«Совершенствование стратегии применения антибактериальных препаратов с использованием комплексного алгоритма профилактики, диагностики и контроля антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Кузьменков Алексей Юрьевич

• Кузьменков Алексей Юрьевич
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Кузьменков Алексей Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространённость нозокомиальных инфекций

1.2. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций

1.3. Антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций

1.3.1. Общие подходы к антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций различных типов

1.3.2. Антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций, вызванных возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью

1.4. Антибиотикорезистентность возбудителей нозокомиальных инфекций

1.5 Ключевые подходы к контролю антибиотикорезистентности

1.5.1. Стратегия контроля антимикробной терапии

1.5.2. Мониторинг антибиотикорезистентности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Ретроспективное исследование по оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов при нозокомиальных инфекциях различной локализации в стационарах Российской Федерации

2.2. Проспективное многоцентровое неинтервенционное исследование по оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов при нозокомиальных инфекциях различной локализации в стационарах Российской Федерации

2.3. Разработка системы мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня с последующей оценкой ее практического применения

2.4. Анкетирование специалистов по клинической микробиологии и антимикробной резистентности различных субъектов Российской Федерации «Практика мониторинга антибиотикорезистентности в стационаре»

2.5. Разработка адаптируемой системы локального мониторинга антибиотикорезистентности

2.6. Проспективное исследование по оценке результатов внедрения адаптируемой системы мониторинга антибиотикорезистентности в различные стационары Российской Федерации

2.7. Микробиологические методы исследования

2.8. Определение активности антимикробных препаратов

2.9. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая характеристика пациентов и исследуемого материала неинтервеционного исследования по оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов

3.2. Оценка структуры возбудителей нозокомиальных инфекций в многопрофильных стационарах

3.3. Фармакодинамические параметры антимикробных препаратов в отношении основных возбудителей нозокомиальных инфекций

3.3.1. K. pneumoniae

3.3.2. P. aeruginosa

3.3.3. A. baumannii

3.3.4. E. coli

3.3.5. S. aureus

3.3.6. E. faecalis

3.3.7. P. mirabilis

3.3.8. E. cloacae

3.4. Система мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня

3.4.1. Структура системы

3.4.2. Пример использования системы

3.4.3. Оценка эффективности внедрения системы

3.5. Результаты анкетирования специалистов по клинической микробиологии и антимикробной резистентности различных субъектов Российской Федерации

3.6. Адаптируемая система локального мониторинга антибиотикорезистентности

3.6.1. Структура адаптируемой системы локального мониторинга антибиотикорезистентности

3.6.1.1. Комплекс методологических подходов, требований и алгоритмов адаптируемой системы мониторинга антибиотикорезистентности

3.6.1.2. Адаптируемая интерактивная цифровая среда

3.6.2. Внедрение адаптируемой системы локального мониторинга антибиотикорезистентности в отдельные исследовательские центры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Совершенствование стратегии применения антибактериальных препаратов с использованием комплексного алгоритма профилактики, диагностики и контроля антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций»»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Антибактериальные препараты (АБП) играют ключевую роль в лечении и профилактике инфекционных заболеваний, однако селективное давление, создаваемое нерациональным применением АБП, способствует росту антимикробной резистентности (АМР) возбудителей инфекционных заболеваний во всем мире. Неразрывно связанное с последним, ограничение числа АБП, сохраняющих высокую активность в отношении возбудителей инфекций, приближает систему общественного здравоохранения к пост-антибиотической эре [278, 405]. АМР является проблемой общемирового масштаба, которая ставит под угрозу не только достижение целей «Декларации тысячелетия» (Millennium Development Goal), но и задач в области устойчивого развития (Sustainable Development Goals) [82]. Для противодействия угрозе АМР правительство Российской Федерации (РФ) утвердило «Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030» и план по ее реализации [36, 37]. Рост уровня устойчивости к АБП возбудителей инфекционных заболеваний ассоциирован с увеличением смертности, увеличением продолжительности заболевания и финансовых затрат [129, 131, 187, 201, 233, 275, 346]. В странах с высоким уровнем дохода на лечение инфекций, вызванных устойчивыми к АБП штаммами микроорганизмов, по различным оценкам было затрачено до 20 млрд долларов США сверх прямых расходов [114]. В странах Европейского Союза (ЕС) и Европейской экономической зоны (ЕЭЗ) проблема АМР связана с дополнительными расходами на здравоохранение и потерями производительности в размере 1,1-1,5 млрд евро в год [171]. При сохранении тенденции роста АМР к 2050 году потери годового валового внутреннего продукта (ВВП) в мировом масштабе составят 1,1-3,8% [329, 383]. Таким образом, вопрос АМР затрагивает не только национальные системы общественного здравоохранения, но и глобальную экономическую систему.

В общественном здравоохранении проблема АМР существует в тесной связи с проблемой нозокомиальных инфекций (НИ), которые остаются одной из ведущих причин смерти [267]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), НИ поражают около 15% всех госпитализированных пациентов [369]. На НИ приходится от 4% до 56% всех причин смерти новорожденных, при этом в странах Юго-Восточной Азии и Центральной Африки данный показатель достигает 75%. Частота развития НИ в странах с высоким уровнем доходов варьирует от 3,5% до 12%, в то время как в странах со средним и низким уровнем доходов она колеблется от 5,7% до 19,1% [404]. Согласно проведенному исследованию частота нозокомиальных инфекций в стационарах г. Москвы достигает 7,61% [42]. Систематические обзоры, которые оценивают эффективность мер, направленных на снижение частоты НИ, позволяют предположить, что при должном инфекционном контроле в 20-50% случаев можно избежать развития НИ [215, 227, 313]. Однако следует отметить, что несмотря на различный уровень финансирования систем здравоохранения, ни одной стране на данный момент не удалось достичь нулевой частоты развития НИ [404].

В складывающихся условиях неизбежности возникновения НИ, необходимо наличие эффективных АБП, сохраняющих свою активность в отношении возбудителей НИ на высоком уровне. В данном направлении существует ряд проблем. Одна из них связана с ростом резистентности возбудителей НИ в связи с нерациональным применением АБП [267]. Так, особую проблему представляет распространение изолятов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) среди основных возбудителей НИ (Enterobacterales, P. aeruginosa, A. baumannii, Enterococcus spp., S. aureus) [21]. Более того, активность АБП в отношении возбудителей НИ не является константной и подвержена динамическим изменениям. С другой стороны, создание и выход на фармацевтический рынок АБП с принципиально новыми механизмами действия отсрочен во времени [377]. Разрабатываемые новые субстанции АБП, требуют таргетного подхода в терапии инфекций, что диктует необходимость развития методов диагностики антибиотикорезистентности (АБР), а также формирование наиболее полной и

точной эпидемиологической картины [263, 394]. В силу вышесказанного, выбор оптимального режима антибактериальной терапии (АБТ) нозокомиальных инфекций является сложной и комплексной задачей.

Степень разработанности темы

Существует ряд направлений, позволяющих оптимизировать подходы к АБТ при нозокомиальных инфекциях. В глобальном масштабе базовой составляющей оптимизации АБТ является мониторинг и предоставление актуальной информации по трендам АБР специалистам практического здравоохранения. В мире существует ряд инициатив по мониторингу АБР, среди которых широко известны следующие: Глобальная система надзора за антибиотикорезистентностью (GLASS), Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART), Antimicrobial Testing Leadership and Surveillance (ATLAS), Antimicrobial resistance interactive database (EARS-Net), Second Generation Surveillance System (SGSS), Central Asian and Eastern European Surveillance of Antimicrobial Resistance (CAESAR) [286, 305, 325, 397, 399]. Однако для большинства глобальных программ мониторинга не предусмотрены возможности системного анализа фармакодинамических параметров АБП, а также отсутствует компонент динамического представления данных, который в интерактивном режиме позволяет получать актуальную информацию об уровне АБР в зависимости от различных клинических и эпидемиологических параметров. Кроме того, в РФ отсутствуют подобные системы интерактивного мониторинга АБР. Таким образом, затруднено получение репрезентативной информации для принятия управленческих и клинических решений, определяющих стратегию применения АБП для терапии нозокомиальных инфекций. Среди направлений, позволяющих оптимизировать АБТ на уровне отдельно взятого стационара, особого внимания заслуживает подход, обозначаемый в англоязычной литературе как «Управление антимикробной терапией» (Antimicrobial Stewardship) [392]. В РФ существует аналогичный подход - «Стратегия Контроля Антимикробной Терапии (СКАТ)» [38]. Принципы

последнего изложены в соответствующих клинических рекомендациях и включают следующие основные мероприятия: формирование мультидисциплинарной команды специалистов, влияющих на принятие решений по АБТ; принятие стратегии ограничения применения АБП (проспективный аудит с обратной связью, принятие протокола АБП); корректировка больничного формуляра; внутренний аудит; программы инфекционного контроля. Принципиально важным является упоминание в программе СКАТ мониторинга АБР, как базовой составляющей оптимизации применения АБП [38], однако, не рассматриваются конкретные подходы к локальному мониторингу (т.е. к мониторингу в рамках лечебного учреждения) и анализу данных АБР возбудителей нозокомиальных инфекций, а также принципы обновления и представления специалистам практического здравоохранения данных по активности АБП. Принимая во внимание многомерность, сложность и динамичность локальных данных АБР, а также их базовую роль в составлении локальных протоколов АБТ, отсутствие системообразующих принципов локального мониторинга АБР может снижать эффективность мер по оптимизации АБТ нозокомиальных инфекций.

