Современная стратегия комбинированного структурно-индивидуализированного скрининга рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Пасынков Дмитрий Валерьевич

• Пасынков Дмитрий Валерьевич
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Пасынков Дмитрий Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: АНАЛИЗ ПОДХОДОВ К СКРИНИНГУ РМЖ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ВЫЯВЛЕННЫХ ПРИ ЭТОМ ИЗМЕНЕНИЙ

1.1. Эпидемиология РМЖ и пути снижения обусловленной им смертности

1.2. Методы лучевой диагностики, используемые при скрининге и дифференциальной диагностике РМЖ

1.2.1. Маммография

1.2.1.1. Аналоговая маммография

1.2.1.2. Цифровая маммография

1.2.1.3. Диагностическая ценность

1.2.1.4. Скрининг

1.2.1.5. Дифференциальный диагноз

1.2.1.6. Стандартизация описания

1.2.1.7. Томосинтез

1.2.1.8. Цифровая маммография с контрастным усилением

1.2.1.9. Галактография (дуктография)

1.2.1.10. Пневмоцистография

1.2.1.11. Системы компьютерной диагностики (CAD)

1.2.2. Ультразвуковое исследование

1.2.2.1. Диагностика кист

1.2.2.2. Дифференциальный диагноз солидных образований

1.2.2.3. Диагностика РМЖ

1.2.2.4. Обследование молодых женщин

1.2.2.5. Эхографический скрининг

1.2.2.6. УЗИ в режиме допплерографии

1.2.2.7. Эхоконтрастирование

1.2.2.8. Ультразвуковая эластография

1.2.2.9. УЗИ в режиме тканевых гармоник

1.2.3. Магнитно-резонансная томография

1.2.4. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)

1.2.5. Электроимпедансная томография (ЭИТ)

1.2.6. Термография

1.2.7. Сцинтиграфия с технеция-99т (99mTc) сестамиби

1.2.8. Компьютерная томография (КТ)

1.3. Заключение

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.1.1. Ретроспективный анализ зависимости вероятности метастатического поражения регионарных лимфоузлов и выживаемости от максимального маммографически определяемого размера первичной опухоли

при РМЖ

2.1.2 Оценка минимального визуально воспринимаемого порога яркости на серошкальных изображениях: обоснование необходимости

математической обработки изображений

2.1.3. Анализы маммограмм

2.1.3.1. Анализ сравнительной эффективности CAD I и CAD II

2.1.3.2. Ретроспективный анализ чувствительности CAD в выявлении пропущенных РМЖ при маммографии

2.1.3.3. Анализ диагностической ценности CAD II в условиях реальной клинической практики

2.1.3.3.1. Проспективный анализ результатов обработки CAD II маммограмм низкой плотности (ACR A-В)

2.1.3.3.2. Проспективный анализ использования CAD II с целью обработки маммограмм высокой плотности (ACR C-D) перед последующим УЗИ МЖ

2.1.3.3.3. Анализ влияния предварительной разметки маммограмм с помощью CAD на безрецидивную выживаемость пациенток с РМЖ, выявленным в процессе комбинированного (маммографического + ультразвукового) скрининга

2.1.4. Анализы использования автоматического протокола маммографии

2.1.4.1. Анализ полноты описания маммографии

2.1.4.2. Анализ времени на создание протокола

2.1.5. Анализы ультразвуковых изображений

2.1.5.1. Анализ специфичности дифференцирования кистозных и солидных образований

2.1.5.2. Анализ специфичности дифференцирования солидных образований

2.2. Методы

2.2.1. Лучевые исследования

2.2.1.1. Маммография

2.2.1.2. Ультразвуковое исследование МЖ

2.2.2. Методы обработки лучевых изображений

2.2.2.1. Автоматический поиск подозрительных областей на маммограммах

2.2.2.1.1. CAD I поколения

2.2.2.1.2. CAD II поколения

2.2.2.2. Автоматизированный анализ ультразвуковых изображений 86 2.2.2.2.1. Дифференцирование кистозных и солидных образований

2.2.2.2.2. Дифференцирование солидных образований

93

2.2.3. Автоматический протокол маммографии (версия 1.22)

2.2.4. Статистические анализы

Глава 3 РАСЧЕТНО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ

НЕКОТОРЫХ ОГРАНИЧЕНИЙ СКРИНИНГА РМЖ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛУЧЕВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Ретроспективный анализ зависимости вероятности метастатического поражения регионарных лимфоузлов и выживаемости от максимального маммографически определяемого размера первичной опухоли при РМЖ

3.2. Оценка минимального визуально воспринимаемого порога яркости на серошкальных изображениях: обоснование необходимости математической обработки изображений

3.2.1. Оценка минимально определяемого порога яркости при отсутствии шума

3.2.2. Влияние шума

Глава 4 АВТОМАТИЧЕСКИЙ ПОИСК ОБЛАСТЕЙ НА

МАММОГРАММАХ, СООТВЕТСТВУЮЩИХ РАЗЛИЧНЫМ ВАРИАНТАМ РМЖ

4.1. Звездчатые образования

4.2. Области измененной структуры паренхимы

4.3. Образования неправильной формы с нечетким контуром

4.4. Дольчатые и округлые образования с полностью или частично ровным контуром

4.5. Частично визуализирующиеся образования

4.6. Асимметрии плотности паренхимы

4.7. Образования, нечетко визуализирующиеся или вообще не визуализирующиеся на фоне плотной паренхимы (АСЯ С-О)

4.8. Образования, ассоциированные со скоплениями микрокальцинатов

4.9. Чувствительность и специфичность

ГЛАВА 5 РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ CAD В ВЫЯВЛЕНИИ ВАРИАНТОВ РМЖ, ТРУДНО ИДЕНТИФИЦИРУЕМЫХ ПРИ СКРИНИНГОВОЙ МАММОГРАФИИ

5.1. Невидимые образования

5.2. Неверная интерпретация видимых изменений, соответствующих РМЖ, на маммограммах

5.2.1. Низкоинтенсивная неспецифичная тень малых размеров

5.2.2. Дольчатое или овоидное образование с четким контуром

5.2.3. Тень, сходная по характеристикам с окружающей островковой паренхимой

5.2.4. Изменение структуры паренхимы

5.2.5. Тень округлой формы с ровным контуром

5.2.6. Локальная асимметрия плотности паренхимы

5.2.7. Особые ситуации

5.2.7.1. Злокачественная трансформация рубца МЖ после секторальной резекции по поводу доброкачественного процесса

5.2.7.2. Спикулизированное образование, расположенное рядом с доброкачественным образованием и частично перекрытое им

Глава 6 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОБЪЕМНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ МЖ НА УЛЬТРАЗВУКОВЫХ ИЗОБРАЖЕНИЯХ

6.1. Дифференциальная диагностика кистозных (включая атипичные) и солидных образований

6.1.1. Общая характеристика использования методики ЦКСШ и МО

6.1.2. Особенности использования методики ЦКСШ с МО при образованиях МЖ малых размеров

6.1.3. Комбинированное УЗИ в дифференциальной диагностике кистозных (включая атипичные) и солидных образований

6.2. Дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных солидных образований

6.2.1. Диагностическая эффективность методики МО ПЗСО

6.2.1. Комбинированное УЗИ в дифференциальной диагностике

доброкачественных и злокачественных солидных образований

Глава 7 РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АВТОМАТИЧЕСКОГО ПРОТОКОЛА МАММОГРАФИИ

7.1. Анализ полноты описания

7.2. Анализ времени на создание протокола

7.3. Анализ возможности мысленного воссоздания маммограммы по ее описанию

ГЛАВА 8 АНАЛИЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ CAD II В УСЛОВИЯХ РУТИННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

8.1. Проспективный анализ результатов обработки CAD II маммограмм низкой плотности (ACR A-В)

8.2. Проспективный анализ использования CAD II с целью маркировки маммограмм высокой плотности (ACR C-D) перед последующим УЗИ МЖ

8.3. Анализ влияния предварительной разметки маммограмм с помощью CAD на безрецидивную выживаемость пациенток с РМЖ, выявленным в процессе комбинированного (маммографического + ультразвукового) скрининга

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная стратегия комбинированного структурно-индивидуализированного скрининга рака молочной железы»

— 8 — ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Несмотря на серьезные прорывы в клинической онкологии и социальной медицине, рак молочной железы (РМЖ) остается важной общемировой проблемой, представляя собой самую распространенную причину смерти от злокачественных новообразований у женской половины населения во всем мире. Кроме того, в течение последних двух десятилетий эпидемиологические данные свидетельствуют о повышении летальности, обусловленной данной патологией, во всех регионах мира, за исключением стран с высоким подушевым доходом. Для всего мира средняя летальность, обусловленная РМЖ, составила в 1990 году 13,77 на 100 000 населения при скорости прироста показателя 0,7 на 100 000 населения в год в период с 1990 по 2015 годы [88]. В Российской Федерации в 2019 году диагноз РМЖ был впервые установлен 66 990 пациентам, и на конец года по поводу данной патологии на учете находилось 718 803 человека (489,5 на 100 000 населения) при индексе накопления 10,7. При этом только у 27,8% РМЖ был выявлен в I стадии и у 43,9% — во II стадии заболевания, а 5,5% первично выявленных пациентов погибли в течение 1 года после постановки диагноза [28].

В то же время, несмотря на весьма оптимистичные показатели 5-летней выживаемости больных РМЖ 0 и I стадии, приближающиеся к 100%, при II стадии заболевания данный показатель неуклонно снижается до 93%, при III стадии - до 72%, при IV - до 22% [142].

Таким образом, основной задачей клинической онкомаммологии представляется выявление РМЖ в 04 стадии, когда с высокой вероятностью возможно эффективное его излечение при минимальных затратах [57, 58].

В настоящее время наиболее перспективной стратегией снижения смертности, обусловленной РМЖ, является маммографический скрининг. В рамках недавно выполненного мета-анализа было показано, что регулярное выполнение маммографии обеспечивает значения относительного риска (ОР) гибели в результате РМЖ 0,92 — у женщин в возрасте 39-49 лет (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,75-1,02); 0,86 — в возрасте 50-59 лет (95% ДИ: 0,68-0,97); 0,67 — в возрасте 60-69 лет (95% ДИ: 0,54-0,83) и 0,80 — в возрасте

70-74 лет (95% ДИ: 0,51-1,28). Таким образом, максимальное снижение данного риска наблюдается среди женщин в возрасте 50-69 лет и составляет 25% - 31%, что выше аналогичного показателя для всех вмешательств, направленных на лечение уже выявленного РМЖ. При этом маммографический скрининг не оказывает влияния на общую летальность, хотя и снижает долю распространенных РМЖ на момент постановки диагноза у женщин в возрасте >50 лет (ОР — 0,62 [95% ДИ: 0,46-0,83]), но не у женщин в возрасте 39-49 лет (ОР — 0,98 [95% ДИ: 0,74-1,37]) [62, 259].

Последнее обстоятельство, заключающееся в снижении эффективности маммографического скрининга РМЖ у женщин молодого возраста, обусловлено большей частотой у них плотной паренхимы, что затрудняет интерпретацию маммограмм. Так плотная паренхима молочной железы (МЖ) (тип D согласно классификации Американской коллегии специалистов в области лучевой диагностики [ACR] 2013) снижает чувствительность метода до 50,0% - 68,1% по сравнению с 85,7% - 88,8% — при жировой паренхиме (ACR A) [37, 335]. В то же время, было показано, что очень плотная паренхима МЖ может ассоциироваться с повышением ОР постановки диагноза РМЖ до 4,6 (95% ДИ: 1,7-12,6) — в пременопаузе и 3,9 (95% ДИ: 2,6-5,8) — в постменопаузе. В итоге до половины ранних РМЖ могут оставаться необнаруженными и выявиться в течение межскринингового интервала или при следующем обследовании [3, 291].

В результате были предприняты многочисленные попытки дополнения маммографического скрининга РМЖ другими методами с целью повышения его чувствительности. В частности, было показано, что использование цифровой маммографии не повышает чувствительность скрининга РМЖ по сравнению с пленочной технологией при аналогичной частоте выявления протокового РМЖ in situ и аналогичной частоте интервальных РМЖ (2,51/1000 и 2,69/1000, соответственно, P = 0,78) [258].

