Совершенствование первичной диагностики злокачественных новообразований центральной нервной системы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Волкова Алина Рамиловна

• Волкова Алина Рамиловна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Волкова Алина Рамиловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ПЕДИАТРА И ОНКОЛОГА (обзор литературы)

1.1 Злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей: особенности их возникновения, медико-частотные характеристики, классификация, диагностика и терапия

1.2 Медуллобластома как самое распространенное злокачественное новообразование центральной нервной системы у детей

1.3 Проблема раннего выявления новообразований центральной нервной системы у детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В ДЕТСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН (1996-2020 гг.): ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ, ВОЗРАСТНАЯ И ПОЛОВАЯ СТРУКТУРА, ТОПОГРАФИЧЕСКИЕ, ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ, ОСОБЕННОСТИ ПРЕДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПЕРИОДА

ГЛАВА 4. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ, ТОПОГРАФИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПРЕДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПЕРИОДА МЕДУЛЛОБЛАСТОМ У ДЕТЕЙ В

РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН (1996-2020 гг.)

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 - Средняя численность детей в РТ в 1996-2020 гг

Приложение 2 - Половая и возрастная структуры детской популяции в

Республике Татарстан в 1996 году

Приложение 3 - Половая и возрастная структуры детской популяции в

Республике Татарстан в 2020 году

Приложение 4 - Половая и возрастная структуры детской популяции в

Республике Татарстан в 1996-2020 гг

Приложение 5 - Классификация опухолей ЦНС по классификации ВОЗ 2016 г

Приложение 6 - Определение стадии ЗН ЦНС по классификации Chang

Приложение 7 - Анкета по опухолям головного и спинного мозга у детей (канцер-

регистр РТ)

Приложение 8 - Анкета по опухолям головного и спинного мозга у детей

(педиатр по месту жительства)

Приложение 9 - Анкета по опухолям головного и спинного мозга у детей (детский онколог по месту жительства или поликлиники ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ»)

Приложение 10 - Анкета по опухолям головного и спинного мозга у детей

(детский онколог отделения онкологии ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ»)

Приложение 11 - Анкета по опухолям головного и спинного мозга у детей

(нейрохирург ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ»)

Приложение 12 - Длительность предиагностического периода при опухолях ЦНС

у детей в зависимости от года установления диагноза

Приложение 13- Зарегистрированные жалобы при опухолях ЦНС у детей

Приложение 14 - Симптомы опухолей ЦНС, соответствующие акрониму «LOW or PAY»

Приложение 15 - Симптомы медуллобластом, соответствующие акрониму «LOW or PAY»

Приложение 16 - Спектр жалоб и клинических проявлений у детей с

медуллоблстомой

Приложение 17 - Спектр комбинации жалоб и клинических проявлений у детей с

медуллобластомой

Приложение 18 - Наличие в предиагностическом периоде МБ сочетания

отклонений в поведении с нарушениями походки

Приложение 19 - Наличие в предиагностическом периоде МБ сонливости с

нарушениями походки

Приложение 20 - Наличие в предиагностическом периоде МБ сочетания

сонливости и судорог

Приложение 21 - Наличие в предиагностическом периоде МБ сонливости и

отклонений в поведении

Приложение 22 - Клиническая характеристика предиагностического периода при

МБ в различных возрастных группах

Приложение 23 - Симптомы и их комбинация в предиагностическом периоде МБ

в зависимости от половой принадлежности пациентов

Приложение 24 - Длительность предиагностического периода при МБ в

зависимости от наличия различных симптомов

Приложение 25 - Длительность предиагностического периода при МБ в

зависимости от наличия комбинаций симптомов

Приложение 26 - Наличие характеристик LOW or PAY в предиагностическом

периоде в зависимости от M - стадии при медуллобластомах у детей

Приложение 27 - Наиболее распространенные симптомы в предиагностическом

периоде в зависимости от M - стадии у детей с МБ

Приложение 28 - Комбинации симптомов в предиагностическом периоде в

зависимости от M - стадии у детей с МБ

Приложение 29 - Хронология клинических проявлений в предиагностическом периоде у детей с МБ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование первичной диагностики злокачественных новообразований центральной нервной системы у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Злокачественные новообразования (ЗН) центральной нервной системы (ЦНС) занимают ведущее место в структуре детской онкологической заболеваемости и смертности в мире.

Несмотря на усилия детских онкологов и педиатров, темпы роста показателя выживаемости остаются самыми низкими по сравнению с другими онкологическими заболеваниями [53; 59; 67; 105].

При поздней диагностике заболевания качество жизни пациентов даже после успешного лечения значительно снижено и требует комплексных реабилитационных мероприятий.

Для совершенствования диагностики и терапии ЗН ЦНС важна идентификация факторов риска и прогноза заболевания с помощью анализа медико-частотных, клинико-катамнестических и биологических характеристик всех новообразований (НО) ЦНС и отдельных гистологических видов. В мире, как правило, он проводится коллаборационно - группами исследователей из разных стран или регионов одной страны, где функционируют отдельные регистры, систематизирующие сведения обо всех выявленных случаях опухолей головного и спинного мозга [1; 39; 53; 108; 109; 110; 111]. В РФ подобная система учета пока не создана, поэтому исследования ЗН ЦНС у детей ограничены форматом научно-квалификационных работ и статей.

Первичная диагностика ЗН ЦНС у детей затруднена из-за отсутствия специфичности их клинических проявлений. Поэтому, ввиду гетерогенности данной патологии, имеет смысл дифференцированный подход к анализу эпидемиологических особенностей, клинико-катамнестических и лабораторных характеристик отдельных гистологических типов. Наиболее часто среди ЗН ЦНС детского возраста встречается медуллобластома (МБ) [17; 20; 21]. Ее отличает гетерогенность молекулярно-генетических свойств и их прогностическая роль в течение заболевания. Определение высокочувствительных диагностических

тестов (клинических, лабораторных, генетических и пр.) позволило бы упростить задачу ранней диагностики и, соответственно, эффективного лечения.

Кроме того, эпидемиологические характеристики МБ изменчивы, что связано с открытием все новых механизмов молекулярного и генетического поведения, на основании которых изменяется их классификация и выделяются новые биологические факторы прогноза, а также совершенствуются терапевтические программы [52; 92].

Перспективен, но недостаточно изучен в отношении МБ и других ЗН ЦНС, ген фермента Апуриновой эндонуклеазы 1-го типа (Ape1) - ключевого координатора системы клеточной репарации. Ряд исследователей предполагает ее влияние на эффективность цитотоксического лечения и рассматривают возможность использования гена фермента в качестве потенциальной терапевтической мишени [4; 5; 6; 10; 56; 76].

Степень разработанности темы Отечественные исследования проблемы опухолей ЦНС детского возраста немногочисленны. К ним относятся труды М. Д. Владовской (2002), изучившей данную патологию у детей в Санкт-Петербурге за период 1989-1999 гг., А. Г. Алексеева (2005), описавшего эпидемиологию опухолей ЦНС во всей популяции РТ в 1991-2000 гг., Э. В. Кумировой (2009) выполнившей ретроспективный анализ эмбриональных опухолей ЦНС, зарегистрированных в базе данных ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ в 1991-2008 гг. Теоретической и методологической базой представленной диссертационной работы послужили труды перечисленных авторов и публикации научных коллабораций в США: Defeat Pediatric Brain Tumors Research Collaborative (перевод с английского: «Победить опухоли головного мозга у детей»; руководитель - Dr. Roger Packer, MDM), Консорциума по эпидемиологии опухолей головного мозга (руководители - Helle Broholm, M.D., Kim Johnson, Ph.D.), совместных проектов Института педиатрических опухолей головного мозга Дьюка и Центрального регистра опухолей головного мозга США (ведущий исследователь - Quinn Ostrom).

Вопросы ранней диагностики данной патологии в отечественных исследованиях до настоящего времени не рассматривались. N. U. Gerber (2012), V. Ramaswamy (2014), D. Stanic (2021), A. U. R. Maaz (2021), A. Manoyana (2022) в своих трудах описали клинические особенности предиагностического периода при медуллобластомах и других опухолях головного мозга детского возраста, однако не выявили влияния его длительности на исходы, объяснив данный факт тем, что они, в большей степени, определяются ее биологическими свойствами: чем выше степень злокачественности новообразования, тем быстрее развивается заболевание, и, соответственно, более выражены клинические проявления.

Н. С. Дырхеева (2016) детально проанализировала свойства апуриновой/апиримидиновой эндонуклеазы и ее роль в репарации ДНК и в других процессах жизнедеятельности клетки. M. S. Bobola (2011) с соавторами продемонстрировал обратную связь активности апуриновой эндонуклеазы с ответом на лучевую терапию при эпендимомах и медуллобластомах у детей.

Наиболее масштабные из них организованы в Соединенных Штатах Америки (США): Defeat Pediatric Brain Tumors Research Collaborative (перевод с английского: «Победить опухоли головного мозга у детей») - программа Национального общества по изучению опухолей головного мозга (руководитель -Dr. Roger Packer, MD); совместные проекты Института педиатрических опухолей головного мозга Дьюка и Центрального регистра опухолей головного мозга США (главный исследователь - Quinn Ostrom); работы Консорциума по эпидемиологии опухолей головного мозга (руководители - Helle Broholm, M.D., Kim Johnson, M.P.H., Ph.D.).

В РФ исследований по изучению ЗН ЦНС детского возраста немного, и выполняются они в рамках научно-квалификационных работ и статей. К наиболее значимым авторам можно отнести д.м.н., профессора, эксперта Российской Академии Наук по детской нейроонкологии О. Г. Желудкову, которая занимается этими вопросами более 30 лет.

В Республике Татарстан (РТ) отдельные характеристики ЗН ЦНС в детской популяции проанализированы к.м.н., ассистентом кафедры неврологии и

нейрохирургии ФПК и ППС ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России А.Г. Алексеевым («Первичные опухоли центральной нервной системы в РТ», 2005 г.) и д.м.н., заместителем главного врача по онкологии ГБУЗ «Морозовская ДГБ ДЗМ» Э.В. Кумировой («Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у детей: оптимизация лечения и результаты», 2010 г.).

Цель диссертационной работы

Повышение эффективности системы раннего выявления и мониторинга детей с опухолями центральной нервной системы на основе анализа их медико-частотных, клинико-катамнестических и молекулярно-биологических характеристик.

Задачи исследования

1. Изучить медико-частотные, топографические, гистологические, генетические особенности доброкачественных и злокачественных новообразований ЦНС у детей в РТ за период с 1996 по 2020 гг.

2. Изучить медико-частотные, топографические, гистологические особенности медуллобластом у детей в РТ за 25-летний период.

3. Оценить выживаемость у детей с новообразованиями ЦНС в популяции РТ.

4. Исследовать длительность предиагностического периода при новообразованиях ЦНС у детей в РТ и ее влияние на выживаемость.

5. Разработать предложения по совершенствованию системы раннего выявления и мониторинга опухолей ЦНС у детей.

Научная новизна

Выявлено, что в 1996-2020 гг. заболеваемость ЗН ЦНС в РТ варьировала от 1,5 до 4,1 случая на 100 тысяч детского населения в год. Показатель заболеваемости и срок постановки диагноза не зависели от района проживания и года изучаемого периода.