Учитывая вышесказанное, а также высокую социально-экономическую значимость и сложность выбора оптимального режима антимикробной терапии НИ, разработка путей совершенствования АБТ нозокомиальных инфекций, базирующихся на системном анализе фармакодинамических параметров АБП с позиции «больших данных», а также создании и внедрении открытой системы мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня и универсальных методологических подходов и системы мониторинга АБР локального уровня, является актуальной задачей.

Цель исследования

Оптимизация эмпирической и этиотропной фармакотерапии нозокомиальных инфекций на основе системного анализа фармакодинамических

параметров антибактериальных препаратов, создания и внедрения адаптируемой системы профилактики, диагностики и контроля антибиотикорезистентности.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру возбудителей нозокомиальных инфекций различных локализаций в многопрофильных стационарах Российской Федерации за период 2012-2020 гг.

2. Провести оценку изменения фармакодинамических параметров антибактериальных препаратов в отношении микроорганизмов, вызывающих нозокомиальные инфекций в Российской Федерации за период 2012-2020 гг.

3. Создать открытую, интерактивную систему анализа и представления данных по антибиотикорезистентности национального уровня.

4. Оценить эффективность внедрения системы мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня в практическое здравоохранение.

5. Изучить практику проведения, а также использования результатов локального мониторинга антибиотикорезистентности в стационарах Российской Федерации.

6. Разработать методологические подходы к локальному, региональному цифровому мониторингу и диагностике антибиотикорезистентности.

7. Создать локально адаптируемую систему по оценке этиологической структуры и антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций.

8. Оценить эффекты внедрения разработанной адаптируемой системы контроля антибиотикорезистентности в различных стационарах Российской Федерации.

9. Предложить подходы к формированию протоколов антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций и профилактики

антибиотикорезистентности с использованием созданной системы анализа данных и результатов комплексной оценки фармакодинамических параметров антибактериальных препаратов.

Научная новизна

Впервые:

- Проведен масштабный анализ данных по оценке фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении возбудителей нозокомиальных инфекций различной локализации в Российской Федерации за период 2012-2020 гг.

- Выполнено исследование по оценке практики локального мониторинга антибиотикорезистентности в различных стационарах Российской Федерации.

- Сформирована концепция многоуровневой сетевой системы мониторинга антибиотикорезистентности и предложены способы ее реализации.

- Создана интерактивная система анализа и представления данных резистентности к антимикробным препаратам национального уровня.

- Разработаны методические подходы и пути реализации цифрового локального мониторинга антибиотикорезистентности.

- Создана адаптируемая интерактивная среда по оценке этиологической структуры и антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций.

- Предложен подход к оптимизации антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, основанный на системном анализе фармакодинамических параметров антимикробных препаратов и комплексной адаптируемой системе контроля антибиотикорезистентности.

Теоретическая и практическая значимость работы

- Получены объективные данные о структуре выделяемых микроорганизмов и профиле их чувствительности у пациентов с нозокомиальными инфекциями в различных регионах Российской Федерации за 2012-2020 г.

- На основе полученных фармакодинамических данных и с учетом фармакокинетических параметров исследуемых препаратов разработаны рекомендации по оптимизации эмпирической и этиотропной терапии нозокомиальных инфекций.

- Создана открытая интерактивная система представления и интерпретации данных антибиотикорезистентности национального уровня для специалистов практического здравоохранения.

- Разработана адаптируемая система мониторинга антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций для локального применения в стационаре.

- Создан интерактивный портал по анализу и обмену локальными фармакодинамическими данными антимикробных препаратов в условиях стационара.

- Предложены практические рекомендации по формированию локальных протоколов антимикробной терапии нозокомиальных инфекций.

- Разработана модель сетевого мониторинга антибиотикорезистентности, позволяющая обобщать данные на уровне нескольких стационаров.

Методология и методы исследования

Методологической основой для настоящей научно-исследовательской работы явились современные принципы и методы проведения клинических исследований. Для достижения цели диссертационного исследования и решения поставленных задач использовались следующие методы исследований:

анкетирование, эпидемиологический, клинический, микробиологический, статистический, информационный.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Представители порядка Enterobacterales, а также P. aeruginosa, A. baumannii, S. aureus и Е. faecalis являются ключевыми возбудителями нозокомиальных инфекций различных локализаций в стационарах Российской Федерации.

2. За изучаемый период (2012-2020 гг.) наблюдается снижение или стабильно низкая фармакодинамическая активность аминогликозидов, цефалоспоринов III-IV поколений, ингибиторозащищенных пенициллинов, фторхинолонов и карбапенемов в отношении доминирующих возбудителей нозокомиальных инфекций (K. pneumoniae, P. aeruginosa и A. baumannii), что диктует необходимость локальной оценки фармакодинамических параметров всех потенциально активных антибактериальных препаратов с целью поиска терапевтических альтернатив.

3. Подходы к диагностике и локальному мониторингу антибиотикорезистентности в стационарах в большинстве случаев не обеспечивают базиса для создания формуляров и протоколов антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, основанных на обновляемых данных, ввиду низкого уровня системной организации данных процессов.

4. Разработанная интерактивная система мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня является справочным источником информации для первичной оценки фармакодинамических параметров антибактериальных препаратов в Российской Федерации при составлении формуляров и протоколов антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций в случае отсутствия локальных данных, а также источником для сравнения и выявления потенциальных отклонений в случае наличия локальных данных.

5. Созданный комплекс методологических подходов, требований и алгоритмов для получения локальных данных по этиологической структуре и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов, а также разработанная адаптируемая интерактивная цифровая система позволяют систематизировать процесс локального мониторинга

антибиотикорезистентности в стационаре и обеспечить доказательную базу с возможностью углубленного анализа данных для создания локальных формуляров и стратифицированных протоколов антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций.

Степень достоверности полученных данных и апробация работы

Достоверность результатов проведенного диссертационного исследования обеспечивается репрезентативной выборкой пациентов, а также микробных изолятов, соответствующих обозначенным критериям включения и исключения, соответствием дизайна исследования поставленной цели и задачам, использованием современных методов исследования и обоснованным выбором статистических критериев для обработки полученных данных. Сформулированные в диссертационном исследовании научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на полученных данных и результатах с учетом принципов доказательной медицины.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Амстердам, 2019), XX Международном конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2019), V Научно-практической конференции «Стратегия контроля антибиотикорезистентности в стационаре: проблемы и перспективы» (онлайн, 2020), конференции «Актуальные вопросы медицины критических состояний: «Постковидная» эпоха в анестезиологии-реаниматологии - на что будем обращать внимание?» (онлайн, 2020), V Приволжской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии с международным

участием (Нижний Новгород, 2020), V Центрально-российской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии (онлайн, 2020), «Неделе антимикробной терапии и клинической микробиологии» (онлайн, 2020), XXII Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии и клинической микробиологии (онлайн, 2020), Открытом заседании профильной комиссии по клинической микробиологии и антимикробной резистентности Минздрава России (онлайн, 2020), Дистанционном научно-практическом семинаре «Организация локального микробиологического мониторинга в ЛПУ» (онлайн, 2021), Научно-практическом семинаре «Использование IT-платформы AMRcloud для формирования локальной системы мониторинга антибиотикорезистентности» (Якутск, 2021), Онлайн-конференции МАКМАХ «Клинические рекомендации в антибиотикотерапии, диагностике и профилактике инфекций» (онлайн, 2021), VI научно-практической конференции с международным участием «Стратегия контроля антибиотикорезистентности в стационаре: проблемы и перспективы» (онлайн, 2021), Национальном онлайн семинаре «Актуальные аспекты определения чувствительности к антибактериальным препаратам» (онлайн, 2021), XXIII Международном конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2021), 31th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) (онлайн, 2021), Дистанционном научно-практическом семинаре «Локальный микробиологический мониторинг: практические советы» (онлайн, 2021), V Сибирской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Новосибирск, 2021), VII Российском конгрессе лабораторной медицины (РКЛМ) (Москва, 2021), Третьем российско-британском экспертном круглом столе: «Решение проблемы устойчивости к противомикробным препаратам» (онлайн, 2021), Региональной научно-практической конференции «Школа респираторной медицины» (Самара, 2021), Открытом заседании профильной комиссии по клинической микробиологии и антимикробной резистентности Минздрава России (онлайн, 2022), VI Центрально-российской конференции МАКМАХ по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Смоленск, 2022), Региональной научно-

практической конференции «Школа респираторной медицины» (Самара, 2022), VI научно-практической конференции «Стратегия контроля

антибиотикорезистентности в стационаре: проблемы и перспективы» (онлайн, 2022), IV Международной научно-практической конференции «Школа эпидемиологов: теоретические и прикладные аспекты эпидемиологии» (Казань, 2022), XXIV международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2022).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы включены в программу лекций и семинаров при проведении занятий со студентами на кафедре микробиологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» (СГМУ) Министерства здравоохранения Российской Федерации, циклов повышения квалификации для врачей различных специальностей при Научно-исследовательском институте антимикробной химиотерапии (НИИ АХ) ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. На основании результатов диссертационного исследования создан отдельный курс повышения квалификации «Мониторинг антибиотикорезистентности» продолжительностью 72 часа.

Лекции, отражающие результаты диссертационного исследования расположены на онлайн портале медицинского образования «Меё.БШёю» ПШрБ^/теё.БШёю/), являющимся провайдером непрерывного медицинского образования.

