Совместное определение водорастворимых витаминов в витаминных комплексах методом капиллярного электрофореза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Богачук, Мария Николаевна

• Богачук, Мария Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Богачук, Мария Николаевна

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Капиллярный электрофорез. История и сущность метода.

1.1.1. Мицеллярная электрокинетическая хроматография. Сущность и применение метода.

1.1.2. Техника выполнения работ на длинном и коротком концах капилляра

1.1.3. Капиллярный электрофрез в фармакопейном анализе.

1.2. Водорастворимые витамины. Их свойства и функции.

1.3. Поливитаминные комплексы. Классификация и значение.

1.4. Хроматографические методы анализа водорастворимых витаминов.

1.5. Электрофоретические методы анализа водорастворимых витаминов.

1.6. Фармакопейные методы анализа водорастворимых витаминов.

1.7. Нефармакопейные утвержденные методы анализа водорастворимых витаминов.

Выводы по главе 1.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Оборудование и реактивы.

2.2. Стандартные образцы.

2.3. Объекты исследования.

Выводы по главе 2.

Глава 3. Исследование содержание водорастворимых витаминов в поливитаминных комплексах методом зонального электрофореза на длинном конце капилляра и мицеллярной электрокинетической хроматографии на коротком конце капилляра.

3.1 .Оптимизация условий экстракци.

3.2.Оптимизация условий КЗЭ - анализа на длинном конце капилляра.

3.3. Оптимизация условий МЭКХ - анализа на коротком конце капилляра.

3.4. Оптимизация условий детектирования.

3.5. Метрологические характеристики разработанной методики. Сравнение с параметрами разделения методики ВЭЖХ.

Глава 4. Валидация методов количественного определения водорастворимых витаминов.

4.1. Основные валидационные параметры определения водорастворимых витаминов методом КЗЭ и МЕКХ на длинном и коротком концах капилляра.

4.2. Метрологические и валидационные парметры разработанных методик определения водорастворимых витаминов.

4.3.Тест пригодности электрофоретических систем.

Выводы по главе 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совместное определение водорастворимых витаминов в витаминных комплексах методом капиллярного электрофореза»

Актуальность темы.

Витамины являются одними из важнейших биологически активных веществ. Физиологическая роль витаминов разнообразна. Большинство витаминов в результате биотрансформаций в организме человека переходят в форму коферментов - составных частей ферментов, участвующих в различных биохимических реакциях организма человека.

Повышенная психическая и физическая нагрузка, резкая смена климатических условий, интенсивный рост, беременность, нерациональное питание и др., а также различные патологические состояния приводят к повышенной физиологической потребности в витаминах, вследствие чего возникают состояния полигиповитаминозов, которые усугубляются дефицитом некоторых аминокислот и ионов металлов. Это обусловило создание комплексных поливитаминных препаратов с макро- и микроэлементами, а также аминокислотами, которые используются как в профилактических, так и в лечебных целях. В настоящее время обширный список поливитаминных препаратов дополняют биологически активные добавки (БАД) к пище -источники ввитаминов [41,13].

С каждым годом номенклатура поливитаминных препаратов (ПВП) увеличивается, что делает актуальным вопрос их стандартизации.

Для идентификации и количественного определения витаминов в ПВП и БАД к пище в нашей стране используются различные методы. Так наибольшее распространение получили титриметрические, спектрофотометрические, полярографические, флуориметрические, фотоэлектроколориметрические методы [23,24,63,73,116,117].

Подходы к определению водорастворимых витаминов в Государственной Фармакопее (ГФ) РФ, Британской Фармакопее (ВР), Европейской Фармакопее (ЕР), Японской фармакопее (7Р) и Фармакопее США (ИБР) основаны на методах, направленных на исследование отдельных витаминов или их групп.

Методики, позволяющие одновременно проанализировать несколько водорастворимых витаминов, встречаются преимущественно в ШР (с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [23,24,63,73,116,117], в то время как именно такой подход является наиболее рациональным и позволяет уменьшить затраты времени и средств.