Доказано, что показатели 5-летней и 10-летней общей выживаемости при ЗН ЦНС у детей ниже таковых в странах Европы и США, а медико-частотные

характеристики изученной патологии аналогичны отечественным и зарубежным данным.

Показано влияние длительности ПП на общую выживаемость при медуллобластомах и выделены «красные флаги», при наличии которых педиатрам и профильным специалистам рекомендовано направить пациента на магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Выявлено, что в РТ распределение детей с новообразованиями ЦНС по генотипу Аре1 относительно одиночной нуклеотидной замены в положении 444 находится в рамках популяционного.

Теоретическая и практическая значимость

Определены основные характеристики новообразований ЦНС у детей в РТ с учетом современных подходов.

Доказана связь показателей выживаемости от гистологического варианта опухоли ЦНС, возраста пациента.

Продемонстрирована прогностическая значимость длительности ПП и объема удаления медуллобластомы.

Систематизированы симптомокомплексы и состояния, требующие скорейшего исключения НО ЦНС, и предложена программа для врачей амбулаторной сети, обучающая «преемственности» ведения пациентов.

Разработана модель популяционного регистра опухолей ЦНС у детей, учитывающая потенциальные предикторы заболевания, позволяющая анализировать и прогнозировать течение и исход, сравнивать эффективность различных терапевтических программ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При новообразованиях ЦНС у детей в РТ предиагностический период дольше, а общая пяти- и десятилетняя выживаемости ниже, чем в экономически развитых странах.

2. Длительность 1111 при медуллобластомах влияет на показатели 5- и 10-

летней общей и безрецидивной выживаемости.

3. Распределение детей с новообразованиями ЦНС по генотипу Ape1 относительно одиночной нуклеотидной замены в положении 444 в РТ не имеет отличительных особенностей от большинства белых популяций других географических зон.

Степень достоверности и апробация результатов

Анализ заболеваемости новообразованиями ЦНС у детей в РТ за 1996-2020 гг. выполнен с учетом демографических особенностей, ежегодных изменений численности и возрастно-полового состава населения. Сравнительный анализ полученных результатов с данными зарубежных популяционных исследований проведен с помощью стандартизации показателей заболеваемости по возрасту, рекомендованной ВОЗ, степень достоверности результатов анализа ПП и выживаемости определена их статистической значимостью и репрезентативностью исследуемых групп (для НО ЦНС n >249, для медуллобластом n >52).

Основные положения диссертационной работы доложены на V Петербургском Международном Онкологическом Форуме «Белые ночи 2019» (Санкт-Петербург; 2019 г.); Х конгрессе Национального общества детских гематологов и онкологов «Актуальные проблемы и перспективы детской гематологии-онкологии в Российской Федерации» (Сочи, 2019 г.); на VII Международном молодежном научном медицинском форуме «Белые Цветы» (Казань, 2020 г.); VIII Международном молодежном научном медицинском форуме «Белые Цветы» (Казань, 2021 г.); 2nd Pakistan Pediatric Neuro Oncology Symposium : November 12-13, 2021 (Карачи, 2021 г.); II объединенном Конгрессе Национального общества детских гематологов и онкологов и Российского общества детских онкологов «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации (Москва, 2021 г.); XVIII Российском онлайн конгрессе с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2021 г.), XIX

Российском онлайн конгрессе с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2022 г.), XV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2023 г.), Республиканском практическом семинаре в смешанном формате для педиатров, онкологов и гематологов РТ «Значение онкологической настороженности в своевременной диагностике злокачественных новообразований» (Казань, 2023 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов диссертационных исследований, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в базу данных SCOPUS.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 224 страницах и содержит введение, обзор литературы, 3 главы, отражающие результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и приложения. Список литературы содержит 191 источник: 27 отечественных и 165 зарубежных. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 58 рисунками.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты исследования внедрены в работу детских медицинских учреждений города Казани (Консультативная поликлиника №2 ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ», Педиатрическое отделение поликлинического отделения №2, Педиатрическое отделение поликлинического отделения №3, Отделение организации медицинской помощи детям и подросткам в образовательных учреждениях поликлинического отделения №2, Поликлиническое отделение №1 ГАУЗ «Городская детская больница №1», ГАУЗ «Детская городская поликлиника №9»; акты внедрения «Алгоритм первичной диагностики опухолей центральной нервной системы», 2021 г.) и в учебный

процесс кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, акт внедрения «Совершенствование первичной диагностики опухолей ЦНС у детей», 2021 г.

Личный вклад автора

Автором сформулированы цель, задачи исследования и предложены пути их реализации; выполнены расчеты демографических показателей детского населения в РТ, сбор данных электронных баз ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ», популяционного канцер-регистра РТ и сведений Медицинских карт стационарного больного; проведены систематизация и статистический анализ полученного материала; подготовлены материалы для печатных работ и устных докладов по результатам диссертации.

ГЛАВА 1. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ПЕДИАТРА И ОНКОЛОГА (обзор литературы)

1.1 Злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей: особенности их возникновения, медико-частотные характеристики,

классификация, диагностика и терапия

ЗН ЦНС находятся на втором месте среди всех онкологических заболеваний у детей в мире [17; 66; 168; 170; 180; 185].

Основную роль в их происхождении играет комбинация генетических факторов и влияния окружающей среды [2; 23]. Существует множество врожденных синдромов, предрасполагающих к их возникновению: нейрофиброматоз и туберозный склероз, болезнь Фон-Гиппеля-Ландау, синдром Ли-Фраумени и DICER1-ассоциированные состояния. Значимым фактором риска может быть отягощенный семейный анамнез и возраст родителей: нередки случаи выявления опухолей головного мозга у сиблингов, а у детей, родившихся от матерей старше 35 лет, по данным некоторых авторов, риск развития таких новообразований, как астроцитома и эпендимома, выше [23; 64; 70; 133; 162].

В основе возникновения ЗН ЦНС, как и любых ЗН, лежит повреждение ДНК, в матрице которых ежедневно происходят многочисленные потери кодирующих оснований спонтанной апуринизации или в процессе их эксцизионной репарации [10; 56; 76; 170].

Отсутствие любого из них может приводить к блокированию полимераз, остановке репликации ДНК и вовлечения механизмов синтеза ДНК через повреждение, в результате которого возникают однонуклеотидные замены, делеции и вставки, обладающие высокой мутагенностью и цитотоксичностью, обуславливающие высокий риск инициации опухолевого процесса [2; 5; 146].

Несколько исследований выявили связь между некоторыми перенесенными инфекциями в детском возрасте и развитием опухолей головного мозга, однако этот факт требует углубленного изучения и подтверждения [23].

Также показана ассоциация облучения с развитием ЗН ЦНС: у детей, получивших лучевую терапию по поводу лейкемии, риск развития опухоли головного мозга повышен [23; 70; 170].

Новообразования ЦНС могут быть врожденными и приобретенными. По данным разных авторов, их категоризация с позиции возрастного критерия неоднозначна. Одни группы исследователей рассматривают опухоли, обнаруженные у ребенка до достижения 2 месяцев, как врожденные [66; 151; 171; 179]. Другие относят к ним все новообразования, выявленные на первом году жизни [162].

Несмотря на указанные различия, общепринятым является выделение опухолей головного и спинного мозга, диагностированных до 1 года, в отдельную группу младенческих опухолей со своими особенностями патогенеза, клинико-катамнестическими характеристиками, течением и прогнозом [13; 66; 171].

Локализация определяет клиническую манифестацию опухоли ЦНС, возможности хирургической опции и прогноз. Топографическую структуру детских ЗН ЦНС принято оценивать с позиции расположения новообразования по отношению к намету мозжечка. Супратенториальные опухоли у детей выявляются примерно в 25% случаев, опухоли мозжечка - в 20%, ствола мозга - в 12%, супраселлярной области - в 8%, черепных нервов - в 6,4%, желудочков - в 6,4%, спинного мозга - в 4,3% [24; 74; 78].

Показатели заболеваемости ЗН ЦНС варьируют от 1,15 до 5,14 случаев на 100 000 детей [7; 17; 35; 38; 39; 43; 46; 47; 53; 59; 78-80; 85; 97; 130-132; 168; 175; 187]. Разброс значений обусловлен различием в системах их регистрации и учета между странами, а также неодинаковой доступностью диагностическо-терапевтических опций [105; 184].

Показатель выживаемости при данной патологии по сравнению с другими нозологиями улучшается медленно, даже в развитых странах. Так, в Соединенных Штатах Америки (США), 5-летняя выживаемость детей возросла с 58% в 19701980 годах до 72,1% в 2003-2009 годах [185; 186].

При анализе зарубежных и отечественных работ по изучению

выживаемости у детей с НО ЦНС за длительный период было найдено исследование Anne Sophie Lind Helligsoe и др. - «Изучение заболеваемости и выживаемости при НО ЦНС у детей в Дании в 1997-2019 гг.». В работе продемонстрировано, что показатели 5- и 10-летней общей выживаемости составили 77,6±2,9% и 74,7±3,0% соответственно. При этом уровень 5-летней ОВ улучшился с 73±4,1% в 1997-2008 гг. до 83,2±4,0% в 2009-2019 гг. (p <0,005). При анализе темпов роста показателей ОВ за изучаемый период в различных возрастных группах в детской популяции Дании выявлено, что уровень 5-летней ОВ у детей до 4 лет статистически значимо улучшился с 68,5±6,2% в 1997-2008 гг. до 83,6±5% в 2009-2019 гг. (p=0,0006), а у детей 5-14 лет статистически значимых отличий данного параметра в указанные десятилетия не зарегистрированы [33; 72; 73; 161].

В России в настоящее время показатели выживаемости при детских ЗН публикуются в основном лишь по некоторым отдельным лечебным учреждениям или исследовательским группам, а основным критерием эффективности онкологической помощи остается показатель смертности, который для детских ЗН ЦНС составляет 0,95 на 100 тысяч населения (по данным 2018 года) [3; 7; 17].

На современном этапе развития детской онкологической службы, когда программы ранней диагностики и скрининга рака у детей включены практически во все международные и национальные стратегии по борьбе со ЗН, четкий учет и регистрация пациентов являются основой для их реализации, так как позволяют оптимизировать маршрутизацию пациентов, спрогнозировать объем потребления медицинских услуг, оценить необходимый уровень подготовки персонала и организовать центры паллиативной помощи [3; 18; 39; 53; 80; 97; 167; 180; 183].

Регистрация детских ЗН ЦНС в отечественной и международной медицинской практике имеет свои особенности [18; 187].

В РФ случаи данной патологии фиксируются в едином раковом регистре, охватывающем ЗН всех возрастных категорий и локализаций. Отечественный регистр функционирует с 1994 года [18; 180]. На сегодня он объединяет данные 62 субъектов страны и содержит сведения о более чем 5 миллионов случаев

заболеваний, укладывающихся в рубрику С00-009 Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), вне зависимости от генеза опухоли, пола и возраста заболевших [19]. Он состоит из двух основных сегментов: территориальный - региональные популяционные раковые регистры, и федеральный, объединяющий сведения популяционных. Региональный популяционный регистр аккумулирует личные данные пациента, характеристики ЗН и особенности течения болезни, а именно: топографию, морфологию опухоли, стадию, наличие/отсутствие метастазов, виды специфической и сопутствующей терапии. Эти сведения обезличиваются и пересылаются в объединённую базу данных на сервер Минздрава России с помощью информационно - аналитической системы «Канцер-регистр» [3; 7; 19; 82].