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность и являются новым направлением работы «Методического верификационного центра по вопросам антимикробной резистентности - референс-центра по клинической фармакологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Разработки и результаты выполненного диссертационного исследования легли в основу отдельного технологического контура «Мониторинг

антимикробной резистентности», являющегося составной частью важнейших инновационных проектов государственного значения (ВИП ГЗ).

Рекомендации настоящего исследования внедрены в лечебную работу ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Минздрава Республики Бурятия (г. Улан-Удэ), ГАУЗ «Детская Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Бурятия (г. Улан-Удэ), ГБУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава Республики Бурятия (г. Улан-Удэ), ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (г. Москва), ГБУ «Республиканская больница - Центр экстренной медицинской помощи» Республики Саха (Якутия) (г. Якутск), ГБУ «Якутский республиканский онкологический диспансер» Республики Саха (Якутия) (г. Якутск), ГАУ «Якутская республиканская офтальмологическая клиническая больница» Республики Саха (Якутия) (г. Якутск).

Связь задач исследования с планом научно-исследовательских работ

Работа выполнена на базе НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А.Семашко» Минздрава Республики Бурятия (г.Улан-Удэ), ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (г. Москва), ГБУ «Республиканская больница - Центр экстренной медицинской помощи» Республики Саха (Якутия), а также цетров-участников проспективных исследований.

Публикации

По материалам работы опубликовано 38 научных работ, в том числе 11 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, из них 7 - в журналах, индексируемых в базе данных

SCOPUS и/или Web of Science. Получено 6 свидетельств на регистрацию результатов интеллектуальной деятельности, из них - 5 свидетельств на регистрацию базы данных и 1 свидетельство на регистрацию программы для ЭВМ. Подготовлено одно практическое руководство.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключался в формировании идеи исследования, планировании, патентно-информационном поиске, анализе данных литературы, разработке дизайна исследования, создании протоколов, регистрационных карт и анкет исследования, формировании исследуемой группы пациентов, координации взаимодействия с центрами-участниками, а также координации при проведении микробиологических исследований, создании базы данных, статистической обработке и интерпретации данных, публикации результатов; разработке и программировании: системы мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня, локальной адаптируемой системы мониторинга антибиотикорезистентности.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации АААА-А20-120112690073-4). Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, включающего 406 источников, в том числе 59 отечественных и 347 зарубежных, приложений. Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу и 43 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Распространённость нозокомиальных инфекций

Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), включают в себя широкую группу инфекционных заболеваний, которые возникают у пациентов во время получения медицинской помощи и являются относительно частым осложнением [20, 205]. В Российской Федерации терминология ИСМП наиболее полно раскрыта в «Национальной концепции профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и информационном материале по её положениям», согласно которой, базовым критерием для отнесения случая инфекции к ИСМП является непосредственная связь с оказанием медицинской помощи [30, 33, 49]. Таким образом, ИСМП включает в себя инфекции, связанные с оказанием любого вида медицинской помощи, что согласно Статье 32 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» соответствует: первичной медико-санитарной помощи, специализированной (в том числе высокотехнологичной) медицинской помощи, скорой (в том числе скорой специализированной), медицинской помощи, а также паллиативной медицинской помощи, вне зависимости от условий (вне медицинской организации, амбулаторно, в дневном стационаре, стационарно) и форм ее оказания (экстренная, неотложная, плановая) [51]. В то же время отдельного внимания заслуживает термин «нозокомиальная инфекция» (НИ), который не противоречит базовому критерию определения ИСМП и является частным ее случаем. Так, согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), НИ - это инфекционное заболевание, которое развивается не менее чем через 48 часов после госпитализации, или в течение трех дней после выписки из стационара, или 30 дней после оперативного вмешательства, кроме того к НИ относится любое инфекционное заболевание, возникшее у сотрудника медицинского учреждения, вследствие его работы в данном учреждении (вне зависимости от времени появления симптомов) [46, 116, 119, 128, 294].

НИ являются серьезной проблемой для системы общественного здравоохранения, так как возникновение случая инфекции увеличивает вероятность летального исхода, приводит к увеличению сроков госпитализации и утраты трудоспособности, а также росту АБР и дополнительному финансовому бремени [332]. Согласно ВОЗ, существует базовый риск возникновения НИ, который затрагивает все без исключения медицинские учреждения, однако истинная частота развития (и соответственно риск) НИ остается неизвестным для многих лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ), особенно в развивающихся странах [403]. Данные о частоте возникновения и бремени НИ регулярно публикуются ВОЗ с целью информирования общественности, работников здравоохранения и лиц, ответственных за принятие управленческих решений [401]. Однако с точки зрения глобальной эпидемиологии предоставляемые данные не носят всеобъемлющий характер. Наиболее значимая причина заключается в том, что не во всех странах существуют отлаженные системы регистрации случаев НИ, а само определение случая НИ затруднено [76, 354].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кузьменков Алексей Юрьевич, 2023 год

Источник:

[121] [165, 167] [397] [325] [124] [286] [305]

С точки зрения «antimicrobial stewardship» и СКАТ особый интерес представляет рассмотрение данных систем мониторинга АБР как источников данных для составления протоколов АБТ как на национальном, региональном, так и на локальном уровнях [299, 352]. Возможность использования для этих целей глобальных систем мониторинга ограничена несколькими фактами: относительно редкое обновление данных (как правило, раз в год), агрегирование статистических показателей на высоком уровне (на уровне страны и/или отдельных областей), отсутствие детального анализа и представления данных и, как следствие, отсутствие непосредственной направленности на реальную клиническую практику, что выражается в затруднении интерпретация результатов с учетом специфики конкретного отделения [189, 362]. Кроме того, данные по АБР возбудителей инфекций доступны для РФ только в системе CAESAR, SMART и ATLAS (с агрегацией результатов по стране) [286, 305, 397]. Таким образом, необходимо отметить, что для возможности имплементации данных об АБР в протоколы АБТ на различных уровнях организации здравоохранения, система мониторинга должна обладать следующими свойствами:

• открытость и доступность данных;

• наличие информации о широком спектре возбудителей и АБП;

• предоставление доступа к статистическим показателям с учётом специфики и интересов специалистов практического здравоохранения;

• наличие интерактивности и возможности углубленного анализа данных;

• хранение количественных данных об активности АБТ с ежегодным пересмотром критериев интерпретации;

• возможность обмена информацией по активности различных АБП в отношении различных возбудителей между специалистами здравоохранения. Система, соответствующая вышеперечисленным свойствам, может являться

национальным и/или региональным источником информации с доказательной базой по активности различных АБП в отношении возбудителей инфекций. Однако принимая во внимание вариабельность ситуации с АБР на местном уровне,

невозможно игнорировать важность локальных данных, которые являются основой для составления локальных протоколов АБТ в конкретном ЛПУ.

Учитывая отсутствие в РФ системы мониторинга АБР НИ, соответствующей вышеуказанным критериям, а также отсутствие универсальных подходов для создания, обновления, углубленного анализа и представления локальных данных по антибиотикорезистетности возбудителей НИ с целью последующей имплементации в протоколах антибактериальной терапии и формулярах антибактериальных препаратов, актуальной задачей является разработка алгоритмов совершенствования эмпирической и этиотропной фармакотерапии нозокомиальных инфекций на основе системного анализа фармакодинамических параметров антибактериальных препаратов, создания и внедрения системы мониторинга АБР национального уровня, а также адаптируемой к локальным потребностям системы профилактики, диагностики и контроля антибиотикорезистентности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели и реализации задач были выполнены:

1. Ретроспективное исследование по оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов при нозокомиальных инфекциях различной локализаций в стационарах Российской Федерации за период 2012-2018 гг.

2. Проспективное многоцентровое неинтервенционное исследование по оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов при нозокомиальных инфекциях различной локализаций в стационарах Российской Федерации за период 2019-2020 гг.

3. Разработка системы мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня с последующей оценкой ее практического применения.

4. Анкетирование специалистов по клинической микробиологии и антимикробной резистентности различных субъектов Российской Федерации «Практика мониторинга антибиотикорезистентности в стационаре».

5. Разработка адаптируемой системы локального мониторинга антибиотикорезистентности.

6. Проспективное исследование по оценке результатов внедрения адаптируемой системы мониторинга антибиотикорезистентности в различные стационары Российской Федерации.

2.1. Ретроспективное исследование по оценке этиологической структуры и

фармакодинамической активности антибактериальных препаратов при нозокомиальных инфекциях различной локализации в стационарах

Российской Федерации

Критерии включения

1. Изолят выделен от пациента старше 18 лет.

2. Изолят соответствует клинико-лабораторным критериям этиологической значимости, т.е. выделен у пациента с нозокомиальной инфекцией из соответствующего клинического материала (таблица 12).

3. Изолят является уникальным: от одного пациента и локуса инфекции в исследование включается только один изолят одного и того же биологического вида.

4. По каждому изоляту доступна дополнительная информация о клиническом материале, профиле отделения, географической локализации, активности антибактериальных препаратов.

5. Информация об активности антибактериальных препаратов представлена в количественном виде - минимальных подавляющих концентраций.

6. В исследование включаются все изоляты, соответствующие вышеперечисленным критериям независимо от профиля их чувствительности к антимикробным препаратам.

Критерии исключения

1. Изолят выделен от пациента младше 18 лет.

2. Отсутствует явное указание на то, что данный изолят выделен от пациента с нозокомиальной инфекцией.