Также отмечалось, что использование цифрового томосинтеза повышает частоту выявления РМЖ по сравнению с цифровой маммографией с ~79% до ~90% (при отсутствии данных о статистической значимости различия) и обеспечивает инкремент повышения частоты выявления РМЖ до 2,5-2,8 на 1000, вне зависимости от степени плотности паренхимы. Однако в настоящее время

неясно, позволяет ли повышение данного показателя нивелировать снижение чувствительности маммографии при плотной паренхиме МЖ, что не дает возможности рекомендовать данную методику для рутинного применения [162].

По данным большого количества крупных проспективных исследований чувствительность магнитно-резонансной томографии (МРТ) превосходит таковую маммографии (инкремент повышения частоты выявления РМЖ — 8-38 на 1000 по сравнению с 3-6 на 1000 — для маммографии), хотя частота повторных вызовов пациенток после МРТ для дальнейшего обследования при этом в 4 раза выше, нежели при маммографии [109]. Однако высокая стоимость оборудования, необходимость использования контрастных препаратов и другие общеизвестные ограничения не позволяют рекомендовать массовое использование данного подхода у пациенток с низким и промежуточным риском РМЖ, даже имеющих плотную паренхиму [2].

Первые попытки дополнения маммографии ультразвуковым исследованием (УЗИ) МЖ были предприняты достаточно давно, и была показана целесообразность данного подхода. Позднее, по мере совершенствования технологий УЗИ были проведены крупные исследования, согласно которым инкремент повышения частоты выявления РМЖ в данной ситуации составляет 2,2-14,2 (медиана — 5,2) на 1000. Большинство таких РМЖ имело размер менее 1 см, являлись инвазивными и не ассоциировались с поражением регионарных лимфоузлов [200]. Таким образом, чувствительность скрининга возрастает почти наполовину (до 76%), хотя и за счет снижения специфичности приблизительно на 10%, и этот подход расценивается в настоящее время как более перспективный и обладающий более высокой чувствительностью без повышения лучевой нагрузки на пациентку по сравнению с использованием томосинтеза [331]. Также была продемонстрирована простота внедрения такого подхода в условиях популяционного скрининга при низком или среднем риске РМЖ и плотной паренхиме, однако ограничениями являются сравнительно высокая частота ложноположительных результатов, требующих дополнительного обследования и биопсии (изменения, соответствующие категориям ВГОЛОБ 3-5, были выявлены у ~25% женщин), оператор-зависимость и длительность исследования (не менее 10 минут) [23]. Возрастают при этом и общие затраты на скрининг.

Таким образом, с учетом изложенного выше, сохраняется острая потребность в разработке подходов, направленных на повышение чувствительности и специфичности маммографии и УЗИ МЖ, остающихся основными методами раннего выявления и дифференциальной диагностики РМЖ в рутинной клинической практике.

Цель исследования: повышение выявляемости рака молочной железы (РМЖ) и выживаемости данных пациенток за счет использования комбинированной стратегии скрининга, включающей современные технологии математического анализа маммографических и ультразвуковых изображений.

Задачи исследования

1. Проанализировать зависимость частоты поражения регионарных лимфоузлов, а также 3-летних безрецидивной и общей выживаемости пациенток с РМЖ от маммографически определяемого размера первичной опухоли на момент постановки диагноза.

2. Разработать оптимальный алгоритм системы компьютерного анализа (CAD) для автоматизированного поиска подозрительных изменений на маммограммах и ретроспективно оценить ее диагностическую ценность в маркировке различных маммографических вариантов РМЖ, малых форм РМЖ и трудных для выявления вариантов РМЖ.

3. Разработать методики автоматической дифференциальной диагностики кистозных и солидных образований, а также доброкачественных и злокачественных солидных образований на ультразвуковых изображениях МЖ и оценить их клиническую ценность путем сравнения с результатами использования стандартных методик УЗИ.

4. Разработать компьютеризированную систему протоколирования результатов маммографии и оценить ее клиническую ценность.

5. Оценить влияние использования разработанной комбинированной стратегии скрининга РМЖ на выявляемость РМЖ при низкой (ACR A-B) и высокой (ACR C-D) плотности паренхимы МЖ.

6. Оценить влияние использования разработанной комбинированной стратегии скрининга РМЖ на 3-годичную безрецидивную выживаемость пациенток с выявленным в процессе данного скрининга РМЖ.

Научная новизна

Обоснована необходимость математического анализа рентгеновских и ультразвуковых изображений МЖ для извлечения из них максимального объема диагностической информации.

Проведена сравнительная оценка использования принципа сравнения симметричных областей (реализованного в системе компьютерного анализа маммограмм [CAD] I поколения [CAD I]) и вложенных контуров (реализованного в CAD II поколения [CAD II]) при идентификации на маммографических изображениях различных вариантов изменений, подозрительных на РМЖ.

Впервые проведена ретроспективная оценка возможностей использования разработанной CAD II в выявлении различных вариантов изменений, подозрительных на ранний РМЖ, а также РМЖ, пропущенных при ранее выполнявшихся маммографиях, до фактической постановки диагноза.

Впервые разработана система математического анализа ультразвуковых изображений (Электронная экспертная система дифференциальной диагностики кистозных и солидных образований молочной железы на ультразвуковых изображениях (версия 1.0) // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021662649 от 2 августа 2021 года) и проведена оценка возможностей ее использования в дифференциальной диагностике кистозных (включая атипичные) и солидных образований МЖ.

Впервые разработана система математического анализа ультразвуковых изображений (Электронная экспертная система дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных солидных образований молочной железы на ультразвуковых изображениях (версия 1.0) // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021662473 от 29 июля 2021 года) и проведена оценка возможностей ее использования в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных солидных образований МЖ.

Впервые проведена оценка целесообразности рутинного использования разработанной нами автоматизированной электронной системы протоколирования результатов маммографии, интегрированной с лексиконом BIRADS 2013 (Автоматизированный протокол маммографии (версия 1.22) // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2015616681 от 16 марта 2015 года).

Впервые проведена оценка результатов использования комбинированной стратегии скрининга РМЖ, включающей применение разработанных CAD II и систем математического анализа ультразвуковых изображений на различных этапах диагностического процесса, в том числе с оценкой влияния данной стратегии на выживаемость пациенток, и на основании полученных данных был разработан соответствующий алгоритм скрининга РМЖ.

Теоретическая и практическая значимость

Убедительно продемонстрировано, что для извлечения максимального объема данных из маммографических и ультразвуковых изображений МЖ, не идентифицируемого при визуальном их анализе, необходима математическая обработка данных изображений. При этом использование разработанной CAD II позволяет с высокой чувствительностью идентифицировать различные варианты изменений, соответствующие РМЖ, в том числе, по данным ретроспективной оценки, не идентифицированные при традиционной визуальной оценке, но соответствовавшие прогностически наиболее благоприятным вариантам РМЖ, т.е. повысить чувствительность исследования.

Установлено, что использование разработанных систем математического анализа ультразвуковых изображений обеспечивает возможность повышения чувствительности и специфичности УЗИ в дифференциальной диагностике атипичных кистозных и солидных образований МЖ, а также доброкачественных и злокачественных солидных образований МЖ.

Показано, что для протоколирования результатов маммографии целесообразно использовать разработанную соответствующую систему, что позволяет снизить временные затраты на создание протоколов и повысить их информативность.

В целом, внедрение разработанного алгоритма скрининга РМЖ в клиническую практику способствует повышению выживаемости пациенток за счет улучшения выявляемости различных вариантов РМЖ в более ранней стадии.

Положения, выносимые на защиту

1. Для извлечения максимального объема диагностической информации при анализе серошкальных лучевых изображений необходимо проведение их математической обработки.

2. Рутинное использование разработанной автоматизированной системы поиска подозрительных изменений на маммограммах позволяет повысить чувствительность маммографии в выявлении РМЖ (как общую, так и ранних его форм).

3. Использование разработанных методик автоматической дифференциальной диагностики кистозных и солидных образований, а также доброкачественных и злокачественных солидных образований на ультразвуковых изображениях МЖ позволяет повысить специфичность данного исследования при решении указанных задач.

4. Использование разработанного алгоритма комбинированного скрининга РМЖ, включающего разработанные нами методики математического анализа маммографических и ультразвуковых изображений, позволяет повысить выявляемость РМЖ, а также выживаемость пациенток с выявленным в процессе него РМЖ.

Внедрение результатов исследования в практику

В настоящее время результаты работы используются в клинической практике Государственного бюджетного учреждения «Республиканской онкологический диспансер Республики Марий Эл» (г. Йошкар-Ола); а также в учебном процессе кафедры ультразвуковой диагностики Казанской государственной медицинской академии (КГМА) - филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения (ФГБОУ) дополнительного профессионального образования (ДПО) «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» (РМАНПО) Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Казань);

кафедры лучевой диагностики и онкологии ФГБОУ высшего профессионального образования (ВПО) «Марийский государственный университет» (г. Йошкар-Ола).

Степень статистической значимости и апробация результатов

Тема диссертационного исследования утверждена на заседании Ученого совета КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 6 от 16 июня 2021 г.).

Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике КГМА -филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 1/05 от 27 мая 2021 г.).

Диссертационное исследование одобрено Научной проблемной комиссией КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол 1/3/2 от 28 апреля 2022 г.).

Комиссия по проверке первичной документации установила правильность оформления и регистрации проведенных исследований в установленном порядке. Фактические данные, протоколы исследований, использованные методы, статистические данные, приведенные в работе в виде таблиц, диаграмм и результатов статистической обработки, логичность изложения, объем, и достоверность представленных материалов позволяют заключить, что научные положения исследования и выводы являются достоверными.

Апробация диссертационного исследования проводилась на расширенном заседании сотрудников кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины, кафедры ультразвуковой диагностики и кафедры лучевой диагностики КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 19 мая 2022 года (протокол № 9 от 19 мая 2022 года).

Основные результаты диссертационного исследования были доложены и обсуждены на конференциях: IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006); IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Москва, 2006); Всемирной конференции специалистов в области ультразвуковой диагностики в медицине и биологии (^иМВ) (Сеул, 2006); 5-м Съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2007); V Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты клинической маммологии» (Москва, 2007); 8-й Международной конференции по распознаванию образов и анализу изображений «Новые информационные технологии» (PRIA-8-2007) (Йошкар-Ола, 2007); Европейском конгрессе радиологов (ECR) (Вена, 2009); Европейском конгрессе радиологов (ECR) (Вена, 2016); Европейской конференции «Компьютер-ассистированная лучевая диагностика и хирургия» (CARS) (Гейдельберг, 2016); Международной конференции по микроволновым технологиям, антеннам и электронным системам (COMCAS 2017) (Тель-Авив, 2017); IX международном конгрессе «Невский радиологический форум - 2017» (Санкт-Петербург, 2017); 101-м конгрессе Российского общества рентгенологов и радиологов (РОРР) (Москва, 2017); Европейской конференции «Компьютер-ассистированная лучевая диагностика и хирургия» (CARS) (Берлин, 2018); X международном конгрессе «Невский радиологический форум - 2018» (Санкт-Петербург, 2018); конференции Европейского общества специалистов по ультразвуковой диагностике (EUROSON) (Познань, 2018); 102-м конгрессе Российского общества рентгенологов и радиологов (РОРР) (Москва, 2018); Европейской конференции «Компьютер-ассистированная лучевая диагностика и хирургия» (CARS) (Ренн, 2019); 103-м конгрессе Российского общества рентгенологов и радиологов (РОРР) (Москва, 2019); Европейском конгрессе радиологов (ECR) (Вена, 2019); Европейской конференции «Компьютер-ассистированная лучевая диагностика и хирургия» (CARS) (Мюнхен, 2020), Европейской конференции «Компьютер-ассистированная лучевая диагностика и хирургия» (CARS) (Мюнхен, 2021).