Многие популяционные канцер-регистры Европы с момента основания фиксируют как злокачественные, так и доброкачественные опухоли ЦНС. Так, например, в США в 2004 году вступил в силу закон о внесении в онкологические системы учета доброкачественных новообразований ЦНС [134; 135].

Отсутствие регистрации опухолей ЗН ЦНС, относящихся к доброкачественным, приводит к недооценке как заболеваемости, так и выживаемости для всех новообразований ЦНС, а при обновлении подходов к определению типа поведения опухоли, сопоставимость данных затрудняется [7; 33]. Например, 5-летняя выживаемость детей в Европе с астроцитомой, повысилась с 63% до 78%, когда в систему учета были включены все пилоцитарные астроцитомы, отличающиеся более доброкачественным течением [72; 132; 133].

Кроме того, все большее распространение приобретают самостоятельные системы регистрации первичных опухолей ЦНС. Они существуют в Японии, США, Франции, Швеции, Австрии, Китае, Канаде - таблица 1.1 [30; 38; 39; 47; 51; 53; 71; 147; 163; 175; 190].

Таблица 1.1 - Регистры опухолей головного и спинного мозга в разных странах

Год Страна Название Сокращ.

основания название

1974 Япония The Brain Tumor Registry of Japan BTRJ

1992 США The Central Brain Tumor Registry of the United States CBTRUS

1999 Франция Cancer registry of tumors on the nervous system in Gironde CRTNSG

1999 Швеция The Swedish brain tumor registry SBTR

2005 Австрия The Austrian Brain Tumor Registry ABTR

2018 Китай The National Brain Tumor Registry of China NBTRC

2019 Канада The Brain Tumor Registry of Canada BTRC

Крупнейшим популяционным регистром в мире является, основанный в 1992 году, The Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS) -Центральный регистр опухолей головного мозга США [134; 135]. Эта система аккумулирует данные обо всех первичных опухолях головного и спинного мозга, вне зависимости от степени злокачественности, гистологии, возраста, пола, расовой и этической принадлежности, географического положения. Для сбора сведений CBTRUS использует два национальных ресурса. Один - это Национальная программа онкологических регистров, являющаяся частью Центра по контролю и профилактике заболеваний (одно из Федеральных Агентств Министерства Здравоохранения США). Второй - Служба эпидемиологического надзора Национального института онкологии Министерства Здравоохранения США. Данные собираются согласно единым стандартам, разработанным Североамериканской ассоциацией центральных онкологических регистров и Международным Агентством по изучению рака (научно-исследовательская организация Всемирной Организации Здравоохранения). CBTRUS содержит большую долю случаев первичных опухолей ЦНС у небелых людей по сравнению со странами Европы, где их численность незначительна, в связи с чем сведения о медико-частотных характеристиках ЗН ЦНС крайне скудны [49; 51; 59; 60].

Классификация детских злокачественных новообразований центральной нервной системы является определяющей при формировании систем учета и выборе терапевтических опций. Использование единых международных

классификационных систем обеспечивает возможность сравнения уровней онкологической заболеваемости и выживаемости в различных странах, а также оценки ее динамики [31; 134-135; 166].

В МКБ-10 злокачественные новообразования центральной нервной системы включены в класс «Новообразования»: класс II, C00-D48. В указанном разделе им присвоены коды от C70 до C72, уточняющие область поражения ЦНС [16].

Международная классификация болезней по онкологии третьего пересмотра (МКБ-О-3) использует двойную систему кодирования данной патологии: топографическую (рубрики МКБ-10) и морфологическую, описывающую биологические характеристики самой опухоли с помощью шести цифр: первые четыре обозначают конкретный гистологический вариант, пятая (от 0 до 3), после слэш-черты - «биологическое поведение», шестая - класс или дифференцировку ЗН [1; 16].

Надо отметить, что ЗН ЦНС детского возраста представлены большим разнообразием гисто-молекулярных групп. Так, среди заболевших в первое десятилетие жизни преобладают астроцитомы различной степени дифференцировки и эмбриональные опухоли. В подростковом возрасте чаще встречаются новообразования, характерные для взрослых. Учитывая особенности поведения опухолей детского возраста, в педиатрической и нейроонкологической практике принята их классификация с учетом морфологии, а не топографического критерия, как у взрослых. Поэтому ВОЗ была создана Международная классификация детских опухолей - International Classification of Childhood Cancer (ICCC), которая делит их на диагностические группы, при этом сохраняет морфологические и топографические коды, соответствующие МКБ-О-3. На сегодня она является стандартизированным методом систематизации эпидемиологических данных о детских онкологических заболеваниях. ЗН ЦНС относятся к ее III разделу «CNS and miscellaneous intracranial and intraspinal neoplasms» («ЦНС и разнообразные внутричерепные и интраспинальные новообразования»). Он, в свою очередь, имеет шесть подразделов: a -Эпендимомы и опухоли сосудистого сплетения; b - Астроцитомы; c -

Интракраниальные и интраспинальные опухоли; d - Другие глиомы; e - Другие верифицированные интракраниальные и интраспинальные опухоли; f -неуточненные интракраниальные и интраспинальные опухоли [16; 58; 81; 88; 90; 160].

Наиболее широко используется отдельная классификация опухолей ЦНС ВОЗ, выпускаемая, как и классификации ЗН других локализаций, в так называемых «Синих книгах». Ее издание 2021 г. является шестой версией международных стандартов классификации опухолей головного и спинного мозга, вышедшей вслед за публикациями 1979, 1993, 2000, 2007 и 2016 гг. Она основана на нововведениях четвертого издания и научно-исследовательских разработках, за ними последовавших. Ключевой особенностью последних двух классификаций является включение в параметры стратификации ряда генетических мутаций и отказ от ранее использовавшихся понятий, а при отнесении опухоли ЦНС к той или иной группе большая роль отведена молекулярному биомаркеру [88; 90].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волкова Алина Рамиловна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей: перспективы совершенствования диагностических и лечебных подходов / А. Р. Волкова, Х. М. Вахитов, Э. В. Кумирова [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2019. - № 2. - С. 8-10. 2

2. Актуальные вопросы канцерогенеза / И. В. Высоцкая, В. П. Летягин, М. А. Шабанов [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2019. - Т. 12, № 1. - С. 101107.

3. Современное состояние популяционного ракового регистра РФ / О. П. Грецова, А. Д. Каприн, В. В. Старинский [и др.] // Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению : тезисы I Национального конгресса. - Москва, 2016. - С. 64-65.

4. Дырхеева Н. С. Полифункциональная Апуриновая/Апиримидиновая эндонуклеаза 1 человека: роль дополнительных функций / Н. С. Дырхеева, С. Н. Ходырева, О. И. Лаврик // Молекулярная биология. - 2007. - Т. 41, № 3. - С. 450466.

5. Дырхеева Н. С. АР-эндонуклеаза 1 - ключевой фермент репарации апуриновых/апиримидиновых сайтов (обзор) / Н. С. Дырхеева, О. И. Лаврик, Н. А. Лебедева // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 9. - С. 1198-1216.

6. Ивина А. А. Роль сигнального пути Sonic Hedgehog в формировании плоскоклеточного рака слизистой оболочки рта / А. А. Ивина, В. А. Семкин, И. И. Бабиченко // Стоматология. - 2018. - Т. 97, № 3. - С. 4-6.

7. Каприн А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - Москва : МНИОИ им. П. А. Герцена, 2020. - 239 с.

8. Карташев А. В. Лучевая терапия опухолей головного мозга и эпигенетика / А. В. Карташев, Е. И. Якубович // Лучевая диагностика и терапия. - 2016. - № 2. -С. 22-31.

9. Ускоренная послеоперационная химиолучевая терапия больных злокачественными глиомами головного мозга / А. В. Карташев, С. В. Герасимов, В. М. Виноградов, В. Е. Олюшин // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54, № 1. - С. 102-104.

10. Актуальные вопросы канцерогенеза / И. В. Высоцкая, В. П. Летягин, М. А. Шабанов [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2019. - Т. 12, № 1. - С. 101107.

11. Конопля Н. Е. Основные принципы новой классификация опухолей центральной нервной системы по ВОЗ 2016 год / Н. Е. Конопля // Онкологический журнал. - 2017. - Т. 11, № 2. - С. 58-69.

12. Кумирова Э. В. Новые подходы в диагностике опухолей центральной нервной системы у детей / Э. В. Кумирова // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2017. - Т. 4, № 1. - С. 37-45.

13. Врожденные опухоли центральной нервной системы. Обзор литературы и собственный опыт / Э. В. Кумирова, С. С. Озеров, Е. А. Сальникова [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2017. - Т. 4, № 3. - С. 4350.

14. Методы интраоперационного контроля при удалении внутримозговых опухолей головного мозга / М. С. Малкаров, О. Н. Древаль, А. Н. Борзунов [и др.] // Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - 2010. - № 3. - С. 20-25.

15. Мацко М. В. Лекарственная терапия опухолей мозга / М. В. Мацко // Практическая онкология. - 2013. - Т. 14, № 3 - С. 125.

16. Международная классификация болезней - онкология (МКБ-О) 3 издание, I пересмотр / Э. Фритц, К. Перси, Э. Джек [и др.]. - Санкт-Петербург : Издательство «Вопросы онкологии», 2017. - 352 с.

17. Мень Т. Х. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России / Т. Х. Мень, В. Г. Поляков, М. Д. Алиев // Онкопедиатрия. - 2014. - № 1. - С. 8-12.

18. Минаков С. Н. Популяционный раковый регистр. Функциональные возможности, задачи и существующие проблемы / С. Н. Минаков, Ю. В. Левина, М. Ю. Простов // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, № 1. - С. 6-9.

19. Международная классификация болезней десятого пересмотра МКБ-10 : [сайт]. - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, онлайн версия. - URL: https://mkb-10.com/ (дата обращения: 13.12.2021).

20. Медуллобластома (обзор литературы). Часть I. Эпидемиология. Патоморфология. Диагностика / В. А. Хачатрян, А. Ю. Улитин, К. А. Самочерных [и др.] // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2013. - № 4. - C. 59-70.

21. Медуллобластома у детей (обзор литературы). Часть 2. Комплексное лечение / В. А. Хачатрян, А. Ю. Улитин, Э. В. Кумирова [и др.] // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2014. - № 2. - С. 68-80.

22. Advances in managing medulloblastoma and intracranial primitive neuroectodermal tumors / J. Adamski, V. Ramaswamy, A. Huang, E. Bouffet // F1000prime Rep. - 2014. - Vol. 6, № 56. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4108954/ (accessed 18.07.2020).

23. Maternal and perinatal factors are associated with risk of pediatric central nervous system tumors and poorer survival after diagnosis / M. A. Fahmideh, E. C. Peckham-Gregory, J. M. Schraw [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11. - URL: https://doi.org/10.1038/s41598-021-88385-3 (accessed 18.07.2020).

24. Distinct topographic-anatomical patterns in primary and secondary brain tumors and their therapeutic potential / K. Akeret, V. E. Staartjes, F. Vasella [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2020. - Vol. 149, № 1. - Pp. 73-85.

25. Medulloblastoma and Cowden Syndrome: Further Evidence of an Association / S. Albrecht, B. Miedzybrodzki, L. Palma [et al.] // Free Neuropathology. - 2022. - Vol. 3. - Pp. 1.