С этой целью наиболее часто помимо метода ВЭЖХ применяют метод капиллярного электрофореза (КЭ). Метод КЭ основан на принципе разной скорости миграции заряженных частиц и молекул в постоянном электрическом поле и имеет ряд преимуществ по сравнению с ВЭЖХ: высокая эффективность разделения, экономичность и малый расход реактивов [3].

Метод капиллярного электрофореза как фармакопейный метод анализа описан в ВР 2009, ЕР 6.0, 1Р 15, ШР 30. Общая фармакопейная статья (ОФС) «Капиллярный электрофорез» представлена для включения во 2-ой том ГФ XII.

КЭ используется в ФС на глутатион (анализ его чистоты), в анализе аминокислотного состава, в исследовании энантиомеров ропивакаина, идентификации соматропина, также широко КЭ применяется для составления трипсин-пептидных карт [23,24,63,73,116,117]. При помощи метода КЭ исследуют различные классы химических соединений, в том числе многие биологически активные соединения, включая витамины [109].

Цель исследования

Разработать методику совместного качественного и количественного определения водорастворимых витаминов методом капиллярного электрофореза в витаминных препаратах и БАД к пище.

Задачи исследования: изучить свойства и номенклатуру витаминных ЛС и БАД к пище, представленных на рынке РФ; изучить существующие методы анализа водорастворимых витаминов; подобрать условия электрофоретического разделения и количественного определения водорастворимых витаминов; оптимизировать условия выделения водорастворимых витаминов из анализируемых объектов; провести валидацию разработанной методики; апробировать разработанную методику на витаминных ЛС и БАД к пище; разработать проект фармакопейной статьи «Совместное определение водорастворимых витаминов методом мицеллярной электрокинетической хроматографии».

Научная новизна. Впервые разработана методика совместного определения водорастворимых витаминов в поливитаминных препаратах и БАД к пище методом капиллярного электрофореза.

Практическая значимость. Методика совместного определения водорастворимых витаминов методом мицеллярной электрокинетической хроматографии (МЭКХ) была использована для анализа состава витаминных комплексов, являющихся источниками водорастворимых витаминов, и витаминных и витаминно-минеральных премиксов, используемых в фармацевтической и пищевой промышленности. Разработанная методика успешно используется при гигиенической экспертизе образцов сырья и БАД к пище, а также витаминных премиксов в ФГБУ «НИИ питания» РАМН. Методика определения водорастворимых витаминов МЭКХ представлена в виде проекта фармакопейной статьи.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на V Конференции молодых ученых России с международным участием: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (г. Москва, 2008 г.), на XI, XII и XIII Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (г. Москва, ноябрь-декабрь 2009 г., ноябрь-декабрь 2010 г., декабрь 2011 г.), на Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (г. Воронеж, апрель 2010 г.), на XVIII Российском Национальном

Конгрессе «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» (г. Москва, апрель 2011 г.), на научно-практической конференции «Аспирантские и докторские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций» (г. Москва, февраль 2012 г.).

Апробация работы проведена на межлабораторной конференции кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета ФГБУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (11 апреля 2012 г.).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в разработке методики, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, применялась методика, разработанная автором, проводилась аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально -теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику. Установлены научно обоснованные подходы к этапам исследования поливитаминных препаратов методом капиллярного электрофореза, разработан проект ФС.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК России.

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической и токсикологической химии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований». Номер государственной регистрации: 01.2.006 06352.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Методика совместного качественного и количественного определения водорастворимых витаминов методом мицеллярной электрокинетической хроматографии: тиамина хлорида, рибофлавина, никотиновой кислоты и никотинамида, пантотеновой кислоты, пиридоксина гидрохлорида, фолиевой кислоты, аскорбиновой кислоты, биотина в поливитаминных препаратах и БАД к пище - источника водорастворимых витаминов;

2. Проект фармакопейной статьи «Определение водорастворимых витаминов в поливитаминных препаратах методом мицеллярной электрокинетической хроматографии».