Личный вклад автора

Автору принадлежит идея, основная концепция исследования, разработка и научное обоснование дизайна диссертационного исследования на основе многолетних целенаправленных исследований. Автор определил цели, задачи исследования, провел анализ литературных источников. Весь материал, представленный в работе, проанализирован и статистически обработан автором самостоятельно. Автором также разработаны и частично реализованы алгоритмы математической обработки маммографических и ультразвуковых изображений, проведены соответствующие исследования 2032 пациенток с различной

патологией МЖ, составивших материал ретроспективных оценок эффективности предложенных методов математической обработки маммографических и ультразвуковых изображений.

Автор самостоятельно описал, проанализировал, интерпретировал данные исследования и на основе этого сформулировал выводы и практические рекомендации для использования в образовательной деятельности и в медицинских организациях. Автором (в соавторстве) получено 3 свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ.

Обоснование соответствия диссертации паспорту научной специальности

На основании диссертационного исследования разработаны и внедрены теоретические и практические положения, вносящие существенный вклад в развитие онкологии и лучевой диагностики — результаты исследования определяют пути решения проблемы ранней диагностики РМЖ. Разработанные и внедренные в практику способы математической обработки маммографических и ультразвуковых изображений, включенные в разработанный мультимодальный лучевой диагностический алгоритм, позволяют повысить выживаемость пациенток с РМЖ за счет увеличения чувствительности и специфичности маммографии и УЗИ в диагностике данной патологии.

Диссертационное исследование соответствуют шифру и паспорту специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия: разработка и совершенствование программ скрининга и ранней диагностики онкологических заболеваний.

Диссертационное исследование соответствуют специальности: 3.1.25. Лучевая диагностика: разработка программ раннего и своевременного выявления заболеваний органов и систем организма, включая программы скрининга, с использованием методов лучевой диагностики; использование цифровых технологий, искусственного интеллекта и нейросетей для диагностики и мониторинга физиологических и патологических состояний, заболеваний, травм и пороков развития (в том числе внутриутробно) с помощью методов лучевой диагностики.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликована 41 печатная работа, из них 17 - в рекомендованных ВАК рецензируемых научных журналах, 10 - в журналах, индексируемых в Scopus и 14 - в зарубежных изданиях. Дополнительно к этому, автором (в соавторстве) получено 3 свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ:

— Автоматизированный протокол маммографии (версия 1.22) // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2015616681 от 16 марта 2015 года.

— Электронная экспертная система дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных солидных образований молочной железы на ультразвуковых изображениях (версия 1.0) // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021662473 от 29 июля 2021 года.

— Электронная экспертная система дифференциальной диагностики кистозных и солидных образований молочной железы на ультразвуковых изображениях (версия 1.0) // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021662649 от 2 августа 2021 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 304 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 112 рисунков. Список литературы включает 379 источников, из них 81 - отечественный и 298 -зарубежных авторов.

— 19 — ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: АНАЛИЗ ПОДХОДОВ К СКРИНИНГУ РМЖ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ВЫЯВЛЕННЫХ ПРИ ЭТОМ

ИЗМЕНЕНИЙ

1.1. Эпидемиология РМЖ и пути снижения обусловленной им смертности

Несмотря на все достижения клинической онкологии, РМЖ остается исключительно важной общемировой социальной и медицинской проблемой, являясь при этом весьма частой и агрессивной злокачественной опухолью. Согласно данным 2020 года, среди представителей обоего пола РМЖ занимал первое место в структуре заболеваемости (11,7% всех случаев злокачественных новообразований) и пятое место в структуре смертности (6,9%, после рака легкого, колоректального рака, рака печени и желудка, соответственно, с отрывом от последнего на 0,8% и первого — на 11,1%). Среди женщин данная патология занимала первое место в структуре заболеваемости и смертности с показателями 24,5% (с отрывом от ближайшего соседа — колоректального рака — на 15,1%) и 15,5% (с отрывом от ближайшего соседа — рака легкого — на 1,8%), соответственно [325]. В РФ распространенность РМЖ выросла с 355,7 на 100 000 населения (при индексе накопления 9,2) — в 2010 г. до 500,5 на 100 000 населения (при индексе накопления 12,5) — в 2020 году; при этом доля РМЖ, выявленного в 1-11 стадии возросла за тот же период с 63,6% до 71,6%, а 1-годичная летальность снизилась с 9,1% до 5,2% [29]. Все это было бы невозможно без внедрения скрининговых программ, которые обеспечивают значительное улучшение исходов у таких пациенток.

При анализе прогностических факторов летального исхода у больных РМЖ было показано, что с неблагоприятным прогнозом статистически значимо ассоциированы постменопауза (р=0,03), 11-1У стадия заболевания (р=0,02), умеренная и низкая степень дифференцировки опухоли (р=0,0001), наличие метастатического поражения регионарных лимфоузлов (р=0,0007) и низкая

приверженность к лекарственной терапии (р=0,01). Не продемонстрировали влияния на исходы возраст пациенток и их семейное положение [337]. Таким образом, если откинуть постменопаузу, которая сама по себе является фактором риска смерти, и приверженность к лекарственной терапии, все остальные факторы прямо или косвенно соответствуют биологической агрессивности опухоли и/или опухолевой массе на момент постановки диагноза. Хотя скрининг не оказывает влияния на исходную биологическую агрессивность РМЖ, его влияние на выживаемость обусловлено способностью выявлять заболевание на стадии преинвазивного и раннего инвазивного РМЖ, однако для этого необходимо эффективное использование весьма чувствительных соответствующих инструментов.

В настоящее время разработан и с различной степенью успешности используется широкий спектр диагностических технологий, направленных на раннюю диагностику изменений, которые могут соответствовать РМЖ. Однако использование всех их осложняется следующими основными факторами: 1) высокой плотностью паренхимы, в частности, железистой, которая ограничивает информативность методов, основанных как на выявлении морфологических изменений за счет различия их характеристик и характеристик окружающей паренхимы (маммографии и производных технологий, УЗИ МЖ), так и на выявлении различия степени васкуляризации (все методики, предусматривающие использование различных контрастных препаратов) [37]; 2) широким спектром изменений, которые могут соответствовать РМЖ, при использовании всех диагностических технологий, в частности, обусловленных различными характеристиками роста и морфологической структуры опухолей с различным биологическим поведением [240]; 3) широким спектром и высокой частотой доброкачественных изменений, которые дают картину, практически или полностью неотличимую визуально от таковой проявлений РМЖ [89]; 4) необходимостью уверенно идентифицировать опухоли малого (до 1 см) размера [6].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Пасынков Дмитрий Валерьевич, 2023 год

использования

шаблона

3. Электронный 5/7 (71%) 5/7 (71%) 8/14 (62%) 13/21 (62%)

(Word), с [4-7] [4-7] [7-10] [11-15]

использованием

шаблона

4. Автоматизированный 7/7 (100%) 7/7 (100%) 14/14 (100%) 21/21 (100%)

протокол

Сравнения:

1-2 P=1,00 P=0,59 P=0,70 P=0,22

1-3 P=0,28 P=0,28 P=0,53 P=1,00

1-4 P=0,01 P=0,01 P=0,002 P=0,002

2-3 P=0,28 P=0,57 P=0,45 P=0,95

2-4 P=0,01 P=0,05 P=0,006 P=0,002

3-4 P=0,12 P=0,12 P<0,001 P=0,003

Данные приведены в виде: среднее (округленное до целого) количество описанных признаков/максимальное количество признаков (%) [размах вариации количества описанных признаков]. Значения Р рассчитаны с помощью критерия хи-квадрат.

* Максимальное количество признаков для маммограммы, не содержащей очаговых образований, — 7.

** Максимальное количество признаков для маммограммы, содержащей одно очаговое образование, — 14.

*** Максимальное количество признаков для маммограммы, содержащей два очаговых образования, — 21.

В результате по общей информативности автоматизированный протокол статистически значимо превосходил все другие методы подготовки протокола. В рамках других сравнений электронный протокол типа Microsoft Word на основе шаблона продемонстрировал большую информативность по сравнению с рукописным протоколом, однако только для протоколов, не содержащих

описаний изменений. В то же время, как указано выше, информативность автоматизированного протокола все равно была статистически значимо выше.

7.2. Анализ времени на создание протокола

Описание методологии и материала данного анализа приведено в разделе 2.1.4.2.

В итоге были получены следующие результаты (табл. 7.2). На ввод паспортных данных (фамилии, имени, отчества и даты рождения пациента) в среднем уходило 20 с (как в рукописном, так и в электронном [Microsoft Word] вариантах) и 10 с — при работе с автоматическим протоколом. На сохранение протокола уходило 20 с — при работе с редактором Microsoft Word и 2 с — при работе с автоматическим протоколом.

Таблица 7.2. Время, затрачиваемое на подготовку протокола маммографии (секунды, без учета ввода или написания паспортных данных, но с учетом сохранения подготовленного протокола)

ACR A, без ACR С, без Одно Два

патологических патологических патологическое патологических

изменений изменений изменение изменения

1. Рукописный 161 (78-208) 170 (75-218) 219 (126-288) 239 (90-335)

2. Электронный (Word), без 181 (97-207) 184 (98-202) 218 (203-228) 297 (263-359)

использования

шаблона

3. Электронный (Word), с 29 (26-32) 29 (26-32) 162 (124-226) 313 (305-320)

использованием

шаблона

4. Автоматизированный 16 (15-17) 50 (40-60) 71(54-95) 98 (93-122)

протокол

1-2 P=0,06 P=0,17 P=0,87 P=0,04

1-3 P=0,003 P=0,003 P=0,01 P=0,04

1-4 P=0,002 P=0,001 P=0,007 P=0,005

2-3 P=0,001 P=0,002 P=0,01 P=0,14

2-4 P<0,001 P=0,003 P=0,006 P=0,003

3-4 P=0,11 P=0,05 P=0,03 P=0,003

В скобках указан размах вариации.

В результате было показано, что и по времени, затрачиваемому на подготовку протокола, автоматический протокол статистически значимо превосходил все другие способы (за исключением сравнения с электронным вариантом с использованием шаблона в ситуации, когда отсутствовали очаговые изменения), обеспечивая сокращение показателя, в среднем, в 3 раза.

7.3. Анализ возможности мысленного воссоздания маммограммы по ее описанию

Описание методологии и материала данного анализа приведено в разделе 2.1.4.3. Полученные результаты для врачей, сделавших соответствующие описания и врачей, не делавших их, приведены в табл. 7.4 и табл. 7.5.

Таблица 7.4. Погрешность при мысленном воссоздании маммограмм по собственному _описанию врачами-рентгенологами._

ACR A, без ACR С, без Одно пато- Два пато-

патологических патологических логическое логических

изменений* изменений* изменение** изменения***

1. Рукописный 3/3 (100%) 3/3 (100%) 7/9 (78%) 12/15 (80%)

2. Электронный (Word), 3/3 (100%) 3/3 (100%) 7/9 (78%) 11/15 (73%)

без использования

шаблона

3. Электронный (Word), с использованием шаблона 3/3 (100%) 3/3 (100%) 7/9 (78%) 12/15 (80%)

4. Автоматизированный 3/3 (100%) 3/3 (100%) 9/9 (100%) 15/15 (100%)

протокол

Сравнения

1-2 P=1,00 P=1,00 P=1,00 P=0,66

1-3 P=1,00 P=1,00 P=1,00 P=1,00

1-4 P=1,00 P=1,00 P=0,13 P=0,06

2-3 P=1,00 P=1,00 P=1,00 P=0,66

2-4 P=1,00 P=1,00 P=0,13 P=0,03

3-4 P=1,00 P=1,00 P=0,13 P=0,06

* Максимальное количество баллов для маммограмм, не содержащих очаговых образований, —

3.

** Максимальное количество баллов для маммограмм, содержащих одно очаговое образование,

— 9.

*** Максимальное количество баллов для маммограмм, содержащих два очаговых образования,

— 15.

