СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ЖЕНЩИН С ЭКТОПИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Чернова, Ирина Сергеевна

• Чернова, Ирина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чернова, Ирина Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 4

Глава I. Современные представления об эктопической беременности с учетом открытий молекулярной биологии (Обзор литературы).

1.1. Эпидемиология внематочной беременности 10

1.2. Современные аспекты этиологии и патогенеза внематочной беременности " 12

1.3. Современные методы диагностики внематочной беременности 24

1.4.Новые технологии в лечении внематочной беременности 31-

Глава II. Материал и методы исследования. 38-

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика больных с трубной локализацией плодного яйца 47

3.2. Лечение больных с трубной беременностью ' 57

3.3. Клиническая характеристика больных с шеечной локализацией плодного яйца 60

3.4. Лечение больных с шеечной беременностью 66

3.5. Отдаленные результаты лечения женщин с эктопической беременностью 83

3.6. Результаты морфологического и иммуногистохимического исследований 86 -

Глава IV. Обсуждение полученных результатов 98 - 114 ВЫВОДЫ 115-116 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 117-118 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 119

Список сокращений:

ВБ - внематочная беременность

ВМК - внутриматочные контрацептивы

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГС - гистероскопия

ДВ - диагностическое выскабливание

ДЭК — диатермо-электрокоагуляция

ИППП — инфекции передаваемые половым путем

ИТП - индекс тромбодинамического потенциала

ИФА - иммуноферментный анализ

JIC - лапароскопия

ММП — матриксные металлопротеиназы мРНК — матриксная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

НСЧ - нижнесрединное чревосечение

ОРВИ — острая респираторно-вирусная инфекция

ПНЧ - поперечное надлобковое чревосечение

ПЭ - перенос эмбриона

РИА - радиоиммунный анализ

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СЭФР — сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ТБ - трубная беременность

ТИМП - тканевые ингибиторы металлопротеиназ

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ЦДК - цветное доплеровское картирование

ЦТ - цитотрофобласт

ШБ - шеечная беременность

ЭБ - эктопическая беременность

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ЖЕНЩИН С ЭКТОПИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ»

Эктопическая беременность (ЭБ) до настоящего времени является одной из основных проблем акушерства и гинекологии. Это обусловлено стабильно высокой частотой эктопической беременности в структуре неотложных состояний в акушерстве и гинекологии. Кроме того, согласно статистическим данным, за последнее десятилетие отмечена тенденция к неуклонному росту частоты внематочной беременности во всем мире (J. Oliver, R. Н. Paul 2006).

Несмотря на современные успехи ранней диагностики и лечения, эктопическая беременность по-прежнему представляет собой серьезную медико-социальную проблему, так как в популяции наблюдается 7,4 - 19,7 случаев на 1000 беременностей (О.Ф. Серова, А.К. Кириченко 2006). За последние 30 лет частота эктопической беременности выросла с 0,5 до 1-2% (E.I. Archibong, A.A. Sobande, 2005).

Этиология эктопической беременности четко не определена. Многие авторы выделяют не причины, а многочисленные факторы риска. Необходимо отметить, что в большинстве случаев причина трубной беременности многофакторна, а порой неизвестна, в связи с чем нельзя однозначно представить и патогенез заболевания.

Шеечная беременность — редко встречающаяся патология, при которой плодное яйцо имплантируется в шейке матки. Это тяжелое заболевание, нередко приводящее к утрате репродуктивной функции и материнской летальности (JI.B. Адамян, 2005, 2007). Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние 20-30 лет, проблема как диагностики, так и лечения шеечной беременности остается по-прежнему актуальной. На смену уже решенным задачам приходят новые, нередко более высокого уровня сложности. Но всегда решение проблемы должно соответствовать основной цели — сохранению репродуктивного здоровья женщины и, как следствие, улучшению качества жизни наших пациенток.

До недавнего времени единственным методом лечения шеечной беременности была гистерэктомия. Летальность при данной патологии 4 достигала 40-45% (В.В. Пономарев, О.В. Безрукова, 2005). Благодаря высоким технологиям и современным методам диагностики и лечения данной патологии появилась возможность проведения органосохраняющих операций у женщин с нереализованной репродуктивной функцией. Методы консервативного лечения, применяемые в настоящее время, включают механические способы остановки кровотечения, мероприятия, направленные на уменьшение кровоснабжения шейки матки, хирургическое удаление плодного яйца, цитостатическую терапию (локальное и системное введение метотрексата). Медикаментозное лечение шеечной беременности метотрексатом на современном этапе является реальной альтернативой радикальному хирургическому лечению с удалением органа у определенной группы пациенток (I. Rubin, Т. Stovall, 2006).

Крайне неблагоприятны и отдаленные последствия данной патологии, наиболее существенными из которых являются вторичное бесплодие и высокая вероятность повторной эктопической беременности, достигающая 30% (G. Jaciel, P. Wieczorek 2005).

Широкое внедрение с 1960-х гг. в клиническую практику эндоскопических методов позволило использовать лапароскопию не только как метод окончательной диагностики, но и как способ хирургического лечения, позволяющий провести органосохраняющую операцию. Метод высоко информативен, особенно в случаях, требующих дифференциальной диагностики с другой гинекологической и хирургической патологией.