26. Integrating molecular markers into the World Health Organization classification of CNS tumors: a survey of the neuro-oncology community / K. Aldape, R. Nejad, D. N. Louis, G. Zadeh // Neuro-Oncology. - 2017. - Vol. 19, № 3. - Pp. 336-344.

27. Analysis of gene expression profiles in HeLa cells in response to overexpression or siRNA-mediated depletion of NASP / O. M. Alekseev, R. T. Richardson, O. Alekseev, M. G. O'Rand // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2009. - Vol. 7. - URL: https://doi.org/10.1186/1477-7827-7-45 (accessed 18.07.2020).

28. Evaluating the prognostic factors effective on the outcome of patients with glioblastoma multiformis: does maximal resection of the tumor lengthen the median survival? / F. Allahdini, A. Amirjamshidi, M. Reza-Zarei, M. Abdollahi // World Neurosurgery. - 2010. - Vol. 73, № 2. - Pp. 128-134.

29. Allan R. Recurrent medulloblastoma - Violation of Collin's law by 14 years / R. Allan, A. Gill, P. Spittaler // Journal of clinical neuroscience: official journal of the Neurosurgical Society of Australasia. - 2004. - Vol. 11. - Pp. 756-757.

30. The Epidemiology of Primary Central Nervous System Tumors at the National Neurologic Institute in Saudi Arabia: A Ten-Year Single-Institution Study / A. Almutrafi, Y. Bashawry, W. Alshakweer [et al.] // Journal of Cancer Epidemiology. -2020. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32256589/ (accessed 18.07.2020).

31. Alomar S. A. Clinical manifestation of central nervous system tumor / S. A. Alomar // Seminars in Diagnostic Pathology. - 2010. - Vol. 27, № 2. - Pp. 97-104.

32. HeadSmart brain tumours in children guidance // Guidelines. - URL: https://www.headsmart.org.uk/clinical/clinical-guideline/ (accessed: 13.12.2021)

33. Armstrong G. T. Long-term survivors of childhood central nervous system malignancies: the experience of the Childhood Cancer Survivor Study / G. T. Armstrong // European journal of paediatric neurology. - 2010. - Vol. 14, № 4. - Pp. 298-303.

34. Delayed diagnosis of childhood low-grade glioma: causes, consequences, and potential solutions / A. Arnautovic, C. Billups, A. Broniscer [et al.] // Child's Nervous System. - 2015. - Vol. 31, № 7. - Pp. 1067-1077.

35. Trends in incidence of childhood cancer in Australia, 1983-2006 / P. D. Baade, D. R. Youlden, P. C. Valery [et al.] // British Journal of Cancer. - 2010. - Vol. 102, № 3. -Pp. 620-626.

36. Bailey P. Medulloblastoma cerebelli: A common type of midcerebellar glioma of childhood / P. Bailey, H. Cushing // Archives of Neurology and Psychiatry. - 1925. -Vol. 14, № 2. - Pp. 192-224.

37. Baklaushev V. P. Oncolytic viruses in High-Grade Gliomas treatment / V. P. Baklaushev, S. A. Goryainov, A. A. Potapov [et al.] // Journal of Clinical Practice. -2015. - Vol. 6, № 2. - Pp. 46-59.

38. Descriptive epidemiology of CNS tumors in France: results from the Gironde Registry for the period 2000-2007 / I. Baldi, A. Gruber, A. Alioum [et al.] // Neuro-Oncology. - 2011. - Vol. 13, № 12. - Pp. 1370-1378.

39. French national histological brain tumor registry / L. Bauchet, V. Rigau, S. Zouaoui [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, № 15. - P. 13051.

40. Association of MGMT Promoter Methylation Status with Survival Outcomes in Patients with High-Risk Glioma Treated with Radiotherapy and Temozolomide: An Analysis from the NRG Oncology/RTOG 0424 Trial / E. H. Bell, P. Zhang, B. J. Fisher [et al.] // JAMA Oncology. - 2018. - Vol. 4, № 10. - Pp. 1405-1409.

41. A biobank of patient-derived pediatric brain tumor models / S. Brabetz, S. E. S. Leary, S. N. Gröbner [et al.] // Nature Medicine. - 2018. - Vol. 24, № 11. - Pp. 17521761.

42. Long Time to Diagnosis of Medulloblastoma in Children Is Not Associated with Decreased Survival or with Worse Neurological Outcome / J. F. Brasme, J. Grill, F. Doz [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 4. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22485143/ (accessed 18.07.2020).

43. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system: a highly malignant tumor of infancy and childhood frequently mistaken for medulloblastoma: a Pediatric Oncology Group study / P. C. Burger, I. T. Yu, T. Tihan [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 1998. - Vol. 22, № 9. - Pp. 1083-1092.

44. Burns I. The Road to CAR T-Cell Therapies for Pediatric CNS Tumors: Obstacles and New Avenues / I. Burns, W.D. Gwynne, Y. Suk [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12. - URL: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2022.815726 (accessed 21.06.2022).

45. Cadigan K. M. TCFs and Wnt/p-catenin Signaling. More than One Way to Throw the Switch / K. M. Cadigan // Current Topics in Developmental Biology. - 2012. - Vol. 98. - Pp. 1-34. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22305157/ (accessed 18.07.2020).

46. Caldarella A. Is the incidence of brain tumors really increasing? A population-based analysis from a cancer registry / A. Caldarella, E. Crocetti, E. Paci // Journal of Neuro-Oncology. - 2011. - Vol. 104, № 2. - Pp. 589-594.

47. Chapter 1. Introduction / D Forman, D. H. Brewster, B. Kohler, M. Pineros // Cancer incidence in five continents Volume X / D. Forman, F. Bray, D. H. Brewster [et al.]. - Lyon, France : International Agency for Research on Cancer, 2014. - IACR Scientific Publication № 164. - Pp. 23-37.

48. Capper D. Practical implementation of DNA methylation and copy-number-based CNS tumor diagnostics: the Heidelberg experience / D. Capper, D. Stichel, F. Sahm [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2018. - Vol. 136, № 2. - Pp. 181-210.

49. Cohen A. R. Brain Tumors in Children / A. R. Cohen // New England Journal of Medicine. - 2022. - Vol. 386, № 20. - Pp. 1922-1931.

50. Cole B. L. Neuropathology of Pediatric Brain Tumors: A Concise Review / B. L. Cole // Neurosurgery. - 2022. - Vol. 90, № 1. - Pp. 7-15.

51. Incidence and survival of children with central nervous system primitive tumors in the French National Registry of Childhood Solid Tumors / E. Desandes, S. Guissou, P. Chastagner, B. Lacour // Neuro-Oncology. - 2014. - Vol. 16, № 7. - Pp. 975-983.

52. Pediatric medulloblastoma - update on molecular classification driving targeted therapies / R. M. DeSouza, R. T. J. Benjamin, S. P. Lowis, K. M. Kurian // Front Oncol. - 2014. - № 4. - Pp. 176.

53. An Updated Nationwide Epidemiology of Primary Brain Tumors in Republic of Korea, 2013 / Y.-S. Dho, K.-W. Jung, J. Ha [et al.] // Brain Tumor Research and Treatment. - 2017. - Vol. 5, № 1. - Pp. 16-23.

54. Молекулярно-биологические характеристики медуллобластомы и их прогностическое значение / А. Е. Друй, Л. И. Папуша, Е. А. Сальникова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2017. - Т. 63, № 4. - С. 536-544.

55. Clinical characteristics and prognosis of pediatric medulloblastoma: a cohort study of 40 patients at Children's Hospital of Soochow University / W. Du, Y. Lu, F. Yang [et al.] // Pediatric Medicine. - 2022. - № 5. - Pp. 12.

56. Apurinic endonuclease-1 preserves neural genome integrity to maintain homeostasis and thermoregulation and prevent brain tumors / L. C. Dumitrache, M. Shimada, S. M. Downing [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2018. - Vol. 115, № 52. - Pp. E12285-E12294.

57. Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups / D. W. Ellison, J. Dalton, M. Kocak [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2011. - Vol. 121, № 3. - Pp. 381-396.

58. cIMPACT-NOW update 7: advancing the molecular classification of ependymal tumors / D. W. Ellison, K. D. Aldape, D. Capper [et al.] // Brain Pathology (Zurich, Switzerland). - 2020. - Vol. 30, № 5. - Pp. 863-866.

59. Fitzmaurice, C. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-Adjusted life-years for 29 cancer groups, 1990 to 2017: A systematic analysis for the global burden of disease study / C. Fitzmaurice, D. Abate, N. Abbasi, C. J. L. Murray // JAMA Oncology. - 2019. - Vol. 5, № 12. - Pp. 1749-1768.

60. An updated histology record for the analysis of primary malignant and nonmalignant brain and other central nervous system tumors in the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program / G. Forjaz, J. S. Barnholtz-Sloan, C. Kruchko [et al.] // Neuro-oncology Advances. - 2020. - Vol. 3, № 1. - Pp. 175.

61. Long-term outcome of posterior fossa medulloblastoma in patients surviving more than 20 years following primary treatment in childhood / R. Fric, B. J. Due-T0nnessen, T. Lundar [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Pp. 9371.

62. Fruhwald M. C. Tumors of the Central Nervous System in Children and Adolescents / M. C. Fruhwald, S. Rutkowski // Deutsches Àrzteblatt International. -2011. - Vol. 108, № 22. - Pp. 390-397.

63. Childhood Medulloblastoma: Old Challenges, New Perspectives / G. Attina, A. Ariano, S. Triarico [et al.] // Biomedical and Pharmacology Journal. - 2020. - Vol. 13, № 3. - Pp. 1063-1073.

64. Perinatal and early life risk factors for childhood brain tumors: Is instrumentassisted delivery associated with higher risk? / M. K. Georgakis, N. Dessypris, V. Papadakis [et al.] // Cancer Epidemiology. - 2019. - Vol. 59. - Pp. 178-184.

65. Jallo G. I. Medulloblastoma: Background, Pathophysiology, Epidemiology / G. I. Jallo, B. R. Osburn, N. Shimony. - URL: https://emedicine.medscape.com/article/1181219-overview (accessed 18.07.2020).

66. Brain tumors in infants / S. M. Ghodsi, Z. Habibi, S. Hanaei [et al.] // Journal of Pediatric Neurosciences. - 2015. - Vol. 10, № 4. - Pp. 335.

67. Goldman R. D. Improving diagnosis of pediatric central nervous system tumours: aiming for early detection / R. D. Goldman, S. Cheng, D. D. Cochrane // Canadian Medical Association Journal. - 2017. - № 189. - Pp. E459-E463.

68. Fluorescence Diagnosis in Neurooncology: Retrospective Analysis of 653 Cases / S. A. Goryaynov, V. A. Okhlopkov, D. A. Golbin [et al.] // Frontiers in Oncology. -2019. - № 9. - Pp. 830. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6747044/ (accessed 18.07.2020).

69. Tumor treating fields in pediatric high-grade glioma / A. L. Green, J. M. Mulcahy Levy, R. Vibhakar [et al.] // Child's Nervous System. - 2017. - Vol. 33, № 7. - Pp. 1043-1045.

70. Congejury as a risk factor for brain tumors in children: results from a multicenter case-control study / J. G. Gurney, S. Preston-Martin, A. M. McDaniel [et al.] // Epidemiology (Cambridge, Mass.). - 1996. - Vol. 7, № 5. - Pp. 485-489.