Таблица 7.5. Погрешность при мысленном воссоздании маммограмм врачами-рентгенологами _и онкологами по описанию, сделанному другим врачом._

ACR A, без ACR С, без Одно Два

патологических патологических патологическое патологических

изменений* изменений* изменение** изменения***

1. Рукописный 3/3 (100%) 3/3 (100%) 7/9 (78%) 11/15 (73,33%)

2. Электронный (Word), без 3/3 (100%) 3/3 (100%) 7/9 (78%) 11/15 (73,33%)

использования

шаблона

3. Электронный (Word), с 3/3 (100%) 3/3 (100%) 6/9 (66%) 11/15 (73,33%)

использованием

шаблона

4. Автоматизированный 3/3 (100%) 3/3 (100%) 9/9 (100%) 15/15 (100%)

протокол

Сравнения

1-2 P=1,00 P=1,00 P=1,00 P=1,00

1-3 P=1,00 P=1,00 P=0,59 P=1,00

1-4 P=1,00 P=1,00 P=0,13 P=0,03

2-3 P=1,00 P=1,00 P=0,27 P=1,00

2-4 P=1,00 P=1,00 P=0,59 P=0,03

3-4 P=1,00 P=1,00 P=0,05 P=0,03

* Максимальное количество баллов для маммограмм, не содержащих очаговых образований, —

3.

** Максимальное количество баллов для маммограмм, содержащих одно очаговое образование,

— 9.

*** Максимальное количество баллов для маммограмм, содержащих два очаговых образования,

— 15.

Видно, что в целом было возможно мысленно воссоздать маммограммы, не содержавшие очаговых образований. Однако мы не оценивали при этом соотношение рентгеноплотной и рентгенопрозрачной паренхимы, а также их распределение в МЖ, что может быть важно, например, при оценке того, находилось ли образование, выявленное при пальпации или других исследованиях, например, УЗИ, в зоне высокой плотности паренхимы.

Напротив, при соответствующей попытке даже с использованием собственного описания для маммограмм, содержавших очаговые изменения, доля погрешности составляла 20-27%. Это прежде всего было обусловлено характеристиками, часто пропускавшимися в ручных протоколах (вне

зависимости от способа их подготовки) и препятствовало точной локализации изменений, что может иметь клиническое значение, например, при планировании интервенционных вмешательств непальпируемых образований, требующих такой информации.

При анализе врачами чужих описаний в целом были получены аналогичные результаты. Аналогичными были и источники погрешности.

Таким образом, использование автоматизированного протокола маммографии статистически значимо экономит рабочее время, как по сравнению с протоколом, полностью написанным от руки, так и по сравнению с протоколом, подготовленным с использованием компьютера, в том числе и на основе шаблона. Кроме того, это позволяет повысить точность описания изменений и, что особенно важно, — точность воссоздания маммографической картины на основе описания как специалистом, выполнившим его, так и другими специалистами.

— 212 — ГЛАВА 8

АНАЛИЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ CAD II В УСЛОВИЯХ РУТИННОЙ

КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

Данные оценки были выполнены после получения оптимистичных результатов, описанных в предыдущих главах. Учитывая различие подходов к скринингу РМЖ при жировой и плотной паренхиме, заключающееся в целесообразности дополнения маммографии УЗИ МЖ в последнем случае, данный анализ был разделен на два суб-анализа. В первом оценивалось количество идентифицированных РМЖ на фоне паренхимы низкой плотности (ACR A-B), во втором — результаты последующего УЗИ МЖ у пациентов с плотной паренхимой МЖ (ACR C-D), выполнявшегося с учетом результатов работы CAD II и без него. Третий анализ посвящен влиянию рутинного использования CAD II на выживаемость выявленных пациенток с РМЖ.

8.1. Проспективный анализ результатов обработки CAD II маммограмм низкой плотности (ACR A-В)

Сведения о материалах и методах данного анализа, приведены в разделе 2.1.3.3.1. Обе группы были хорошо сбалансированы по демографическим и исходным характеристикам пациенток (табл. 8.1).

В общей сложности, в процессе первичного скрининга в группе ММГ было обнаружено 69 РМЖ (медиана размера — 21 мм, размах вариации — 5-37 мм), в группе ММГ + CAD — 77 РМЖ (медиана размера — 22 мм, размах вариации — 5-35 мм; р=0,32). Доля РМЖ размером до 1 см составила в группе ММГ 31,88% (22 из 69), в группе ММГ + CAD — 32,47% (25 из 77, все они были промаркированы CAD), р=0,94 (рис. 8.1). При этом подозрительный очаг был выявлен только в процессе прицельного исследования в зоне метки CAD у 4 из 25 пациенток группы ММГ + CAD, и все эти случаи соответствовали РМЖ размером до 1 см. Частота метастатического поражения регионарных лимфоузлов по

данным патоморфологического исследования составила 42 из 77 (43,75%) — в группе ММГ + CAD и 40 из 69 (57,97%) — в группе ММГ (р=0,57).

Таблица 8.1. Демографические и исходные характеристики пациенток.

Группа ММГ (n =1163) Группа ММГ + CAD (n= 1163)

Возраст

Медиана (годы) 53 54

Размах вариации 40-78 40-79

Распределение по возрасту (%)*

40-45 лет 17,97% 17,28%

46-50 лет 26,99% 27,26%

51-55 лет 34,99% 34,39%

56-60 лет 12,98% 13,50%

61-65 лет 1,98% 2,67%

66-70 лет 1,98% 2,58%

71-75 лет 2,75% 1,89%

>76 лет 0,35% 0,77%

Индивидуальное повышение риска РМЖ более чем на 100%** 69 (5,85%) 72 (6,19%)

*Ввиду округления сумма может не соответствовать 100%.

**РМЖ у родственников первой линии, доказанная экспрессия генов BRCA1/2, менархе до 12 лет, менопауза после 50 лет, первая закончившаяся родами беременность в возрасте старше 30 лет, нерожавшие.

Частота выявления подозрительных (BIRADS >3) образований, потребовавших морфологической верификации, но соответствовавших в итоге доброкачественным процессам, составила: 59 из 1163 (5,07%) — в группе ММГ и 55 из 1163 (4,73%) — в группе ММГ + CAD (р=0,70). Из них 49 из 55 (89,09%) в группе ММГ + CAD располагались в зоне меток CAD.

При последующем наблюдении за пациентками когорты исследования длительностью 3 года в группе ММГ было выявлено пять дополнительных РМЖ, в группе ММГ + CAD таких случаев не отмечалось (p=0,02) (табл. 8.2). При ретроспективном анализе исходных маммограмм было показано, что три РМЖ, выявленные в процессе последующего наблюдения в группе ММГ, локализовались в зонах, промаркированных CAD как подозрительные, сопровождаясь при маммографии неспецифичными изменениями.

В Г Д

Рисунок 8.1. А — пример малого РМЖ на фоне паренхимы плотности ACR A (стрелка); Б — результат работы CAD с изображением на рис. 8.1А; В — эхограмма области метки в режиме «серой шкалы»; Г — эхограмма области метки в режиме ЦКСШ (Max = Mean = 0, т.е. образование солидное); Д — эхограмма области метки в режиме «серой шкалы» с разметкой для автоматической идентификации подозрительных образований (уровень подозрительности — 99-100%).

В одном случае в зоне впоследствии выявленной опухоли патологических изменений не отмечалось ни при визуальном анализе, ни при анализе с помощью CAD. Ретроспективно был выявлен один случай (низкоинтенсивная опухоль

размером около 3 мм), который являлся видимым, но не был промаркирован CAD (данная опухоль размером 9 мм была выявлена у пациентки 61 года через 6 лет после первичной маммографии на ранней стадии; эта пациентка была включена в исследование намеренно ввиду того, что случай представлял интерес с точки зрения возможности выявления CAD опухолей исключительно малых размеров) (см. приведенный ниже клинический пример и рис. 8.2). Таким образом, в процессе первичного скрининга в группе ММГ было выявлено 69 из 74 (93,24%) РМЖ, в группе ММГ + CAD — 77 из 77 (100,00%) (p=0,02).

Таблица 8.2. Данные о размере РМЖ, выявленных в процессе последующего наблюдения, и _состоянии регионарных лимфоузлов при этих опухолях._

Год наблюдения Всего

1 год 2 год 3 год

Размер N+ Размер N+ Размер N+ Размер N+

первичной первичной первичной первичной

опухоли (мм) опухоли (мм) опухоли (мм) опухоли (размах вариации, мм)

Группа ММГ 5 — 5; 5; 6 — 4; 9 — 4-9 —

Из них 5 — 5; 6 — — — 5-6

промарки

рованы CAD

ретроспе

ктивно

Группа ММГ + — — — — — — — —

CAD

Примечание: N+ — метастатическое поражение регионарных лимфоузлов по данным патоморфологического исследования.

Приводим клинический пример.

Пациентка Л-ва Л.В., 10.10.1951 г., обратилась в РОД РМЭ для выполнения скрининговой маммографии 6.06.17 г., при которой на фоне жировой (ACR A) паренхимы в левой МЖ была обнаружена область измененной структуры паренхимы размером 10х7 мм, расцененная как BIRADS 4. Данное образование было промаркировано CAD II (рис. 8.2Б, В).

В процессе общения с пациенткой стали доступны предыдущие маммограммы от 2.12.10 года, на которых, в зоне впоследствии выявленной опухоли отмечалась область измененной структуры паренхимы малых размеров (3-4 мм), низкой интенсивности (рис. 8.2А). Данное образование не было промаркировано CAD II.

1.11.17 года пациентке была выполнена секторальная резекция левой МЖ, расширенная после получения гистологического исследования до мастэктомии. Гистология №8140/3 от 1.11.17 года — инвазивная протоковая аденокарцинома, HER2neu (-), ЭР (7), ПР (6). Метастазов в подмышечных лимфоузлах не выявлено.

Заключительный диагноз: рак левой МЖ T1NoMo, I стадия, III клиническая группа. В послеоперационном периоде начата терапия тамоксифеном (20 мг/сутки).

А Б В

Рисунок 8.2. Маммограммы СС пациентки Л-вой: А — единственный случай РМЖ в выборке, не обнаруженный CAD II (от 2.12.10 года; стрелка); Б — аналогичная маммограмма той же пациентки через 6 лет (от 6.06.17 года; стрелка); В — результат работы CAD II с изображением на рис. 6.2Б.

При анализе случаев, представленных на рис. 8.1А, 8.2А и 8.5Б, можно отметить сходство маммографической картины данных опухолей, таким образом, подобный размер опухоли (3-4 мм) не является субпороговым и не подлежащим

обнаружению, хотя чувствительность CAD в идентификации образований такого размера не поддается в настоящее время достоверной оценке ввиду небольшого количества таких наблюдений (мы располагаем 20 подобными наблюдениями, из которых CAD промаркировала РМЖ в 17 случаях). В то же время, необнаруженный случай, очевидно, соответствует сенильному индолентному РМЖ, при котором удлинение периода до постановки диагноза даже до 2 лет (что соответствует рекомендуемому межскрининговому интервалу для пожилых пациенток) в большинстве случаев не сказывается на клинических исходах.

Таким образом, суммарная частота РМЖ в нашей выборке составила 74 из 1163 (6,36%) — в группе ММГ и 77 из 1163 (6,62%) — в группе ММГ + CAD (p= 0,82).

В общей сложности, в группе ММГ + CAD ложноположительные метки имели место в 285 из 1094 случаев (26,05%). Большинство их было обусловлено доброкачественными образованиями (53 случая; 4,84%) или проекционно накладывавшимися друг на друга связками Купера (177 случаев; 16,18%) (рис. 8.3, 8.4). Остальные 55 случаев соответствовали образованиям BIRADS >3, потребовавшим дополнительного обследования. Таким образом, общая частота ложноположительных меток в данной выборке маммограмм составила 0,31 и 0,28 на пленочную и цифровую маммограмму, соответственно (р=0,12).

При сравнении результатов маммографического наблюдения с использованием различной аппаратуры (и пленочной, и цифровой) была отмечена возможность занижения визуальных размеров РМЖ при цифровой маммографии по сравнению с пленочной. Обусловлено это, по нашему мнению, тем фактом, что, в противоположность пленочным системам, сохраняющим оригинальную характеристику отклика рентгеновской пленки, цифровые маммографические системы с целью повышения контрастности изображений могут осуществлять их постобработку с изменением данной характеристики, в результате периферические низкоинтенсивные зоны, яркость которых ниже порогового уровня для алгоритма постобработки, но вносящие свой вклад в суммарную тень,

А Б

Рисунок 8.3. Пример ложноположительной метки на маммограмме степени плотности паренхимы ACR A: доброкачественное образование (стрелка); Б — результат работы CAD II с изображением на рис. 8.3А. При наблюдении в течение 3 лет динамики образования зафиксировано не было.