Хирургическое лечение внематочной беременности остается актуальной проблемой гинекологии. Наметившаяся тенденция к увеличению частоты внематочной беременности в ряде развитых стран, грозные осложнения и молодой возраст подверженных данной патологии женщин делают актуальной проблему совершенствования методов ее ранней диагностики и органосохраняющей терапии. Эти вопросы явились основанием для проведения данного научного исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности органосохраняющего лечения женщин с эктопической беременностью с использованием малоинвазивных оперативных вмешательств и медикаментозной терапии.

Задачи исследования

1. Провести анализ преморбидного фона и определить факторы риска возникновения эктопической беременности различной локализации.

2. Определить критерии, позволяющие выполнять органосохраняющие операции при трубной беременности, с учетом возможного последующего применения методов ВРТ.

3. Определить клинические, ультразвуковые и биохимические маркеры безопасных сроков удаления плодного яйца при шеечной беременности.

4. Оценить значение динамики ХГЧ в сыворотке крови больных с шеечной беременностью на фоне лечения метотрексатом для определения эффективности цитостатической терапии и степени ее воздействия на трофобласт.

5. Разработать схему медикаментозной терапии и тактику малоинвазивного хирургического вмешательства, а также определить оптимальные сроки проведения органосохраняющего лечения при шеечной беременности с учетом относительного риска развития кровотечения.

6. Изучить особенности репродуктивной функции у женщин после органосохраняющего лечения эктопической беременности.

7. Оценить характер связи матриксных металлопротеиназ, их ингибиторов и сосудисто-эндотелиального фактора роста у женщин с эктопической нидацией плодного яйца.

Положения, выносимые на защиту

1-е положение

При лечении женщин с трубной беременностью тактика хирургического лечения определяется в зависимости от локализации плодного яйца, срока гестации, анатомо-функционального состояния маточных труб, степени выраженности спаечного процесса в малом тазу, наличия предшествующих пластических операций на маточных трубах. При возникновении трубной беременности после использования методов ВРТ целесообразно удалять маточные трубы, поскольку этот контингент больных преимущественно характеризуется трубно-перитонеальным бесплодием и отсутствием эффекта от консервативного лечения и ранее перенесенных операций.

2-е положение

Комплексное лечение женщин с шеечной беременностью с использованием цитостатической терапии метотрексатом в комбинации с лейковорином с последующей гистерорезектоскопической эвакуацией плодного яйца является альтернативным малоинвазивным методом лечения, позволяющим сохранить репродуктивную функцию.

3-е положение

Повышенная активность матриксных металлопротеиназ, снижение активности их ингибиторов в месте нидации плодного яйца как в маточной трубе, так и в шейке матки, косвенно подтверждает тот факт, что одним из этиологических факторов возникновения внематочной беременности является хронический воспалительный процесс в маточных трубах и шейке матки.

Научная новизна

Впервые доказана возможность проведения комбинированного органосохраняющего лечения женщин с эктопической беременностью, в частности при локализации плодного яйца в цервикальном канале. Установлено, что системное введение цитостатических препаратов (метотрексат) позволяет добиться снижения кровотока в области хориона, что в свою очередь дает возможность провести малоинвазивное хирургическое лечение данной патологии и таким образом сохранить репродуктивную функцию у данного контингента женщин. Разработана оптимальная лечебная тактика при эктопической беременности, наступившей после применения вспомогательных репродуктивных технологий. На основе изучения экспрессии матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов выявлены патогенетические аспекты возникновения внематочной беременности в результате перенесенного воспалительного процесса органов малого таза. Представлены отдаленные результаты комплексного органосохраняющего лечения у женщин с внематочной беременностью с учетом реализации ими репродуктивной функции.

Практическая значимость

На основании изучения клинико-патогенетических аспектов сформулированы предложения по оптимизации тактики лечения женщин с внематочной беременностью с применением комплексного органосохраняющего подхода. Доказана нецелесообразность органосохраняющего лечения у женщин с трубной беременностью, наступившей после ЭКО. Получены доказательства возможности применения цитостатической терапии с целью сохранения репродуктивной функции женщин с шеечной локализацией плодного яйца.

Апробация материалов диссертации

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXIII международном конгрессе «Новые технологии в гинекологии» (Москва 2009) и на заседании апробационной комиссии НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные принципы ведения больных с внематочной беременностью внедрены в практику отделения оперативной гинекологии ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который содержит 178 источника (71 отечественных и 107 зарубежных). Работа иллюстрирована 9 таблицами и 24 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Чернова, Ирина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска возникновения трубной беременности являются воспалительные заболевания женских половых органов, перенесенные специфические половые инфекции и выраженный спаечный процесс в малом тазу.

2. Факторами риска возникновения шеечной беременности являются хирургические вмешательства, связанные с расширением цервикального канала и травматизацией шейки матки, а именно: аборты, гистероскопия и диагностические выскабливания матки.

3. Женщинам с трубной беременностью, наступившей после ЭКО, нецелесообразно проведение органосохраняющих операций в связи с высоким риском возникновения повторной трубной беременности как в прооперированной маточной трубе, так и во второй «интактной» маточной трубе.

4. Комплексное динамическое наблюдение пациенток с шеечной беременностью должно включать МРТ органов малого таза, УЗИ с ЦДК, определение р-ХГЧ в сыворотке крови, клинический и биохимический анализы крови, гемостазиограмму, выполняемые каждые 2 — 3 дня, что позволит избежать осложнений, связанных с применением цитостатической терапии, и определить оптимальный срок безопасного удаления плодного яйца.