3. Дублирующиеся изоляты - изоляты одного и того же вида, выделенные от одного пациента.

4. Изолят выделен из клинического материала, не соответствующего клиническому диагнозу (например, клинический материал - раневое отделяемое, диагноз - нозокомиальная пневмония).

5. Отсутствует необходимая дополнительная информация по изоляту.

6. Данные по активности антибактериальных препаратов представлены в виде диаметров зон подавления роста и/или клинических категорий чувствительности и не включают значения МПК.

Описание исследования

В ретроспективном исследовании были проанализированы архивы данных многоцентровых проспективных исследований антибиотикорезистентности НИИ АХ за период 01.01.2012-31.12.2018 гг. В ручном режиме происходил поиск изолятов, соответствующих критериям включения и исключения (представлены выше). Информация об изолятах, соответствующих критериям включения и исключения, вносилась в специально разработанную электронную индивидуальную регистрационную карту (ЭИРК). Итоговый набор полей в ЭИРК включал в себя: географическую локализацию (город, исследовательский центр), дату взятия клинического материала, пол и возраст пациента, диагноз, локализацию инфекции, профиль отделения, клинический материал, вид выделенного возбудителя(ей), профиль чувствительности (значения МПК) для всех доступных АБП в мг/л). После внесения информации в ЭИРК запись сохранялась в специально спроектированную реляционную базу данных ретроспективного исследования.

Записи в ретроспективной базе данных были подвергнуты первичной обработке: стандартизированы наименования локализации инфекционного процесса и полученного клинического материала, унифицированы записи возраста и пола, сгруппированы виды возбудителей. Городам и исследовательским центрам присвоены координаты географической широты и долготы. Записи МПК преобразованы в стандартные значения двукратных разведений.

2.2. Проспективное многоцентровое неинтервенционное исследование по

оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов при нозокомиальных инфекциях различной локализации в стационарах Российской Федерации

Критерии включения

1. Изолят выделен от пациента старше 18 лет.

2. Изолят соответствует клинико-лабораторным критериям этиологической значимости, т.е. должен быть выделен от пациента с симптомами нозокомиальной инфекции из соответствующего клинического материала (таблица 12).

3. Изолят является уникальным: от одного пациента в исследование включается только один изолят одного и того же биологического вида.

4. В исследование включаются все изоляты, соответствующие вышеперечисленным критериям независимо от профиля их чувствительности к антимикробным препаратам.

5. По каждому изоляту заполнена индивидуальная регистрационная карта (ИРК).

Критерии исключения

1. Изолят выделен из клинического материала, не соответствующего клиническому диагнозу (например, клинический материал - раневое отделяемое, диагноз - нозокомиальная пневмония).

2. Дублирующиеся изоляты - изолят одного и того же вида, выделенный от одного пациента.

3. Изолят, выделенный из образцов, полученных в целях инфекционного контроля (от пациентов без клинических признаков инфекции).

4. Отсутствует заполненная ИРК.

Описание исследования

Данное исследование являлось проспективным многоцентровым и не предполагало вмешательства в клиническую практику, включая выбор терапии, а также специальные методы обследования. Период исследования: 01.01.201931.12.2020 гг.

Сотрудниками исследовательского центра проводилось определение типа инфекции (внебольничная или нозокомиальная) у пациента до взятия клинического материала согласно формальному критерию ВОЗ (инфекция, развившаяся у пациента не менее чем через 48 часов после госпитализации, при условии, если при поступлении пациента в стационар инфекция не существовала и не находилась в инкубационном периоде, а также инфекция, явившаяся следствием предшествующей госпитализации).

Микробиологическое исследование клинического материала в лаборатории центра-участника проводилось на основании тинкториальных (окраска по Граму), морфологических и набора биохимических тестов с последующей окончательной идентификацией в соответствии с процедурами, принятыми в лаборатории. Сотрудниками исследовательского центра также проводилось заполнение ИРК. В настоящее исследование включались изоляты соответствующие критериям включения и исключения (представлены выше).

После первичного микробиологического исследования и заполнения индивидуальных регистрационных карт в лаборатории исследовательского центра изоляты (вместе с соответствующими заполненными индивидуальными регистрационными картами (ИРК)) транспортировались в лабораторию НИИ АХ (г. Смоленск), где проводилась проверка на соответствие критериям включения и исключения, идентификация изолятов до вида и определялась активность антибактериальных препаратов в отношении идентифицированных возбудителей. Микробиологические методы и методы определения активности АБП описаны в разделе 2.7 и 2.8 настоящей главы соответственно.

Вся полученная информация (информация из ИРК, данные повторной идентификации вида и результаты определения активности АМП) вносилась в

специально разработанную электронную регистрационную карту проспективного исследования. Итоговый набор полей в ЭИРК включал в себя: географическую локализацию (город, исследовательский центр), дату взятия материала, пол и возраст пациента, диагноз, локализацию инфекции, профиль отделения, клинический материал, вид выделенного возбудителя, данные МПК для исследуемых антибактериальных препаратов (в мг/л). После внесения информации в ЭИРК запись сохранялась в специально спроектированной реляционной базе данных проспективного исследования.

Объединение данных ретроспективного и проспективного исследований по оценке фармакодинамической активности антибактериальных препаратов и этиологической структуры нозокомиальных инфекций различных локализаций в

Российской Федерации

Учитывая единообразие структуры полученной информации, а также строгую стандартизацию наименований в ретроспективном и проспективном исследованиях, базы данных соответствующих исследований были объединены. Итоговая база данных включала себя данные за период 01.01.2012-31.12.2020 гг. и содержала следующую валидированную информацию: географическую локализацию (город, исследовательский центр), дату взятия материала, пол и возраст пациента, диагноз, локализацию инфекции, профиль отделения, клинический материал, видовую и групповую принадлежность возбудителя, данные МПК для исследуемых антибактериальных препаратов.

После объединения информации ретроспективного и проспективного исследований значения МПК за весь изучаемый период времени были интерпретированы согласно единым критериям. Информация об используемых интерпретационных критериях представлена в разделе 2.8 настоящей главы.

Всего за период с 2012-2020 гг. было включено 13830 пациентов из 8 федеральных округов (ФО) Российской Федерации (42 города; 90 центров) (рисунок 1; таблица 13). Для дальнейшей оценки изучаемых показателей в

динамике временной промежуток (2012-2020 гг.) был разбит на три периода: 20122014 гг., 2015-2017 гг. и 2018-2020 гг.

Мурманск

Санкт-Петербург

Петрозаводск—

Смоленск Тверь Архангельск

Москва -Ярославль

Тчпя Нижний Новгород Белгород^1 Ула -----——Киров

Воронеж Казань Иж?вск,Пермь Ноябрьск

Ростов-на-Дону Пенза ^ набережные Че.жы Новороссийск-^, Тольятти ^^Екатеринбург

Краснодар с>^гог'>^елябинск С ""^Тюмень Майкоп Ставрополь Курган северск

Новосибирск

Томск

Барнаул

Новокузнецк Иркутск

Якутск

Благовещенск Южно-Сахалинск

Улан-Удэ

Владивосток

Рисунок 1 - Города, в которых было проведено исследование по оценке фармакодинамической активности антибактериальных препаратов и этиологической структуры нозокомиальных инфекций

Таблица 12 - Локализация инфекции и клинический материал

Локализация инфекции Клинический материал

Брюшная полость Абсцесс

Биоптат

Желчь

Кровь

Отделяемое по дренажу

Перитонеальная жидкость

Раневое отделяемое

Дыхательная система Аутопсийный материал

Биоптат

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)

Кровь

Мокрота

Отделяемое по дренажу

Плевральная жидкость

Раневое отделяемое

Эндотрахеальный аспират

Кожа и мягкие ткани Абсцесс

Биоптат

Кровь

Раневое отделяемое

Кости и суставы Биоптат

Кровь

Раневое отделяемое

Синовиальная жидкость

Мочевыводящая система Абсцесс

Кровь

Моча

Раневое отделяемое

Сердце и сосуды Аутопсийный материал

Биоптат

Катетер

Кровь

Перикардиальная жидкость

Центральная нервная система Кровь

Ликвор

Раневое отделяемое

Таблица 13 - Локализация исследовательских центров

Федеральный округ Город Кол-во центров

Благовещенск 1

Дальневосточный ФО Владивосток 1

Улан-Удэ 2

Южно-Сахалинск 1

Якутск 2

Ижевск 1

Казань 3

Киров 1

Приволжский ФО Набережные Челны 1

Нижний Новгород 2

Пенза 3

Пермь 1

Тольятти 1

Архангельск 1

Северо-Западный ФО Мурманск 1

Петрозаводск 1

Санкт-Петербург 5

Северо-Кавказский ФО Ставрополь 1

Барнаул 2

Иркутск 1

Новокузнецк 1

Сибирский ФО Новосибирск 5

Омск 2

Северск 1

Томск 2

Екатеринбург 13

Курган 1

Уральский ФО Ноябрьск 1

Тюмень 1

Челябинск 2

Центральный ФО Белгород 1

Воронеж 3

Москва 10

Смоленск 3

Тверь 1

Тула 2

Ярославль 1

Волгоград 1

Краснодар 2

Южный ФО Майкоп 1

Новороссийск 1

Ростов-на-Дону 3

2.3. Разработка системы мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня с последующей оценкой ее практического применения

В основу интерактивной системы мониторинга

антибиотикорезистентности национального уровня легли данные настоящего исследования, а также данные многоцентровых проспективных исследований антибиотикорезистентности НИИ АХ. Все данные были проверены на наличие полной информации об изоляте:

• географическая локализация (город);

• дата взятия клинического материала;

• пол и возраст пациента;

• диагноз;

• локализация инфекции;

• профиль отделения;

• клинический материал;

• видовая и групповая принадлежность возбудителя;

• профиль чувствительности (значения МПК) для всех доступных АБП в мг/л. Существующие ошибки в записях были исправлены (или исключены при

невозможности исправления). Все данные были внесены в специально разработанную для системы мониторинга антибиотикорезистентности реляционную базу данных.