А Б

Рисунок 8.4. Пример ложноположительной метки на маммограмме степени плотности паренхимы ACR A: А — область проекционного пересечения связок Купера (стрелка); Б — результат работы CAD II с изображением на рис. 8.4В. При наблюдении в течение 3 лет динамики данной дозы зафиксировано не было.

приравниваются к фону. Это приводит к повышению интенсивности микрокальцинатов, упрощая их визуальное обнаружение, однако одновременно может затруднять выявление малых РМЖ и оценку динамики ранее выявленных изменений при использовании различных маммографических платформ. Приводим клинический пример.

Пациентка К-ва Н.К., 17.01.1947 года рождения (а/к 108307), обратилась для выполнения скрининговой цифровой маммографии 3.04.2020 года, при которой на фоне жировой паренхимы (ACR A) в верхне-наружном квадранте правой молочной железы было обнаружено спикулизированное образование размером 5 мм (BIRADS 4). Данное образование было промаркировано CAD II.

В процессе общения с пациенткой стали доступны ее пленочные маммограммы, выполненные по месту жительства 19.03.2020 года, на которых данное образование имело больший визуально определяемый размер (9 мм) (рис. 8.5).

В тот же день пациентке была выполнена стереотаксическая трепан-биопсия. Гистология + ИГХ № 7820/2020 от 13.04.2020 года: иммунофенотип инвазивной карциномы молочной железы G2 с большим количеством псаммомных телец; р63 — отрицательно; Ck5/6 — отрицательно в базальных отделах большинства протоковых пролифератов; Ck8 +++ в люминальном эпителии всех пролифератов; HER2 — 0 (отрицательно); ЭР — 5 баллов (30%); ПР — 8 баллов (100%); Ki67 < 20%. Был установлен диагноз рака правой МЖ T1NXM0, и пациентка была направлена на онкологический консилиум для определения тактики лечения.

Что касается общей частоты встречаемости паренхимы низкой плотности при скрининговой маммографии, то, согласно нашим данным, в другой выборке из 10000 маммографий доля таковых степени плотности ACR A-В составила: 46,81% — среди женщин 40-44 лет, 59,08% — 45-49 лет, 83,08% — 50-54 лет, 85,52% — 55-59 лет, 82,61% — 60-64 года, 80,00% — 65-69 лет и 100,00% — 70 лет и старше.

В

Рисунок 8.5. Пленочная от 19.03.20 года (А) и цифровая от 3.04.20 года (Б) маммограммы в краниокаудальной проекции пациентки с малым РМЖ (стрелки), выполненные с интервалом 14 дней (цифровая — после пленочной). Тень опухоли на пленочной маммограмме имеет больший визуально определяемый размер, вероятно, за счет низкоинтенсивной зоны десмопластической реакции по периферии, которая не определяется на цифровой маммограмме. В — результат работы CAD с маммограммой, показанной на рис. 8.5Б.

8.2. Проспективный анализ использования CAD II с целью маркировки маммограмм высокой плотности (ACR C-D) перед последующим УЗИ МЖ

Сведения о материалах и методах данного анализа приведены в разделе 2.1.3.3.2. Обе группы (УЗИ и CAD + УЗИ) были хорошо сбалансированы по демографическим и исходным характеристикам пациенток (табл. 8.3).

Таблица 8.3. Демографические и исходные характеристики пациенток.

Группа УЗИ (n= 1039) Группа CAD + УЗИ (n= 1039)

Возраст

Медиана (годы) 45 47

Размах вариации 40-70 40-72

Распределение по возрасту (%)*

40-45 лет 15,50% 17,04%

46-50 лет 17,52% 17,13%

51-55 лет 16,94% 17,42%

56-60 лет 16,17% 16,46%

61-65 лет 19,25% 16,94%

66-70 лет 9,82% 9,24%

71-75 лет 4,91% 5,77%

Индивидуальное повышение риска РМЖ более чем на 100%** 146 (14,05%) 151 (14,53%)

*Ввиду округления сумма может не соответствовать 100%.

**РМЖ у родственников первой линии, доказанная экспрессия генов BRCA1/2, менархе до 12 лет, менопауза после 50 лет, первая закончившаяся родами беременность в возрасте старше 30 лет, нерожавшие.

В общей сложности, в группе УЗИ в процессе ультразвукового скрининга было обнаружено 16 РМЖ (медиана размера — 15 мм, размах вариации — 8-24 мм), в группе CAD + УЗИ — 22 РМЖ (медиана размера — 10 мм, размах вариации — 5-24 мм). Доля РМЖ размером до 1 см составила в группе УЗИ 3 из 16 (18,75%), в группе CAD + УЗИ — 11 из 22 (50,00%), р=0,04. При этом подозрительный очаг был выявлен только в процессе прицельного исследования в зоне метки CAD II у 5 из 11 пациенток группы CAD + УЗИ, и все эти случаи соответствовали РМЖ размером до 1 см. Частота метастатического поражения регионарных лимфоузлов по данным УЗИ составила: 6 из 16 (37,5%) — в группе

УЗИ и 4 из 22 (18,18%) — в группе CAD + УЗИ (р=0,18), по данным патоморфологического исследования: 7 из 16 (43,75%) — в группе УЗИ и 5 из 22 (22,73%) — в группе CAD + УЗИ (р=0,16).

Частота выявления подозрительных (BIRADS >3) образований, потребовавших морфологической верификации, но соответствовавших в итоге доброкачественным процессам, составила: 76 из 1039 (7,31%) — в группе УЗИ и 68 из 1039 (6,54%) — в группе CAD + УЗИ (р=0,49). Из них 38 из 68 (55,88%) в группе CAD + УЗИ располагались в зоне меток CAD II.

При последующем наблюдении за пациентками когорты исследования длительностью 3 года в группе УЗИ было выявлено девять дополнительных РМЖ, в группе CAD + УЗИ — два дополнительных РМЖ (p=0,02) (табл. 8.4). При ретроспективном анализе оба РМЖ, выявленных позднее в группе CAD + УЗИ, локализовались в зонах, изначально не промаркированных CAD II как подозрительные. Таким образом, в процессе первичного скрининга в группе УЗИ было выявлено 16 из 25 (64%) РМЖ, в группе CAD + УЗИ — 22 из 24 (91,60%) (p=0,02).

Таким образом, суммарная частота РМЖ в нашей выборке составила 25 из 1039 (2,40%) — в группе УЗИ и 24 из 1039 (2,31%) — в группе CAD + УЗИ (p= 0,88).

Таблица 8.4. Данные о размере РМЖ, выявленных в процессе последующего наблюдения, и

состоянии регионарных лимфоузлов при этих опухолях.

Год наблюдения Всего

1 год 2 год 3 год

Размер N+ Размер N+ Размер N+ Размер N+

первичной первичной первичной первичной

опухоли (мм) опухоли (мм) опухоли (мм) опухоли (размах вариации, мм)

Группа 7; 10; 11 1 5; 17 1 6; 8; 12; 16 3 5-17 5 из 9

УЗИ

Группа — — 8 0 7 0 7-8 0 из 2

CAD +

УЗИ

Примечание: N+ — метастатическое поражение регионарных лимфоузлов по данным патоморфологического исследования.

При анализе маммограмм данной когорты с помощью CAD II было установлено, что соответствующие метки на маммограммах хотя бы в одной проекции имелись в 832 из 1039 (80,08%) случаев. Средняя частота меток в данной когорте составила 1,9 — на пленочную маммограмму и 2,6 — на цифровую маммограмму (р=0,03). При этом в зонах меток CAD II располагались 16 из 22 исходно обнаруженных при УЗИ РМЖ в группе CAD + УЗИ.

В процессе последующего анализа меток CAD II были идентифицированы два их типа, требующие, по нашему мнению, обязательного прицельного анализа соответствующих зон посредством УЗИ, поскольку данные метки могут соответствовать РМЖ: отдельно лежащая (рис. 8.6) и вложенная (рис. 8.7).

Также был идентифицирован один тип меток, которые никогда не соответствовали РМЖ и были обусловлены тем, что у ряда пациенток характеристики области плотной паренхимы МЖ приблизительно соответствуют таковым патологического образования, в результате область плотной паренхимы маркируется CAD II и сегментируется от жирового фона (рис. 8.8).

Отмеченная выше возможность занижения размеров образований при цифровой маммографии по сравнению с пленочной на фоне паренхимы низкой плотности имела место и при плотной паренхиме. Особенно актуально это было при образованиях малых размеров, расположенных на фоне паренхимы островкового типа, в результате патологический очаг совершенно не привлекал внимания, сливаясь с фоном (рис. 8.9). В этом случае использование CAD оказалось особенно полезным (рис. 8.10).

В Г Д

Рисунок 8.6. Пример отдельно лежащей истинноположительной метки, соответствовавшей РМЖ (стрелка): А — исходная маммограмма; Б — результат работы CAD II; В — эхограмма области метки в режиме «серой шкалы»; Г — эхограмма области метки в режиме ЦКСШ (Max = Mean = 0, т.е. образование солидное); Д — эхограмма области метки в режиме «серой шкалы» с разметкой для автоматической идентификации подозрительных образований (уровень подозрительности — 68-97%). Гистология - инвазивный протоковый рак tinqmq.

А Б В Г

Д Е Ж

Рисунок 8.7. Пример вложенной истинноположительной метки на краниокаудальной маммограмме левой МЖ, соответствовавшей РМЖ (стрелка). Желтым сегментированы плотные зоны обеих МЖ: A, Б — исходные маммограммы (А — правой МЖ, Б — левой МЖ); В, Г — результаты работы CAD II с маммограммами, приведенными на рис. 8.7А и Б, соответственно. Д — эхограмма области метки на рис. 8.7Г, выделенной стрелкой, в режиме «серой шкалы»; Е — эхограмма области метки на рис. 8.7Г, выделенной стрелкой, в режиме ЦКСШ (Max = Mean = 0, т.е. образование солидное); Д — эхограмма области метки на рис. 8.7Г, выделенной стрелкой, в режиме «серой шкалы», с разметкой для автоматической идентификации подозрительных образований (уровень подозрительности — 87-98%). Гистология - инвазивный протоковый рак tinqmq.

Рисунок 8.8. Пример типичной ложноположительной метки, соответствующей сегментации зоны плотной паренхимы. При УЗИ подозрительных изменений в данной зоне выявлено не было. Результаты последующего наблюдения в течение 3 лет также были отрицательны.

Приводим клинический пример.

Пациентка П-ва Л.Н., 13.01.1957 года рождения (а/к 12749), обратилась 20.04.20 г. для выполнения цифровой маммографии, при которой была констатирована неоднородно плотная (ACR C) паренхима, без очаговых изменений, скоплений микрокальцинатов и областей измененной структуры (рис. 8.9В, Г).

При анализе данных маммограмм с помощью CAD II были промаркированы позадисосковая зона (в передней зоне), зона, расположенная на 11-12 часах (в задней зоне) и зоны, расположенные в верхне-наружном и нижне-наружном квадрантах (в средней зоне) (рис. 8.10А, Б).

При пальпации — молочные железы тяжистые, без очаговых изменений. Регионарные лимфоузлы не увеличены.

В тот же день выполнено УЗИ МЖ с прицельным исследованием зон меток CAD, при котором на 11 часах слева выявлено гипоэхогенное образование с нечетким контуром, размером 6х6 мм, расцененное как подозрительное (BIRADS 4) (рис. 8.10В-Д).