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 157 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследования и их обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего 129 источника, и 5 приложений. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 39 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Богачук, Мария Николаевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изученные физико-химические свойства водорастворимых витаминов обосновывают необходимость их разделения на три группы (по способу пробоподготовки), в то время как методы высокоэффективной жидкостной хроматографии и капиллярного электрофореза обеспечивают возможность их совместного определения в поливитаминных препаратах и БАД к пище в рамках одного исследования.

2. На текущий момент используемые фармакопейные методики ориентированы на определение отдельных витаминов или их групп, что требует дополнительных затрат времени и расходных материалов.

3. Для разрабатываемой методики определены оптимальные условия пробоподготовки для поливитаминных препаратов и БАД к пище. Изучено влияние условий экстракции на степень извлечения водорастворимых витаминов из матрицы витаминных препаратов и БАД к пище.

4. Разработана методика совместного определения водорастворимых витаминов в поливитаминных препаратах и БАД к пище методом мицеллярной электрокинетической хроматографии, а именно: аскорбиновой, никотиновой, пантотеновой и фолиевой кислот, никотинамида, пиридоксина гидрохлорида, тиамина хлорида, рибофлавина, биотина.

5. Проведена валидация разработанной методики мицеллярной электрокинетической хроматографии по следующим параметрам: специфичность, линейность, диапазон линейных концентраций, сходимость, промежуточная прецизионность, правильность, робастность. Результаты оценки критериев приемлемости удовлетворяют требованиям ICH для методик ВЭЖХ.

Разработанные методики были апробированы на 17 поливитаминных препаратах, 6 премиксах и 29 БАД к пище - источников витаминов и прошедших испытания в соответствующих аккредитованных лабораториях. Результаты соответствовали спецификациям производителей и приложенным сертификатам анализа, что дало возможность применения разработанной методики для анализа поливитаминных препаратов, БАД к пище и витаминных и витаминно-минеральных премиксах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Богачук, Мария Николаевна, 2012 год

1. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Харитонов Ю.Я. Валидация аналитических методов // Фармация. 2006. № 4. С. 8-12.

2. База Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств ФГБУ НЦЭСМП Электронный ресурс., www.regmed.ru.

3. Бёккер Ю. Хроматография. Инструментальная аналитика: методы хроматографии и капиллярного электрофореза. М.: Техносфера, 2009. -458 с.

4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия, Пятигорск: Издательство «Высшая школа», 2007 г., 624 с.

5. Богачук М.Н., Медведев Ю.В. Определение никотинамида и никотиновой кислоты в пищевых продуктах и биологически активных добавках к пище методом капиллярного электрофореза// Сборник материалов

6. XII Всероссийского Конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье», Москва, 29 ноября-01 декабря 2010 г., С. 15-16.

7. Богачук М.Н., Передеряев О.И., Раменская Г.В. Определение водорастворимых витаминов в поливитаминных препаратах методом капиллярного зонального электрофореза// Журнал «Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии», № 9, 2011 г., С. 14-22

8. Валидация аналитических методик для производителей лекарств: Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств/ под редакцией В.В. Береговых М.: Литера, 2008. - 132 с.

9. Витаминные препараты. Новая популярная медицинская энциклопедия. (Гл. ред. В.И.Покровский) М.: «ООО Издательство «Энциклопедия» -2004. - 768 с.

10. ГОСТ 29138-91 Мука, хлеб и хлебобулочные изделия пшеничные витаминизированные. Метод определения витамина В1 (тиамина). М.:ИПК Изд-во «Стандартинформ», 2007. - 5 с.

11. ГОСТ 29139-91 Мука, хлеб и хлебобулочные изделия пшеничные витаминизированные. Метод определения витамина В2 (рибофлавина). -М.:ИПК Изд-во «Стандартинформ», 2007. 6 с.

12. ГОСТ 29140-91 Мука, хлеб и хлебобулочные изделия пшеничные витаминизированные. Метод определения витамина РР (никотиновой кислоты). М.:ИПК Изд-во «Стандартинформ», 2007. - 5 с.

13. ГОСТ 30627.2-98 Продукты молочные для детского питания. Методы измерений массовой доли витамина С (аскорбиновой кислоты). Минск: ИПК Изд-во стандартов, 1999. - 11 с.