В качестве системы управления базами данных использовался PostgreSQL версии 10.0. Создание интерактивного веб-приложения осуществлялось с применением следующих технологий: язык программирования «R» версии 4.0.2 (используемые пакеты: shiny, leaflet, highchrter, shinyjs, DT, ggplot2, formattable, visNetwork, data.table, dplyr, DBI, future, rjson, pool), фреймворк Docker версия 17.0.1, AngularJS версия 5.0, .NET Core версии 3.1.

Описание исследования

Для оценки практического применения и эффективности внедрения интерактивной системы мониторинга антибиотикорезистентности в 2020-2021 гг. был проведен опрос 185 специалистов здравоохранения. С целью анкетирования был разработан онлайн опросник. Опросник (печатная версия представлена в Приложении 1) включал 9 вопросов, оценивающих практику использования созданной интерактивной системы мониторинга национального уровня. Опрос осуществлялся с соблюдением следующих правил:

• На странице опроса была представлена краткая инструкция по заполнению опросника, которая предусматривала обязательное ознакомление респондента с последующим предоставлением доступа к основному блоку вопросов.

• В случае возникающих вопросов, касающихся правил заполнения, респонденты могли обратиться за помощью через форму обратной связи на странице опроса.

• Электронный опросник предусматривал заполнение всех полей и исключал повторное заполнение.

• После заполнения опросника и сохранения результатов ответы каждого респондента проверялись координатором исследования для выявления противоречивых данных и, в случае необходимости, дополнительно уточнялись.

Также созданная интерактивная система осуществляла сбор обезличенной информации (в соответствии с политикой конфиденциальности) об активности пользователей (количество уникальных пользователей, длительность сеанса посещения, количество созданных интерактивных ссылок, посещаемый раздел).

2.4. Анкетирование специалистов по клинической микробиологии и антимикробной резистентности различных субъектов Российской Федерации «Практика мониторинга антибиотикорезистентности в стационаре»

Описание исследования

Проведен структурированный опрос специалистов по клинической микробиологии и антимикробной резистентности в 302 медицинских организациях стационарного типа (по 1 специалисту от организации) в 202 городах различных регионов Российской Федерации (таблица 14) в 2020-2021 гг.

Таблица 14 - Распределение исследовательских центров

Федеральный округ Регион Кол-во центров

Амурская область 13

Забайкальский край 1

Дальневосточный ФО Магаданская область 2

Приморский край 5

Республика Бурятия 5

Республика Саха (Якутия) 15

Приволжский ФО Кировская область 5

Нижегородская область 44

Пензенская область 15

Республика Марий Эл 3

Республика Татарстан 4

Самарская область 2

Ульяновская область 7

Сибирский ФО Алтайский край 12

Новосибирская область 17

Омская область 11

Республика Хакасия 1

Уральский ФО Курганская область 4

Свердловская область 13

Тюменская область 5

Ханты-Мансийский Автономный округ - Югра 4

Челябинская область 15

Ямало-Ненецкий автономный округ 2

Центральный ФО Белгородская область 5

Костромская область 13

Курская область 8

Орловская область 1

Тамбовская область 1

Южный ФО Волгоградская область 9

Краснодарский край 32

Республика Адыгея 4

Республика Крым 6

Ростовская область 21

Для сбора данных был разработан электронный опросник с доступом онлайн. Печатная версия опросника представлена в Приложении 2. Вместе с формой годового отчета специалистов по клинической микробиологии и антимикробной резистентности было предложено заполнить опросник, включающий 15 вопросов, посвященных подходам к получению, накоплению и обработке локальных данных определения чувствительности, а также их роли в формировании локальных протоколов антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций. В каждом центре опрос осуществлялся с соблюдением следующих правил:

• Участникам опроса заранее был предоставлен персональный логин и пароль для доступа к опросу.

• На странице опроса была представлена краткая инструкция по заполнению опросника, которая предусматривала обязательное ознакомление респондента с последующим предоставлением доступа к основному блоку вопросов.

• В случае возникающих вопросов, касающихся правил заполнения, респонденты могли обратиться за помощью через форму обратной связи на странице опроса.

• Электронный опросник предусматривал заполнение всех полей и исключал повторное заполнение.

• После заполнения опросника и сохранения результатов ответы каждого респондента проверялись координатором исследования для выявления противоречивых данных (с последующим уточнением информации у респондентов).

2.5. Разработка адаптируемой системы локального мониторинга

антибиотикорезистентности

Для разработки адаптируемой системы мониторинга антибиотикорезистентности использовались следующие технологии: система управления базами данных PostgreSQL версии 10.0., система управления базами

данных SQLite версии 3.32.3, язык программирования «R» версии 4.0.2 (используемые пакеты: shiny, leaflet, highchrter, shinyjs, DT, ggplot2, formattable, visNetwork, data.table, dplyr, DBI, future, rjson, pool, RSQLite), фреймворк Docker версия 17.0.1, AngularJS версия 5.0, .NET Core версии 3.1., фрейморк Hugo версии 0.74.2.

С целью соблюдения норм права в области обработки персональных данных были разработаны документы, оговаривающие условия использования разработанной адаптируемой системы мониторинга антибиотикорезистентности и политику конфиденциальности (Приложение 3 и 4).

2.6. Проспективное исследование по оценке результатов внедрения адаптируемой системы мониторинга антибиотикорезистентности в различные стационары Российской Федерации

Описание исследования

В 2020-2021 гг. трех центрах (ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А.Семашко» Минздрава Республики Бурятия (г.Улан-Удэ), ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (г. Москва), ГБУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская больница -Центр экстренной медицинской помощи» проводился аудит локальной системы мониторинга АБР (Приложение 5). Аудит включал в себя оценку:

• наличия команды специалистов, ответственных за проведение мониторинга АБР (сбор, хранение и предоставление локальных данных об АБР);

• полноты информации, включаемой в направление на микробиологическое исследование;

• наличия стандартизированных справочников и словарей (локусов инфекций, клинического материала, факторов риска);

• набора АБП использующихся для определения чувствительности к основным возбудителям нозокомиальных инфекций;

• используемых методов для определения фармакодинамической активности АБП;

• используемых критериев для интерпретации данных об активности АБП;

• доступности локальных данных о фармакодинамической активности АБП для лечащих врачей;

• частоты обновления локальных данных по АБР;

• наличия и частоты обновления локальных протоколов по АБТ нозокомиальных инфекций;

• степени использования локальных данных по АБР при формировании протокола по АБТ нозокомиальных инфекций.

После проведения аудита для специалистов проводился тренинг, посвященный практике построения системы мониторинга антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций и создания протоколов антибактериальной терапии, основанных на локальных фармакодинамических данных АБП. После проведения тренинга в исследовательских центрах была внедрена разработанная адаптируемая система локального мониторинга антибиотикорезистентности. Через 12 месяцев от момента внедрения адаптируемой системы специалистам исследовательских центров было предложено пройти аудит, посвященный практике составления и применения локальных протоколов и формуляров по антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций (аналогичный опросу на первом этапе с некоторыми дополнениями).

2.7. Микробиологические методы исследования

В рамках проспективного многоцентрового неинтервенционного исследования по оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов (раздел 2.2. настоящей главы) первичное микробиологическое исследование полученного клинического материала осуществлялось в исследовательском центре (в соответствии со

стандартными процедурами, принятыми в локальной лаборатории) и включало: исследование тинкториальных (окраска по Граму), морфологических и биохимических свойств с последующей идентификацией.

Транспортировка изолятов в лабораторию НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации осуществлялась на плотных питательных средах в пластиковых пробирках. За несколько дней до предполагаемого срока отправления культуры отсевались на дифференциально-диагностические питательные среды с последующей инкубацией в течение 18-24 ч. Далее на поверхность агара в транспортных пробирках осуществлялся пересев полученной чистой культуры с последующей инкубацией в течение 18-24 ч при температуре 36-37 оС.

Окончательная идентификация изолята до вида осуществлялась в лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии методом MALDI-TOF масс-спектрометрии.

2.8. Определение активности антимикробных препаратов

В рамках проспективного многоцентрового неинтервенционного исследования по оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов (раздел 2.2. настоящей главы) определение минимальных подавляющих концентраций осуществлялось референтным методом микроразведений в бульоне или агаре в соответствии со стандартом ISO 20776-1:2019/ГОСТ Р ИСО 20776-1 - 2010. Для каждой исследуемой группы микроорганизмов выбирался диапазон исследуемых концентраций антибактериальных препаратов с учетом пограничных значений МПК для чувствительных (Ч), чувствительных при увеличенной экспозиции (У) и резистентных изолятов (Р), а также значений МПК контрольных штаммов.