5. Маркёрами для определения срока безопасного удаления плодного яйца при проведении комплексной цитостатической терапии у больных с шеечной беременностью можно считать снижение уровня Р-ХГЧ в сыворотке крови до цифр менее 7000 МЕ/л и прекращение или резкое снижение кровотока в месте нидации плодного яйца по данным УЗИ.

6. Проведение гистерорезектоскопического удаления плодного яйца на фоне цитостатической терапии метотрексатом в сочетании с лейковорином позволяет сохранить репродуктивную функцию у женщин с шеечной локализацией плодного яйца.

7. При эктопической беременности выявлены морфологические признаки активного или неактивного воспаления в области инвазии плодного яйца, что свидетельствует о связи развития эктопической беременности с воспалением органов малого таза.

8. У женщин с шеечной локализацией плодного яйца экспрессия Т1МР-4 в строме маточной трубы и шейки матки в месте инвазии трофобласта значительно ниже, чем у женщин с маточной беременностью, что свидетельствует о возможной патогенетической роли ингибиторов металлопротеиназ в эктопической имплантации плодного яйца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения риска развития эктопической беременности у женщин репродуктивного возраста следует проводить профилактику и лечение возникших инфекций, передающихся половым путем. Обязательно необходимо проведение реабилитационных мероприятий после чревосечений, абортов, гистероскопий и диагностических выскабливаний матки.

2. Тактика хирургического лечения пациенток с трубной беременностью, наступившей после использования методов ВРТ, должна определяться индивидуально в зависимости от локализации плодного яйца, анатомо-функционального состояния маточных труб, выраженности спаечного процесса в малом тазу, наличия предшествующих пластических операций на маточных трубах.

3. Женщинам с эктопической беременностью при шеечной локализации плодного яйца и сроке беременности не более 6 — 7 недель с целью органосохраняющего лечения возможно проведение цитостатической терапии метотрексатом в сочетании с лейковорином, с последующим удалением плодного яйца из шейки матки петлевым электродом гистерорезектоскопа.

4. Цитостатическую терапию женщинам с шеечной беременностью рекомендуется проводить по следующей схеме: метотрексат в среднем по 50 мг в/в каждые 48 часов, через 28 часов после введения метотрексата вводится лейковорин в дозе 6 мг внутримышечно. Суммарная доза метотрексата составляет от 200 до 300 мг в зависимости от массы и площади тела пациентки, от срока беременности и выраженности кровотока в области прикрепления хориона.

5. При проведении комплексной цитостатической терапии у больных с шеечной беременностью необходимо осуществлять строгий динамический контроль за показателями крови (клинического, биохимического и гемостазиограммы) через 3 — 4 дня, а также обязательный динамический контроль за уровнем (3-ХГЧ в сыворотке крови.

6. С целью предотвращения развития массивного кровотечения во время гистерорезектоскопического удаления плодного яйца из шейки матки при шеечной беременности данную операцию следует проводить при снижении уровня Р-ХГ в сыворотке крови не выше 7000 МЕ/мл и при отсутствии или выраженном снижении кровотока в области прикрепления хориона по данным УЗИ и ЦЦК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чернова, Ирина Сергеевна, 2011 год

1. Адамян JL В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза // Акуш. и гинек. 1992 J4k4 — с 54-59

2. Адамян Л.В., Аскольская С.И., Кудрякова Т.А. Психоэмоциональное состояние женщин после гистерэктомии // Акуш.и гинекол. 1999 №1, с 35-38

3. Адамян Л.В., Киселев С.И., Яроцкая Е.Л. Ткаченко Э.Р. Хирургическое лечение гнойных воспалительных заболеваний придатков матки //«Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней» М. 2000, с 170-194

4. Айламазян Э.К., Рябцева И.Т. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии. // Мед. книга, «НГМА», 2003, с 170 21

5. Айламазян Э.К., Устинкинна Т.И., Баласанян И.Г. Эпидемиология бесплодия в семье // Акуш. и гинекол. 1990. - №9. - с 3-4

6. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики в Москве за последнее десятилетие (19912000 гг.): Метод. Реком. Комитета здравоохранения г. Москвы (О.В. Зайратьянц, Л.Г. Жук). М. 2002

7. Андреева Е. Н. Распространенные формы генитального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных: Дис.доктора мед.наук. М., 1997 333 с.

8. Апресян С. В. Оптимизация восстановления фертильности у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием: автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2003

9. Ю.Бани Одех Е. Ю., Духин А. О., Союнов М. А. и др. Репродуктивное здоровье пациенток после хирургического лечения внематочной беременности // Актуальные вопросы гинекологии: сборник материалов научно-практической конференции акушеров-гинекологов

10. Московского региона. М. ГВКГ им. Акад. H.H. Бурденко, 2001. с. 3334

11. Белобородов С. М. Проблемы репродукции 2001; № 2. с 39-45 44

12. Белобородов С.М. Цилиарная дискенезия в патогенезе трубного бесплодия//Пробл. репрод. 2001 № 2, с 39-45

13. Н.Бодяжина В.И., Гуртовой Б.Л., Побединский Н.М. и др. Физиология и патология родов// Справочник по акушерству и гинекологии / Под ред. Савельевой Г.М. М: Медицина, 1992. с 133

14. Болтовская М. Н., Калинина И. И. и др. Экспрессия эндометриальных белков в маточных железах при физиологической и неразвивающейся беременности // Архив патологии 2002. Т 64, № 5. с. 25-28

15. Будаев А.И., Горин B.C., Шин А.П. и др. Лапароскопическаядиагностика и лечение внематочной беременности// в кн.: Эндоскопия в120диагностике, лечении и мониторинге женских болезней. Под ред. В.И. Кулакова, JI.B. Адамян. Москва 2000, с 571-573

16. Бурдули Г.М. Фролова О.Г. Репродуктивные потери. М. «Триада-Х», 1997. с 78-87

17. Бурлев В. А., Дубинская Е. Д., Ильясова Ы. А. Антиогенная терапия в гинекологии: настоящее и будущее // Пробл. репродукции 2005; №6. с 14-20.

18. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Ильясова H.A. регуляция гестационного периода//Проблемы репродукции. 2008. Jvfe 3. с 18-22

19. Буянова С.Н., Смирнова B.C., Симакова М.Г. Актуальные вопросы диагностики и тактики ведения больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 1996; 1: с 73-76

20. Внутриматочная контрацепция: Руководство / под ред. В.Н. Прилепской. М. МЕДпресс, 2000

21. Гаспаров A.C., Косаченко А.Г., Торгомян А.А, Меликян А.Г. Оптимизация тактики ведения больных с острыми гинекологическими заболеваниями// Акуш. гинекол. — 2003.- J4kl — с 40-41

22. Гаспаров A.C., Косаченко А.Г. Торгомян A.A., Хубаншоева Л.Ю. Оптимизация тактики ведения больных с острыми гинекологическими заболеваниями // «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве» М.: Пантори., 2002- с 200-203

23. Гаспаров A.C., Кулаков В.И., Бабичева И.А., Косаченко А.Г. -Экстренная помощь в гинекологии. Органосохраняющие операции. М., 2000.-с 3-21

24. Гаспаров A.C., Кулаков В.И., Назаренко Т.А Репродуктивное здоровье. Бесплодие как медико-социальная проблема.- М., 2000. - с 520

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика (пер. с англ.) М.: Практика, 1999-459 с.

26. Глуховец Б.И. Патологическая анатомия и основы патогенеза трубной беременности: Дисс.доктора мед.наук. Рязань 1983

27. Глуховец Б.И., Хмельницкий O.K. Патология маточных труб. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. Ст-Петербург 1994; 317-325

28. Года И.Б. Клинико-морфологическое обоснование органосохраняющих операций при трубной беременности: Автореф. дис.канд.мед.наук. -СПб., 2000

29. Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Стрижакова М.А. Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии 2003; 2: 3: с 45-56

30. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М. Медицина, 1990. с 221

31. Демидов В.Н., Гус А.И., Волков Н.И., Гатаулина Р.Г.Ультразвуковая диагностика воспалительных заболеваний придатков матки // Ультразвук, диагностика 1997 №2. — с 45-52

32. Ермаченко JI. В. Клинико-морфологические особенности трубной беременности. Дисс.доктора мед. наук. Москва 2006

33. Есенгалеев Н.М., Кирпичева Л.М., Беляков И.А., Старкова Л.В. Случай успешного завершения сочетания маточной и брюшной беременности после ЭКО// Пренатальная диагностика 2007. Т 6 №3 228-229

34. Ищенко А.И., Липман А. Д. и соавт. Возможности малоинвазивной хирургии в лечении больных шеечной беременностью // Вопр. гинек. акуш. перинат. 2004. Т 3. № 3. с. 2-16

35. Кириченко А.К. Морфогенез цитотрофобластической инвазии при маточной и трубной беременности. Дисс.доктора мед.наук. Москва. 2005

36. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Акуш. гинекол. 2002 №2, с 4-7

37. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Эндоскопия в гинекологии. М.: Медицина, 2000.-с 383

38. Кулаков В.И. Гаспаров A.C. Эндоскопия в гинекологии. Общие положения. - М., 2000. - с 3-18

39. Кулаков В.И., Голубев В.А., Пиганова Н.Л. Акушерство и гинекология 1993; 6: с 3-6

40. Кулаков В.И., Леонов Б.В, Кузьмичев Л.Н. //Лечение мужского и женского бесплодия. ВРТ.//М: МИА 2005 с 21

41. Кулаков В. И. Назаренко Т.А., Волков Н. И. И др. Диагностика и лечения женского бесплодия.- М, 2003. с 56

42. Лехтман М.Н. Врачебная тактика при шеечной беременности// Акуш.гинек.1973. с 57-59

43. Литвак О.Г. Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия: Автореф. дис. . канд. Мед. наук. — М., 2001

44. Медведев М.В., Зыкин Б.И., Хохолин В.Л., Стручкова Н.Ю. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.: Видар, 1998. с 184

45. Медведев М.В., Озерская И.А. Ультразвуковая диагностика внематочной беременности// Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т.З/ под ред. Митькова В.В., Медведева М.В. М.: Видар, 1997. с 187-193

46. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области // Арх потол. 2001: 5.сЗ-8

47. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Демидов Б.С. Роль матриксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза маточно-плацентарного комплекса в регуляции имплантации и плацентации. // Акуш и гинек. 2007: 3. с 5-10

48. Овчинников А.Г, Коротких И.Н. Лапароскопические возможности при лечении внематочной беременности // Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней: Сб. науч. трудов / Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян

49. Пирогова В.И., Козловский И.В. Томич Н.В., Берниковский И.В. Роль урогенитальной инфекции в развитии трубно-перитонеального бесплодия // «Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве». М.: Пантори., 2002. - с 279-281

50. Радзинский В.Е., Духин А. О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний // Сб. науч. трудов. М. РУДН., 2004