14. ГОСТ 30627.4-98 Продукты молочные для детского питания. Метод измерения массовой доли витамина РР (ниацина). Минск: ИПК Изд-во стандартов, 1999. - 6 с.

15. ГОСТ 30627.5-98 Продукты молочные для детского питания. Метод измерения массовой доли витамина В1 (тиамина). Минск: ИПК Изд-во стандартов, 1999. - 8 с.

16. ГОСТ 30627.6-98 Продукты молочные для детского питания. Методы измерений массовой доли витамина В2 (рибофлавина). Минск: ИПК Изд-во стандартов, 1999. - 11 с.

17. ГОСТ Р 50929-96 Премиксы. Методы определения витаминов группы В. М.: ИПК Изд-во стандартов, 1996. 39 с.

18. Государственная фармакопея XI СССР. Вып. 1, 2. М.: Медицина, 1987 (выпуск 1), 1989 (выпуск 2).

19. Государственная фармакопея Российской Федерации XII. Вып. 1, М.: Издательство Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008.

20. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.:Мир, 1991. 544 с.

21. Количественный анализ хроматографическими методами. /Под ред. Э. Кац.М.: Химия, 1990.

22. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. Изд. 19-е. М.: Изд-во «Новая волна», 2011. - С. 610-629.

23. Методы анализа минорных биологически активных веществ. Под ред. В.А. Тутельяна, К.И. Эллера. -М.: Издательство «Династия», 2010. 160 с.

24. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: МР 2.3.1.2432 -08. -М., 2008,-39 с.

25. Реестр Федеральной службы по надзору в сфере прав защиты потребителей и благополучия человека Электронный ресурс., www.fp.crc.ru.

26. Руководство по валидации для предприятий фармацевтической промышленности: методические рекомендации. М.: Спорт и Культура, -2000», 2007. 96 с.

27. Руководство по капиллярному электрофорезу (Научный совет Российской академии наук по хроматографии) под редакцией д.х.н. А.М.Волощука М., 1996.- 112 с.

28. Руководство по методам анализа качества и безопасности пищевых продуктов. Под ред. И.М.Скурихина, В.А.Тутельяна, М., «Брандес», «Медицина», 1998 -М.: Брандес- Медицина, 1998.-341 с.

29. Руководству по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. Р.4.1.1672-03, М. 2004. 240 с.

30. Сакодынский К.И., Бражников В.В., Воков С.А., Зевленский В.Ю., Ганкин Э.С., Шатц В.Д. Аналитическая хроматография. М.:Химия, 1993.

31. Система капиллярного электрофореза «Капель» исполнение «Капель-105» Руководство по эксплуатации. С Пт.: ООО «Люмэкс», 2003.

32. Спиричев В.Б., Шатнюк Л.Н., Поздняковский В.М. Обогащение пищевых продуктов витаминами и минеральными веществами. Наука и технология. -Сиб. унив. изд-во, Новосибирск, 2004 г. 548 с.

33. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986. 213 с.

34. Ся Юй Физико-химические методы в анализе водорастворимых витаминов (сравнительная оценка): Автореф.: дис. Кандидата фарм. наук. М., 2010. — 24 с.

35. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений : ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002. Введ. 2002-11-01. М.: Изд-во стандартов, 2002. 2-6 с.

36. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека. М.: Колос, 2002, 423с.

37. Фармакопейная статья предприятия «Абди Ибрахим Иляч Санайи ве Тидж А.Ш.», Турция Адивит сироп. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2004.

38. Фармакопейная статья предприятия «Д-р Редди'С Лабораторис Лтд.», Индия РеддиВит капсулы. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2008.

39. Фармакопейная статья предприятия «КРКА д.д., Ново Место», Словения -Пиковит таблетки покрытые оболочкой. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2006.

40. Фармакопейная статья предприятия ЗАО «НПК ЭХО», Россия Гитагамп капсулы. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2005.

41. Фармакопейная статья предприятия ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия -КомплигамВ раствор для внутримышечного введения. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2008.

42. Фармакопейная статья предприятия ОАО «Верофарм», Россия -Витаспектрум таблетки покрытые оболочкой. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2006.

