СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ АНОГЕНИТАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ВПЧ-ИНФЕКЦИЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Суламанидзе Лика Автандиловна

• Суламанидзе Лика Автандиловна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Суламанидзе Лика Автандиловна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Взаимосвязь ВПЧ-ассоциированных неоплазий генитальной

и анальной областей, их диагностики и лечения (обзор литературы)

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика обследуемых женщин

3.2 Результаты ВПЧ-типирования цервикального канала и анальной области

3.3 Результаты расширенной кольпоскопии и аноскопии с высоким

1 о

разрешением у пациенток 1 и 2 группы

3.4 Результаты морфологических методов исследования

3.5 Оценка наиболее значимых факторов риска развития анальной

101

интраэпителиальной неоплазии

3.6 Результаты исследования экспрессии мРНК

3.7 Корреляционный анализ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ АНОГЕНИТАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ВПЧ-ИНФЕКЦИЕЙ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является самой распространенной инфекцией среди сексуально активных молодых женщин [2,16]. Так, в США ежегодно у 6,2 млн. человек выявляется вирус папилломы человека (ВПЧ) [42]. В настоящее время существуют доказательства, свидетельствующие о том, что ВПЧ являются основным этиологическим фактором развития предрака и рака аногенитальной области [134].

Высокоонкогенные типы ВПЧ ассоциированы в первую очередь с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки (CIN), вульвы (VIN), влагалища (VaIN), ануса (AIN) и злокачественными опухолями и являются причиной 91% случаев рака шейки матки и ануса, 75% -влагалища, 69% - вульвы. [1, 7, 83, 117]. Ежегодно 21300 случаев ВПЧ-ассоциированных раков диагностируется среди женщин и 12100 - среди мужчин. Рак шейки матки (РШМ) является наиболее распространенной формой ВПЧ-ассоциированного рака среди женщин [9]. Так, в США в 2014 году зарегистрировано 12900 новых случаев РШМ, в России - 14536 случаев [136]. Анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN), как правило, предшествует развитию инвазивного плоскоклеточного рака ануса [23,24]. По сравнению с другими ВПЧ-ассоциированными раками, доля анального рака колебалась от исследования к исследованию, и показывала тенденцию к большей распространенности, что связано с внедрением в диагностику молекулярно-генетических методов исследования [61,93].

Плоскоклеточный анальный рак имеет биологические свойства, схожие с цервикальным раком, включая предраковые поражения и наличие ВПЧ высокого риска. Следует особо подчеркнуть, что у пациенток с генитальными неоплазиями риск развития анального рака значительно повышен [29]. Ряд исследователей предполагают, что тяжелая степень предрака шейки матки в более чем 39% случаев может сочетаться с анальной неоплазией, которая, как правило, не диагностируется и не лечится своевременно, так как ВПЧ-

ассоциированные заболевания анальной области до появления выраженных поражений остаются вне поля зрения, как проктолога, так и гинеколога [94].

Результаты проведенного статистического исследования показали, что частота ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака анальной области имеет тенденцию к росту и увеличивается ежегодно на 5%, а частота прогрессии анальной неоплазии в рак достигает 36%, приближаясь к показателю трансформации предрака шейки матки в рак шейки матки (52%) [24].

В настоящее время тропность типов ВПЧ к эпителию шейки матки и ануса не изучена, и представляет большой интерес с точки зрения персистенции инфекции и развития неоплазий аногенитальной области.

Вместе с тем, в настоящее время не изучена частота встречаемости различных типов ВПЧ эпителия шейки матки и анальной области в сравнительном аспекте, не определена тропность типов ВПЧ и цервикального и анального эпителия, не изучена и не оценена вирусная нагрузка в сравнительном аспекте у женщин с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями различной степени тяжести. Не разработаны лечебно-профилактические подходы для ранней диагностики сопутствующего ВПЧ-ассоциированного поражения аногенитальной области у пациенток с CIN.

Успех скрининга рака шейки матки, а так же использование кольпоскопии, вульво- вагиноскопии и молекулярно-биологических методов исследования, диктует сегодня необходимость выявления анальной неоплазии у женщин групп риска, в частности с генитальными неоплазиями.

Скрининг ВПЧ-ассоциированных заболеваний анальной области для предотвращения развития рака у пациенток с тяжелыми поражениями эпителия шейки матки является чрезвычайно актуальным. Безусловно, исследования в этом направлении являются важными и представляют практический и научный интерес.

Связь между ВПЧ поражением анальной области и ВПЧ поражением генитальной области сопоставима. Опубликовано малое количество проспективных исследований по поводу анальной ВПЧ инфекции.

Представляет большой интерес изучение восприимчивости анального эпителия к ВПЧ-ассоциированным онкогенным изменениям в сравнении с эпителием шейки матки, в виду существующих различий гормонального влияния, микросреды, микрофлоры и рН.

С продолжающимся ростом частоты ВПЧ-ассоциированных заболеваний аногенитальной области, особенно среди женщин группы риска, скрининг AIN стал темой обсуждений. И проводится поиск наиболее эффективного метода ранней диагностики предрака аногенитальной области.

Учитывая патогенетическую схожесть CIN и AIN, так же является актуальным исследование уровня экспрессии мРНК генов человека для ранней диагностики и степени тяжести поражения эпителия шейки матки и анальной области [91,96.106].

Таким образом, в настоящее время является чрезвычайно актуальным изучение распространенности ВПЧ аногенитальной области и ассоциированных с ним заболеваний у пациенток с генитальными интраэпителиальными неоплазиями, поиск эффективных методов скрининга и разработка персонализированного подхода в ведении таких пациенток.

Цель исследования

Разработка лечебно-диагностических и профилактических подходов в ведении пациенток с предраковыми заболеваниями аногенитальной области, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность различных типов ВПЧ эпителия шейки матки и эпителия анальной области и вирусную нагрузку у пациенток с генитальными неоплазиями различной степени тяжести.

2. Оценить эффективность аноскопии с высоким разрешением (при помощи кольпоскопа) и анальной цитологии в диагностике ВПЧ-ассоциированных заболеваний анальной области в сравнительном аспекте у пациенток с генитальными неоплазиями.

3. Определить частоту встречаемости неоплазий анальной области среди женщин с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями.

4. Выявить особенности уровня экспрессии мРНК генов MKI67, CCNB1, BIRC5, MMP11, CTSL2, CDKN2A (P16) , ESR1, PGR, BCL2, BAX, BAG1, NDRG1, CD68, PTGS2 (COX-2), SCUBE, PTEN, TLR7, OSM, GRB7, VEGF, TERT у пациенток с легкими и тяжелыми формами поражения эпителия анальной области (LGAIN и HGAIN).

5. Изучить факторы риска развития анальных неоплазий с учетом клинико-анамнестических данных у пациенток с генитальными неоплазиями.