51. Серова О. Ф., Кириченко А. К. и др. Внематочная беременность: современные аспекты этиологии и патогенеза //Российский вестник акушера-гинеколога 2006. №2. с 19-22

52. Серов В.Н., Жаров Е.В., Ковальчук Я.Н., Ильенко JI.H. Клиническое руководство для акушеров-гинекологов по инфекциям, передаваемым половым путем. М., 2000. — с 66-69

53. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Изд. 3-е, перераб., доп. М.: МИА, 2003. с 560

54. Стрижаков А.И., Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Белоцерковцева Л.Д. Внематочная беременность. Изд. 2-е, перераб., доп. М.: Медицина, 2001. с 215

55. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Трансвагинальная эхография. // Атлас. М.: Медицина , 2001. с 154

56. Стрижаков А.Н., Стругацкий В.М., Шахламова М.Н., Шмелева C.B., Акушерство и гинекология 1998; 3: 9-11

57. Сумовская А.Е., Вахламова И.В., Хехонская М.Л. Возможности сохранения репродуктивной функции у женщин с шеечной беременностью//Акуш. гинек. 2000 № 2. с 57

58. Федорова Е.В., Липман А.Д. Применение цветного доплеровского картирования и доплерометрия в гинекологии. М.: Видар, 2002 с 98

59. Фокина Е.А. Консервативное лечение прогрессирующей трубной беременности: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 2000

60. Хамадьянов У. Р., Щепанская С. Г. и др. Дифференцированный подход к диагностике и лечению внематочной беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. № 4(6).- с 49-51

61. Центральный федеральный округ: медико-демографическая характеристика и состояние репродуктивного здоровья женщин (информационное руководство. М., 2004. 133 с

62. Чернецкая О.С., Палади Г.А. Современные аспекты развития диагностики и лечения внематочной беременности // акуш. и гинекол. — 1999. №5. с 6-12

63. Шахламова М.Н. Новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации больных с различными формами внематочной беременности. Афтореф. дисс. .доктора мед. наук. М. 2001

64. Штыров С.В. Лапароскопическая хирургия при «остром животе» у гинекологических больных // Вопросы гинекол., акуш. и перинатол. — 2002.-т1., №2.-с 86-89

65. Adachi К., Kurachi Н., Homma Н. et al. Endocrinology 1995. 136. 5. 21102119

66. Adams A. P. Ectopic transplantation of equine invasive trophoblast / A.P. Adams, D.F. Antczak // Biol. Reprod. 2001 Vol. 64 - p. 753-763

67. Ailawadi M., Lorch S. A., Barnhart K. Cost effectiveness of presumptively medically treating women at risk for ectopic pregnancy compared to first performing a D&C // Fertile Steril 2005. 83: 376-382

68. Allbayram F, Hamper U.M. First-trimester obstetric emergencies: spectrum of sonographic findings. J Clin Ultrasound 2002; 30: 161-77

69. Aplin J. D. Development of cytotrophoblast columns from explanted ferst-trimester human placental Villi / J.D. Aplin, T. Haigh, et al. // Biol. Reprod. 1999-V 60.-p. 828-838

70. Aplin J. D. Haigh Т., H. Lacey et al. Tissure interaction in the control of trophoblast invasion // J. reprod. Fertil. Suppl. 2000. Vol. 55, p. 57-64

71. Archibond E.L., Sobande A.A Ectopic pregnancy in Abha, Saudi Arabia. A continuing conundrum Saudi. Med J 2000; 21:4: 330-334

72. Bangsgaard N., Lund С. O., Ottesen В., Nilas L. Improved fertility following conservative surgical treatment of ectopic pregnancy // BJOG 2003. 110: 765-770

73. Bany В. M., Schultz G.A. Mol. Reprod. Dev. 2001 V-59, 2. p 159-167 116

74. Barnea E.R., Brusato C.A. Evolution of feto-placental unit// Early Pregnancy 2000; vol 4 N 2, p 82-89

75. Barnhart K., Coutifaris C., Esposito M. The pharmacology of methotrexate // Expert Opin Pharm 2001. V. 2 p 409-417

76. Barnhart K, Esposito M, Coutifaris C. An update on the medical treatment of ectopic pregnancy // Obstetrics Gynecology Clinic North Am 2000 / 27: p. 653-667

77. Barnhart K., Gosman G., Ashby R., Sammel M. The medical management of ectopic pregnancy: A meta-analysis comparing "single dose" and "multidose" regimens // Obstet Gynecol 2003. 101: 778-784

78. Barnhart K., Gracia C. R., Reindl B. et al. Usefulness of Pipelle endometrial biopsy in the diagnosis of women at risk for ectopic pregnancy // Am J Obstetrics Gynecology 2003. V. 188. p 906-909

79. Barnhart K., Katz I., Hummel A., et al. Presumed diagnosis of ectopic pregnancy // Obstet Gynecol 2002. 100:505-510

80. Barnhart K., Sammel MD., Chung K., et al. Decline of serum hCG and spontaneous complete abortion: Defining the normal curve // Obstet Gynecol 2004. 104:975-981

81. Barnhart K., Rinaudo P., Hummel A., et al. Acute and chronic presentation of ectopic pregnancy may be two clinical entities // Fértil Steril 2003. 80: 13441351

82. Barnhart K. T., Sammel M. D, Rinaudo P. F., et al. Symptomatic patients with an early viable intrauterine pregnancy: HCG curves redefined. Obstet. Gynecol. 2004; 104: 50-5

83. Bickell NA., Bodian C., Anderson R. M. Kase N. Time and the risk of ruptured tubal pregnancy // Obstetrics Gynecology 2004. V. 104 p 789-794

84. Bischoof P., Meisser A., Campana A. Biochemistry and molecular biology of Trophoblast invasion // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2001 - V - 943.- p 157162.