Для приготовления базовых растворов антибактериальных препаратов, для дальнейшего внесения в питательную среду с целью получения последовательных

двукратных разведений использовались химически чистые субстанции АБП с известной активностью. В набор тестируемых АБП были включены: амикацин, ампициллин, ванкомицин, дорипенем, имипенем, колистин, линезолид, меропенем, оксациллин, пиперациллин/тазобактам, телаванцин, тигециклин, тобрамицин, триметоприм/сульфаметаксазол, фосфомицин, цефепим, цефотаксим, цефтазидим, цефтазидим/авибактам, ципрофлоксацин, эртапенем. В таблице 15 представлены диапазоны разведений для каждого антибактериального препарата и исследуемого вида и/или группы микроорганизмов.

Таблица 15 - Диапазоны (мин.-макс.) разведений для исследованных антибактериальных препаратов (в мг/л)

АБП Enterobacterales Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis

Амикацин 0,25-512 0,5—512 0,5—512 — —

Ампициллин — — — — 0,125— 512

Ванкомицин — — — 0,125—2 0,125—64

Дорипенем — 0,06—128 — — —

Имипенем — 0,125— 128 0,06—128 — —

Колистин 0,06-512 0,125256 0,06-256 - -

Линезолид — - - 0,06-8 0,125-4

Меропенем 0,06-64 0,06-128 0,06-128 - —

Оксациллин — - — 0,125-512 —

Пиперациллин/тазобакт ам 0,25-512 1-256 - — —

Телаванцин - - - 0,0080,125 —

Тигециклин - - - 0,008-1 0,016-1

Тобрамицин - 0,25-256 0,25-256 - -

Триметоприм/ сульфаме таксазол - - 0,125-256 - -

Фосфомицин 0,25-512 - - - -

Цефепим 0,06-256 0,06-256 - - -

Цефотаксим 0,06-256 - - - -

Цефтазидим - 0,125256 - - -

Цефтазидим/авибактам 0,06-256 0,125256 - - -

Ципрофлоксацин 0,03-128 0,03-128 0,03-128 0,06-256 0,25-256

Эртапенем 0,06-32 - - - -

Базовые растворы антибактериальных препаратов были приготовлены с использованием растворителей, рекомендованных производителем каждой конкретной субстанции. Для получения ожидаемой конечной концентрации двукратные последовательные (исходя из концентрации 1 мг/л) разведения антибактериальных препаратов (рабочие растворы) готовились путем добавления базового раствора в бульон Мюллера-Хинтон в необходимом соотношении.

В проходящем свете невооруженным глазом осуществлялся учет результатов. В качестве минимальной подавляющей концентрации регистрировалась наименьшая концентрация антибактериального препарата, подавляющая видимый рост исследуемого изолята.

Клиническая классификация изолятов (чувствительный, чувствительный при увеличенной экспозиции, резистентный) на основании полученных in vitro значениий МПК осуществлялась в соответствии с Российскими рекомендациями «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам» версия 2021-01.

С целью контроля роста каждый исследуемый изолят инкубировался в лунке планшета, содержащей 100 мкл бульона Мюллера-Хинтон без добавления антибактериального препарата. Также с целью контроля качества исследования активности антибактериальных препаратов дополнительно с каждой партией исследуемых изолятов определялась активность АБП в отношении контрольных штаммов. Результаты считались валидными и вносились в базу данных

проспективного исследования только при наличии видимого роста исследуемого изолята в контрольных лунках с бульоном Мюллера-Хинтон (без добавления АБП) и соответствия МПК контрольных штаммов допустимым диапазонам. Для контроля качества определения МПК использовались следующие контрольные штаммы: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, P. aeruginosa ATCC 27853, S. aureus ATCC 29213, E. faecalis ATCC 23212.

2.9. Статистическая обработка данных

Все расчеты были проведены на свободно распространяемом языке программирования «R» версии 4.0.2.

Сводные статистические характеристики включали: количество единиц наблюдений по каждой переменной (N), а также среднее значение (Ср.), стандартное отклонение (СО), медиану (Ме), первый квартиль (Кв1), третий квартиль (Кв3), минимальное (Мин.) и максимальное (Макс.) значения для непрерывных переменных, и абсолютную (N или n) и относительную частоты (%) для категориальных переменных. Для относительных частот представлен 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ), рассчитанный по методу Уилсона.

Значения описательных статистик округлены до второго знака после запятой. Значения вероятности ошибки I рода (значения p) округлены до четвёртого знака после запятой.

Все статистические тесты являются двусторонними. При проверке гипотез использован уровень значимости а = 0,05.

Для сравнения качественных переменных применялся точный критерий Фишера (с использованием процесса Монте-Карло). В случае сравнения более двух групп полученные значения p были откорректированы с помощью поправки по методу Холм.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая характеристика пациентов и исследуемого материала неинтервеционного исследования по оценке этиологической структуры и фармакодинамической активности антибактериальных препаратов

Из 13830 включенных в исследование пациентов за период 2012-2020 гг. женщины составили 41,61% (п=5755), мужчины - 58,39% (п=8075). Группы мужчин и женщин были сопоставимы по возрасту (р>0,05): медиана возраста для мужчин составила 57 (45; 67) лет, медиана возраста женщин - 60 (45; 72) лет (таблица 16). Распределение клинического материала в зависимости от локуса инфекции представлено в таблице 17.

Таблица 16 - Характеристики исследуемой популяции

Пол % (п) Возраст

Ср. (СО) Ме (Кв1; Кв3) Мин. Макс.

Женский 41,61 (5755) 59,15 (17,5) 60 (45; 72) 18 96

Мужской 58,39 (8075) 56,01 (16,74) 57 (45; 67) 18 99

Всего 100(13830) - - - -

Таблица 17 - Распределение полученного клинического материала в зависимости

от локуса инфекции

Локус инфекции Клинический материал п (Л) % 95% ДИ

Брюшная полость Раневое отделяемое 1496 (3115) 48,02 46,27-49,78

Кровь 542 (3115) 17,4 16,11-18,77

Перитонеальная жидкость 538 (3115) 17,27 15,98-18,64

Абсцесс 232 (3115) 7,45 6,58-8,42

Желчь 212 (3115) 6,81 5,97-7,74

Отделяемое по дренажу 59 (3115) 1,89 1,47-2,44

Биоптат 36 (3115) 1,16 0,84-1,6

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) 3173 (8172) 38,82 37,77-39,88

Мокрота 2533 (8172) 31 30-32,01

Эндотрахеальный аспират 1473 (8172) 18,02 17,21-18,87

Дыхательная система Кровь 643 (8172) 7,87 7,3-8,47

Плевральная жидкость 261 (8172) 3,19 2,83-3,6

Раневое отделяемое 41 (8172) 0,5 0,37-0,68

Биоптат 33 (8172) 0,4 0,29-0,57

Отделяемое по дренажу 9(8172) 0,11 0,06-0,21

Аутопсийный материал 6(8172) 0,07 0,03-0,16

Раневое отделяемое 3243 (3490) 92,92 92,02-93,73

Кожа и мягкие Кровь 191 (3490) 5,47 4,77-6,28

ткани Биоптат 50 (3490) 1,43 1,09-1,88

Абсцесс 6 (3490) 0,17 0,08-0,37

Раневое отделяемое 532 (911) 58,4 55,17-61,56

Биоптат 207 (911) 22,72 20,12-25,55

Кости и суставы Кровь 150 (911) 16,47 14,2-19,01

Синовиальная жидкость 22 (911) 2,41 1,6-3,63

Моча 3322 (3586) 92,63 91,73-93,44

Мочевыводящая Кровь 152 (3586) 4,24 3,63-4,95

система Раневое отделяемое 102 (3586) 2,84 2,35-3,44

Абсцесс 10 (3586) 0,28 0,15-0,51

Сердце и сосуды Кровь 1447 (1655) 87,43 85,74-88,94

Катетер 186 (1655) 11,24 9,81-12,85

Биоптат 17 (1655) 1,03 0,64-1,64

Аутопсийный материал 3(1655) 0,18 0,06-0,53

Перикардиальная жидкость 2(1655) 0,12 0,03-0,44

Центральная нервная система Ликвор 162 (317) 51,1 45,62-56,56

Кровь 118 (317) 37,22 32,09-42,67

Раневое отделяемое 37 (317) 11,67 8,59-15,67

3.2. Оценка структуры возбудителей нозокомиальных инфекций в

многопрофильных стационарах

За исследуемый период времени (2012-2020 гг.) среди пациентов, включенных в исследование, было выделено 21246 изолятов. Наиболее частым возбудителем нозокомиальных инфекций в общей структуре являлась K. pneumoniae - 23,73% (n=5041), также в пятерку частых возбудителей вошли: P. aeruginosa - 17,07% (n=3626), A. baumannii - 15,17% (n=3224), E. coli - 13,73% (n=2918), S. aureus - 8,88% (n=1886). В целом частота выделения возбудителей из группы «ESKAPE» составила 69,3% (n=14725). Виды, частота выделения которых не превышала 2% от общего количества, были объединены в категорию «Другие микроорганизмы» и отдельно не рассматривались в данном виде анализа. Общая структура всех выделенных возбудителей нозокомиальных инфекций представлена в таблице 18.

Таблица 18 - Структура выделенных возбудителей нозокомиальных инфекций

(2012-2020 гг.)