71. Hardell L. Increasing Rates of Brain Tumours in the Swedish National Inpatient Register and the Causes of Death Register / L. Hardell, M. Carlberg // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2015. - Vol. 12, № 4. - Pp. 3793-3813.

72. Haynes H. R. Prognostic and predictive biomarkers in adult and pediatric gliomas: toward personalized treatment / H. R. Haynes, S. Camelo-Piragua, K. M. Kurian // Frontiers in Oncology. - 2014. - Vol. 4. - Pp. 47.

73. Risk-Factors and Survival of Children With Atypical Teratoid Rhabdoid Tumors (AT/RT) of the CNS Diagnosed between 1988 and 2004, and Registered to the German HIT Database: Atypical Teratoid Rhabdoid Tumors of the CNS / K. von Hoff, B. Hinkes, E. Dannenmann-Stern [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2011. - Vol. 57, № 6. - Pp. 978-985.

74. Epidemiology and prognostic factors of pediatric brain tumor survival in the US: Evidence from four decades of population data / M. J. Hossain, W. Xiao, M. Tayeb, S. Khan // Cancer Epidemiology. - 2021. - № 72. - Pp. 101942. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8142618/ (accessed 18.08.2021).

75. Medulloblastomics revisited: biological and clinical insights from thousands of patients / V. Hovestadt, O. Ayrault, F. J. Swartling [et al.] // Nature Reviews. Cancer. -2020. - Vol. 20, № 1. - Pp. 42-56.

76. APEX Nuclease (Multifunctional DNA Repair Enzyme) 1 Gene Asp148Glu Polymorphism and Cancer Risk: A Meta-Analysis Involving 58 Articles and 48903 Participants / D. Hu, X. Lin, H. Zhang [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 12. -Pp. e83527.

77. Glioblastoma Recurrence Correlates with Increased APE1 and Polarization Toward an Immuno-Suppressive Microenvironment / A. L. Hudson, N. R. Parker, P. Khong [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2018. - Vol. 8. - Pp. 314.

78. Huisman T. A. G. M. Pediatric tumors of the spine / T. A. G. M. Huisman // Cancer Imaging. - 2009. - Vol. 9, № Special issue A. - Pp. 45-48.

79. Epidemiology of Primary CNS Tumors in Iran: A Systematic Review / S. B. Jazayeri, V. Rahimi-Movaghar, F. Shokraneh // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013. - Vol. 14, № 6. - Pp. 3979-3985.

80. Childhood Brain Tumor Epidemiology: A Brain Tumor Epidemiology Consortium Review / K. J. Johnson, J. Cullen, J. S. Barnholtz-Sloan [et al.] // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. -2014. - Vol. 23, № 12. - Pp. 2716.

81. 2016 Updates to the WHO Brain Tumor Classification System: What the Radiologist Needs to Know / D. R. Johnson, J. B. Guerin, C. Giannini [et al.] // Radiographics: A Review Publication of the Radiological Society of North America, Inc. - 2017. - Vol. 37, № 7. - Pp. 2164-2180.

82. Информационно-аналитическая система учета онкологических больных РФ / А. Д. Каприн, В. И. Чиссов, В. В. Старинский [и др.] // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2015. - Т. 4, № 5. - С. 40.

83. Carboplatin During Craniospinal Radiotherapy for Children With Group 3 Medulloblastoma - A New Standard of Care? / M. A. Karajannis, A. Mauguen, K. Kramer // JAMA Oncology. - 2022. - Vol. 8, № 2. - Pp. 301-302.

84. Imaging Biomarkers for Adult Medulloblastomas: Genetic Entities May Be Identified by Their MR Imaging Radiophenotype / V. C. Keil, M. Warmuth-Metz, C. Reh [et al.] // American journal of neuroradiology. - 2017. - Vol. 38, № 10. - Pp. 18921898.

85. Incidence and survival trends for medulloblastomas in the United States from 2001 to 2013 / V. Khanna, R. L. Achey, Q. T. Ostrom [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2017. - Vol. 135, № 3. - Pp. 433-441.

86. Nanoparticle mediated silencing of DNA repair sensitizes pediatric brain tumor cells to y-irradiation / F. M. Kievit, Z. R. Stephen, K. Wang [et al.] // Molecular Oncology. - 2015. - Vol. 9, № 6. - Pp. 1071-1080.

87. Kleihues P. The new WHO classification of brain tumours / P. Kleihues, P. C. Burger, B. W. Scheithauer // Brain Pathology (Zurich, Switzerland). - 1993. - Vol. 3, № 3. - Pp. 255-268.

88. The WHO classification of tumors of the nervous system / P. Kleihues, D. N. Louis, B. W. Scheithauer [et al.] // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2002. - Vol. 61, № 3. - Pp. 215-225.

89. Symptoms and time to diagnosis in children with brain tumours / D. M. Klitbo, R. Nielsen, N. O. Illum [et al.] // Danish Medical Bulletin. - 2011. - Vol. 58, № 7. - Pp. A4285. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21722538/ (accessed 17.05.2019).

90. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста / Г. Л. Кобяков, О. В. Абсалямова, А. А. Поддубский [и др.] // Вопросы нейрохирургии. - 2018. - Т. 82, № 3. - С. 88-96.

91. Koob M. Cerebral tumors: Specific features in children / M. Koob, N. Girard // Diagnostic and Interventional Imaging. Series: Imaging in neuro-oncology. - 2014. -Vol. 95, № 10. - Pp. 965-983.

92. Kool M. Update on molecular and genetic alterations in adult medulloblastoma / M. Kool, A. Korshunov, S. M. Pfister // Memo. - 2012. - Vol. 5, № 3. - Pp. 228-232.

93. Effects of changes in diagnosis and registration on time trends in recorded childhood cancer incidence in Great Britain / M. E. Kroll, L. M. Carpenter, M. F. G. Murphy, C. A. Stiller // British Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 107, № 7. - Pp. 11591162.

94. Lafay-Cousin L. High-Dose Chemotherapy in Children with Newly Diagnosed Medulloblastoma / L. Lafay-Cousin, C. Dufour // Cancers. - 2022. - Vol. 14. - Рр. 837.

95. Modern management of medulloblastoma: Molecular classification, outcomes, and the role of surgery Illustrative Case / V. M. Srinivasan, M. G. Z. Ghali, R. Y. North

[et al.] // SNI: Pediatric Neurourgery, a supplement to Surgical Neurology International. - 2016. - Vol. 7, Suppl 44. - Pp. S1135-S1141.

96. Lanier J. C. Posterior fossa syndrome: Review of the behavioral and emotional aspects in pediatric cancer patients / J. C. Lanier, A. N. Abrams // Cancer. - 2017. -Vol. 123, № 4. - Pp. 551-559.

97. Incidence trends in pediatric central nervous system tumors in Canada: a 15 years report from Cancer and Young People in Canada (CYP-C) registry / V. Larouche, A.-K. Toupin, B. Lalonde [et al.] // Neuro-oncology Advances. - 2020. - Vol. 2, № 1. - Pp. vdaa012.

98. Effects of base excision repair gene polymorphisms on pancreatic cancer survival / D. Li, Y. Li, L. Jiao [et al.] // International journal of cancer. Journal international du cancer. - 2007. - Vol. 120, № 8. - Pp. 1748-1754.

99. A polymorphism in the DNA repair domain of APEX1 is associated with the radiation-induced pneumonitis risk among lung cancer patients after radiotherapy / H. Li, G. Liu, L. Xia [et al.] // The British Journal of Radiology. - 2014. - Vol. 87, № 1040. - Pp. 20140093.

100. Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis / D. C. Lie, S. A. Colamarino, H. J. Song [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 437, № 7063. - Pp. 1370-1375.

101. The impact of CNS-directed treatment on quality of life in childhood cancer survivors / K. G. Lipak, J. R. Rausch, R. S. Fisher [et al.] // Quality of Life Research. -2021. - Vol. 31, № 3. - Pp. 817-829.

102. Reducing time to diagnosis of Paediatric Brain Tumours in the UK - Headsmart Awareness Campaign / S. Shanmugavadivel, J.-F. Liu, S. Wilne, D. A. Walker // Neuro-Oncology. - 2018. - Vol. 20, Suppl 2. - Pp. i81.

103. Genetic Polymorphisms of DNA Repair Pathways in Sporadic Colorectal Carcinogenesis / J. Liu, B. Zheng, Y. Li [et al.] // Journal of Cancer. - 2019. - Vol. 10, № 6. - Pp. 1417-1433.

104. Treatment barriers and clinical outcome of children with medulloblastoma in China: a report from the Chinese Children's Cancer Group (CCCG) / A. P.-Y. Liu, Z.

Zhen, Q. Yang [et al.] // Neuro-Oncology Advances. - 2021. - Vol. 3, № 1. - Pp. vdab134.

105. Epidemiological characteristics of central nervous system tumors in children: a 5-year review of 3180 cases from Beijing Tiantan Hospital / Z. Liu, C. Liao, H. Zhang [et al.] // Chinese Neurosurgical Journal. - 2022. - Vol. 8, № 1. - Pp. 11.

106. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System / D. N. Louis, H. Ohgaki, O. D. Wiestler Zhang [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2007. -Vol. 114, № 2. - Pp. 97-109.

107. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D. N. Louis, A. Perry, G. Reifenberger [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2016. - Vol. 131, № 6. - Pp. 803-820.

108. cIMPACT-NOW (the consortium to inform molecular and practical approaches to CNS tumor taxonomy): a new initiative in advancing nervous system tumor classification / D. N. Louis, K. Aldape, D. J. Brat [et al.] // Brain Pathology (Zurich, Switzerland). - 2017. - Vol. 27, № 6. - Pp. 851-852.

109. cIMPACT-NOW update 1: Not Otherwise Specified (NOS) and Not Elsewhere Classified (NEC) / D.N. Louis, P. Wesseling, W. Paulus [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2018. - Vol. 135, № 3. - Pp. 481-484.

110. cIMPACT-NOW: a practical summary of diagnostic points from Round 1 updates / D. N. Louis, D. W. Ellison, D. J. Brat [et al.] // Brain Pathology (Zurich, Switzerland). - 2019. - Vol. 29, № 4. - Pp. 469-472.

111. cIMPACT-NOW update 6: new entity and diagnostic principle recommendations of the cIMPACT-Utrecht meeting on future CNS tumor classification and grading / D. N. Louis, P. Wesseling, K. Aldape [et al.] // Brain Pathology (Zurich, Switzerland). -2020. - Vol. 30, № 4. - Pp. 844-856.

112. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D. N. Louis, A. Perry, P. Wesseling [et al.] // Neuro-Oncology. - 2021. -Vol. 23, № 8. - Pp. 1231-1251.

113. Lutz K. Essential Management of Pediatric Brain Tumors / K. Lutz, S. T. Jünger, M. Messing-Jünger // Children (Basel, Switzerland). - 2022. - Vol. 9, № 4. - Pp. 498.

114. Presenting symptoms and time to diagnosis for Pediatric Central Nervous System Tumors in Qatar: a report from Pediatric Neuro-Oncology Service in Qatar / A. U. R. Maaz, T. Yousif, A. Saleh [e al.] // Child's Nervous System. - 2021. - Vol. 37, № 2. -Pp. 465-474.

115. Maier H. New Approaches in Targeted Therapy for Medulloblastoma in Children / H. Maier, T. Dalianis, O.N. Kostopoulou // Anticancer Research. - 2021. - Vol. 41, № 4. - Pp. 1715-1726.