85. Borrelli P. T., Butler S/A. et al. Human chorionic gonadotropin isoforms in the diagnosis of ectopic pregnancy. Clin Chem 2003; 49: 2045-9

86. Botella-Llusia J. Integrins and reproduction. Ann R Acad Nac Med 2001; 118: 1. p 173-188

87. Bouyer J., Coste J., Fernandes H, et al. Sites of ectopic pregnancy: A 10-year population-based study of 1800 cases // Human Reproduction 2002 / 17: p. 3224-3230

88. Buckley R. G., King K. J., et al. Serum progesterone testing to predict ectopic pregnancy in symptomatic first-trimester patients // Ann Emerg Med 2000. V. 36 p 95-100

89. Burton J.L., Lidbury E.A., Gillespie A. M. et al. Histopathology 2001; 38: 5: p409-417

90. Butts S., Sammel M., Hummel A., et al. Risk factors and clinical features of recurrent ectopic pregnancy // A case control study // Fertil Steril 2003. 80: 1340-1344

91. Calabresi P., Chabner B. Antineoplastic agents. In Gilman A, Goodman L. S. (eds) // The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 8th ed. New York, Macmillan 2005, pp. 1275-1276

92. Cepni I., Ocal P., Erkan S., et al. Conservative treatment of cervical ectopic pregnancy with transvaginal ultrasound-guided aspiration and single-dose methotrexate // Fertil Steril 2004. 81: 1130-1132

93. Cheung C., Singh M., Brace R. Expression of vascular endometrial growth factor and its ribonucleinic acid in ovine placenta and fetal membranes. Proc Soc Gynecol Invest 1995. V 42: Abstr. P 393

94. Condous G., Okaro E., Khalid A, et al. The accuracy of transvaginal ultrasonography for the diagnosis of ectopic pregnancy prior to surgery // Human Reproduction 2005.V 20 p 1404-1409

95. Coste J. Epidemiology of ectopic pregnancy: incidence and risk factors // contracept., Fertil. Steril. 2002. - Vol. 24. - №2., - p. 135-139

96. Coste J., Fernandez H., Joye N. Role of chromosome abnormalities in ectopic pregnancy //Fertility Sterility 2000. V. 74 p 1259-1260

97. Craven C. M., Morgan T., Ward K. Decidual spiral artery remodeling begins before cellular interaction with cytotrophoblasts. Placenta 1998. 19:4. p 241-252

98. Damario M. A., Rock J. A. Ectopic pregnancy. In Rock J. A., Jones H. W. (eds). TeLinde's Operative Gynecilogy, 9th. Ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins. 2003,pp 507-536

99. Dart R., Dart L., Mitchell P., O'Rourke N. The utility of a dilatation and evacuation procedure in patients with suggestive of ectopic pregnancy and indeterminate transvaginal ultrasonography. Acad. Emerg. Med. 1999; 6; p 1024-1029

100. Della-Giustina D, Denny M/ Ectopic pregnancy/ Emerg Med Clin North Am 2003; 21:565-584

101. Dicer D., Feldberg D., Samuel N et al., Etiology of cervical pregnancy: association with abortion, pelvic pathology, IUDs and Asherman's syndrome // J. Reprod. Med. 1985. V. 30. p 25-27

102. Durston W. E., Carl M. L., et al. Ultrasound availability in the evaluation of ectopic pregnancy in the ED: comparison of approaches. Am J Emerg Med. 2000; 18:408-17

103. Dvorak H. F., Brown L.F., Detmar M. et al // Am. J. Pathol. 1995 V -146, 5. p 1029-1039

104. Ectopic pregnancy United States, 1990-1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995; 44: 3 31

105. Ego A., Subtil D., Cosson M., et al. Survival analysis of fertility after ectopic pregnancy // Fértil Steril 2001. 75: 560-566

106. Enders A. C. Trophoblast uterine interaction in the first days of implantation: models for the study of implantation events in the human// Smin. Reprod. Med. 2000 Vol. 18 № 3. p 255-263

107. Fasouliotis S. J, Spandorfer S. D. et al. Maternal serum vascular endometrial growth factor levels in early ectopic and intrauterine pregnancies after in vitro fertilization treatment // Fertil Steril 2004. 82: 309313

108. Felemban A., Sammour A. Et al. Serum vascular endothelial growth factor as a possible marker for early ectopic pregnancy // human Reproduction 2002. V. 17 p 490-492

109. Fernandez H. et al. Fertility after radical surgery for tubal pregnancy // Fertil. Steril.- 1998 Vol 70. - p 680-686

110. Floridon C., Nielsen O., Holund B. et al. Localization of E-cadherin in villous, extravillous and vascular trophoblasts during intrauterine, ectopic and molar pregnancy. Mol. Hum Reprod 2000. № 6. 10. p. 943-950

111. Floridon C., Nielsen O., Holund B. et al. Localization and significance of urocinase plasminogen activator and its receptor in placental tissue from intrauterine, ectopic and molar pregnancies. Placenta 1999; 20:8. p 711-721