В Г

Рисунок 8.9. Пример занижения размеров патологического очага (стрелки) при цифровой маммографии по сравнению с пленочной на фоне паренхимы ЛСЯ С островкового типа: А — пленочная маммограмма СС от 1.03.21 года, патологический очаг определяется (стрелка); Б — пленочная маммограмма МЬО от 1.03.21 года, патологический очаг определяется (стрелка); В — цифровая маммограмма СС от 20.04.21 года, очаг визуально не дифференцируется от окружающей паренхимы (стрелка); Г — пленочная маммограмма МЬО от 20.04.21 года, очаг визуально не дифференцируется от окружающей паренхимы (стрелка).

В Г Д

Рисунок 8.10. А — результат работы CAD II с маммограммой на рис. 8.9В. Патологический очаг промаркирован (стрелка); Б — результат работы CAD с маммограммой на рис. 8.9Г. Патологический очаг промаркирован (стрелка); В — эхограмма области метки, отмеченной стрелкой, на рис. 8.10А, Б. В — эхограмма области метки на рис. 8.10А, выделенной стрелкой, в режиме «серой шкалы»; Г — эхограмма области метки на рис. 8.10А, выделенной стрелкой, в режиме ЦКСШ (Max = Mean = 0, т.е. образование солидное); Д — эхограмма области метки на рис. 8.10А, выделенной стрелкой, в режиме «серой шкалы», с разметкой для автоматической идентификации подозрительных образований (уровень подозрительности — 93-99%).

При дальнейшем общении пациентка предоставила пленочные маммограммы от 1.02.20 года, на которых образование на 11 часах в левой МЖ определялось гораздо более отчетливо (рис. 8.9А, Б).

В тот же день выполнена трепан-биопсия образования. Гистология №12380/2020 от 5.05.20 г.: инвазивная карцинома МЖ неспецифического типа G3. ИГХ: HER2 - 0 (негатив), ЭР - 0, ПР - 3 балла (5%), Ki67 > 20%.

Был установлен диагноз: рак левой МЖ T1NXM0, II клиническая группа. С учетом полученных данных пациентке было запланировано проведение неоадъювантной химиотерапии в режиме АС (4 курса) с последующим решением вопроса об оперативном лечении.

Согласно нашим данным, в другой выборке из 10000 маммографий доля таковых степени плотности ACR C-D составила: 51,61% — среди женщин 40-44 лет, 37,10% — 45-49 лет, 13,22% — 50-54 лет, 12,07% — 55-59 лет, 8,41% — 60 лет и старше. Таким образом, у женщин в пременопаузе доля подобных случаев может достигать половины всех выполненных маммографий и оставаться значительной даже в постменопаузе.

8.3. Анализ влияния предварительной разметки маммограмм с помощью CAD на безрецидивную выживаемость пациенток с РМЖ, выявленным в процессе комбинированного (маммографического + ультразвукового) скрининга

Сведения о материалах и методах данного анализа, приведены в разделе 2.1.3.3.3. Обе группы были хорошо сбалансированы по демографическим и исходным характеристикам пациенток (табл. 8.5).

В процессе наблюдения последующие маммографии (медиана — 1 в обеих группах) были выполнены 90,85% женщин группы стандартного скрининга и 88,17% женщин группы CAD (p=0,45). В общей сложности, в группе стандартного скрининга было выявлено 230 случаев РМЖ (4,29%), в группе CAD — 248 случаев (4,62%; p=0,36), в том числе 49 (21,20%) и 88 (35,48%) случаев РМЖ 0-I стадии, соответственно (p<0,001) (табл. 8.6).

Таблица 8.5. Демографические и исходные характеристики пациенток.

Группа стандартного скрининга (n = 5366) Группа CAD (n = 5366)

Тип плотности паренхимы*

лея а 34,85% 37,85%

лея в 44,04% 45,88%

лея с 20,18% 15,28%

лея б 0,93% 0,99%

Возраст

Медиана (годы) 51 52

Размах вариации 40-87 40-87

Распределение по возрасту (%)*

40-45 лет 17,96% 17,03%

46-50 лет 20,87% 22,16%

51-55 лет 19,90% 19,81%

56-60 лет 22,12% 21,24%

>61 года 19,01% 19,75%

Скрининговая маммография в анамнезе

Ранее не выполнялась (%) 26,98% 27,49%

Период времени с момента предыдущей скрининговой маммографии, годы (медиана) 2 2

*Ввиду округления сумма может не соответствовать 100%.

Примечание: во всех случаях различия между группами не были статистически значимыми (р>0,05).

Таблица 8.6. Распределение выявленных случаев РМЖ по стадии заболевания.

Стадия Группа стандартного скрининга Группа CAD P (для различия между группами)

0-I 49 (21,20%) 88 (35,48%) Р<0,001

II 125 (54,38%) 119 (47,98%) Р=0,17

III 56 (24,35%) 41 (16,53%) Р=0,03

Итого 230 248 Р=0,36

Медиана размера первичной опухоли была статистически значимо ниже в группе CAD (18 мм) по сравнению с группой стандартного скрининга (25 мм; р=0,02) при сравнимых значениях размаха вариации (3-55 мм — в группе CAD и 4-53 мм — в группе стандартного скрининга).

После первичной диагностики пациентки включались в фазу наблюдения, в течение которой производился анализ 3-годичной БВ. Полученные значения 3-годичной БВ приведены в табл. 8.7 и свидетельствуют о статистически значимом повышении показателя в группе CAD.

Таблица 8.7. 3-годичная БВ у пациенток с РМЖ различной стадии.

Стадия Группа стандартного скрининга (число событий / 3-годичная БВ) Группа CAD (число событий / 3-годичная БВ) P (для различия между группами)

0-I 2 / 95,92% 2 / 97,73% Р=0,71

II 16 / 87,20% 12 / 89,92% Р=0,81

III 25 / 55,36% 16 / 60,98% Р=0,68

Итого 43 / 81,20% 30 / 87,90% Р=0,04

Аналогичные выводы были сделаны при анализе кривых БВ Каплана-Майера, когда разделение кривых для групп отмечалось, начиная с 12 месяца, и достигло статистической значимости к 36 месяцу (рис. 8.11).

Отсутствие статистически значимого различия 3-годичной БВ у пациенток с РМЖ отдельных стадий свидетельствует о том, что статистически значимое различие показателя в общей выборке обусловлено не случайным дисбалансом частоты опухолей с различной биологической агрессивностью в группах, а повышением доли ранних РМЖ с более благоприятным прогнозом в группе CAD. При этом данные для пациенток с РМЖ 0-I стадии следует интерпретировать с осторожностью ввиду малого количества событий, соответствовавших БВ.

Данное исследование проводилось на базе республиканского онкологического диспансера, где концентрируются пациентки с подозрением на РМЖ, в связи с чем большинство пациенток направлялись на маммографию после осмотра маммологом, что привело к исключению из выборки значительной доли пальпируемых распространенных опухолей.

В результате повышение доли опухолей I стадии с одновременным снижением доли опухолей III стадии в группе CAD можно объяснить возможностью более уверенного обнаружения прогностически более благоприятных малых РМЖ с меньшим риском регионарного метастазирования в этой группе, а не меньшим абсолютным количеством в ней пациенток с опухолями большого размера.

1,000—

0,975-

0,950-

0,925—

0,900-

0,875—

20

30

А

Время (месяцы)

40

В Б

ь т с о н т я

о р

е В

1,0-

0,8-

0,6-

0,4-

0,2-

Т

20

Т

40

Б

Время (месяцы)

1,00-

0,95-

0,90-

0,85-

0,80-

0,75-

20

В

Время (месяцы)

40

_п _п

Группа стандартного скрининга Группа CAD

Рисунок 8.11. Кривые Каплана-Майера для 3-летней БВ: А — РМЖ II стадии; Б — РМЖ III стадии; В — вся выборка. * — статистическая значимость различия кривых для различных групп. Кривые для пациенток с РМЖ 0-I стадии не представлены ввиду малого количества событий.

0

0

10

0

10

30

При этом выявление опухолей больших размеров, как правило, не является задачей маммографического скрининга. Это же обстоятельство обусловливает, вероятно, более высокую (47,33 на 1000 популяции) частоту РМЖ в когорте исследования по сравнению со среднероссийским показателем.

— 233 — ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью любых программ скрининга РМЖ является снижение смертности, обусловленной данной патологией, а также частоты и выраженности осложнений, ассоциированных с распространенными стадиями заболевания. Ключевым фактором, обеспечивающим возможность достижения максимальной эффективности скрининговых программ, является ранний доступ к эффективным диагностическим и лечебным процедурам. Было показано, что путем реализации программ скрининга РМЖ возможно достижение указанных исходов за счет раннего выявления данной патологии на бессимптомных стадиях [61].

Единственным методом скрининга РМЖ, продемонстрировавшим эффективность использования в рамках популяционных скрининговых программ, является маммография (пленочная или цифровая). При этом организованные скрининговые программы требуют регулярного обследования целевой популяции с определенными интервалами, дифференциальной диагностики выявленных изменений, а также регулярного динамического наблюдения изменений, характеризующихся низкой вероятностью соответствия РМЖ. Однако, несмотря на то, что достаточная эффективность маммографии при скрининге РМЖ доказана у пациенток в возрасте >50 лет, ее влияние на выживаемость у пациенток в возрасте 40-49 лет недостаточно, для того, чтобы рекомендовать ее самостоятельное использование в данной возрастной группе [89]. Причинами этого, очевидно, являются более высокая агрессивность РМЖ в молодом возрасте, что требует выявления опухолей меньшего размера, повышение плотности паренхимы МЖ в пременопаузе, что сильно снижает эффективность маммографии, и более быстрый рост РМЖ, что требует сокращения межскринингового интервала. Все это также требует совершенствования диагностических технологий, используемых в процессе скрининга.

В настоящее время большинство режимов лучевых исследований (рентгенографии, КТ и МРТ, УЗИ и др.) предусматривает визуальное отображение данных в виде так называемых серошкальных изображений, когда

каждый пиксел, помимо плоскостных координат, кодируется еще и степенью яркости, традиционно — в диапазоне от 0 до 255 градаций, где 0 соответствует абсолютно черному, а 255 — абсолютно белому цвету (т.е. суммарный объем цветопередачи соответствует 8 битам информации). Однако современные детекторы позволяют получать гораздо больший исходный объем информации (до 10-16 бит/пиксел), в связи с чем ряд производителей предприняли попытки приблизить объем воспроизводимой на экране информации к этим значениям, добившись на мониторах высокого разрешения отображения до 1024 оттенков серого (10 бит) [2, 202].

В то же время, зрительный анализатор человека очевидно имеет определенный порог минимально различаемого различия яркости, что может ограничивать возможности невооруженного восприятия визуальной информации человеческим глазом. Согласно модели Бартена, человеческий глаз различает не более 700-900 оттенков серого, но даже эти цифры получены в идеальных условиях — без пыли на экране, при оптимальном угле обзора, внешней освещенности и т.п. [97].

Дополнительной проблемой является то, что, как правило, реальное лучевое изображение не является однородным и представлено чередующимися пикселами с различной степенью яркости. Это, как представляется, также сказывается на способности глаза правильно воспринимать форму и границы объекта, который, в большинстве случаев, размещен на столь же неоднородном фоне [106, 257].

В результате представляется достаточно сложным создать валидную модель ситуации, создающейся на экране диагностического монитора в реальных клинических условиях. Тем не менее, в процессе проведенных нами экспериментов было показано, что, как и ожидалось, минимальный воспринимаемый градиент яркости не является постоянным во всем диапазоне значений серой шкалы. Особенно высокие значения отмечались в зоне, соответствующей черному цвету, что весьма актуально, например, для ультразвуковой диагностики, поскольку соответствует широкому кругу жидкостных структур, воспалительных и опухолевых процессов. Тем не менее,

даже в других диапазонах серой шкалы и в наиболее благоприятной для визуального восприятия ситуации (однородный объект на однородном фоне) компьютер системы генерировал в 3-5 раз большее количество оттенков серого, нежели воспринималось человеческим глазом. В условиях наличия шума данный показатель возрастал приблизительно в 2 раза. Кроме того, проведенный эксперимент был основан на дифференцировании правильных геометрических фигур, углы которых соединены прямыми линиями, что упрощало восприятие. Упрощало его и то, что размеры фигур были сопоставимы с размерами фона. Соответственно, при малых размерах интересующего объекта и большей плавности перехода оттенков серого в зоне его границы вероятность дифференцировать его, как ожидается, была бы ниже.