116. Management of pediatric and adult patients with medulloblastoma / A. M. Martin, E. Raabe, C. Eberhart, K. J. Cohen // Current Treatment Options in Oncology. - 2014. -Vol. 15, № 4. - Pp. 581-594.

117. McCarthy B. J. Consensus Conference on Cancer Registration of Brain and Central Nervous System Tumors / B. J. McCarthy, C. Kruchko // Neuro-Oncology. -2005. - Vol. 7, № 2. - Pp. 196-201.

118. Functions of the major abasic endonuclease (APE1) in cell viability and genotoxin resistance / D. R. McNeill, A. M. Whitaker, W. J. Stark [et al.] -Mutagenesis. - 2020. - Vol. 35, № 1. - Pp. 27-38.

119. Rivera-Zingotita M. L. Medulloblastoma Pathology: Definition, Epidemiology, Location / M. L. Rivera-Zingotita, A. T. Yachnis, A. M. Adesina // Medscape. - 2021. -URL: https://emedicine.medscape.com/article/1743856-overview (accessed 13.12.2021).

120. Central nervous system tumors in children under 5 years of age: a report on treatment burden, survival and long-term outcomes / S. Metzger, A. Weiser, N. U. Gerber [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2022. - Vol. 157, № 2. - Pp. 307-317.

121. Brain and other central nervous system tumor statistics, 2021 / K. D. Miller, Q. T. Ostrom, C. Kruchko [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71, № 5. - Pp. 381-406.

122. Mueller S. Pediatric brain tumors: Current treatment strategies and future therapeutic approaches / S. Mueller, S. Chang // Neurotherapeutics. - 2009. - Vol. 6, № 3. - Pp. 570-586.

123. Pediatric glioma and medulloblastoma risk and population demographics: a Poisson regression analysis / I. S. Muskens, Q. Feng, S. S. Francis [et al.] // Neuro-Oncology Advances. - 2020. - Vol. 2, № 1. - Pp. vdaa089.

124. Nonmetastatic Medulloblastoma of Early Childhood: Results From the Prospective Clinical Trial HIT-2000 and An Extended Validation Cohort / M. Mynarek, K. von Hoff, T. Pietsch [et al.] // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, № 18. - Pp. 2028-2040.

125. Clinically Tractable Outcome Prediction of Non-WNT/Non- SHH Medulloblastoma Based on TPD52 IHC in a Multicohort Study / A. Delaidelli, C. Dunham, M. Santi [et al.] // Clin Cancer Res. - 2022. - Vol. 28, № 1. - Pp. 116-128.

126. Molecular subgroups of medulloblastoma / P. A. Northcott, A. M. Dubuc, S. Pfister, M. D. Taylor // Expert Rev Neurother. - 2012. - Vol. 12, № 7. - Pp. 871-84.

127. Clinical and molecular characterization of isolated M1 disease in pediatric medulloblastoma: experience from the German HIT-MED studies / D. Obrecht, M. Mynarek, C. Hagel [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2022. - Vol. 157, № 1. - Pp. 37-48.

128. APE1/Ref-1 Role in Inflammation and Immune Response / T. T. Oliveira, L. G. Coutinho, L. O. A. de Oliveira [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - № 13. -Pp. 793096. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8918667/ (accessed 20.06.2022).

129. Orr B. A. Pathology, diagnostics, and classification of medulloblastoma / B. A. Orr // Brain Pathology. - 2020. - Vol. 30, № 3. - Pp. 664-678.

130. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2006-2010 / Q. T. Ostrom, H. Gittleman, P. Farah [et al.] // Neuro-Oncology. - 2013. - Vol. 15, Suppl 2. - Pp. ii1-56. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3798196/ (accessed 20.06.2022).

131. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007-2011 / Q. T. Ostrom, H. Gittleman, P. Liao [et al.] // Neuro-Oncology. - 2014. - Vol. 16, Suppl 4. - Pp. iv1-63. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25304271/ (accessed 20.06.2022).

132. Alex's Lemonade Stand Foundation Infant and Childhood Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2007-2011 / Q. T. Ostrom, P. M. de Blank, C. Kruchko [et al.] // Neuro-Oncology. - 2015. - Vol. 16, Suppl 10. - Pp. x1-x36. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25542864/ (accessed 20.06.2022).

133. Risk factors for childhood and adult primary brain tumors / Q. T. Ostrom, M. A. Fahmideh, D. J. Cote [et al.] // Neuro-Oncology. - 2019. - Vol. 21, № 11. - Pp. 13571375.

134. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2013-2017 / Q. T. Ostrom, N. Patil, G. Cioffi [et al.] // Neuro-Oncology. - 2020. - Vol. 22, № 12 Suppl 2. - Pp. iv1-96.

135. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018 / Q. T. Ostrom, G. Cioffi, K. Waite [et al.] // Neuro-Oncology. - 2021. - Vol. 23, № 12 Suppl 2. - Pp. iii1-105.

136. Прогностическое значение молекулярно-генетических и клиничсеких характеристик медуллобластом группы SHH / Л. И. Папуша, А. Е. Друй, Л. А. Ясько [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2018. - Т. 17, № 3. - С. 43-49.

137. The genetic landscape of the childhood cancer medulloblastoma / D. W. Parsons, M. Li, X. Zhang [et al.] // Science. - 2011. - Vol. 331, № 6016. - Pp. 435-439.

138. CAR T Cell Therapy for Pediatric Brain Tumors / J. D. Patterson, J. C. Henson, R. O. Breese [et al.] // Front Oncol. - 2020. - № 10. - Рр. 1582.

139. Paul M. R. Overview and recent advances in the targeting of medulloblastoma cancer stem cells / M. R. Paul, P. E. Zage // Expert Review of Anticancer Therapy. -2021. - Vol. 21, № 9. - Pp. 957-974.

140. Paulino A. C. Collins' Law Revisited: Can We Reliably Predict the Time to Recurrence in Common Pediatric Tumors? / A. C. Paulino // Pediatric Hematology and Oncology. - 2006. - Vol. 23, № 1. - Pp. 81-86.

141. Pediatric Treatment Options for Average-Risk Medulloblastoma // Oncology Times. - 2021. - Vol. 43, № 13. - Pp. 18.

142. Pehlivan K. C. Central Nervous System Tumors in Children / K. C. Pehlivan, M. R. Paul, J. R. Crawford // Pediatrics in Review. - 2022. - Vol. 43, № 1. - Pp. 3-15.

143. MRI surrogates for molecular subgroups of medulloblastoma / S. Perreault, V. Ramaswamy, A.S. Achrol [et al.] // American journal of neuroradiology. - 2014. - Vol. 35, № 7. - Pp. 1263-1269.

144. A Summary of the Inaugural WHO Classification of Pediatric Tumors: Transitioning from the Optical into the Molecular Era / S. M. Pfister, M. Reyes-Mugica, J. K. C. Chan [et al.] // Cancer Discovery. - 2022. - Vol. 12, № 2. - Pp. 331-355.

145. Cerebrospinal fluid M staging for medulloblastoma: Reappraisal of Chang's M staging based on the CSF flow / J. H. Phi, J. Lee, K. C. Wang [et al.] // Neuro-Oncology. - 2011. - Vol. 13, № 3. - Pp. 334-344.

146. Etiology of brain and central nervous system cancer (C70-72) in Central and South America / M. Pineros, M. S. Sierra, M. I. Izarzugaza, D. Forman. - Lyon : International Agency for Research on Cancer. - 2016. - 6 p.

147. Pediatric primary central nervous system tumors registry in Thailand under National Health Security Office schemes / B. Pongtanakul, N. Sirachainan, P. Surapolchai [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2020. - Vol. 149, № 1. - Pp. 141151.

148. Increasing incidence of central nervous system (CNS) tumors (2000-2012): findings from a population based registry in Gironde (France) / C. Pouchieu, A. Gruber, E. Berteaud [ et al.] // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18, № 1. - Pp. 653.

149. Diagnostic delay in children with central nervous system tumors and the need to improve education / I. Qaddoumi, T. E. Merchant, F. A. Boop, A. Gajjar // Journal of Neurooncology. - 2019. - Vol. 145, № 3. - Pp. 591-592.

150. Radiation Could Be Tailored for Kids with Medulloblastoma - National Cancer Institute. - 2021. - URL: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2021/medulloblastoma-low-dose-volume-radiation (accessed: 14.12.2021).

151. Raisanen J. M. Congenital brain tumors / J. M. Raisanen, R. L. Davis // Pathology. - 1993. - Vol. 2, № 1. - Pp. 103-116.

152. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus / V. Ramaswamy, M. Remke, E. Bouffet [et al.] // Acta Neuropathologica. -2016. - Vol. 131, № 6. - Pp. 821-831.

153. Enrichment of Tumor-Infiltrating B Cells in Group 4 Medulloblastoma in Children / K. S. Wu, T. Y. Jian, S. Y. Sung [et al.] // International Journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 9. - Pp. 5287.

154. Richterová R. Primary Brain Tumors in Childhood / R. Richterová, B. Kolarovszki // InTech : Brain Tumors - An Update. - 2018. - URL: doi: 10.5772/intechopen.74510 (accessed 18.08.2021).

155. Juvenile high-grade astrocytoma mimicking a cerebral abscess: A case report / D. Riefma, W. Adhimarta, A.A. Islam [et al.] // Medicina Clínica Práctica. - 2021. - № 4. - Pp. 100230.

156. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal / G. Rindi, D. S. Klimstra, B. Abedi-Ardekani [et al.] // Modern Pathology: An Official Journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2018. - Vol. 31, № 12. - Pp. 1770-1786.

157. Incidence and severity of postoperative cerebellar mutism syndrome in children with medulloblastoma: A prospective study by the Children's Oncology Group / P. L. Robertson, K. M. Muraszko, E. J. Holmes [et al.] // Journal of Neurosurgery. - 2006. -Vol. 105, № 6. - Pp. 444-451.

158. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic Hedgehog-Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032 / G. W. Robinson, B. A. Orr, G. Wu [et al.] //

Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, № 24. - Pp. 2646-2654.

159. Risk-adapted therapy for young children with medulloblastoma (SJYC07): therapeutic and molecular outcomes from a multicentre, phase 2 trial / G. W. Robinson, V. A. Rudneva, I. Buchhalter [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2018. - Vol. 19, № 6. -Pp. 768-784.

160. The worldwide incidence and prevalence of primary brain tumors: a systematic review and meta-analysis / P. de Robles, K. M. Fiest, A. D. Frolkis [et al.] // Neuro-Oncology. - 2015. - Vol. 17, № 6. - Pp. 776-783.

161. Danish Childhood Cancer Registry / H. Schroeder, C. Rechnitzer, P. Wehner [et al.] // Clinical Epidemiology. - 2016. - Vol. 8. - Pp. 461-464.

162. Sharma N. Current Cancer Treatment / N. Sharma, D. Sharma. - United Kingdom : IntechOpen, 2020. - 204 p.

163. Shibui S. The present status and trend of brain tumors based on the data of the Brain Tumor Registry of Japan / S. Shibui // Brain and Nerve. - 2012. - Vol. 64, № 3. -Pp. 286-290.

164. Song H. The Role of Histone Chaperone FACT Complex in Base Excision Repair Pathway and Its Therapeutic Potential in Colon Cancer and Medulloblastoma / H. Song.

