Совершенствование методов анализа лекарственных средств производных имидазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кузнецова, Анастасия Николаевна

• Кузнецова, Анастасия Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова, Анастасия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................4

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ АНАЛИЗА ПРОТОЗОЙНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА....................................10

1.1. Электрохимические и титриметрические методы анализа....................................................................................12

1.2. Спектрофотометрический метод в анализе изучаемых лекарственных средств................................................................................................................13

1.3. Хроматографические методы анализа для контроля исследуемых

лекарственных средств...................................................................16

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты и методы исследования.............................................23

2.2. Общие методики, используемые в работе....................................25

ГЛАВА 3. СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

3.1. Разработка условий и результаты спектрофотометрического анализа метронидазола, тинидазола, клотримазола в субстанции и лекарственных формах.....................................................................................28

3.2. Биофармацевтические исследования лекарственных форм таблеток

метронидазола по 250 мг, тинидазола по 500 мг.................................67

Выводы по главе........................................................................74

ГЛАВА 4. ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МЕТРОНИДАЗОЛА, ТИНИДАЗОЛА И КЛОТРИМАЗОЛА В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ 4.1. Использование микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения лекарственных форм метронидазола, тинидазола и клотримазола.......................................76

4.2. Сравнительная оценка методик спектрофотометрического и хроматографического анализа таблеток метронидазола, тинидазола и

кл отримазо л а.............................................................................88

Выводы по главе........................................................................93

ГЛАВА 5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МИКРОКОЛОНОЧНОЙ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ «ТЕРЖИНАН» И «НЕО-ПЕНОТРАН»

5.1. Разработка условий хроматографического анализа многокомпонентных лекарственных форм «Тержинан» и «Нео-Пенотран»..........................................................................95

5.2. Количественный анализ лекарственных форм таблеток вагинальных «Тержинан» и суппозиторий вагинальных «Нео-Пенотран»

хроматографическим методом.......................................................106

Выводы по главе.......................................................................117

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ....................................................................118

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................120

ПРИЛОЖЕНИЕ.........................................................................133

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов анализа лекарственных средств производных имидазола»

Актуальность темы. В последнее десятилетие проблема урогенитальной инфекции находится в центре внимания многих исследователей и практикующих врачей. В первую очередь, это обусловлено широким распространением различных форм вульвовагинальной инфекции. По данным ВОЗ на рубеже XX и XXI веков почти половину из выявленных в мире случаев инфекций, передаваемых половым путем, составлял трихомониаз [2, 24, 71, 91, 114]. Наиболее часто трихомониаз протекает как смешанная инфекция, сочетающаяся с кандидозом. Данная микст инфекция имеет большое медицинское и социально-экономическое значение в связи с высокой инфицированностью людей, нередко хроническим течением с рецидивами, поражением различных органов и систем [17, 29, 52, 57]. Традиционная специфическая терапия трихомониаза заключается в применении препаратов группы имидазола, обладающих высокой активностью в отношении Protozoa и грибков рода Candida [57, 85].

В настоящее время всё чаще для лечения трихомониаза применяются многокомпонентные лекарственные формы. Сочетания метронидазола, миконазола; тернидазола, неомицина сульфата, нистатина и преднизолона дают возможность комплексно воздействовать на причину заболевания, дополнительно оказывая противовоспалительное, противогрибковое действие.

Объектами настоящего исследования являются лекарственные средства, обладающие противопротозойным, фунгицидным действием -метронидазол, тинидазол и клотримазол в субстанциях и лекарственных формах, а также многокомпонентные лекарственные формы «Тержинан», «Нео-Пенотран».

Проведенный обзор литературных источников, нормативных документов и зарубежных фармакопей показал, что существующие методы

анализа указанной группы препаратов не позволяют объективно оценить их качество.

Количественное определение лекарственных веществ исследуемой группы препаратов проводится ацидиметрией в среде ледяной уксусной кислоты [50, 69, 84, 101, 113]. Указанный метод является длительным, трудоемким, токсичным, неселективным.

Анализ лекарственных форм исследуемой группы лекарственных средств проводится спектрофотометрическим методом, отличающимся доступностью, простотой методик анализа, экспрессностью, высокой чувствительностью, воспроизводимостью, низкой токсичностью [81, 94, 107, 109]. Однако применение данного метода для анализа субстанций ограничено отсутствием стандартных образцов. Поэтому актуальным является решение проблемы замены стандартных образцов лекарственных веществ на оптические образцы сравнения. Использование спектрофотометрического метода позволит унифицировать методики анализа субстанций и готовых лекарственных форм.