43. Фармакопейная статья предприятия ОАО «Фармстандарт Уфимский витаминный завод», Россия - Компливит таблетки покрытые оболочкой. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2007.

44. Фармакопейная статья предприятия ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия Био-МАКС таблетки покрытые оболочкой. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2006.

45. Фармакопейная статья предприятия УП «Минскинтеркапс», Белоруссия -В-витакапс капсулы. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2005.

46. Шаповалова Е.Н., Пирогов А.В. Хроматографические методы анализа: Методическое пособие для специального курса МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет. М., 2007 г., С. 130-142.

47. Шелеметьева О.В. Определение витаминов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в премиксах, биологически активных добавках и пищевых продуктах: Афтореф. дис. На соискание ученой степени канд. Химических наук. Т., 2009.-20 с.

48. Abidi S. L., Rennick К. A. Capillary electrochromatographic evaluation of vitamin E-active oil constituents: tocopherols and tocotrienols // Journal of Chromatography A. 2001. № 913. P. 379-386.

49. Amidzic R., Brboric J., Cudina O., Vladimirov S. RP-HPLC Determination of vitamins Bl, ВЗ, B6, folic acid and B12 in multivitamin tablets// J. Serb. Chem. Soc. 2005. №70 (10). P. 1229-1235.

50. Aurora-Prado M. S., Silva С. A., Tavares M. F.M., Altria K. D. Determination of folic acid in tablets by microemulsion electrokinetic chromatography // Journal of Chromatography A. 2004. № 1051. P. 291-296.

51. Bican-Fistera Т., Drazina V. Quantitative analysis of water-soluble vitamins in multicomponent pharmaceutical forms : Determination of tablets and granules // Journal of Chromatography A. 1973. № 77. P. 389-395.

52. Boonkerda S., Detaeverniera M.R., Michotte Y. Use of capillary electrophoresis for the determination of vitamins of the В group in pharmaceutical preparations // Journal of Chromatography A. 1994. № 670. P. 209-214.

53. British Pharmacopoeia 2009 (BP 2009), Crown Copyright 2008 (London).

54. Burini G. Development of a quantitative method for the analysis of total 1-ascorbic acid in foods by high-performance liquid chromatography // Journal of Chromatography A. 2007. № 1154. p. 97-102.

55. Candioti L. V., Robles J. C., Mantovani V. E., Goicoechea H. C. Multiple response optimization applied to the development of a capillary electrophoretic method for pharmaceutical analysis // Talanta. 2006. № 69. P. 140-147.

56. Cazes J. Encyclopedia of Chromatography. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, 1679 p.

57. Deng W., Yang W.P., Zhang Zh. J., Zhou H.J. A Capillary Electrophoresis Detection Scheme for Water-soluble Vitamins Based on Luminol BrO

58. Chemiluminescence System// Chinese Chemical Letters 2003. Vol. 14, №. 2, P. 185 187.

59. Escriva A., Esteve M.J., Farre R., Frigola A. Determination of liposoluble vitamins in cooked meals, milk and milk products by liquid chromatography // Journal of Chromatography A. 2002. № 947. P. 313-318.

60. European Pharmacopoeia 6.0 (EP 6.0), t. 1,2; Druckerei C. H. Beck, Nordlingen 2007 (Germany).

61. Fotsing L., Fillet M., Chiap P., Hubert Ph., Crommen J. Elimination of adsorption effects in the analysis of water-soluble vitamins in pharmaceutical formulations by capillary electrophoresis // Journal of Chromatography A. 1999. № 853. P. 391-401.

62. Fung Cheung R. H., Hughes J. G., Marriott Ph. J., Small D. M. Investigation of folic acid stability in fortified instant Asian noodles by use of capillary electrophoresis // Food Chemistry. 2009. № 112. P. 507-514.

63. Furr H. C. Analysis of Retinoids and Carotenoids: Problems Resolved and Unsolved // The Journal of Nutrition. 2004. № 134. P. 281-285.