- University of Nebraska Medical Center : Theses & Dissertations, 2019. - 400 p.

165. Practical procedures for the integrated diagnosis of astrocytic and oligodendroglial tumors / Y. Sonoda, H. Yokoo, S. Tanaka [et al.] // Brain Tumor Pathology. - 2019. - Vol. 36, № 2. - Pp. 56-62.

166. International Classification of Childhood Cancer, third edition / E. Steliarova-Foucher, C. Stiller, B. Lacour, P. Kaatsch // Cancer. - 2005. - Vol. 103, № 7. - Pp. 1457-1467.

167. Steliarova-Foucher E. How can global incidence estimates support childhood cancer control? / E. Steliarova-Foucher // The Lancet Oncology. - 2019. - Vol. 20, № 4.

- Pp. 460-461.

168. Incidence of childhood CNS tumours in Britain and variation in rates by definition of malignant behaviour: Population-based study / C. A. Stiller, A. M. Bayne, A. Chakrabarty [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19, № 1. - Pp. 1-15.

169. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: A randomised phase III trial of a novel treatment modality / R. Stupp, E. T. Wong, A.A. Kanner [ et al.] // European Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 48, № 14. - Pp. 2192-2202.

170. Subramanian S. Cancer, Childhood Brain Tumors / S. Subramanian, T. Ahmad. -Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2022. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571036/ (accessed 01.06.2022).

171. Congenital Brain Tumor within the First 2 Months of Life / M. Sugimoto, C. Kurishima, S. Masutani [et al.] // Pediatrics & Neonatology. - 2015. - Vol. 56, № 6. -Pp. 369-375.

172. Childhood Medulloblastoma: An Overview / Y. Suk, W. D. Gwynne, I. Burns [et al.] // Methods in Molecular Biology. - 2022. - № 2423. - Pp. 1-12.

173. Les médulloblastomes: revue générale / L. Taillandier, M. Blonski, C. Carrie [et al.] // Revue Neurologique. - 2011. - Vol. 167, № 5. - Pp. 431-448.

174. The many functions of APE1/Ref-1: Not only a DNA repair enzyme / G. Tell, F. Quadrifoglio, C. Tiribelli, M. R. Kelley // Antioxid Redox Signal. - 2009. - Vol. 11, № 3. - Pp. 601-620.

175. Central nervous system tumor registration in the Swedish Cancer Register and Inpatient Register between 1990 and 2014 / G. Tettamanti, R. Ljung, A. Ahlbom [et al.] // Clinical Epidemiology. - 2019. - № 11. - Pp. 81-92.

176. Thomas A. Medulloblastoma: optimizing care with a multidisciplinary approach / A. Thomas, G. Noël // Journal of Multidisciplinary Healthcare. - 2019. - № 12. - Pp. 335-347.

177. Опухоли центральной нервной системы у детей: тренды последнего десятилетия / Х. М. Вахитов, А. Р. Волкова, Р. З. Шаммасов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. - Т. 65, № 5. - С. 135-138.

178. Vanan M. I. DIPG in Children - What Can We Learn from the Past? / M. I. Vanan, D. D. Eisenstat // Frontiers in Oncology. - 2015. - Vol. 5. - Pp. 237.

179. Genetic Syndromes Associated with Central Nervous System Tumors / C. Vijapura, E. Saad Aldin, A.A. Capizzano [et al.] // RadioGraphics. - 2017. - Vol. 37, № 1. - Pp. 258-280.

180. Волкова А. Р. Детские злокачественные новообразования и их учет: мировые и отечественные тенденции / А. Р. Волкова, Х. М. Вахитов, Э. В. Кумирова // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2020. - Т. 7, № 3. - С. 64-69.

181. A new clinical guideline from the Royal College of Paediatrics and Child Health with a national awareness campaign accelerates brain tumor diagnosis in UK children -«HeadSmart: Be Brain Tumor Aware» / D. Walker, S. Wilne, R. Grundy [et al.] // Neuro-Oncology. - 2016. - Vol. 18, № 3. - Pp. 445-454.

182. Low APE1/Ref-1 expression significantly correlates with MGMT promoter methylation in patients with high-grade gliomas / Q. Wang, H. Xiao, Q. Luo [et al.] // J Clin Exp Pathol. - 2016. - Vol. 9, № 9. - Pp. 9562-9568.

183. Indicators of Data Quality at the Cancer Registry Zurich and Zug in Switzerland / M. Wanner, K. L. Matthes, D. Corol [et al.] // BioMed Research International. - 2018. -Рр. 7656197. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6020656/ (accessed 18.08.2020).

184. Geographical variation in malignant and benign/borderline brain and CNS tumor incidence: a comparison between a high-income and a middle-income country / M. Wanner, S. Rohrmann, D. Korol [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2020. - Vol. 149, № 2. - Pp. 273-282.

185. Childhood and adolescent cancer statistics / E. Ward, C. DeSantis, A. Robbins [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2014. - Vol. 64, № 2. - Pp. 83-103.

186. Trends in pediatric central nervous system tumor incidence in the United States, 1998-2013 / D. R. Withrow, A. B. de Gonzalez, C. J. K. Lam [et al.] // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2019. - Vol. 28, № 3. - Pp. 522-530.

187. The Austrian Brain Tumour Registry: a cooperative way to establish a population-based brain tumour registry / A. Wöhrer, T. Waldhör, H. Heinzl [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2009. - Vol. 95, № 3. - Pp. 401-411.

188. IDH mutation and MGMT promoter methylation in glioblastoma: Results of a prospective registry / P. Yang, W. Zhang, Y. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 38. - Pp. 40896-906.

189. Treatment of cerebellar cognitive affective syndrome with aripiprazole / J. L. Yap, L. E. Wachtel, E. S. Ahn [et al.] // Journal of Pediatric Rehabilitation Medicine. -2012. - Vol. 5, № 3. - Pp. 233-238.

190. Construction of the National Brain Tumor Registry of China for better management and more efficient use of data: a protocol / L. Zhang, W. Jia, N. Ji [et al.] // BMJ open. - 2021. - Vol. 11, № 1. - Pp. e040055.

191. Apparent diffusion coefficient in differentiation of pediatric posterior fossa tumors / S. Zitouni, G. Koc, S. Doganay [et al.] // Japanese Journal of Radiology. - 2017. -Vol. 35, № 8. - Pp. 448-453.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1.1 - Регистры опухолей головного и спинного мозга в разных странах 17 Таблица 1.2 - Характеристики предиагностического периода ЗН ЦНС,

соответствующие буквам акронима «LOW or PAY»................................................42

Таблица 2.1 - Методология проведенной оценки демографических показателей 48 Рисунок 2.2 - Динамика численности мальчиков и девочек в РТ в 1996 - 2020 гг.

......................................................................................................................................... 49

Рисунок 2.3 - Распределение общей численности детей по полу и возрастным

группам в РТ в 1996-2020 гг.........................................................................................50

Рисунок 2.4 - Методология проведения анализа опухолей ЦНС в детской

популяции РТ в 1996-2020 гг.......................................................................................52

Рисунок 2.5 - Методология изучения медуллобластом в детской популяции РТ . 55

Рисунок 2.6 - Методология генетического исследования НО ЦНС........................56

Рисунок 3.1 - Место ЗН ЦНС в структуре онкологической заболеваемости у детей

в РТ (1996-2020 гг.).......................................................................................................59

Рисунок 3.2 - Распределение случаев НО ЦНС у детей по возрасту......................60

(РТ, 1996-2020 гг.).........................................................................................................60

Таблица 3.1 - Характеристика групп выявленных больных в зависимости от

возраста и пола обследованных, n=704.......................................................................61

Рисунок 3.3 - Распределение случаев НО ЦНС у детей по полу и возрасту..........61

(РТ, 1996-2020 гг.).........................................................................................................61

Рисунок 3.4 - Ежегодная динамика числа НО ЦНС у детей (РТ, 1996-2020 гг.) ... 62

Рисунок 3.5 - Пятилетняя динамика числа заболевших НО ЦНС у детей.............62

Рисунок 3.7 - Пятилетняя динамика числа НО ЦНС у детей (РТ, 1996-2020 гг.) . 64

Рисунок 3.8 - Пятилетняя динамика ПЗ ЗН ЦНС у детей (РТ, 1996-2020 гг.).......64

Таблица 3.2 - Показатель заболеваемости опухолями ЦНС, стандартизированный

по возрасту (0-13 лет 11 месяцев 29 дней), в разных регионах мира......................65

Рисунок 3.9 - Ежегодная динамика ПЗ ЗН ЦНС у детей РТ и других областях мира................................................................................................................................. 65

Рисунок 3.10 - Среднемноголетний показатель заболеваемости НО ЦНС в РТ (на

100 тысяч детей, 1996-2020 гг.)...................................................................................66

Таблица 3.4 - Заболеваемость опухолями ЦНС в городских округах и

муниципальных районах РТ в 1996-2020 гг. (на 100 000 детского населения)......67

Рисунок 3.11 - Возрастная структура заболеваемости ЗН ЦНС у детей................68

(РТ, 1996-2020 гг.).........................................................................................................68

Рисунок 3.12 - Возрастная структура заболеваемости ЗН ЦНС у детей................68

(РТ, 1996-2020 гг.).........................................................................................................68

Рисунок 3.13 - Ежегодная динамика ПЗ ЗН ЦНС мальчиков и девочек (РТ, 19962020 гг.)..........................................................................................................................69

Рисунок 3.14 - 5-летние показатели заболеваемости ЗН ЦНС мальчиков и девочек

(РТ, 1996-2020 гг.).........................................................................................................69

Рисунок 3.15 - ПЗ ЗН ЦНС в различных возрастных группах (РТ, 1996-2020 гг.) 70

Рисунок 3.16 - ПЗ ЗН ЦНС у детей до года (РТ, 1996-2020 гг.)..............................70

Рисунок 3.17 - ПЗ ЗН ЦНС у детей 1-4 лет (РТ, 1996-2020 гг.)...............................71

Рисунок 3.18 - ПЗ ЗН ЦНС у детей 5-9 лет (РТ, 1996-2020 гг.)...............................71

Рисунок 3.19 - ПЗ ЗН ЦНС у детей 10-14 лет (РТ, 1996-2020 гг.)...........................72

Рисунок 3.20 - ПЗ ЗН ЦНС у детей 15-17 лет (РТ, 1996-2020 гг.)...........................72

Таблица 3.10 - Распределение случаев ЗН ЦНС у детей в РТ по шифрам МКБ-10

(1996 - 2020 гг.).............................................................................................................76

Таблица 3.11 - Возрастная медиана при ЗН ЦНС, соответствующим наиболее

часто регистрируемым шифрам МКБ-10....................................................................77

Таблица 3.12 - Частота ЗН ЦНС в РТ у детей <1 года..............................................77

Таблица 3.13 - Частота ЗН ЦНС в РТ у детей 1-4 лет (МКБ-10).............................78

Таблица 3.14 - Частота ЗН ЦНС в РТ у детей 5-9 лет (МКБ-10).............................78

Таблица 3.15 - Частота ЗН ЦНС в РТ у детей 10-14 лет в РТ (МКБ-10)................79

Таблица 3.16 - Частота ЗН ЦНС в РТ у детей 15-17 лет...........................................79

Таблица 3.17 - Гистологическая структура опухолей ЦНС у детей (РТ, 1996-2020 гг.)...................................................................................................................................81