6. Обосновать лечебно-профилактические подходы к ранней диагностике ВПЧ-ассоциированных заболеваний аногенитальной области с учетом молекулярно-генетических, эндоскопических и морфологических методов. Разработать тактику ведения пациенток с цервикальными неоплазиями с учетом профилактических подходов.

Научная новизна

Впервые в России была изучена частота встречаемости различных типов ВПЧ цервикального канала и анальной области в сравнительном аспекте у женщин с предраковыми заболеваниями шейки матки (CINI\II\III). Выявлена одинаковая тропность цервикального и анального эпителия к ВПЧ. Выявлены наиболее часто встречающиеся типы ВПЧ, оценена вирусная нагрузка в сравнительном аспекте при легких и тяжелых поражениях эпителия аногенитальной области. Проведен сравнительный анализ эффективности различных методов ранней диагностики предраковых заболеваний аногенитальной области, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией у пациенток с CIN.

У пациенток с неоплазиями аногенитальной области легкой степени определяется тенденция к снижению уровня экспрессии мРНК гена онкостатина МОБМ, при тяжелой степени поражения - снижение уровня экспрессии мРНК гена циклооксигеназы-2 PTGS2 и повышение уровня экспрессии мРНК гена эндотелиального фактора роста сосудов VEGFA.

Изучены клинико-анамнестические особенности женщин с диагностированными ВПЧ-ассоциированными заболеваниями

аногенитальной области и выявлены наиболее значимые факторы риска развития неоплазий.

Разработаны лечебно-профилактические подходы ведения пациенток с CIN для ранней диагностики сопутствующих ВПЧ-ассоциированных поражений аногенитальной области, в первую очередь AIN.

Практическая значимость

У женщин с предраковыми заболеваниями шейки матки выявлена высокая частота ВПЧ-инфекции анальной области и ассоциированных с ней заболеваний. У пациенток с CIN выявлена высокая частота сопутствующей AIN и определены факторы риска их развития. Обозначена целесообразность консультации проктологом всех пациенток с диагнозом CIN, а так же рассмотрения включения в практическую работу врача акушера-гинеколога проведения аноскопии с высоким разрешением у пациенток с CIN.

У пациенток группы риска, в первую очередь с цервикальными неоплазиями, необходимо также проводить типирование на ВПЧ анальной области и анальную цитологию для ранней диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе AIN. Разработанные лечебно-профилактические подходы в ведении пациенток с CIN расширяют возможности ранней диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний аногенитальной области среди пациенток группы риска. Усовершенствованный алгоритм обследования пациенток с CIN с учетом обязательного выявления сопутствующих ВПЧ-ассоциированных

заболеваний анальной области, позволяет выявлять предраковые заболевания и предупреждать развитие злокачественных процессов аногенитальной области.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлена одинаковая восприимчивость эпителия шейки матки и анальной области к вирусу папилломы человека. Высокая частота встречаемости различных групп ВПЧ, показатели вирусной нагрузки создают предпосылки к возникновению сопутствующих ВПЧ-ассоциированных заболеваний анальной области и подтверждают необходимость их ранней диагностики.

2. Пациентки с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями в 3 раза чаще подвержены риску развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний анальной области, в первую очередь, интраэпителиальной неоплазии.

3. Определены наиболее важные факторы риска развития ВПЧ-ассоциированных предраковых заболеваний анальной области: CIN различной степени тяжести, анальные половые контакты, анальная ВПЧ-инфекция, которые могут быть использованы для выявления пациенток группы риска.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе направления исследования, постановке задач, клинико-лабораторном обследовании пациенток, сборе биологического материала и лечении, в проведении анализа медицинской документации, в статистической обработке и обобщении полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология», полученные результаты

соответствуют области исследования по специальности, пунктам 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация диссертации Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 20-23 января 2014 г.), Eurogin 2015 (Испания, 4-7 февраля 2015 г.), XX Юбилейном Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Москва, 18-21 марта 2014 г.), XV Всероссийском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 23-26 сентября 2014 г.), VIII регионарном форуме «Мать и Дитя» (Сочи, 29 июня-1 июля 2015 г.), XXI Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь: от менархе до менопаузы» (Москва, 3-6 марта 2015 г.), «Exploring new worlds in research HPV 2015 30th International Papillomavirus Conference & Clinical and Public Health» (Португалия, 17-21 сентября 2015 г.), XXVIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 9-12 июня 2015 г.).

Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции научно-поликлинического отделения (30.09.2015) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (07.12.2015).

Внедрение результатов исследования в практику Алгоритм ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными предраковыми заболеваниями аногенитальной области, основанный на результатах исследования, внедрен в практическую деятельность научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 6 - в рецензируемых научных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 152 страницах компьютерного текста, содержит 50 таблицы, 26 рисунков. Библиография содержит 153 литературных источника, в том числе 15 - на русском и 138 - на иностранном языках.

Глава 1. ВЗАИМОСВЯЗЬ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ НЕОПЛАЗИЙ ГЕНИТАЛЬНОЙ И АНАЛЬНОЙ ОБЛАСТЕЙ, ИХ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ (обзор литературы)

Роль ВПЧ в развитии предрака и рака аногенитальной области

Инфекция, вызываемая ВПЧ, является наиболее часто диагностируемой инфекцией, передающейся половым путем.

Известно более 100 типов вируса папилломы человека, из них более 60 поражают аногенитальную область [10, 40]. На основании фенотипической связи с развитием предраковых поражений и рака среди них выделяют типы высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82) и низкого (6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 70, 72, 81 и 89) риска [81, 144]. ВПЧ 26 и 66 типа рассматриваются как возможно высокого риска.

Последние годы предприняты попытки построения классификации на базе полногеномных сиквенсов (табл. 1) с учетом структуры 6 генов: E6, E7, E1, E2, L2 и L1 [43,133]. Согласно этим данным выделяют 3 филогенетических группы: 1) низкого онкогенного риска 1 (а1, а8, а10 и а13); 2) низкого онкогенного риска 2 (а 2, а 3, а 4 и а15); 3) высокого онкогенного риска (а5, а6, а7, а9 и а11).

Таблица 1 - Классификация вирусов папилломы человека на базе полногеномных сиквенсов

а - группа типы

а 1 32,42

а 2 28, 3, 10, 94, 78,29,77

а 3 61, 72, 81, 83, 102, 89, 84, 86, 87, 62

а 4 57, 2, 27

а 5 26, 69, 51, 82

а 6 30, 53, 56, 66

а 7 59, 18, 45, 97, 85, 70, 39, 68

а 8 91, 43, 7, 40

а 9 52, 67, 33, 58, 16, 35, 31

а 10 6, 11, 13, 74, 44

а 11 34, 73

а 13 54

а 15 71, 90, 106

Согласно данным C.M. Wheeler (2006), в 9-10% случаев ВПЧ-инфекция длится в течение нескольких лет, во время которых высока вероятность развития предраковых состояний аногенитальной области [80,152].