112. Fujishita A., Masuzaki H., et al. Laparoscopic salpingotomy for tubal pregnancy: Comparison of lineal salpingotomy with and without suturing // Human Reprodaction 2004. V. 19 p 1195-1200

113. Gerton G.L., Fan X. J., Chittams J. et al. A serum proteomics approach to the diagnosis of ectopic pregnancy // Ann NY Academy Sei 2004. 1022:306-312

114. Gervaise et al// Фертильность после лечения трубной беременности метотрексатом// перевод Барыкиной А.//Проблемы репродукции №2 2005гс 95

115. Ginath S., Malinger G., Golan A., et al. Successful lapariscopic treatment of a ruptured primary abdominal pregnancy // Fertil Steril 2000. 74: 601-602

116. Ginsburg E.S., Prates P., Rein M.S. et al. Early diagnosis and treatment of cervical pregnancy in an "in vitro" fertilization program // Fertil. Steril. 1991. V. 61. №5. P. 666-669

117. Goldman G. A., Fisch B., Ovadia S., Tadir Y. Heterotopic pregnancy after assisted reproductive technologies // Obstet. Gynecol. Surv. 1992. V. 47. №4. P. 217-221

118. Goldman-Wohl D.S., Greenfield C. et al. HLA-G expression in extravillous trophoblasts is an intrinsic property of cell differentiation: a lesson learned from ectopic pregnancies. Mol Hum Reprod 2000; 6:6. p 535540

119. Gracia C. R., Barnhart K. Diagnosis ectopic pregnancy: A decision analysis comparinf six strategies // Obstet Gynecol 2001. 97: 464-470

120. Gracia C. R., Brown H. A., Barnhart K. Prophylactic methotrexate after linear salpingostomy; A decision analysis // Fertil Sterli 2001. 76: 11911195

121. Graca B., Lunet C., Coelho A.S. et al. Angiogenesis and cancer: from biopathology to therapy. Acta Med Port 2004. V 17 (1). P 76-93

122. Green L.K., Kott M.L. Histopathologic finings in ectopic tubal pregnancy // Int. J. Gynecol.pathol. 1989 V -8, 3 - p 255-262

123. Gun M., Mavrogiorgis M.// Cervical ectopic pregnancy: A case report and literature review. Ultrasound Obstetrics Gynecology 2002. v 19 p 297301

124. Hajenius P. J., Mol B.W.J., Bossuyt P.M.M., et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy // Cochrane Database Syst Rev 2003. 3:CD000324

125. Hanna N., Bonifacio L., Reddy P. et al. Am J. Reprod. Immunol. 2004 V- 51. 4. p 311 -318

126. Henderson C.W. Presence of membrane-type 2 matrix metallo-proteinase in first-trimester placenta studied / C.W. Henderson // Women's health weekly 2000 V - 06, 8. p 10-11

127. Hennessy A., Pilmore H.L., Simmons L.A et al. J. Immunol. 1999 V - 163. 6. p 3491-3495

128. Herve C. Gerard, Ph.D., Patrick J et al. Viability of Chlamydia trachomatis in fallopian tubes of patients with ectopic pregnancy // Fertil. and Steril. 2002. Vol. 70, 5. p 945-948

129. Hofmann H.M.H., Urdl W., et al. Cervical pregnancy: case reports and current concepts in diagnosis and treatment // Arch. Gynecol. Obstet. 1988. V. 241. p. 63-69

130. Hubrecht A.A.W. Studies in mammalian embryology. I the placentation of Erinaceus Europaeus, with remarks on the phylogeny of the placenta //Q. J. Micr. Sci. 1899. Vol. 30. p 283-404 97

131. Hunter RHF // Tubal ectopic pregnancy: A patho-physiological explanation involving endometriosis // Human Reproduction 2002 V. 17 p 1688-1691

132. Huppertz B., Kertschanska S., Demir A. Y. et al. Immunohistochemistry of matrix metalloproteinases, their substrates and their inhibitors during trophoblast invasion in the human placenta // Cell tissue res. 1998. Vol. 29. №1. p 133-148

133. Irvine L.M., Padwick M. L.// Serial serum hCG measurements in a patient with an ectopic pregnancy // A case for caution // Human Reproduction 2000 V 15 p 1646-1647

134. Isaka K, Usuda S., Ito H. et al. Expression and activity of matrix metalloproteinase 2 and 9 in human trophoblasts // Placenta 2003. vol. 24 № l.p 53-64

135. Jurcovic D., Hacket E., et al. Diagnosis and treatment of early cervical pregnancy: a review and report of two cases treated conservatively ultrasound obstet. Gynecol. 1996. Vol. 8. p 373-380

136. ICarmakar S., Das C. J. Reprod. Immunol. 2004 - V- 64. 1-2. p 9-29

137. Katz V.L., Lentz G.M, Lobo R.A., Gershenson DM. Katz: Comrehensive Gynecology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Mosby; 2007

138. Kim T.D. Clinical Outcomes of Patients treated for Cervical Pregnancy with or without Methotrexate // J. Korean Med. Sei. 2004. V. 19. p. 848-852

139. Kucera E., Tangl S., Klem I. et al. Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloprot. in ruptured and non-ruptured tubal ectopic pregnancies // Wien. Klin. Wochen sehr. 2000. Vol. 112. № 17. p 749-753

140. Lehner R., Kucera E., Jirecek S. et al. Ectopic pregnancy //Arch Gynecol. Obstet 2000. Vol. 263. p 87 92

141. Lewis-Bliehall C., Rogers R. C. et al. Medical vs. surgical treatment of ectopic pregnancy // J. Reprod Med 2001. 46: 983-988