Все это уже привело к разработке принципа оконного отображения изображений при КТ, когда были выделены легочное, мягкотканное и костное окна, по сути соответствующие трансформированным диапазонам серой шкалы, характерным для соответствующих структур организма, поскольку объединение всех их только на одном изображении неизбежно приводит к невозможности детального визуального восприятия всей ширины серой шкалы [364]. В данной ситуации последовательно анализируются изображения во всех трех окнах. Однако при других исследованиях (рентгенографии, УЗИ) использование данного подхода затруднено или невозможно.

Нашей целью не являлась точная оценка минимального визуально определяемого различия яркости, учитывая широкий спектр вариаций как характеристик мониторов, так и условий визуального восприятия информации, однако полученные данные обусловливают необходимость разработки методов математического анализа полного спектра генерируемой компьютерной системой информации, нежели возможно воспринять путем стандартного визуального анализа формируемых ей изображений, с целью извлечения максимальной информации из визуальных результатов стандартных лучевых исследований и повышения их информативности и клинической ценности.

В первую очередь принцип математического анализа всей информации, имеющейся на серошкальном изображении, был использован нами для поиска подозрительных на РМЖ зон на маммограммах. Изначально нами была предпринята попытка создания CAD для маммографии, основанной на поиске асимметричных зон на маммограммах правой и левой МЖ. При работе с этой системой I поколения была продемонстрирована ее способность идентифицировать подозрительные области, в том числе невидимые или плохо видимые на фоне плотной паренхимы МЖ. В то же время данный подход имеет ряд недостатков. В первую очередь, он требует наличия контралатеральной МЖ, что не всегда возможно (например, после перенесенной мастэктомии). Кроме того, широкий круг доброкачественных процессов и послеоперационных изменений в виде рубцов и деформаций контура МЖ, погрешности укладки, физиологические и неопухолевые асимметрии паренхимы органа будут ложно расцениваться как подозрительные области, что приводит к большому числу ложноположительных меток.

В дальнейшем столкнулись с тем, что сложность идентификации подозрительных областей заключается в низком уровне контрастности маммограмм (особенно степени плотности ACR C-D), слабой геометрической взаимосвязи этих областей и присутствии шумов, искажений, текстурных областей, схожих с областями, принадлежащими исследуемому объекту. В большинстве случаев для получения максимально эффективного результата последовательно используют различные методы контурной сегментации объектов интереса (операторы Робертса, Собеля, Кэнни) на изображении с предварительным «сглаживающим» фильтром (Гауссов фильтр, медианный фильтр, морфологическое преобразование). К примеру, для определения границ объекта интереса предварительно применяется метод морфологического градиента, после которого проводится пороговая сегментация [45].

Однако применение «сглаживающих» фильтров может искажать саму область интереса, а операторы Робертса, Собеля дают большую толщину границы, что приводит к слиянию близко стоящих объектов, и очень

чувствительны к помехам фиксирующей аппаратуры. Оператор Кэнни требует обязательного участия пользователя в установке порогов, так как при неправильном их выборе зачастую наблюдаются разрывы в обнаруженных границах объектов, что не позволяет его использовать в автоматическом режиме [125].

Кроме того, особенность первых этапов обработки изображения в системе обработки маммограмм заключается в том, что ошибки, созданные на этих этапах, например при выделении объектов интереса, могут привести к невозможности корректной классификации по обучающей выборке. В результате все эти подходы могут давать неплохие результаты в отобранных выборках, но мало пригодны для работы в реальных клинических условиях, где высока доля маммограмм с плотной (ACR C-D) паренхимой.

В связи с этим была разработана собственная методика идентификации подозрительных областей на маммограммах на основе определения и сравнения вложенных контуров по их числовым характеристикам, которая и была реализована нами в рамках CAD II поколения. Согласно полученным нами результатам, на данном этапе CAD II, не требующая наличия изображений контралатеральной МЖ, превосходит по диагностической информативности CAD I. Принцип, реализованный в CAD I, целесообразно использовать в дополнение к CAD II в единственной ситуации, где его чувствительность превосходит таковую CAD II — при анализе сегментированных зон высокой плотности паренхимы на предмет асимметричных участков. Кроме того, ввиду невозможности выполнения строго симметричных укладок контралатеральных МЖ специфичность CAD I будет неизбежно ниже.

В то же время, CAD II уже сейчас обеспечивает достаточно высокую общую чувствительность, составляющую 89,08%, и чувствительность в выявлении трудных для диагностики вариантов раннего РМЖ, характеризующихся нетипичной рентгенокартиной (86,7%), и внедрение ее в рутинную клиническую практику, например, в качестве инструмента второго или третьего прочтения маммограмм с последующим прицельным анализом помеченных зон позволяет

повысить частоту обнаружения образований преимущественно малых размеров, соответствующих прогностически благоприятным и потенциально курабельным РМЖ, а также РМЖ, плохо видимых на стандартных маммограммах. Кроме того, использование CAD позволяет нивелировать человеческий фактор (195). Напротив, очевидно, что эффективность работы программного продукта постоянна и определяется исключительно характеристиками входящего изображения и алгоритма анализа. И при этом этап идентификации области как подозрительной имеет исключительно высокую значимость, поскольку констатация подозрения влечет за собой выполнение дополнительных прицельных исследований, результатом которых является постановка диагноза либо начало наблюдения с коротким интервалом.

При обсуждении результатов клинической оценки использования CAD II и возможностей ее интеграции в диагностический процесс, в первую очередь, следует отметить, что, согласно нашим данным, в изолированной выборке из 10000 маммографий доля таковых степени плотности ACR A составила: 4,56% — среди женщин 40-44 лет, 8,18% — 45-49 лет, 17,13% — 50-54 лет, 19,07% — 55-59 лет, 26,41% — 60 лет и старше. Таким образом, у женщин в постменопаузе доля подобных случаев может достигать, в зависимости от возрастного состава, почти трети от всех выполненных маммографий. В этой же выборке доля маммографий степени плотности ACR C-D составила: 51,61% — среди женщин 40-44 лет, 37,10% — 45-49 лет, 13,22% — 50-54 лет, 12,07% — 55-59 лет, 8,41% — 60 лет и старше. Таким образом, у женщин в пременопаузе доля подобных случаев может достигать половины всех выполненных маммографий и оставаться значительной даже в постменопаузе.

При этом известно, что максимальная чувствительность маммографии достигается при жировой (ACR А) плотности паренхимы МЖ, поскольку рентгеновская плотность большинства патологических изменений, соответствующих РМЖ, значительно превышает жировую. Кроме того, данный тип плотности паренхимы характеризуется малым количеством рентгеноплотных структур, не соответствующих РМЖ, но которые могли бы быть промаркированы

CAD как ложноположительные метки. В результате представляется заманчивым снизить нагрузку на врача-рентгенолога за счет использования CAD, путем исключения из визуального анализа наборов маммограмм, где пропуск CAD подозрительных изменений исключительно мало вероятен.

Это особенно актуально в свете рекомендаций Американского общества онкологов (ACS), согласно которым целесообразно проведение ежегодной маммографии женщинам в возрасте 45-54 лет с последующим их переводом в возрасте 55 лет на исследования с периодичностью 1 раз в 2 года. Обусловлено это более быстрым ростом РМЖ в пременопаузе, в результате убедительного преимущества скрининга с периодичностью 1 раз в год по сравнению с периодичностью 1 раз в 2 года у женщин в возрасте 55 лет и старше продемонстрировано не было [288].

Однако если придерживаться такого подхода, то для проведения тотального маммографического скрининга 10111 тыс. женщин в возрасте 45-54 лет и 25905 тыс. женщин в возрасте 55 лет и старше, что соответствовало населению РФ на 1 января 2017 года (Служба государственной статистики РФ, 2018), необходимо было бы ежедневно выполнять более 90000 только скрининговых маммографий, что, безусловно, ложится значительным бременем на службу лучевой диагностики страны и ее систему здравоохранения в целом.

Средний размер выявляемых при скрининговой маммографии РМЖ составляет 12 мм — у женщин в возрасте 40-49 лет и 13 мм — у женщин в возрасте 50-59 лет [310], что позволяет достигать всех известных преимуществ скрининга.

В последние годы появились данные о том, что удлинение межскринингового интервала у женщин в постменопаузе с 1 раза в год до 1 раза в 2 года не сказывается на исходах скрининга. В частности, в недавно выполненном когортном исследовании было показано, что в когорте из 15440 женщин в постменопаузе в возрасте 40-85 лет, не получающих гормональную терапию, при удлиненном межскрининовом интервале частота постановки диагноза РМЖ с неблагоприятными клиническими характеристиками (IIB+ стадии, размером >15

мм или с любыми другими неблагоприятными характеристиками) статистически значимо не отличалась по сравнению с данным показателем на фоне ежегодного скрининга. Напротив, у женщин в пременопаузе такое удлинение межскринингового интервала признано неоправданным ввиду повышения частоты выявления менее благоприятных клинических форм РМЖ [249].

Эти данные косвенно подтверждаются данными о времени удвоения размеров РМЖ, которое может варьировать от 46 до 825 дней, различаясь в зависимости от рецепторного статуса опухоли и составляя в среднем 193 ± 141 день. Для эстрогенпозитивного РМЖ общее среднее время удвоения составляет 241 ± 166 дней, для ИБК2-позитивного РМЖ — 162 ± 60 дней, для рецепторонегативного РМЖ — 103 ± 43 дня [246, 295]. Медиана времени удвоения РМЖ у женщин в постменопаузе в возрасте 50-70 лет составляет 157 дней (95% ДИ: 121-204 дня), у женщин в возрасте старше 70 лет — 188 дней (95% ДИ: 120-295 дней) [278]. Также подтверждают этот тезис и данные о более благоприятных исходах РМЖ у пациенток в постменопаузе по сравнению с таковыми в пременопаузе, поскольку скорректированный относительный риск (ОР) трех неблагоприятных прогностических факторов у последних был статистически значимо выше: тройного негативного фенотипа РМЖ [ОР = 6,03, 95% ДИ: 1,94-18,74], ИБЯ2-позитивного статуса [ОР = 4,11; 95% ДИ: 1,59-10,65] и III стадии заболевания [ОР = 2,73, 95% ДИ: 1,10-6,79] [339].

Таким образом, непостоянное обнаружение опухолей размером 3-4 мм на фоне жировой паренхимы, характерной для постменопаузы, как представляется, не должно оказать негативного влияния на исходы скрининга у пациенток, поскольку данные опухоли будут идентифицированы при следующей маммографии в относительно благоприятной прогностической фазе развития (о чем свидетельствует приведенный в разделе 8.1 клинический пример). Кроме того, по нашим данным, вероятность пропуска CAD II РМЖ размером до 1 см составляет 1%. С другой стороны, исключение из визуального анализа маммограмм степени плотности ACR A у пациенток в возрасте 60 лет и старше (не получающих гормональной терапии, у которых вероятность развития

агрессивных форм РМЖ невелика), при анализе CAD II которых не было выявлено подозрительных изменений, потенциально позволило бы исключить из визуального врачебного анализа около 20% (частота встречаемости степени плотности ACR A в этой возрастной группе за вычетом частоты ложноположительных заключений CAD II) из 19697 тыс. наборов маммограмм (что соответствовало женскому населению РФ в возрасте 60 лет и старше в 2017 году) за 2 года, т.е. порядка 7800 исследований в масштабах страны ежедневно, что представляется весьма заманчивым с экономической точки зрения.

Причины высокой плотности паренхимы МЖ у пациенток в возрасте 40 лет и старше нередко носят наследственный характер, однако известны и другие факторы, способные оказывать влияние на плотность паренхимы МЖ. В частности, факторами, ассоциированными со снижением показателя, являются увеличение возраста, наличие родов в анамнезе и прием тамоксифена. Напротив, факторами, ассоциированными с повышением плотности паренхимы МЖ, являются более молодой возраст, низкий индекс массы тела, пременопауза, отсутствие родов в анамнезе, поздняя первая беременность, меньшее количество родов живым плодом, гормонозаместительная терапия и наличие РМЖ в семейном анамнезе. Кроме того, повышение плотности паренхимы МЖ отмечается при сахарном диабете, заболеваниях щитовидной железы и после перенесенных оперативных вмешательств, затрагивающих паренхиму МЖ [230].