Вид N % 95% ДИ

K. pneumoniae 5041 23,73 23,16-24,3

P. aeruginosa 3626 17,07 16,57-17,58

A. baumannii 3224 15,17 14,7-15,66

E. coli 2918 13,73 13,28-14,2

S. aureus 1886 8,88 8,5-9,27

E. faecalis 681 3,21 2,98-3,45

S. maltophilia 557 2,62 2,42-2,85

P. mirabilis 543 2,56 2,35-2,78

E. cloacae 531 2,5 2,3-2,72

E. faecium 417 1,96 1,78-2,16

Другие микроорганизмы 1822 8,58 8,21-8,96

Всего 21246 100 -

Для оценки структуры возбудителей нозокомиальных инфекций в зависимости от локализации в динамике изучаемый временной промежуток (20122020 гг.) был разбит на три периода: 2012-2014 гг., 2015-2017 гг. и 2018-2020 гг. Здесь и далее динамическая оценка различных показателей проводилась в соответствии с данной периодизацией.

Структура возбудителей НИ различных локусов в динамике представлена на рисунке 2. Наиболее частыми возбудителями НИ для локуса инфекции «Брюшная полость» являлись: K. pneumoniae, E. coli, A. baumannii, P. aeruginosa. При рассмотрении частот выделения различных возбудителей НИ для локуса «Брюшная полость» в 2012-2014 гг. наиболее часто идентифицировались: K. pneumoniae (22,82%; 95% ДИ: 18,64-27,63%; n=76), E. coli (19,82%; 95% ДИ: 15,89-24,44%; n=66), P. aeruginosa (17,12%; 95% ДИ: 13,45-21,53%; n=57). За период 2015-2017 гг. наиболее частыми возбудителями НИ для локуса «Брюшная полость» являлись: E. coli (26,07%; 95% ДИ: 23,89-28,37%; n=384), K. pneumoniae (25,53%; 95% ДИ: 23,37-27,81%; n=376), A. baumannii (13,17%; 95% ДИ: 11,85414,99%; n=194). В заключительный период исследования (2018-2020 гг.) структура возбудителей была схожей с первым периодом исследования: K. pneumoniae (27,12%; 95% ДИ: 24,87-29,59%; n=355), E. coli (24,45%; 95% ДИ: 22,19-26,85%; n=320), P. aeruginosa (14,13%; 95% ДИ: 12,35-16,13%; n=185). Частота прочих возбудителей за три периода исследования составила соответственно: E. faecalis -5,41%, 5,16% и 3,74%; S. aureus - 4,5%, 3,39% и 2,9%; S. maltophilia - 2,4%, 1,43% и 1,76%; P. mirabilis - 1,5%, 1,29% и 1,76%; E. cloacae - 1,5%, 2,17% и 2,37%. Таким образом, ключевыми возбудителями НИ инфекций для локуса «Брюшная полость» являются K. pneumoniae, E. coli, A. baumannii, P. aeruginosa. Наблюдавшаяся вариабельность в частотах выделения ключевых возбудителей между исследуемыми периодами не являлась существенной и составила 1-6%, для прочих возбудителей изменения варьировали в переделах 1-2%.

E. coli К. pneumoniae S. aureus

Наиболее частыми возбудителями НИ для локуса инфекции «Дыхательная система» в целом являлись: K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii. За период 2012-2014 гг. наиболее часто идентифицировались: K. pneumoniae (25,53%; 95% ДИ: 23,57-27,59; n=461), P. aeruginosa (23,15%; 95% ДИ: 21,26-25,15%; n=418), A. baumannii (18%; 95% ДИ: 16,29-19,83%; n=325). Ведущими возбудителями НИ за 2015-2017 гг. являлись: K. pneumoniae (24,9%; 95% ДИ: 23,56-26,29; n=960), A. baumannii (22,46%; 95% ДИ: 21,17-23,81%; n=866), P. aeruginosa (22,1%; 95% ДИ: 20,82-23,44%; n=852). В третьем периоде исследования (2018-2020 гг.) ведущими возбудителями НИ оставались: K. pneumoniae (29,96%; 95% ДИ: 28,231,78%; n=752), A. baumannii (21%; 95% ДИ: 19,45-22,63%; n=527) и P. aeruginosa (20,2%; 95% ДИ: 18,67-21,81%; n=507). Частота прочих возбудителей НИ для локуса «Дыхательная система» не превышала 10% и за три периода исследования составила соответственно: S. aureus - 9,41%, 5,19% и 6,53%; E. coli - 5,37%, 7,11% и 6,33%; S. maltophilia - 3,05%, 5,34% и 4,3%; E. cloacae - 2,71%, 2,46% и 1,99%; P. mirabilis - 2,71%, 2,96% и 2,03%; E. faecalis - 0,44%, 0,73% и 0,68%; E. faecium -0,33%, 0,36% и 0,44%. Таким образом, ведущими возбудителями НИ для локуса «Дыхательная система» на протяжении трех периодов исследования оставались K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii, в то время как роль прочих видов оставалась не столь значительной (среди которых наиболее частыми являлись S. aureus и E. coli).

Ведущими возбудителями НИ для локуса «Кожа и мягкие ткани» являлись: P. aeruginosa, S. aureus, A. baumannii, K. pneumoniae и E. coli. При рассмотрении частот выделения различных возбудителей НИ для локуса «Кожа и мягкие ткани» в 2012-2014 гг. наиболее часто идентифицировались: P. aeruginosa (21,65%; 95% ДИ: 19,29-24,2%; n=234), S. aureus (19,15%; 95% ДИ: 16,91-21,6%; n=207), A. baumannii (15,08%; 95% ДИ: 13,07-17,34%; n=163), K. pneumoniae (12,58%; 95% ДИ: 10,74-14,69%; n=136), E. coli (10,64%; 95% ДИ: 8,94-12,62%; n=115). Во второй период исследования (2015-2017 гг.) наиболее частыми возбудителями оставались те же виды: P. aeruginosa (22,15%; 95% ДИ: 19,99-24,48%; n=290), S. aureus (20,86%; 95% ДИ: 18,74-23,14%; n=273), A. baumannii (17,34%; 95% ДИ:

15,39-19,49%; n=227), K. pneumoniae (16,27%; 95% ДИ: 14,37-18,37%; n=213), E. coli (8,17%; 95% ДИ: 6,81-9,78%; n=107). В заключительный период исследования (2018-2020 гг.) частоты выделения ведущих возбудителей распределились следующим образом: P. aeruginosa (22%; 95% ДИ: 19,65-24,54%; n=242), K. pneumoniae (18,36%; 95% ДИ: 16,19-20,76%; n=202), A. baumannii (17,73%; 95% ДИ: 15,58-20,1%; n=195), aureus (16,09%; 95% ДИ: 14,04-18,38%; n=177), E. coli (8,45%; 95% ДИ: 6,95-10,25%; n=93). Частота прочих возбудителей НИ для локуса «Кожа и мягкие ткани» не превышала 5% и за три периода исследования составила соответственно: E. faecalis - 4,16%, 3,21% и 2,45%; E. cloacae - 2,5%, 2,37% и 2,64%; S. maltophilia - 2,04%, 0,84% и 0,55%; E. faecium - 1,67%, 1,15% и 1,36%; P. mirabilis - 1,57%, 3,44% и 3,73%. Таким образом, распределение частот выделения различных возбудителей НИ для локуса «Кожа и мягкие ткани» в целом характеризуется относительно меньшим разбросом. При этом наиболее частыми возбудителями за три изучаемых периода стабильно оставались: P. aeruginosa, S. aureus, A. baumannii, K. pneumoniae и E. coli, частота выделения прочих возбудителей не превышала 5%.

Наиболее частыми возбудителями НИ для локуса инфекции «Кости и суставы» в целом являлись: S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii, K. pneumoniae. За период 2012-2014 гг. наиболее часто идентифицировался S. aureus (36,91%; 95% ДИ: 32,11-41,99%; n=134), частота прочих возбудителей не превышала 8% (E. faecalis - 7,71%, A. baumannii - 3,58%, P. aeruginosa - 2,48%, K. pneumoniae -2,2%). За период 2015-2017 гг. наиболее частыми возбудителями НИ для локуса «Кости и суставы» являлись: S. aureus (28,34%; 95% ДИ: 23,59-33,62%; n=87), P. aeruginosa (17,92%; 95% ДИ: 14,03-22,59%; n=55), A. baumannii (16,94%; 95% ДИ: 13,16-21,54; n=52), K. pneumoniae (15,16%; 95% ДИ: 12,99-20,47%; n=49). В заключительный период исследования (2018-2020 гг.) структура возбудителей распределилась следующим образом: S. aureus (25,73%; 95% ДИ: 20,62-31,6%; n=62), K. pneumoniae (18,26%; 95% ДИ: 13,89-23,62%; n=44), P. aeruginosa (16,18%; 95% ДИ: 12,07-21,36%; n=39) и A. baumannii (12,86%; 95% ДИ: 9,2117,68%; n=31). Частота выделения прочих возбудителей за три периода

исследования является не существенной. Таким образом, ключевым возбудителем НИ для локуса «Кости и суставы» за три изучаемых периода являлся S. aureus, в то время как ко второму периоду исследования по сравнению с первым наблюдался значимый рост частоты выделения P. aeruginosa (p<0,0001), A. baumannii (p<0,0001), K. pneumoniae (p<0,0001), а при сравнении второго и третьего периода для данных возбудителей 95% ДИ частот выделения находились в пределах взаимного перекрытия.