Таблица 3.18 - Возраст при наиболее часто встречаемых гистологических

вариантах ЗН ЦНС........................................................................................................82

Таблица 3.19 - Распределение новообразований ЦНС у детей по степени

злокачественности GI-GIV (РТ, 1996-2020 гг.)..........................................................82

Рисунок 3.22 - Распределение ЗН ЦНС у детей по стадиям (РТ, 1996-2020 гг.) ... 83 Таблица 3.20 - Исходы у детей с ЗН ЦНС в РТ, выявленных в 1996 - 2020 гг. на

01 января 2021 г.............................................................................................................83

Таблица 3.21 - Исходы в различных возрастных группах у детей с ЗН ЦНС,

выявленных в 1996 - 2020 гг. на 01 января 2021 г. в РТ...........................................84

Таблица 3.22 - Исходы у детей с ЗН ЦНС (РТ, 1996 - 2020 гг.)..............................85

Таблица 3.23 - Летальность при наиболее распространенных гистологических

вариантах ЗН ЦНС у детей (РТ, 1996 - 2020 гг.).......................................................85

Таблица 3.24 - Летальность при различных М-стадиях ЗН ЦНС у детей в РТ (1996

- 2020 гг.).......................................................................................................................86

Рисунок 3.23 - Общая выживаемость детей с НО ЦНС в РТ (1996 - 2020 гг.)......87

Рисунок 3.24 - Общая выживаемость детей с ЗН ЦНС (РТ, 1996-2020 гг.)...........88

Рисунок 3.25 - Общая выживаемость детей с ЗН ЦНС при различных

гистологических вариантах (РТ, 1996-2020 гг.).........................................................89

Рисунок 3.26 - Общая выживаемость детей с ЗН ЦНС в различных возрастных

группах (РТ, 1996-2020 гг.)..........................................................................................90

Рисунок 3.29 - Общая выживаемость детей с НО ЦНС в РТ в 1997-2008 гг. в

зависимости от возраста...............................................................................................93

Рисунок 3.30 - Общая выживаемость детей с НО ЦНС в РТ в 2009-20019 гг. в

зависимости от возраста...............................................................................................94

Рисунок 3.31 - Продолжительность предиагностического периода при опухолях

ЦНС у детей в РТ в различные годы наблюдаемого периода..................................95

Таблица 3.25 - Длительность предиагностического периода в зависимости от района проживания пациента.......................................................................................96

Таблица 3.26 - Продолжительность предиагностического периода при

доброкачественных и злокачественных НО ЦНС.....................................................97

Таблица 3.27 - Длительность (в неделях) предиагностического периода при НО

ЦНС в различных возрастных группах.......................................................................97

Рисунок 3.32 - Симптомы предиагностического периода у детей с НО ЦНС в

зависимости от возраста...............................................................................................98

Рисунок 3.33 - Врачи-специалисты, у которых наблюдались и лечились дети с

опухолями ЦНС в предиагностическом периоде (РТ, 1996-2020 гг.).....................99

Таблица 3.28 - Наиболее распространенные диагнозы, с которыми наблюдались

дети с опухолями ЦНС до постановки диагноза.....................................................100

Таблица 3.29 - Анализ длительности предиагностического периода при опухолях

ЦНС у детей в зависимости от профиля наблюдаемых специалистов..................100

Рисунок 3.34 - Симптомы опухолей центральной нервной системы у детей,

соответствующие акрониму «LOWorPAY».............................................................102

Рисунок 3.35 - Симптомы, наиболее часто регистрируемые в предиагностическом

периоде опухолей ЦНС у детей.................................................................................103

Таблица 3.30 - Длительность предиагностического периода в зависимости от

проявлений опухолей ЦНС у детей (РТ, 1996-2020 гг.)..........................................104

Таблица 3.31 - Комбинация симптомов в предиагностическом периоде опухолей

ЦНС у детей (РТ, 1996-2020 гг.)................................................................................104

Таблица 3.32 - Симптомы опухолей ЦНС в предиагностическом периоде у

мальчиков и девочек...................................................................................................105

Таблица 3.33 - Симптомы в предиагностическом периоде в зависимости от

расположения НО по отношению к намету мозжечка............................................105

Таблица 3.34 - Манифестация НО ЦНС в случае изолированной симптоматики

(РТ, 1996-2020 гг.).......................................................................................................106

Таблица 3.35 - Состояние диска зрительного нерва при НО ЦНС у детей

различного возраста (РТ, 1996-2020 гг.)...................................................................107

Рисунок 3.36 - Алгоритм диагностики опухолей ЦНС у детей до 2 лет..............112

Рисунок 3.37 - Дизайн регистра опухолей центральной нервной системы у детей в

РТ..................................................................................................................................112

Таблица 4.1 - Медико-частотные характеристики медуллобластом у детей (РТ,

1996-2020 гг.)...............................................................................................................112

Таблица 4.2 - Первичная локализация медуллобластом у детей (РТ, 1996-2020 гг.)

.......................................................................................................................................113

Таблица 4.3 - Локализация медуллобластом в различных возрастных группах

(1996-2020 гг.)..............................................................................................................113

Таблица 4.4 - Распространение медуллобластомы у детей на другие структуры

ЦНС при первичном диагностировании (РТ, 1996-2020 гг.)..................................114

Таблица 4.5 - Распределение случаев медуллобластомы у детей в зависимости от

стадии на момент постановки диагноза (РТ, 1996-2020 гг.)...................................114

Таблица 4.6 - Радикальность хирургического лечения медуллобластом у детей

(РТ, 1996-2020 гг.).......................................................................................................115

Таблица 4.7 - Радикальность хирургического лечения медуллобластом у детей в

различных возрастных группах (РТ, 1996-2020 гг.)................................................116

Таблица 4.8 - Радикальность хирургического лечения при различной локализации

медуллобластомы у детей (РТ, 1996-2020 гг.).........................................................117

Таблица 4.9 - Гистологические варианты медуллобластом у детей (РТ, 1996-2020

гг.).................................................................................................................................118

Таблица 4.10 - Состояние пациентов с медуллобластомой на момент окончания

исследуемого периода (РТ, 1996-2020 гг.)...............................................................118

Рисунок 4.1 - Общая выживаемость у детей с медуллобластомами.....................119

(РТ, 1996-2020 гг.).......................................................................................................119

Рисунок 4.2 - Безрецидивная выживаемость у детей с медуллобластомами (РТ,

1996-2020 гг.)...............................................................................................................120

Рисунок 4.3 - Общая выживаемость у детей с медуллобластомой в различных возрастных группах (РТ, 1996-2020 гг.)....................................................................121

Рисунок 4.4 - Безрецидивная выживаемость у детей с медуллобластомой в

зависимости от возраста (РТ, 1996-2020 гг.)............................................................122

Рисунок 4.5 - Общая выживаемость у детей с медуллобластомой в зависимости от

объема резекции опухоли (РТ, 1996-2020 гг.)..........................................................123

Рисунок 4.6 - Безрецидивная выживаемость у детей с медуллобластомой в

зависимости от объема резекции опухоли (РТ, 1996-2020 гг.)..............................124

Таблица 4.11 - Распределение генотипов по одиночной нуклеотидной замене по

положению 444 гена Apel типа в клетках НО ЦНС (РТ, 1996-2020 гг.)..............125

Таблица 4.12 - Распределение генотипов по одиночной нуклеотидной замене по положению 444 гена Ape1 типа в зависимости от пола, полноты резекции

опухоли, наличия рецидивов, исхода медуллобластом..........................................126

Рисунок 4.7 - Распределение генотипов по одиночной нуклеотидной замене по

положению 444 гена Ape1 в зависимости от возраста (p> 0,05)............................126

Рисунок 4.8 - Распределение генотипов по одиночной нуклеотидной замене по

положению 444 гена Ape1 в зависимости от локализации медуллобластомы.....127

(p >0,05)........................................................................................................................127

Рисунок 4.9 - Общая выживаемость при медуллобластомах у детей в зависимости

от длительности предиагностического периода (РТ, 1996-2020 гг.).....................128

Рисунок 4.10 - Безрецидивная выживаемость при медуллобластомах у детей в зависимости от длительности предиагностического периода (РТ, 1996-2020 гг.)

.......................................................................................................................................129

Таблица 4.13 - Длительность предиагностического периода при медуллобластомах у детей в различных возрастных группах (РТ, 1996-2020 гг.)

.......................................................................................................................................130

Рисунок 4.11 - Врачи-специалисты, у которых наблюдались и лечились дети с

медуллобластомами в предиагностическом периоде (РТ, 1996-2020 гг.).............131

Рисунок 4.12 - Симптомы медуллобластом у детей, соответствующие акрониму «LOW or PAY» (РТ, 1996-2020 гг.)...........................................................................132

Рисунок 4.13 - Симптомы, наиболее часто регистрируемые в предиагностическом

периоде медуллобластом у детей (РТ, 1996-2020 гг.).............................................133

Рисунок 4.14 - Сочетания двух симптомов, наиболее часто регистрируемые в

предиагностическом периоде медуллобластом у детей (РТ, 1996-2020 гг.).........136

Рисунок 4.15 - Сочетания > 3 симптомов, наиболее часто регистрируемые в предиагностическом периоде у детей с медуллобластомой (РТ, 1996-2020 гг.).. 136 Таблица 4.14 - Клиническая характеристика предиагностического периода

медуллобластом при ее различных локализациях (РТ, 1996-2020 гг.)..................138

Рисунок 4.16 - Клиническая характеристика предиагностического периода у

детей с медуллобластомой в зависимости от возраста (РТ, 1996-2020 гг.)..........139

Рисунок 4.17 - Комбинация симптомов в предиагностическом периоде у детей с

медуллобластомой в зависимости от пола (РТ, 1996-2020 гг.)..............................140

Рисунок 4.18 - Спектр симптомов у детей с медуллобластомой в зависимости от

М-стадии (РТ, 1996-2020 гг.).....................................................................................141

Таблица 4.15 - Частота выявления локальных симптомов у детей с медуллобластомой в зависимости от исхода заболевания (РТ, 1996-2020 гг.) .... 141 Рисунок 4.19 - Длительность предиагностического периода медуллобластом в

зависимости от клинических проявлений (РТ, 1996-2020 гг.)...............................142

Рисунок 4.20 - Спектр симптомов предиагностического периода при его

длительности 2 месяца и менее (РТ, 1996-2020 гг.)................................................143

Рисунок 4.21 - Спектр симптомов предиагностического периода при его длительности более 2 месяцев...................................................................................144

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 - Средняя численность детей в РТ в 1996-2020 гг.

Казань 233524,32 Набережные Челны 118733,68

Муниципальные районы

Агрызский 8269,24

Азнакаевский 15060,8

Аксубаевский 8159,96

Актанышский 7267,92

Алексеевский 6045,16

Алькеевский 5025,92

Альметьевский 45598,08

Апастовский 4597,32

Арский 12599,44

Атнинский 3087,88

Бавлинский 8130,04

Балтасинский 8302,56

Бугульминский 24132,76

Буинский 10024,6

Верхнеуслонский 3550,88

Высокогорский 10844,4

Дрожжановский 5985,08

Елабужский 19327,96

Заинский 12993,92

Зеленодольский 33073,72

Кайбицкий 3378,96

Камско-Устьинский 3640,56

Кукморский 12905,6