Нетрудно заметить, что большинство перечисленных состояний ассоциируется с повышением индивидуального риска РМЖ, чем, наряду с тем, что данное исследование проводилось на базе республиканского онкологического учреждения, где концентрируются пациентки с подозрением на РМЖ, объясняется более высокая (18,287 на 1000 населения) частота РМЖ в когорте исследования использования CAD II при плотной паренхиме по сравнению со среднероссийским показателем (4,715 на 1000 населения [28]).

Особый интерес представляет вопрос о том, имелась ли возможность выявления случаев РМЖ, не выявленных изначально в группе УЗИ этого исследования, если бы эти пациентки были исходно распределены в группу CAD

II + УЗИ. С учетом приведенных выше данных о времени удвоения РМЖ, представляется вероятным, что как минимум половина РМЖ, выявленных в группе УЗИ в процессе последующего наблюдения, могла иметь размер не менее 4-5 мм при исходном УЗИ, что выше порога разрешения метода, но часто требует прицельного сканирования.

Большее количество меток, полученное при анализе цифровых маммограмм (2,6 против 1,9), вероятно обусловлено лучшей детализацией плотной паренхимы и более широким динамическим диапазоном в этом случае, чем и обусловлено повышение чувствительности цифровой маммографии по сравнению с пленочной при плотной паренхиме МЖ, при отсутствии такового при жировой паренхиме [167]. Принцип работы CAD II заключается в поиске зон на маммограммах с математическими характеристиками, соответствующими объемному образованию. В связи с этим, ввиду часто встречающейся неспецифичной маммографической картины малых РМЖ, когда опухолевый узел имитирует, например, визуальные характеристики резидуального участка паренхимы, а также часто мультицентричного характера РМЖ, в особенности в молодом возрасте, представляется целесообразным прицельно анализировать все промаркированные зоны, за исключением очевидно не принадлежащих злокачественным очагам (соответствующих участкам проекционного наложения связок Купера, сегментированным зонам плотной паренхимы без признаков асимметрии, доброкачественным образованиям). Вероятно, именно это обстоятельство и является причиной того, что по данным 2016 года в США рутинно использовали CAD 92,3% учреждений, оснащенных цифровыми маммографами [196], а затраты на использование CAD возмещаются как государственными (Medicare, в размере около 7 долларов США на изображение), так и частными (более 20 долларов США на изображение) программами страховой медицины [243].

Говоря о лучевых исследованиях, необходимо затронуть и тему протоколирования их результатов, поскольку протокол лучевого исследования представляет собой способ междисциплинарного обмена информацией, в процессе которого лучевой диагност должен достичь как минимум двух целей.

Во-первых, необходимо донести мнение о структуре исследованной области пациента со словесным описанием как нормальных, так и патологических данных, коллегам-клиницистам понятным им языком.

С другой стороны, необходимо привести информацию, которая должна позволить в будущем отследить динамику изменений (в том числе и при отсутствии по разным причинам исходных изображений) либо восстановить по описанию имеющиеся изменения.

Поэтому неудивительно, что на составление протокола лучевого исследования уходит от 30% до 50% рабочего времени специалиста [296]. С другой стороны, система здравоохранения в целом сильно заинтересована в том, чтобы максимально снизить временные затраты на протоколирование результатов исследования [83]. Однако серьезной проблемой на пути этого является повышение вероятности ошибок. Так, например, попытка просто ограничить время на протоколирование результатов КТ органов брюшной полости и малого таза в 2,5 раза привела к повышению вероятности ошибки до 27% (по сравнению с 10% - при обычной скорости работы) [135, 317].

Отдельной проблемой является унификация терминологии, используемой для описания результатов лучевых исследований. К сожалению, различные лучевые диагносты, особенно представители различных научно-клинических школ, могут понимать под одними и теми же терминами различные характеристики либо использовать для описания одних и тех же характеристик различные термины, что может затруднять взаимопонимание заключений. С другой стороны, отдельные термины, например, несущие приставку «не-», могут ошибочно восприниматься как не имеющие таковой [170]. Особенно высок риск непонимания между представителями различных медицинских специальностей.

С целью устранения данной проблемы были созданы стандартизованные лексиконы терминов для описания отдельных видов лучевых исследований, например, система BI-RADS для маммографии, УЗИ и МРТ МЖ [285]. Это неудивительно, учитывая значительное количество данных исследований,

выполняемых во всем мире с целью как скрининга РМЖ, так и диагностики и дифференциальной диагностики патологии данного органа.

В рутинной клинической практике можно выделить два основных подхода к составлению протоколов маммографии.

Первый из них составляют протоколы, преимущественно содержащие описание выявленных патологических изменений, когда нормальные результаты не описываются вообще либо описываются весьма поверхностно. Как правило, к этой группе относятся рукописные протоколы и использование готовых штампов небольших размеров, что дает возможность вместить только ограниченную информацию. Но также имеют место электронные протоколы, набранные в текстовых редакторах типа Microsoft Word, в том числе на основе шаблона. Основным недостатком таких протоколов является невозможность сравнения при последующих маммографиях с отдельными характеристиками, предусмотренными стандартом BIRADS, но расцененными как нормальные и отсутствующими в предыдущем протоколе. Особенно актуальным это становится при выявлении малых нетипичных, но подозрительных изменений (т.е. подозрений на ранний РМЖ), которые легко могут быть пропущены. Напротив, преимущество данного подхода заключается в сокращении времени на подготовку протокола.

Вторую категорию составляют протоколы, в которых производилась попытка максимально полного описания, приближенного или соответствующего критериям BIRADS. Нам практически не встретилось рукописных или создаваемых индивидуально в электронном виде протоколов такого рода, поскольку написание их требует очень значительных временных затрат (до 20 минут при наличии большого количества патологических изменений). Поэтому, как правило, используются различного рода шаблоны (бумажные, электронные), где подчеркивается нужная или удаляется ненужная информация. Последнее и является основной причиной низкой информативности (когда нужная информация подчеркнута, но оставлена неподчеркнутая ненужная) либо ошибок

(когда ошибочно удаляется нужная или оставляется ненужная информация из шаблона).

Все это требует разработки способов снижения временных затрат на протоколирование результатов лучевых исследований без потери информативности протоколов и повышения частоты ошибок.

При этом по общей информативности разработанный нами автоматизированный протокол маммографии статистически значимо превосходил все другие методы подготовки протокола.

По времени, затрачиваемому на подготовку протокола, разработанный нами автоматический протокол статистически значимо превосходил все другие способы (за исключением сравнения с электронным вариантом с использованием шаблона в ситуации, когда отсутствовали очаговые изменения), обеспечивая сокращение показателя, в среднем, приблизительно в 3 раза. При этом следует отметить, что на создание протокола, в среднем, в классическом варианте затрачивается почти в 10 раз больше времени, нежели на визуальный анализ набора маммограмм, в автоматическом — в 2-3 раза.

В целом было возможно мысленно воссоздать маммограммы, не содержавшие очаговых образований. Однако при соответствующей попытке даже с использованием собственного описания для маммограмм, содержавших очаговые изменения, доля погрешности составляла 20-27%. Таким образом, представляется целесообразным рутинное использование разработанного нами программного продукта «Автоматизированный протокол маммографии» (версия 1.22) при подготовке протоколов маммографий.

На втором этапе были осуществлены попытки разработки математических подходов по дифференциальной диагностике очаговой патологии МЖ. Ввиду более высокого контрастного разрешения УЗИ МЖ по сравнению с маммографией, для дифференциальной диагностики использовались именно ультразвуковые изображения. В частности, при исследовании МЖ первой практической задачей, возникающей при выявлении очагового образования, является дифференцирование между кистой и солидным образованием. Кисты

весьма часто выявляются при УЗИ МЖ. Многие из них (имеющие ровный контур, тонкую стенку, анэхогенное содержимое, дистальное псевдоусиление) являются простыми и требуют дополнительных вмешательств только с целью опорожнения при появлении клинической симптоматики, поскольку точность УЗИ в данной ситуации приближается к 100%. Внедрение в клиническую практику дополнения маммографии УЗИ с целью скрининга РМЖ привело к повышению частоты выявления таких образований.

Сложные (синонимы: осложненные, атипичные) кисты МЖ выявляются при УЗИ приблизительно у 5% женщин и могут быть обусловлены попаданием белка в кистозное содержимое (например, при кровотечении, воспалении), физиологическими изменениями (например, сгущением содержимого, когда оно приобретает вид молозива или даже творожистого осадка) и артефактами (данная ситуация обозначается как псевдосложная киста), которые иногда можно устранить достижением оптимальных условий сканирования или совершенствованием аппаратуры. Однако в ряде случаев эти изменения могут имитировать злокачественные процессы [342]. Вероятно, наибольшей проблемой являются кисты с осадком. В ситуациях, когда этот осадок подвижен, или имеется граница раздела «жидкость-осадок», данные кисты расцениваются как BIRADS 2 [245]. Однако если осадок является однородным и гипоэхогенным, часто трудно дифференцировать кисту от солидного образования. В целом, частота злокачественного роста при данных образованиях может достигать 23-31% [100]. В связи с этим сложные кисты часто требуют биопсии.

С другой стороны, злокачественные образования МЖ обычно имеют при УЗИ низкую эхогенность. Несмотря на то, что их плотность обычно выше таковой атипичных кист (что может быть оценено путем эластографии), и они обычно богато васкуляризированы (что выявляется при допплеровском сканировании), ряд из них также имеет атипичные соответствующие признаки. Например, муцинозный РМЖ, РМЖ с воспалительными изменениями стромы, лимфомы, патологически измененные лимфатические узлы (в том числе интрамаммарные) имеют мягкую консистенцию [94]. Кроме того, малые и

высокодифференцированные РМЖ часто бедно васкуляризированы и имеют тонкие сосуды, плохо выявляющиеся при допплеровском сканировании. Проблемой также часто является выраженная десмопластическая реакция в низкодифференцированных РМЖ, дающая сильное затухание эхосигнала. В результате отсутствие сигналов кровотока в образовании не может исключать его солидный характер [118]. Также следует вспомнить и о допплеровских сигналах, обусловленных движением взвешенных частиц содержимого сложных кист. Все это требует совершенствования методов дифференциальной диагностики кистозных и солидных образований МЖ.

При этом использование предложенной нами методики ЦКСШ и математической обработки изображения может оказаться весьма полезным, особенно при исследовании атипичных кист и гипоэхогенных образований малых размеров, обычно порождающих наибольшее количество диагностических проблем в работе врача УЗИ, поскольку она обладает более высокими значениями чувствительности и специфичности по сравнению с комбинированным традиционным УЗИ (не все режимы которого, в частности, эластография, широко представлены на аппаратуре среднего и бюджетного класса), а также сократить расходы на дальнейшее обследование таких пациенток. Кроме того, несмотря на то, что использованная нами версия программного пакета требует экспорта изображения с аппарата на внешний компьютер, по нашему мнению, отсутствуют препятствия на пути встраивания его в стандартное программное обеспечение ультразвуковой системы, что позволит устранить этот этап и значительно сократить временные затраты.

В целом, становится очевидным, что использование различных вариантов постобработки серошкальных изображений МЖ значительно расширяет объем анализируемой информации, что, позволяет повысить чувствительность и специфичность данных методов исследования. При этом представляется целесообразным включать описанные выше методики в программу скрининга РМЖ в соответствии с алгоритмом, представленным на рис. 9.1.

i

Нет подозрении на РМЖ 2

<— Нет меток

J h 1

Только типичные ложные метки

Нет очаговых образований

Киста

Маммография

I

Анализ маммограмм

I

Нет подозрении на РМЖ

I

Анализ меток

I

Есть метки

I

Есть истинные метки

I

Прицельное УЗИ меток

I

Есть очаговое образование

Стандартное УЗИ + ЦКСШ с МО

САБ

Есть признаки солидного образования