После инфицирования ВПЧ уже через 3 года у 27% женщин развивается CIN высокой степени тяжести. Наиболее опасным фактором прогрессии является длительная (более 2х лет) персистенция ВПЧ [58]. Известно, что в большинстве случаев ВПЧ-инфекция спонтанно регрессирует (85-90%) в течение нескольких месяцев [11,35]. Однако, если ВПЧ высокоонкогенных типов не элиминируются, риск развития цервикальных неоплазий шейки матки различной степени тяжести, а также инвазивной карциномы, увеличивается [110,111]. Это обуславливает важность диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки на ранних этапах их развития [53,66].

По данным исследования 2004-2008 гг., проведенного центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), за год в США регистрируется около 33300 ВПЧ-ассоциированного рака. 21300 ВПЧ-ассоциированных раков диагностируется каждый год среди женщин, и около 12100 - среди мужчин. Рак шейки матки (РШМ) является наиболее распространенной формой ВПЧ-ассоциированного рака среди женщин. ВПЧ является причиной более чем 91% анального рака и шейки матки, и более 75% рака влагалища и 69% рака вульвы (данные международного агентства по исследованию рака) (табл. 2) [44].

Таблица 2 - Данные международного агентства по исследованию рака (CDC HPV-assotiated cancers)___

Локализация процесса Количество часто обнаруживаемых ВПЧ-ассоциированных раков за год % случаев рака возможно ассоциированных с ВПЧ Число случаев рака возможно ассоциированных с ВПЧ

мужчины женщины оба пола мужчины женщины оба пола

Анус 1687 3084 4771 91% 1500 2800 4300

Шейка матки 0 11279 11279 91% 0 10300 10300

Ротоглотка 9312 2317 2317 72% 6700 1700 8400

Пенис 1003 0 0 63% 600 0 600

Влагалище 0 694 694 75% 0 500 500

Вульва 0 3039 3039 69% 0 2100 2100

Всего 12002 20413 32415 8800 17400 26200

В мире ежегодно регистрируются 470 000 новых случаев РШМ, 233 000 из которых заканчиваются смертельным исходом. Так, в США в 2014 году зарегистрировано 12900 новых случаев РШМ, в России - 14536 случаев [136]. На долю анального рака приходится 2% злокачественных опухолей толстой кишки. В США в 2014 году было зарегистрировано 7270 новых случаев анального рака, из них 4630 случаев у женщин в возрасте от 35 до 60 лет [137]. Результаты проведенного статистического исследования в США также показали, что частота анального рака имеет тенденцию к росту и увеличивается ежегодно на 5%, особенно среди населения с факторами риска, в первую очередь с ВПЧ-ассоциированными поражениями генитальной области (CIN, VIN,VAIN) [24].

Проведенные многолетние исследования случай-контроль показали, что у большинства женщин с цервикальными неоплазиями были выявлены ВПЧ высокого онкогенного риска [49,121, 126,144,149].

В настоящее время наиболее изучены типы ВПЧ, связанные с развитием CIN и РШМ, главным образом ВПЧ 16-го и 18-го типов. Согласно данным литературы, ВПЧ-16 обнаруживается примерно у 50% пациенток с

CIN [143]. В то время как ВПЧ, поражающие анальную область малоизвестны и связаны в основном с типами ВПЧ, вызывающими остроконечные кондиломы.

Принцип скрининга РШМ базируется на обнаружении атипических клеток при цитологическом исследовании и персистенции ВПЧ [3,4,5]. Увеличение распространенности ВПЧ коррелирует с частотой встречаемости цервикальной дисплазии и РШМ [12,13]. Известно, что прогрессия CIN всегда связана с персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ. Убедительные доказательства прогностической ценности определения ВПЧ, были представлены в данных 10-летнего наблюдения 20810 женщин [44]. Сочетание цитологического исследования и ВПЧ-тестирования разделили когорту на 2 группы риска. Группа с ненормальной цитологией и положительным ВПЧ-тестом по отдельности или в совокупности имела кумулятивную частоту CIN III в течение 10 лет около 7%, по сравнению с 0,79% у женщин с обоими отрицательными тестами. Первоначально главной ролью ВПЧ тестирования являлось изучение этиологии и патогенеза ВПЧ и РШМ. После доказательства причастности ВПЧ к развитию РШМ, внимание уделялось использованию новых технологий для улучшения скрининга РШМ и ведении пациенток с аномальной цитологией. Было выделено 5 групп пациенток: 1 - женщины старше 30 лет, которым проводился первичный скрининг; 2 - женщины с цитологическим заключением ASCUS и женщины в постменопаузе с заключением LSIL; 3 - пациентки, находящиеся под наблюдением с цитологическим заключением ASCUS или LSIL и с нормальной картиной при кольпоскопии; 4 - пациентки, наблюдающиеся с цитологическим заключением AGC-NOS (Atypical Glandular Cells not otherwise specified) и с нормой при первоначальной оценке; 5 - пациентки после деструктивного лечения.

При изучении корреляции между дисплазией шейки матки (включались пациентки с результатом цитологии шейки матки ASCUS, LSIL, HSIL) и наличием анального ВПЧ у 196 пациенток было выявлено, что у 32,5% было

выявлено наличие анальной ВПЧ-инфекции, у 17,6% - аномальная анальная цитология. Всем пациенткам с аномальной анальной цитологией проводилась аноскопия с высоким разрешением (HRA). Результаты показали, что у женщин с CIN III относительный риск анального рака в 5 раз выше, чем в контрольной группе [130]. У женщин с наличием подтвержденной неоплазии шейки матки, распространенность AIN на 10% выше [130]. Многолетние наблюдения (1973-2007гг) Национального института рака США показали, что стандартизированный коэффициент заболеваемости анальным раком у женщин с РШМ составляет - 16,4 на 100000 населения [25,27].

Несмотря на то, что клинические рекомендации по скринингу AIN и анального рака еще не разработаны, в ряде медицинских учреждений обследование пациенток с высоким риском развития AIN проводится по аналогии с шейкой матки (анальная цитология, обследование на ВПЧ, HRA) [109,112,116].

Так, по данным ряда исследований, среди ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний, после РШМ наиболее часто выявляли ДНК ВПЧ при анальном раке. ВПЧ обнаруживался в 94% случаев при AIN и 88% - при анальном раке, с наиболее частой выявляемостью ВПЧ 16 типа [31, 59].