64. Gao Y., Guo F., Gokavi S., Chow A., Sheng Q., Guo M. Quantification of water-soluble vitamins in milk-based infant formulae using biosensor-based assays // Food Chemistry. 2008. № 110. P. 769-776.

65. Gatti R., Gioia M.G. Liquid chromatographic determination with fluorescence detection of B6 vitamers and riboflavin in milk and pharmaceuticals // Analytica Chimica Acta. 2005. № 538. P. 135-141.

66. Heudi O., Kilin? T., Fontannaz P. Separation of water-soluble vitamins by reversed-phase high performance liquid chromatography with ultra-violet detection: Application to polyvitaminated premixes // Journal of Chromatography A. 2005. № 1070. P. 49-56.

67. Heudi O., Kilin9 T., Fontannaz P., Marley E. Determination of Vitamin B12 in food products and in premixes by reversed-phase high performance liquid chromatography and immunoaffinity extraction // Journal of Chromatography A. 2006. № 1101. P. 63-68.

68. Hoekstra J., Verkaik-Kloosterman J., Rompelberg C., Kranen H., Zeilmaker M., Verhagen H., Jong N. Integrated risk-benefit analyses: Method development with folic acid as example // Food and Chemical Toxicology. 2008. № 46. P. 893-909.

69. Hurum D. C., De Land Ph., De Borba B.M., Mohindra D., Rohrer J. S. Simultaneous determination of water- and fat-soluble vitamins by HPLC// Dionex Corporation 2009, P. 1-5.

70. Jakobsen J. Optimisation of the determination of thiamin, 2-(l-hydroxyethyl) thiamin, and riboflavin in food samples by use of HPLC // Food Chemistry. 2008. № 106. P. 1209-1217.

71. Jeglea U. Separation of water-soluble vitamins via high performance capillary electrophoresis // Journal of Chromatography A. 1993. № 652. P. 495-501.

72. Jermacz I., Maj J., Morzycki J. W., Wojtkielewicz A. GC-MS Analysis of /?-Carotene Ethenolysis Products and their Synthesis as Potentially Active Vitamin A Analogues // Toxicology Mechanisms and Methods. 2008. №18. 469-471.

73. Kail M. A. Determination of total vitamin B6 in foods by isocratic HPLC: a comparison with microbiological analysis // Food Chemistry. 2003. № 82. P. 315327.

74. Kodama Sh., Yamamoto A., Matsunaga A. Direct chiral resolution of pantothenic acid using 2-hydroxypropyl-|3-cyclodextrin in capillary electrophoresis // Journal of Chromatography A. 1998. № 811. P. 269-273.

75. Lee M.S. LC/MS Application in drug development. New York: Wiley-Interscience, 2002, 255 p.

76. Leenheer A.P., Lambert W.E., Bocxlaer J.F. Modern Chromatographic Analysis of Vitamins. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, 606 p.

77. McKeever Т. M, Lewis S. A, Smit H. A, Burney P., Cassano P. A, Britton J. A multivariate analysis of serum nutrient levels and lung function // BMC Bioinformatics. 2008. № 9:67. P. 1186-1196.

78. Monferrer-Pons L., Capella-Peiró M. E., Gil-Agustí M., Esteve-Romero J. Micellar liquid chromatography determination of B vitamins with direct injection and ultraviolet absorbance detection // Journal of Chromatography A. 2003. № 984. P. 223-231.

79. Mrestani Y., Neubert R. H. H. Thiamine analysis in biological media by capillary zone electrophoresis with a high-sensitivity cell // Journal of Chromatography A. 2000. № 871. P. 351-356.

80. Niessen W.M.A. Liquid Chromatography Mass Spectrometry: Third Edition. London: Taylor & Francis, 2006, 602 p.

81. Okbamichael M., Sañudo-Wilhelmy S. A. Direct determination of vitamin B1 in seawater by solid-phase extraction and high-performance liquid chromatography quantification// Limnol. Oceanogr.: Methods 3, 2005, P. 241-246.

82. Ong C.P., Ng C.L., Lee H.K., Li S.F.Y. Separation of water- and fat-soluble vitamins by micellar electrokinetic chromatography // Journal of Chromatography A. 1991. № 547. P. 419-428.