Наиболее частыми возбудителями НИ для локуса инфекции «Мочевыводящая система» в целом являлись: E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa. За период 2012-2014 гг. наиболее часто идентифицировались: E. coli (27,97%; 95% ДИ: 24,69-31,5%; n=186), K. pneumoniae (23,16%; 95% ДИ: 20,11-26,51%; n=154) и P. aeruginosa (11,43%; 95% ДИ: 9,23-14,07%; n=176). Ведущими возбудителями НИ за 2015-2017 гг. также являлись: E. coli (31,04%; 95% ДИ: 28,84-33,33%; n=505), K. pneumoniae (26,43%; 95% ДИ: 24,34-28,63%; n=430) и P. aeruginosa (10,69%; 95% ДИ: 9,28-12,29%; n=174). В заключительный период исследования (2018-2020 гг.) частоты выделения ведущих возбудителей распределились следующим образом: E. coli (29,91%; 95% ДИ: 27,48-32,46%; n=387), K. pneumoniae (28,52%; 95% ДИ: 26,12-31,04%; n=369) и P. aeruginosa (12,13%; 95% ДИ: 10,47-14,02%; n=157). Частота прочих возбудителей НИ для локуса «Мочевыводящая система» не превышала 10% и за три периода исследования составила соответственно: E. faecalis - 7,97%, 7,01% и 5,72%; E. faecium - 5,71%, 4,36% и 3,48%; P. mirabilis - 4,36%, 4,61% и 4,4%; A. baumannii - 4,06%, 4,43% и 5,1%; E. cloacae - 2,86%, 2,21% и 1,78%; для S. maltophilia - 1,05%, 0,61% и 1,24%; S. aureus - 0,9%, 1,17% и 1,7%. Таким образом, на протяжении трех периодов исследования ключевыми возбудителями НИ для локуса «Мочевыводящая система» стабильно оставались: E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa (с максимальными вариациями частот в пределах 5%).

Ведущими возбудителями НИ для локуса «Сердце и сосуды» являлись: K. pneumoniae, S. aureus, A. baumannii, E. coli, и P. aeruginosa. За период 20122014 гг. наиболее часто идентифицировались: K. pneumoniae (17,48%; 95% ДИ:

13,85-21,81%; n=61), A. baumannii (16,33%; 95% ДИ: 12,82-20,57%; n=57), S. aureus (16,33%; 95% ДИ: 12,82-20,57%; n=57), P. aeruginosa (8,02%; 95% ДИ: 5,6111,35%; n=28) и E. coli (6,88%; 95% ДИ: 4,66-10,03%; n=24). Во второй период исследования структура возбудителей оставалась схожей: K. pneumoniae (22,04%; 95% ДИ: 18,97-25,46%; n=138), S. aureus (15,34%; 95% ДИ: 12,72-18,37%; n=96), A. baumannii (12,78%; 95% ДИ: 10,39-15,62%; n=80), E. coli (9,9%; 95% ДИ: 7,812,49%; n=62) и P. aeruginosa (6,71%; 95% ДИ: 5-8,94%; n=42). В третьем периоде исследования (2018-2020 гг.) частоты выделения ведущих возбудителей распределились следующим образом: K. pneumoniae (24,71%; 95% ДИ: 21,6128,08%; n=168), S. aureus (13,09%; 95% ДИ: 10,76-15,83%; n=89), E. coli (10,59%; 95% ДИ: 8,49-13,13%; n=72), A. baumannii (8,38%; 95% ДИ: 6,53-10,71%; n=57) и P. aeruginosa (6,91%; 95% ДИ: 5,24-9,07%; n=47). Частота выделения прочих возбудителей НИ для локуса «Сердце и сосуды» не превышала 7% и за три периода исследования составила соответственно: E. faecalis - 4,58%, 5,59% и 4,41%; E. faecium - 4,3%, 3,67% и 4,12%; E. cloacae - 3,72%, 6,07% и 3,09%; S. maltophilia - 3,44%, 2,56% и 4,26%; P. mirabilis - 0,29%, 0,64% и 0,59%. Таким образом, наиболее частыми возбудителями НИ для локуса «Сердце и сосуды» на протяжении трех периодов исследования оставались: K. pneumoniae, S. aureus, A. baumannii, E. coli, и P. aeruginosa (95% ДИ частот выделения возбудителей при сравнении между периодами исследований оставались в пределах взаимного перекрытия).

Наиболее частыми возбудителями НИ для локуса инфекции «Центральная нервная система» в целом являлись: A. baumannii, K. pneumoniae и P. aeruginosa. В первый период исследования (2012-2014 гг.) наиболее часто идентифицировались: A. baumannii (32,61%; 95% ДИ: 20,87-47,03%; n=15), K. pneumoniae (21,74%; 95% ДИ: 12,26-35,57%; n=10), S. aureus (8,7%; 95% ДИ: 3,43-20,32%; n=4) и P. aeruginosa (6,52%; 95% ДИ: 2,24-20,32%; n=3). Во второй период исследования (2015-2017 гг.) структура возбудителей оставалась схожей: A. baumannii (27,33%; 95% ДИ: 21,22-34,43%; n=47), K. pneumoniae (25,58%; 95% ДИ: 19,64-32,59%; n=44) и P. aeruginosa (11,63%; 95% ДИ: 7,65-17,28%; n=20). В третий период

исследования (2018-2020 гг.) также наиболее часто идентифицировались: K. pneumoniae (35,35%; 95% ДИ: 26,64-45,16%; n=35), A. baumannii (21,21%; 95% ДИ: 14,31-30,26%; n=21) и P. aeruginosa (12,12%; 95% ДИ: 7,07-20%; n=12). Частота выделения прочих возбудителей НИ для локуса «Центральная нервная система» была существенно ниже и за три периода исследования составила соответственно: S. aureus - 8,7%, 2,91% и 10,1%; E. coli - 4,35%, 6,98% и 7,07%; E. faecium - 2,17%, 2,33% и 1,01%; E. faecalis - 0%, 4,07% и 4,04%; E. cloacae -2,17%, 1,74% и 2,02%. Таким образом, доминирующими возбудителями НИ для локуса «Центральная нервная система» за три исследуемых периода являлись: A. baumannii, K. pneumoniae и P. aeruginosa. При этом 95% ДИ частот выделения для данных возбудителей при сравнении между периодами исследования оставались в пределах взаимного перекрытия.

При рассмотрении этиологической структуры НИ отмечалось неравномерное распределение частот выделения возбудителей для различных локусов инфекций с доминированием отдельных видов. Обращает на себя внимание значимая роль грамотрицательных возбудителей в этиологической структуре НИ различной локализации (K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii и E. coli), среди которых трое являются представителями группы ESKAPE и обладают высоким потенциалом развития АМР. Несмотря на незначительные колебания между исследуемыми периодами, в целом для отдельного взятого локуса инфекций, этиологическая структура остается стабильной с течением времени, при этом выделяется от двух до четырех доминирующих видов, для прочих видов частота идентификации варьирует в существенно более низких пределах. В контексте создания рекомендаций и протоколов по АБТ (в особенности локальных), динамическая оценка этиологической структуры НИ различных локализаций является базовой составляющей, так как распределение частоты встречаемости тех или иных возбудителей формирует априорное представление о спектре потенциально (природно) активных АБП для эмпирической АБТ.

3.3. Фармакодинамические параметры антимикробных препаратов в отношении основных возбудителей нозокомиальных инфекций

3.3.1. K. pneumoniae

За три исследуемых периода (2012-2014 гг., 2015-2017 гг. и 2018-2020 гг.) в отношении изолятов K. pneumoniae (n=905, n=2210 и n=1918 по периодам соответственно) была определена активность следующих антибактериальных препаратов: амикацин, колистин, меропенем, пиперациллин/тазобактам, фосфомицин, цефепим, цефотаксим, цефтазидим/авибактам, ципрофлоксацин, эртапенем. Были рассчитаны: распределения МПК (мг/л), минимальная концентрация антибактериального препарата (мг/л), подавляющая рост 50% изолятов (МПК50) и минимальная концентрация антибактериального препарата, подавляющая рост 90% изолятов (МПК90), а также проведена оценка доли резистентных изолятов.

Распределения показателей МПК изучаемых антибактериальных препаратов в отношении K. pneumoniae представлены на рисунках 3-4. Активность цефалоспоринов III-IV поколений снижалась к 2018-2020 гг.: относительное количество изолятов с высокими значениями МПК увеличивалось, что также отражают показатели МПК50 (128 мг/л для цефепима и 256 мг/л для цефотаксима) и МПК90 (достигал 256 мг/л для цефепима и цефотаксима). Пиперациллин/тазобактам, как представитель ингибиторозащищенных бета-лактамов, продемонстрировал снижение активности к третьему периоду исследования (2018-2020 гг.): относительное количество изолятов с высокими значениями МПК увеличилось (256 мг/л), показатель МПК50 увеличился на три разведения и достиг 256 мг/л, в свою очередь МПК90 оставался на стабильно высоком уровне (256 мг/л). Активность амикацина как представителя класса аминогликозидов снижалась к 2018-2020 гг.: наблюдалось смещение бимодального распределения МПК в сторону высоких значений с одновременной тенденцией к формированию мономодального распределения (МПК50 достигал 8 мг/л, МПК90 оставался стабильно высоким на уровне 512 мг/л).

Амикацин

Колистин

Меропенем

Пиперациллин-тазобактам

Фосфомицин

п=905

П=905

п=ео5

П=905

П « н- и 5

Н A i i I

tJ (О н

i i Ii

и

isji

Iii

П=905

Iii

n=2210

n=2210

2 м ет щ ^

n=2210

1С CO о CO ^ (0 ID 10