Были проанализированы результаты генотипирования ВПЧ у 500 пациентов с предраковыми и злокачественными поражениями анального эпителия. Выявлена высокая распространенность ВПЧ анальной области, аналогично наблюдениям, представленным в мета-анализе по выявлению цервикальных типов ВПЧ [30, 54]. При AIN II-III наиболее часто выявлялся ВПЧ16 типа (75,4%), при инвазивном раке анального канала, наиболее часто встречались: ВПЧ 16 (80,7%), ВПЧ 18 (3,6%), ВПЧ 33 (2,7%), ВПЧ 31 (1,9%), ВПЧ 6 и 58 (1,8%) и ВПЧ 35 (1,6%) [30, 54].

Поиск онкомаркеров в качестве дополнительных тестов для повышения точности диагностики AIN представлен в исследовании C. de Martel, J. Ferlay, S. Franceschi и соавт. (2012), в котором была изучена роль p16INK4a в

диагностике ВПЧ-ассоциированных поражений анальной области. Результаты исследования показали, что экспрессия p16INK4a значительно повышается (95%) у пациентов с наличием ВПЧ-ассоциированного анального рака [70]. При РШМ гиперэкспрессия p16INK4a наблюдается в 98% случаев.

В анализируемой нами литературе исследования, направленные на изучение взаимосвязи между типами ВПЧ, вирусной нагрузкой и степенью тяжести AIN с помощью метода ПЦР в режиме реального времени, не проводились. Перспективным методом для выявления типов ВПЧ, участвующих в злокачественной трансформации, является метод ПЦР в режиме реального времени, который позволяет определить тип ВПЧ и количество ДНК вируса в образце, что крайне важно при длительной персистенции вируса у пациенток с AIN. Учитывая патогенетическую схожесть CIN и AIN, также является актуальным исследование уровня экспрессии мРНК функциональных генов человека у пациенток с AIN по аналогии с CIN.

CIN как возможный фактор развития AIN

У женщин с тяжелыми поражениями эпителия шейки матки (CIN, в том числе в анамнезе) возможно сопутствующее поражение высокоонкогенными типами ВПЧ анальной зоны трансформации с развитием (AIN). Однако, судя по небольшому числу сообщений в литературных источниках, в этом направлении проводились лишь единичные исследования. Согласно данным некоторых из них, распространенность в популяции здоровых женщин ВПЧ-инфекции анальной области приближается и даже превышает распространенность цервикальной ВПЧ-инфекции [85].

Распространенность легкой и тяжелой AIN и анального рака высока среди населения с факторами риска AIN, к которым относятся и диспластические поражения эпителия области гениталий. Также одним из возможных факторов риска возникновения AIN является носительство и

длительная персистенция ВПЧ. Следовательно, ВПЧ участвует не только в развитии РШМ, но и анального рака [85].

Некоторые исследователи полагают, что спектр типов ВПЧ, поражающих эпителий анальной области, идентичен таковому при поражениях эпителия шейки матки и ВПЧ 16 типа может быть преобладающим. Другие исследователи наиболее часто выявляли при AIN ВПЧ 53, 58, 61, 70 типов, однако сравнительные исследования не проводились [27, 69].

Несмотря на различные функции, наличие гормонального влияния на эпителий шейки матки, и разную микрофлору, анальный и цервикальный каналы имеют схожие эмбриологические, гистологические и патогенетические особенности:

- развиваются из мембраны эмбриологической клоаки и являются местами слияния эндодермальной и эктодермальной тканей;

- имеют область стыка (переходную зону) высокого цилиндрического и многослойного плоского эпителия;

- многослойный плоский эпителий шейки матки и ануса тонкий, имеет толщину около 150-200 мкм, состоит из 4 слоев клеток (базальный, парабазальный, промежуточный и поверхностный) и способен к постоянному обновлению за счет непрерывного слущивания поверхностных клеток;

- в переходной зоне анального эпителия, как и эпителия шейки матки, в норме наблюдаются процессы плоскоклеточной метаплазии, а диспластические изменения связаны в первую очередь с инфицированием ВПЧ.

Так же как CIN предшествует РШМ, AIN предшествует анальному раку [74,122,128]. AIN морфологически схожа с CIN, так же строго ассоциирована с ВПЧ-инфекцией. РШМ и анальный рак обычно поражают метапластический эпителий зоны трансформации. Учитывая соответствие эмбриологических и гистологических особенностей шейки матки и ануса, а

также связь с ВПЧ-инфекцией, АР и РМШ можно рассматривать как схожие заболевания.

Возможно, разработка скрининга ВПЧ-ассоциированных поражений анального эпителия у женщин с CIN будет способствовать своевременной диагностике AIN и анального рака, так же как и повышению их встречаемости в популяции.

В настоящее время в США скрининг анального рака находится в стадии разработки, проводятся рандомизированные клинические исследования для поиска наиболее эффективной схемы скрининга [108, 115].

Цитологические и гистологические особенности CIN и AIN

AIN и CIN имеют общие цитологические свойства. Так же как и при CIN, гистопатологические проявления ВПЧ-инфекции при поражении ануса являются наиболее очевидными в анальной зоне трансформации, где ректальный цилиндрический эпителий переходит в анальный плоский эпителий [105]. Для интерпретации оценки цитологического исследования шейки матки и ануса используется система классификации Бетесда. Цитологические изменения при AIN классифицируются аналогично CIN: ASC-US, LSIL, и HSIL [141].

Цитологическое заключение HSIL соответствует AIN умеренной и тяжелой степени (HG-AIN), LSIL - AIN легкой степени (LG-AIN), и ставится, когда 20-25% эпителия замещено атипическими клетками [141]. AIN легкой степени характеризуется наличием койлоцитов, увеличением клеток с цитоплазматическими ореолами, окружающими ядро и, как правило, является показателем активной репликации ВПЧ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суламанидзе Лика Автандиловна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аполихина, И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути ее решения / И.А. Аполихина, В.И. Кулаков. - М., 2006.

2. Ашрафян, Л.А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев. - М. : Дмитрейд График Групп, 2008. - 216 а

3. Генотипирование ВПЧ у женщин с различными проявлениями ПВИ шейки матки / Э.Х. Сабдулаева [и др.] // Амбулаторно-поликлиническая практика : проблемы и перспективы : материалы Всерос. конгр. - М., 2011. -С. 318 - 319.

4. Диагностика остаточных/рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии / Г.Н. Минкина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, №5. - С 23-27.

5. Клиническое значение молекулярных маркеров при папилломавирусной инфекции / С.И. Роговская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 4 - 10.

6. Комплексное лечение дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне ВПЧ-инфекции / Ю.Э. Доброхотова [и др.] // Гинекология. - 2015. - Т. 17, № 1. - C 8-12.

7. Костава, М.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции / М.Н. Костава, В.Н. Прилепская // Рус. мед. журнал. - 2009. - № 17 (1). - С. 9-16.

8. Новое в кольпоскопии / С.И. Роговская [и др.] // Гинекология. -2011 - № 13 (5). - С. 62-66.

9. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика / В.Н. Прилепская [и др.]. - М. : МЕДпресс-информ, 2007.

10. Прилепская, В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы / В.Н. Прилепская. - М. : МЕД пресс-информ, 2005.

11. Рекомендации по диагностике и лечению папилломавирусных инфекций женского генитального тракта. Официальная публикация Европейского Общества по инфекционным заболеваниям в акушерстве и гинекологии // Eur. J. Inr. Immunol. Dis. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 4, 5. (Suppl. 21).

12. Роль ВПЧ-тестирования и генотипирования в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий / Е.В. Комарова [и др.] // Медицина критических состояний. - 2010. - № 1. - С. 26-29.

13. Роль профилактических осмотров и первичного приема врача в женской консультации в выявлении субклинических и латентных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и их мониторинг / Г.А. Кедрова [и др.] // Гинекология. - 2012. - №1 - С. 75-81.

14. Современные требования к диагностике генитальной папилломавирусной инфекции : количественный подход / Д.А. Куевда [и др.] // Материалы 2 Всероссийского конгресса дермато-венерологов. - С-Пб., 2007.

15. Сухих, Г.Т. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей - 3-е изд. / Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепская. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 192 с.

16. A 2-year prospective study of human papillomavirus persistence among women with a cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance or low-grade squamous intraepithelial lesion / M. Plummer [et al.] // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 195 (11). - P. 1582-1589.

17. A double-blind, randomized controlled trial of the use of imiquimod cream for the treatment of anal canal high-grade anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive MSM on HAART, with long-term follow-up data including the use of open-label imiquimod / P.A. Fox [et al.] // AIDS. - 2010. - Vol. 24. - P. 2331.

18. A retrospective clinical study of the treatment of high-grade anal dysplasia by infrared coagulation in a population of HIV-positive men who have

sex with men / R.D. Cranston [et al.] // Int. J. STD AIDS. - 2008. - Vol. 19. - P. 118.

19. Abnormal anal cytology in HIV-infected women / R. Tandon [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203 (21). - P. e21-e26.

20. Acquisition of anal human papillomavirus (HPV) infection in women: the Hawaii HPV Cohort study / M.T. Goodman [et al.] // J. Infect. Dis. -2010. -Vol. 201 (9). - P. 1331.

21. Age-Specific prevalence of anal human papillomavirus infection in HIV-negative sexually active men who have sex with men : the EXPLORE study / P.V. Chin-Hong [et al.] // J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 190. - P. 2070.

22. Agreement between methods for diagnosing HPV-induced anal lesions in women with cervical neoplasia / A. Heráclio Sde [et al.] // Acta Cytol. - 2011. -Vol. 55 (2). - P. 218-224.

23. Alemany, L. Human papillomavirus DNA prevalence and type distribution in anal carcinomas worldwide / L. Alemany, M. Saunier, I. Alvarado-Cabrero // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 136. - P. 98-107.

24. Anal cancer incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results experience, 1973-2000 / L.G. Johnson [et al.] // Cancer. - 2004. -Vol. 101 (2). - P. 281-288.

25. Anal cytological abnormalities and anal HPV infection in men with Centers for Disease Control group IV HIV disease / J.M. Palefsky [et al.] // Genitourin Med. - 1997. - Vol. 73. - P. 174.

26. Anal cytology. College of American Pathologists Practical Guide to Gynecologic Cytopathology: Morphology, Management and Molecular Methods / Eds. T.M. Darragh, D.C. Wilbur, M.R. Henry. - Northfield, IL : CAP Press, 2008. - P. 177-181.

27. Anal human papillomavirus infection and abnormal anal cytology in women with genital neoplasia / I.U. Park [et al.] // Gynecol Oncol. - 2009. - Vol. 114 (3). - P. 399-403.

28. Anal human papillomavirus infection and associated neoplastic lesions in men who have sex with men: a systematic review and meta-analysis / D.A. Machalek [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13. - P. 487-500.

29. Anal human papillomavirus infection in women and its relationship with cervical infection / B.Y. Hernandez [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14. - P. 2550-2556.

30. Anal intraepithelial neoplasia in a multisite study of HIV-infected and high-risk HIV-uninfected women / N.A. Hessol [et al.] // AIDS. - 2009. - Vol. 23. - P. 59-70.

31. Anal intraepithelial neoplasia in women with genital intraepithelial neoplasia / J.T. Santoso [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 116 (3). - P. 578582.

32. Anal intraepithelial neoplasia: Diagnosis, screening, prevention, and treatment [Electronic resource] / J.M. Palefsky [et al.] // Mode of access : http: //www. UpToDate.com.

33. Anal squamous intraepithelial lesions in HIV-positive and HIVnegative homosexual and bisexual men: prevalence and risk factors / J.M. Palefsky [et al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retroviral. - 1998. - Vol. 17. - P. 320.

34. Anal-rectal cytology / T.M. Darragh [et al.] // In: D. Solomon, R. Nayar, eds. The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology : Definitions, Criteria and Explanatory Notes (2nd ed.). - New York, NY : Springer, 2004. - P. 169-175.

35. Arafa, M. Detection of HPV induced cervical (pre) neoplastic tissues / M. Arafa, J. Boniver, P.Delvenne // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. -2008. - Vol. 16. - P. 422-432.

36. Association of anal dysplasia and human papillomavirus with immunosuppression and HIV infection among homosexual men / N.B. Kiviat [et al.] // AIDS. - 1993. - Vol. 7. - P. 43.

37. Atypia on breast core needle biopsies: reproducibility and significance / F. Darvishian [et al.] // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2009. - Vol. 39 (3). - P. 270-276.

38. Bean, S.M. Anal-rectal cytology : a review / S.M. Bean, D.C. Chhieng // Diagn. Cytopathology. - 2010. - Vol. 38 (7). - P. 538-546.

39. Berry, J.M. The anal canal and perianus : HPV-related disease - 17 / J.M. Berry, J. Naomi, J.M. Palefsky // Modern colposcopy textbook and atlas (3rd ed.) / E.J. Mayeaux Jr., J.T. Cox. - American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, 2013. - 488 p.

40. Burk, R.D. Human papillomaviruses: genetic basis of carcinogenicity / R.D. Burk, Z. Chen, K. Van Doorslaer // Public Health Genomics. - 2009. - Vol. 12 (5-6). - P. 281-290.

41. Calore, E. Prevalence of anal cytologic abnormalities in women with positive cervical cytology / E. Calore, C. Giaccio, S. Nadal // Diagn. Cytopathol. 2011. - Vol. 39. - P. 323-327.

42. Cancer Statistics. Surveillance Epidemiology and End Results, National Cancer Institute, 2013 [Electronic resource] // Mode of access : http: //www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/ documents /document/acspc-036845.pdf.