142. Lipscomb G. H., McCord M. L., Stovall T. G., et al Predictors of success of methotrexate treatment in women with tubal ectopic pregnancies // NEJM 2000. 341: 1974-1978

143. Lipscomb G. H., Meyer N. L. Et al. Oral methotrexate for treatment of ectopic pregnancy // Am J Obstet Gyncol 2002. 186: 1192-1195

144. Lozeau A-M., M.D., M.S., Potter B, M. D. Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy // American Family Physician. 2005. V. 72. № 9. p 1707-1713

145. Mitra A. G., Harris-Owens M. Conservative medical management of advanced cervical ectopic pregnancies // Obstet Gynecol Surv 2000. 55: 385389

146. Mol B. W., van der Veen F., Bossuyt P. M. Symptom-free women at increased risk of ectopic pregnancy: Should we screen? // Acta Obstet Gynecol Scand 2002. 81: 661-672

147. Murray H., Baakdah H., Bardell T., Tulandi T. Diagnosis and treatment of ectopic pregnancy // Review. 2005. Vol. 11. p 905-906

148. Nikas A., Makrigiannakis A., Hovatta O. et al. Surface Morphology of the human endometrium: Basic and clinical aspects // Ann.N. Academy Sci. 2000. Vol. 900. p 316-324

149. Norwitz E.R. Implantation and the Survival of Early Pregnancy// 2001; vol 345, N 19, p 1400-1408

150. Payne S., Duge J., Bradbury W/ Ectopic pregnancy concomitant with twin intrauterine pregnancy. A case report // Obstet. Gynecol. 1971. V 38. P 905-906.

151. Potter M. B., Lepine L. A., Jamieson D. J. Predoctors of success with methotrexate treatment of tubal ectopic pregnancy at Grady Memorial Hospital//Am J Obstet Gynecol 2003. 188: 1192-1194

152. Predanic M. Differentiating tubal abortion from viable ectopic pregnancy with serum CF-125 and beta-human chorionic gonadotropin determination // Fertility Sterility 2000. 73 p 522-525

153. Risan V. Mechanisms of angiogenesis // Nature 1997 V- 386. p 671674

154. Robertson S., Grant A., Combined intra-uterine and extra-uterin pregnancy patients treated with human pituitary gonadotropins // Aust. NZ.J. Obstet. 1972. V. 12. № 2.P.253-254

155. Rodriguez L., Takacs P., Kang L. Single-dose methotrexate for the management of interstitial ectopic pregnancy // Intl J Gynecol Obstet 2004. 84: 271-272

156. Sanz L. E., Verosko J. Hysteroscopic management of comual ectopic pregnancy// Obstet Gynecol 2002. 99: 941-944

157. Seval Y., Akkoyunlu G., Demiretal R. et al. Distribution patterns of matrix metalloproteinase MMP-2 and -9and their inhibitors (TIMP-1 and -2) in the human decidua during early pregnancy // Histochemical. 2004. Vol. 106. № 5. p 353-362

158. Shifren J.L., Tseng J.F., Zaloudek C. J. et al. Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in human endometrium. J. Clin Endocrinol. Metab 1996. V- 81. p 3112-3118

159. Simon C., Dominguez F. et al. // Effects in Human Implantation Embryonic Regulation of endometrial molecules in Human implantation // AnnN. Y. Academy Sci. 2001. Vol. 943. p. 1-16

160. Shore V.H., Wang T. H. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta 1997. V 18. p 657-665

161. Sowter M. C., Farquhar C. M., Petrie K. J. et al. A randomized trial comparing single dose systemic methotrexate and laparoscopic surgery for the treatment of unruptured tubal pregnancy // BJOG 2001. 108: 192-203

162. Sraca M., Zeringue E., Goldman M. A rare drag reaction to methotrexate after treatment for ectopic pregnancy // Obstet Gynecol 2004. 103: 1047-1048

163. Stabile I. Ectopic pregnancy. Diagnosis and management. Cambridge university press. 1998; p 160

164. Staun-Ram E., Goldman S., Gabarin D. et al. Expression and importance of matrix metalloproteinase — 2 and -9 (MMP-2 and -9) in human trophoblast invasion // Reprod. Biology Endocrinol. 2004. Vol. 2. № 1. p 59

165. Tawfiq A., Agameya A. F., Claman P. Predictors of treatment failure for ectopic pregnancy treated with single-dose methotrexate // Fertil Steril 2000. 74: 877-880

166. Tay J.I., Moore J., Walker J.J. Ectopic pregnancy// Division of Obstetrics and Gynaecology, St. James's University Hospital, 2000; vol 320, p916-919

167. Terman B., Khandke L. et al. // Growth factors 1994. V 11. 3. p 187195

168. Timor-Tritsch I.E., Monteagudo A. Et al. Ultrasonographic aspects of ectopic pregnancy // Ultrasound and the Fallopian Tube / Ed.by Timor-Trisch I.E., Kuriac A. L.: The Parthenon Publ. Gr., 1996. p 40

169. Torry D.S., Rongish B.J. Angiogenesis in the uterus: potential regulation and relation to tumor angiogenesis. Am J. Reprod Immunol 2002. V- 27. p 72-79

170. Wulff C., Wilson H. et al.// Biol. Reprod. 2002. V 66. 3. p 802-8121. Q/