-seeking isotopes." Physics in Medicine and Biology, 1996, 41/10 (2027-2042)

68. Lorente J. A., Morote J., Raventos C., et al. Clinical effecacy of bone alkaline phosphatase and prostate specific antigen in diagnosis of bone metastasis in prostate cancer // J. Urology 1996. - Vol. 155, N.4 - 614-618.

69. Madsen E., Lindegaard F. Int. J. Radiat. Oncol. 1983. -V 9 p 1775-1779.

70. Malmberg-I, Persson-U, Ask-A, Tennvall-J, Abrahamsson-P-A. "Painful bone metastases in hormone-refractory prostate cancer: Economic costs of strontium-89 and/or external radiotherapy." Urology 1997, 50/5 (747-753).

71. Mason M.D., Glaholm J., Dearnaley D.P.: The use of bisphosphonates in prostatic cancer. Clin Oncol 6: 77-78,1994.

72. McEwan-A.J.B. et al "An evaluation of the safety and efficacy of treatment with Sr-89 in patients who have previously received wide field radiotherapy", Antibody, Immunoconjugates and Radiopharmaceuticals 3(2), pp.9198, 1990.

73. McEwan-A-J-B., Amyotte-G-A, McGowan-D-G, MacGillivray-J-A, Por-ter-A-T. " A retrospective analysis of the cost effectiveness of treatment with Metastron in patients with prostate cancer metastatic to bone. "EUR-UROL, 1994, 26/SUPPL. 1 (26-31).

74. McQuay HJ. Carroll D, Moore RA. Radiotherapy for painful bone metastases: a systematic review. Clin. Oncol 1997; 9: 150-154.

75. Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods, Pain, 1975, v.l, p.227-299

76. Mithal NP, Needham PR, Hoskin PJ. Retreatment with radiotherapy for bone metastases. Int. J. Radiat. Biol. Phys 1994; 29:1011-1014.

77. Mundy G.R., Boyce B.F. and Yoneda T. Mechanisms of osteolytic bone destryction. -In: Metastatic Bone Disease: Fundamental and Clinical Aspects // Spinger Verlag Berlin Heidelberg. -1994. P.86-92

78. Nagpal R. Sell H. Subjective Well-being, New Delhi, WHO, 1985.

79. Nielsen OS. Bentzen SM., et al. Randomized trial of single-dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiotherapy & Oncology 1998;47:233-240.

80. Nielsen OS. Palliative radiotherapy of bone metastastases: there is now evidence for the use of single fractions. Radiotherapy & Oncology 1999; 52: 95-96.

81. Nightengale-B, Brune-M, Blizzard-S-P, Ashley-Johnson-M, Slan-S. " Strontium chloride (Sr- 89) for treating pain from metastatic bone disease." American Journal of Health-System Pharmacy, 1995, 52/20 (2189-2195).

82. Oesterling J.E., Bilharttz D.L., Tindall D.L.: Clinically useful serum markers for adenocarcinoma of the prostate II: // Prostate-specific antigen. American Urological Association Update Series 10.—1991.—P.137.

83. Overgaard J. Bentzen SM. Evidence based radiation oncology (editorial) Radiotherapy & Oncology 1998; 46: 1-3.

84. Papatheofanis-F-J, Windisch-P-A, Matuszewski-K-A."Systemic radionuclide palliative therapy for metastatic carcinoma with strontium 89." Journal of Pharmacy Practice, 1997, 10/5 (352-360).

85. Paterson A.H. Bone metastases in breast cancer, prostate cancer // Bone.-1987.-Vol.8, Suppl. 1-P. 17-22.

86. Pons-F, Herranz-R, Garcia-A, Vidal-Sicart-S, Conill-C, Grau-J-J, Alcover-J, Fuster-D, Setoain-J. "Strontium-89 for palliation of pain from bone metastases in patients with prostate and breast cancer." EUR-J-NUCL-MED, 1997, 24/10(1210-1214).

87. Porter-A-T, McEwan-A-J-B. "Strontium-89 as an adjuvant to external beam radiation improves pain relief and delays disease progression in advanced prostate cancer: Results of a randomized controlled trial." SEMIN-ONCOL, 1993, 20/3 SUPPL. 2 (38-43)

88. Porter-A-T "Strontium-89 (Metastron) in the treatment of prostate cancer metastatic to bone." EUR-UROL, 1994, 26/SUPPL. 1 (20-25)

89. Porter-A-T. "Use of strontium-89 in metastatic cancer: US and UK experience." ONCOLOGY-USA, 1994, 8/11 SUPPL. (25-29).

90. Porter-A-T, Vaishampayan-N. "Strontium-89 in metastatic prostate cancer." UROLOGY, 1994, 44/6 SUPPL.(75-80)

91. Porter, AT, R.G. Crispen, R. Sadasivan, W.L. Simonich. "Tumoricidal effect of strontium-89 in prostate cancer based on PSA and pain delay. " American Society of Clinical Oncology (ASCO) Conference May 1997 Denver, CO USA Abstract No 1214.