83. Percudani R., Peracchi A. The B6 database: a tool for the description and classification of vitamin B6-dependent enzymatic activities and of the corresponding protein families // BMC Bioinformatics. 2009. № 10:273. P. 273281.

84. Perveen Sh., Yasmin A., Khan K. M. Quantitative simultaneous estimation of water soluble vitamins, riboflavin, pyridoxine, cyanocobalamin and folic acid inneutraceutical products by HPLC // The Open Analytical Chemistry Journal. 2009. №3. P. 1-5.

85. Publication number 12-5963-7568E of Hewlett-Packard Simultaneous Analysis of Water-soluble Vitamins using Capillary Electrophoresis, 1995.

86. Publication Number 5990-3404EN of Agilent Technologies Inc. Simultaneous analysis of watersoluble vitamins using capillary electrophoresis, 2009.

87. Publication number 5990-3777 EN of Agilent Technologies Inc. High Perfomance Capillary Electrophoresis, 2009.

88. Spencer B. J., Purdy W. C. Comparison of the separation of fat-soluble vitamins using ß-cyclodextrins in high-performance liquid chromatography and micellar electrokinetic chromatography // Journal of Chromatography A. 1997. № 782. P. 227-235.

89. Su S-C., Chou S-S., Hwang D-F., Chang P-C., Liu C-H. Capillary Zone Electrophoresis and Micellar Electrokinetic Capillary Chromatography for

90. Determining Water-Soluble Vitamins in Commercial Capsules and Tablets// Journal of food science 2001, Vol. 66, №1, P. 10-14.

91. The Japanese Pharmacopoeia 15 (JP 15), Atomic Weights Subcommittee of the Chemical Society of Japan, 2007 (Japan).

92. United States Pharmacopeial 30 (USP 30) NF 25, The official Compendia of Standarts, 2007 (USA).

93. Vazquez R., Le Hoang M.-D., Martin J., Ait Yahia Y., Graffard H., Guyon F., Do B. Simultaneous quantification of water-soluble and fat-soluble vitamins in parenteral nutrition admixtures by HPLC-UV-MS/MS// EJHP Science 2009, Vol. 15, №2, P. 28-35.

94. Vinas P., López-Erroz C., Balsalobre N., Hernández-Córdoba M. Reversed-phase liquid chromatography on an amide stationary phase for the determination of the B group vitamins in baby foods// Journal of Chromatography A. 2003. № 1007. P. 77-84.

95. Vitamin B1 HPLC: for the determination of Vitamin B1 (thiamin pyrophosphate) in EDTA-whole blood// №30-2201, 2007, Immunoassay Kits Beyond the ordinary.

96. Walash M. I., Rizk M., Sheribah Z. A., Salim M. M. Kinetic Spectrophotometric Determination of Biotin in Pharmaceutical Preparations// International journal of Biomedical science 2008, Vol. 4, № 3, P. 238-244.

97. Wanner K., Hofner G. Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 462 p.

98. Waseem A., Rishi L., Yaqoob M., Nabi A. Flow-Injection Determination of Retinol and Tocopherol in Pharmaceuticals with Acidic Potassium Permanganate Chemiluminescence // Analytical Sciences. 2009. №25. P. 407-412.

99. Weston A., Brown P.R. HPLC and CE: Principle and Practice. New York: Academic Press, 1997, 295 p.

100. Yaling L. J., Du Y., Xing D. Pressurized capillary electrochromatographic analysis of water-soluble vitamins by combining with on-line concentration technique // Journal of Chromatography A. 2007. № 1154. P. 416-422.

101. Yin Ch., Cao Y., Ding Sh., Wang Y. Rapid determination of water- and fat-soluble vitamins with microemulsion electrokinetic chromatography // Journal of Chromatography A. 2008. № 1193. P. 172-177.

102. Zulueta A., Esteve M. J., Frasquet I., Frigola A. Vitamin C, vitamin A, phenolic compounds and total antioxidant capacity of new fruit juice and skim milk mixture beverages marketed in Spain // Food Chemistry. 2007. № 103. P. 13651374.