43. Cells against human papillomavirus-18 E7 in patients with high-grade cervical lesions associate with the absence of the virus in the cervix / S. Seresini [et al.] // Immunology. - 2010. - Vol. 131. - P. 89-98.

44. Centers for Disease Control and Prevention. Basic Information about HPV-Associated Cancers. 2013 [Electronic resource] // Mode of access : http: //www. cdc .gov/cancer/hpv/basic_info/.

45. Centers for Disease Control and Prevention. Incidence, Prevalence, and Cost of Sexually Transmitted Infections in the United States, February 2013. [Electronic resource] // Mode of access : http://www.cdc.gov/std/stats/sti-estimates-fact-sheet-feb-2013 .pdf.

46. Cervical and anal human papillomavirus infection in adult women in American Samoa / B.Y Hernandez [et al.] // Asia Pac. J. Public Health. - 2013. -Vol. 25. - P. 19-31.

47. Changing patterns of anal carcinoma in the United States / R.A. Nelson [et al.] // J. . Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 1569-1575.

48. Chin-Hong, P.V. Natural history and clinical management of anal human papillomavirus disease in men and women infected with human immunodeficiency virus / P.V. Chin-Hong, J.M. Palefsky // Clin. Infect. Dis. -2002. - Vol. 35. - P. 1127.

49. Cohort study of risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 associated with cervical papillomavirus infection / L.A. Koutsky [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 127-178.

50. Colposcopic appearance of anal squamous intraepithelial lesions: relationship to histopathology / N. Jay [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 1997. - Vol. 40 (8). - P. 919-928.

51. Colposcopic characteristics and Lugol's staining differentiate anal high-grade and low-grade squamous intraepithelial lesions during high resolution anoscopy / J. Naomi [et al.]. - Elsevier, 2015.

52. Comparetto, C. Human Papillomavirus Infection : Overview / C. Comparetto, F. Borruto // Handbook on human papillomavirus: prevalence, detection and management / H.B. Smith. - New York : Nova Science Publishers, Inc., 2013. - Vol. 1. - P. 1-137.

53. Comparison between Hybrid Capture 2 and the hpVIR real-time PCR for detection of human papillomavirus in women with ASCUS or low grade dysplasia / I. Gustavsson [et al.] // J. Clin. Virol. - 2009. - Vol. 45. - P. 85-89.

54. Concomitant anal and cervical human papilloma virus V infections and intraepithelial neoplasia in HIV-infected and uninfected women / N.A. Hessol [et al.] // AIDS. - 2013. - Vol. 27. - P. 1743-1751.

55. Correlation of colposcopy using Reid colposcopic index with histopathology - a prospective study / G.S. Durdi [et al.] // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2009. - Vol. 10 (4). - P. 205-207.

56. Dean, A.G. Open source Epidemiologic statistics for public Health (version 3.0) [Electronic resource] / A.G. Dean, K.M. Sullivan, M.M. Soe // Mode of access : http://www.openepi.com.

57. Duration and clearance of anal human papillomavirus (HPV) infection among women : the Hawaii HPV cohort study / Y.B. Shvetsov [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 48. - P. 536-546.

58. Edgren, G. Risk of anogenital cancer after diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia : a prospective populationbased study / G. Edgren, P. Sparen // Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 8. - P. 311-316.

59. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review / E. Davey [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 376. - P. 122-132.

60. El Naggar, A.C. Risk Factors for Anal Intraepithelial Neoplasia in Women With Genital Dysplasia / A.C. El Naggar, J.T. Santoso // Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 122 (2). - P. 1.

61. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. / J. Ferlay [et al.] // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 127 (12). - P. 2893-2917.

62. Examining the association between socioeconomic status and potential human papillomavirus-associated cancers / V.B. Benard [et al.] // Cancer. - 2008. -Vol. 113 (Suppl. 10). - P. 2910-2918.

63. Explanation and use of the colposcopy terminology of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy) Rio 2011 / J. Quaas [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2013. - Bd. 73 (9). - S. 901-907.

64. Expression of p16INK4a and cervical infection with high-risk human papillomavirus are not related to p53 activity in cervical intraepithelial neoplasia / J.F. Braganca [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2008. - Vol. 18. - P. 1060-1064.

65. Factors that influence the rate of epithelial maturation in the cervix in healthy young women / L.Y. Hwang [et al.] // J. Adolesc. Health. - 2009. - Vol. 44 (2). - P. 103-110.

66. Ferenzy, A. Persistent human papilloma infections and cervical neoplasia / A. Ferenzy, E. Franco // Lancet Oncol. - 2002. - Vol. 3. - P. 11-16.

67. Fisher, G. Cumulative risk of second primary cancers in women with index primary cancers of uterine cervix and incidence of lower anogenital tract cancers, Michigan, 1985-1992 / G. Fisher, S.D. Harlow, D. Schottenfeld // Gynecol. Oncol. - 1997. - Vol. 64. - P. 213-223.

68. Frisch, M. Human papillomavirus-associated anal carcinbomas in Hawaii and the mainland US / M. Frisch, M.T. Goodman // Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 1464-1469.

69. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students / R.L. Winer [et al.] // Am. J. Epidemiol. -2003. - Vol. 157 (3). - P. 218-226.

70. Global burden of cancers attributable to infections in 2008 : a review and synthetic analysis / C. Martel [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13. - P. 607-615.

71. Goldstone, S.E. Infrared coagulator ablation of high-grade anal squamous intraepithelial lesions in HIV-negative males who have sex with males / S.E. Goldstone, J.S. Hundert, J.W. Huyett // Dis. Colon Rectum. - 2007. - Vol. 50. - P. 565.

72. Hellberg, D. The biological role of smoking, oral contraceptive use and endogenous sexual steroid hormones in invasive squamous epithelial cervical cancer (49 refs) / D. Hellberg, U. Stendahl // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25. - P. 3041-3046.

73. High detection rate of human papillomavirus in anal brushings from women attending a proctology clinic / A. Pierangeli [et al.] // J. Infect. - 2012. -Vol. 65. - P. 255-261.

74. High incidence of anal high-grade squamous intra-epithelial lesions among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men / J.M. Palefsky [et al.] // AIDS. - 1998. - Vol. 12 (5). - P. 495-503.

75. High level HPV-16 oncoprotein expression correlates with reduced pRb-levels in cervical biopsies / M. Fiedler [et al.] // FASEB J. - 2004. - Vol. 18. -P. 1120-1122.

76. High-resolution anoscopy in women with cervical neoplasia / S.A. Heraclio [et al.] // Int. Fed. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 128. - P. 216-219.

77. High-resolution anoscopy targeted surgical destruction of anal highgrade squamous intraepithelial lesions: a ten-year experience / C.E. Pineda [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 2008. - Vol. 51 (6). - P. 829-837.

78. HPV type infection in different anogenital sites among HIV-positive Brazilian women / M.A. Goncalves [et al.] // Infect. Agent Cancer. - 2008. - Vol. 3. - P. 5.