92. Powsner-R-A, Zietman-A-L, Foss-F-M. "Bone marrow suppression after Sr-89 therapy and local radiation therapy in patients with diffuse marrow involvement." Clinical Nuclear Medicine 1997, 22/3 (147-150).

93. Price P. et al "Low dose single fraction radiotherapy in the treatment of metastatic bone pain: A pilot study", Radiotherapy and Oncology, 12, 1988, pp. 297-300.

94. Ratanatharathorn V, Powers W, Moss WT, Perez С A. Bone metastases: review and critical analysis of local field treatment. Int. J. Radiat. Biol. Phys 1999; 44: 1-18.

95. Reddy E.K.,Mansfield C.M.,Giri S. et al. Int. J. Radiat. Oncol. 1983. -V 9. -Suppl. 1. -p. 120.

96. Reddy-E-K, Robinson-R-G, Mansfield-C-M, et-al "Strontium 89 for palliation of bone metastases." J-NATL-MED-ASSOC, 1986, 78/1 (27-32).

97. Robinson-R-G, Spicer-J-A, Preston-D-F, et-al."Treatment of metastatic bone pain with strontium-89. » NUCL-MED-BIOL, PART-B-INTJRADIATAPPLINSTRUM, 1987, 14/3 (219-222).

98. Robinson RG, Blake GM, Preston DF, McEwan AJ, Spicer J A, Martin NL, Wegst AV, Ackery DM "Strontium 89: Treatment results and kinetics in patients with painful metastatic prostate and breast cancer in bone." RadioGraphics 1989 9: (271 -281).

99. Robinson-R-G. "Strontium-89 Precursor targeted therapy for pain relief of blastic metastatic disease." CANCER, 1993, 72/il SUPPL. (34333435).

100. Robinson-R-G, Preston-D-F, Schiefelbein-M, Baxter-K-G. "Strontium 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases." Journal of the American Medical Association, 1995,274/5 (420-424).

101. Rodan G.: Interleukin 6: an osteotropic cytokine. J Bone Min Res 7: 475478,1992

102. Rogers-C-L, Speiser-B-L, Ram-P-C, Shaw-J-A, Thomas-T-A "Efficacy and toxicity of intravenous strontium-89 for symptomatic osseous metastases." Journal of Brachytherapy International, 1998,14/2 (133-142)

103. Rose CM, Kagan R. The final report of the expert panel Radiation Oncology Bone Metastasis Group of American College of Radiology. Int. J. Ra-diat. Oncol. Biol. Phys 1998; 40: 1117-1124

104. Rowland C.G., Bullimore J.A., Smith J.B. et al. Brit.J.Urol.-1981-V53. -p628-629.

105. San-Martin-Ciges-E, Tajahuerce-Romera-M, Rodilla-Calvelo-F, Moreno-Frigols-J-L, Romero-de-Avila-C. Strontium-89 chloride: A radiopharmaceutical for the treatment of prostate carcinoma osteal metastases." Far-maciaClinica, 1995, 12/5 (318-323)

106. Schipper H., Levitt M. "Quality of life in cancer trials." in Assessment of quality of life and cancer treatment. International Congress, Amsterdam 1986 pp. 19-28

107. Schmid-H-P, Bitton-A. "Therapeutic options in advanced prostate cancer. " Schweizerische Rundschau fur Medizin/Praxis, 1997, 86/44 (17341739).

108. Soften-E-M, Greenberg-A, Baumann-J, Corn-B-W. "The role of Strontium-89 systemic radiotherapy in the management of osseous metastases from prostate cancer." Techniques in Urology, 1997, 3/2(76-80).

109. Steenland E, Leer JWH, et al. van Houwelingen JC, et al. The effect of a single fraction compared to multi pie fractions on painful bone metastases:a global analysis of the Dutch Bone Metastasis Study. Radiotherapy & Oncology 1999; 52: 101-109.

110. Stjernsward J. Et al "Quality of life. "Assessment of quality of life and cancer treatment. International Congress, Amsterdam 1986 pp. 1-8

111. Turner-S-L. "Strontium-89 for painful bone metastases in prostate cancer." Modern Medicine of Australia, 1997,40/3 (151-154+157).

112. Vivante-H-A, Bidolegui-C, Croci-A-H, Ingelmo-P, Andres-R, Pozzoni-C, Romanella-J-J. "Evaluation of Strontium-89 therapy for cancer pain from bone metastases. " Prensa Medica Argentina, 1998, 85/5 (554-570)

113. Voss A.C., Ziegler F. Klin. -Radiol. Semin. 1983.-Bd 13. -S. 116-124.

114. Wang M.C., Valenzuela L.A., Murphy G.P. et al. Purification of human prostate specific antigen. // Invest. Urol. 1979. - V.17.—P.159—163.

115. Woodruff R. "Palliative medicine symptomatic and supportive care for patients with advance cancer. " A specula ply Melbourne, ch 20 pp.225-258