79. HPV types 16 and 33, Herpes Simplex Type 2, and other risk factors in cervical cancer in Sichuan Province, China. / P.R.E. Souza [et al.] // Int. J. Cancer. - 1991. - Vol. 47. - P. 711-716.

80. Human papillomavirus DNA and mRNA positivity of the anal canal in women with lower genital tract HPV lesions: predictors and clinical implications / O. Valari [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol. 122. - P. 505-508.

81. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study / S. Sanjoso [et al.] // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11. - P. 1048-1056.

82. Human papillomavirus infection and cytologic abnormalities of the anus and cervix among HIV-infected women in the Study to Understand the Natural History of HIV/AIDS in the Era of Effective Therapy (The SUN Study) / E.M. Kojic [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 2011. - Vol. 38. - P. 253-259.

83. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide / J.M. Walboomers [et al.] // J. Pathol. - 1999. - Vol. 87. - P. 796-802.

84. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: variation by geographical region, histological type and year of publication / N. Li [et al.] // Int. J. Cancer. - 2011. - Vol. 128. - P. 927-935.

85. Human papillomavirus type distribution in anal cancer and anal intraepithelial lesions / B.E. Hoots [et al.] // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124 (10). - P. 2375-2383.

86. Imiquimod leads to a decrease of human papillomavirus DNA and to a sustained clearance of anal intraepithelial neoplasia in HIV-infected men / A. Kreuter [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2008. - Vol. 128. - P. 2078.

87. Incidence of anal cytological abnormalities in a cohort of human immunodeficiency virusinfected women / A.J. Durante [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2003. - Vol. 12. - P. 638-642.

88. Incident anal human papillomavirus-related sequelae in HIV-infected versus HIV-uninfected adolescents in the United States / T.L. Mullins [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 2013. - Vol. 40. - P. 715-720.

89. Infrared coagulator treatment of high-grade anal dysplasia in HIV-infected individuals : an AIDS malignancy consortium pilot study / E.A. Stier [et al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2008. - Vol. 47. - P. 56.

90. Kalof, A.N. p16INK4a immunoexpression: surrogate marker of high-risk HPV and high-grade cervical intraepithelial neoplasia / A.N. Kalof, K. Cooper, D. Phil // Adv. Anat. Pathol. - 2006. - Vol. 13. - P. 190-194.

91. Ki-67 quantitative evaluation as a marker of cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus infection / M. Mimica [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2010. - Vol. 20. - P. 116-119.

92. Lower Anogenital Squamous Terminology for HPV-associated Lesions (LAST) Project Consensus Recommendations and Resources. CAP-ASCCP [Electronic resource] // Mode of access : http://www.asccp.org/Practice-Management/LAST-Project/LAST-Consensus-Recommendations-and-Resources.

93. Mayeaux, E.J. Jr. Modern Colposcopy / E.J. Mayeaux Jr., T.J. Cox. -Wolters Kluwer -Lippincott Williams & Wilkins, 2012. - Vol. 17. - P. 496-497.

94. Measurement characteristics of anal cytology, histopathology, and high-resolution anoscopic visual impression in an anal dysplasia screening program / W.C. Mathews [et al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2004. - Vol. 37 (5). - P. 1610-1615.

95. Melbye, M. Aetiological parallel between anal cancer and cervical cancer / M. Melbye, P. Spragel // Lancet. - 1991. - Vol. 338. - P. 657.

96. Mulvany, N.J. Diagnostic utility of p16INK4a: a reappraisal of its use in cervical biopsies / N.J. Mulvany, D.G. Allen, S.M. Wilson // Pathology. - 2008. - Vol. 40. - P. 335-344.

97. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women. A longitudinal cohort study / C.B. Woodman [et al.] // Lancet. - 2001. -Vol. 357. - P. 1831-1836.

98. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women / G.Y. Ho [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338 (7). - P. 423-428.

99. Olaniyan, O.B. Validity of colposcopy in the diagnosis of early cervical neoplasia : a review / O.B. Olaniyan // Afr. J. Reprod. Health. - 2002. -Vol. 6 (3). - P. 59-69.

100. Over expression of p16INK4a as an indicator for human papillomavirus oncogenic activity in cervical squamous neoplasia / M. Ishikawa [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2006. - Vol. 16. - P. 347-353.

101. p16INK4a expression is related to grade of CIN and high-risk human papillomavirus but does not predict virus clearance after conisation or disease outcome / M. Branca [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2004. - Vol. 23. - P. 354365.

102. p16INK4a immunostaining in cytological specimens from the uterine cervix : a systematic review and meta-analysis / I. Tsoumpou [et al.] // Cancer Treatment Rev. - 2009. - Vol. 35. - P. 210-220.

103. Palefsky, J.M. HPV infection and disease in men / J.M. Palefsky, R. Barrasso // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1996. - Vol. 23. - P. 895.

104. Palefsky, J.M. Risk factors for anal human papillomavirus infection and anal cytologic abnormalities in HIV-positive and HIV-negative homosexual men / J.M. Palefsky, S. Shiboski, A. Moss // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -1994. - Vol. 7. - P. 599.

105. Palefsky, J.M. Anal human papillomavirus infection and anal cancer in HIV-positive individuals: an emerging problem / J.M. Palefsky // AIDS. - 1994. -

- Vol. 8. - P. 283.

106. Palefsky, J.M. Anal squamous intraepithelial lesions in human immunodeficiency virus-positive men and women / J.M. Palefsky // Semin. Oncol.

- 2000. - Vol. 27. - P. 471.

107. Palefsky, J.M. Cutaneous and genital HPV-associated lesions in HIV-infected patients / J.M. Palefsky // Clin. Dermatol. - 1997. - Vol. 15. - P. 439.

108. Park, I.U. Evaluation and management of anal intraepithelial neoplasia in HIV-negative and HIV-positive men who have sex with men / I.U. Park, J.M. Palefsky // Curr. Infect. Dis Rep. - 2010. - Vol. 12 (2). - P. 126-133.

109. Performance of anal cytology in a clinical setting when measured against histology and high-resolution anoscopy findings / M. Nathan [et al.] // AIDS. - 2010. - Vol. 24 (3). - P. 373-379.

110. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis / J. Koshiol [et al.] // Am. J. Epidemiol. -2008. - Vol. 168 (2). - P. 123-137.

111. Prediction of high-grade squamous intraepithelial lesions using the modified Reid index / D.G. Hong [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 15 (1). - P. 65-69.

112. Presumed previous human papillomavirus (HPV) related gynecologicalcancer in women diagnosed with anal cancer in the province of Ontario / W. Jiménez [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2009. - Vol. 114. - P. 395-398.

113. Prevalence and risk factors for anal human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and high-risk HIV-negative women / J.M. Palefsky [et al.] // J. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 183. - P. 383-391.

114. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women / E.A. Holly [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93. - P. 843.

115. Prevalence and risk factors for human papillomavirus infection on the anal canal in human immunodeficiency virus HIV-positive and HIV-negative homosexual men / J.M. Palefsky [et al.] // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 177 (2). - P. 361-367.

116. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus : a meta-analysis / H. Vuyst [et al.] // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124 (7). - P. 1626-1636.

117. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) / F.X. Bosch [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1995. - Vol. 87 (11). - P. 796-802.

118. Prevalence, clearance, and incidence of anal human papillomavirus infection in HIV-infected men : the HIPVIRG cohort study / A. Pokomandy [et al.] // J. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 199 (7). - P. 965-973.

119. Prognostic biomarkers in squamous cell carcinoma of the anus : systematic review / T. Lampejo [et al.] // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 103. - P. 1858-1869.

120. Prognostic markers of high-grade squamous intraepithelial lesions: the role of p16INK4a and high-risk human papillomavirus / J. Eleuterio [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2007. - Vol. 86. - P. 94-98.

121. Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequens for cervical-cancer screening : a prospective study / M. Nobbenhuis [et al.] // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 20.

122. Richart, R.M. Cervical intraepithelial neoplasia / R.M. Richart // Pathol. Ann. - 1973. - Vol. 8. - P. 301-328.

123. Richart, R.M. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia / R.M. Richart // Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 75 (1). - P. 131-133.

124. Risk factors for abnormal anal cytology in young heterosexual women / A.B. Moscicki [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1999. - Vol. 8. -P. 173.

125. Risk factors for abnormal anal cytology over time in HIV-infected women / A.S. Baranoski [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 207. - P. 107.e1-8.

126. Risk factors for in situ cervical cancer : results from a case-control study / C.J. Jones [et al.] // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50. - P. 3657-3662.

127. Risk of anal cancer in a cohort with human papillomavirusrelated gynecologic neoplasm / A.M. Saleem [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 117. - P. 643-649.

128. Scholefield, J.H. Malignant transformation of high-grade anal intraepithelial neoplasia / J.H. Scholefield, M.T. Castle, N.F. Watson // Br. J. Surg. - 2005. - Vol. 92. - P. 1133-1136.

129. Screening anal dysplasia in HIV-infected patients : is there an agreement between anal pap smear and high-resolution anoscopy-guided biopsy? / C.S. Nahas [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 2009. - Vol. 52 (11). - P. 1854-1860.

130. Screening HIV-infected individuals for anal cancer precursor lesions: a systematic review / E.Y Chiao [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 43 (2). -P. 223-233.

131. Scully, R. WHO Classification of Tumors of the Female Genital Tract / R. Scully, T. Bonfiglio. - New York, 1994.

132. Sequential acquisition of human papillomavirus (HPV) infection of the anus and cervix: the Hawaii HPV Cohort Study / M.T. Goodman [et al.] // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 201. - P. 1331-1339.

133. Shiffman, M. Chapter 2: natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia / M. Shiffman, S.K. Kjaer // Vaccine. -2008. - Vol. 26 (Suppl. 10). - P. K1-16.

134. Shiffman, M. From Human papillomavirus to cervical cancer / M. Shiffman, N. Wentzensen // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 116 (1). - P. 177-185.

135. Singh, J.C. Efficacy of trichloroacetic acid in the treatment of anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive and HIV-negative men who have sex with men / J.C. Singh, V. Kuohung, J.M. Palefsky // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -2009. - Vol. 52. - P. 474.

136. Statistics of American cancer society 2014 [Electronic resource] // Mode of access : http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer /detailedguide/cervical-cancer-key-statistics.

137. Statistics of American cancer society 2014 [Electronic resource] // Mode of access : http://www.cancer.org/cancer/analcancer/detailedguide/anal-cancer-what-is-key-statistics.

138. Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology (4th ed.) / S.E. Mills [et al.]. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - Vol. 2. - P. 23772392.

139. Study on the prevalence of human papillomavirus in the anal canal of women with cervical intraepithelial neoplasia grade III / C.A. Veo [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008. - Vol. 140. - P. 103-107.

140. T-cell responses to human papillomavirus type 16 among women with different grades of cervical neoplasia / J.C. Steele [et al.] // Br. J. Cancer. - 2005. -Vol. 93. - P. 248-259.

141. The 2001 Bethesda System : terminology for reporting results of cervical cytology / D. Solomon [et al.] // J. Am. Med. Assoc. - 2002. - Vol. 287. -P. 2114.

142. The binucleate squamous cell: histologic spectrum and relationship to low-grade squamous intraepithelial lesions / C.J. Prasad [et al.] // Mod. Pathol. -1993. - Vol. 6. - P. 313-317.

143. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer / F.X. Bosh [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 55. - P. 244-265.

144. The Epidemiology of Cervical Cancer and Human Papillomavirus. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (WHO), 1992 / N. Munoz [et al.] // IARC Scientific Publications. - 1992. - Vol. 119. - P. 111-119.

145. The role of cytology (Pap tests) and human papillomavirus testing in anal cancer screening / L.E. Salit [et al.] // AIDS. - 2010. - Vol. 24 (9). - P. 13071313.

146. The Swede score: evaluation of a scoring system designed to improve the predictive value of colposcopy / J. Bowring [et al.] // J. Low Genit. Tract Dis. -2010. - Vol. 14 (4). - P. 301-305.

147. Topical 5-fluorouracil treatment of anal intraepithelial neoplasia in human immunodeficiency virus-positive men / O. Richel [et al.] // Br. J. Dermatol. 2010. - Vol. 163. - P. 1301.

148. Treatment of high-grade anal intraepithelial neoplasia with infrared coagulation in a primary care population of HIV-infected men and women / S.E. Weis [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 2012. - Vol. 55. - P. 1236.

149. Type specific HPV DNA as predictor of high-grade cervical intraepithelial neoplasia / J. Cuzick, [et al.] // Br. J. Cancer. - 1994. - Vol. 69. - P. 167-171.

150. Uhlen, M. Antibody-based proteomics for human tissue profiling / M. Uhlen, F. Ponten // Mol. Cell Proteomics. - 2005. - Vol. 4. - P. 384-393.

151. Understanding the burden of human papillomavirus associated anal cancers in the US / D.A. Joseph [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 113 (Suppl. 10). -P. 2892-2900.

152. Updating the natural history of HPV and anogenital cancer : Chapter 5 / A.B. Moscicki [et al.] // Vaccine. - 2006. - Vol. 24 (Suppl. 3). - P. 42-51.

153. Virologic, immunologic, and clinical parameters in the incidence and progression of anal squamous intraepithelial lesions in HIV-positive and HIVnegative homosexual men / J.M. Palefsky [et al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. - 1998. - Vol. 17. - P. 314.