Важное место в фармацевтическом анализе занимает метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Особенно актуально применение этого метода в анализе многокомпонентных лекарственных форм «Тержинан», «Нео-Пенотран». Предложенные нормативными документами методики [55, 67] разработаны для импортного дорогостоящего оборудования, недоступного для многих лабораторий. Условия выполнения методик нормативных документов сильно различаются, что требует наличия в лаборатории большого ассортимента сорбентов, растворителей, элюентов. Это экономически не обосновано и создает дополнительные трудности при воспроизведении данных методик анализа.

Целью настоящего исследования является совершенствование методов анализа и стандартизация метронидазола, тинидазола, клотримазола в субстанциях и лекарственных формах с использованием

методов спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

обосновать выбор оптимальных условий и разработать унифицированные методики количественного спектрофотометрического определения метронидазола, тинидазола и клотримазола в субстанциях и лекарственных формах с использованием оптических образцов сравнения;

разработать и предложить методики определения теста «растворение» метронидазола, тинидазола и клотримазола в таблетках спектрофотометрическим методом с использованием оптических образцов сравнения;

- осуществить выбор оптимальных условий и разработать методики количественного определения метронидазола, тинидазола и клотримазола в таблетках методом ВЭЖХ; провести их сравнительную оценку с данными спектрофотометрического анализа по оптическим образцам сравнения;

- обосновать условия разделения метронидазола и миконазола; тернидазола, преднизолона, нистатина и неомицина сульфата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии; разработать методики качественного и количественного определения многокомпонентных лекарственных форм «Тержинан», «Нео-Пенотран» с использованием метода ВЭЖХ;

- разработать и представить проекты изменений ФСП на исследуемую группу препаратов.

Научная новизна. Теоретически обоснованы и экспериментально определены оптимальные условия (влияние рН среды, растворитель, аналитическая длина волны, уравнение градуировочного графика, оптический образец сравнения) и разработаны методики спектрофотометрического определения метронидазола, тинидазола и

клотримазола в субстанции и лекарственных формах по оптическим образцам сравнения, отличающиеся высокой воспроизводимостью, точностью, доступностью, отсутствием дорогостоящих и высокотоксичных реактивов.

Установлены условия количественного определения метронидазола, тинидазола и клотримазола в таблетках методом ВЭЖХ: колонка Ргоп1о81Ь-120-5-С18 АР, элюент: 0,2 М раствор перхлората лития -хлорная кислота (рН 2,8) и ацетонитрил, режим элюирования -изократический и градиентный. Проведена сравнительная оценка методик анализа метронидазола, тинидазола' и клотримазола в таблетках методом ВЭЖХ и спектрофотометрическим методом по оптическим образцам сравнения, которая показала их высокую воспроизводимость и точность.

Обоснованы и экспериментально подтверждены условия разделения метронидазола и тернидазола в многокомпонентных лекарственных формах методом ВЭЖХ на колонке Ргоп1о81Ь-120-5-С18 Ар, элюент: 0,2 М раствор лития перхлората - хлорная кислота (рН 2,8) и ацетонитрил, режим элюирования - градиентный.

Разработаны методики количественного определения метронидазола и тернидазола в комбинированных лекарственных формах суппозитории вагинальные «Нео-Пенотран» и таблетки вагинальные «Тержинан» методом ВЭЖХ с использованием отечественного микроколоночного жидкостного хроматографа «Милихром А-02» с ультрафиолетовым спектрофотометрическим детектором, отличающиеся высокой воспроизводимостью, точностью, отсутствием систематической ошибки.

Практическая значимость работы. По результатам исследований разработано: 19 методик количественного определения метронидазола, тинидазола и клотримазола в субстанциях и лекарственных формах спектрофотометрическоим методом с использованием в качестве оптических образцов сравнения калия дихромата, калия феррицианида, бензойной кислоты, фенолфталеина, пирокатехинового фиолетового; 7

методик количественного определения метронидазола, тинидазола и клотримазола в лекарственных формах методом ВЭЖХ; 2 методики количественного определения компонентов лекарственных форм «Тержинан» и «Нео-Пенотран» методом ВЭЖХ.

Разработанные методики апробированы и внедрены в практику работы ОКК ОАО «Фармасинтез» (г. Иркутск), ГУЗ «ЦС и ККЛС» МЗ республики Бурятия (г. Улан-Удэ), судебно-химического отделении Иркутского областного бюро судебно-медицинской экспертизы (г. Иркутск) и в учебный процесс кафедры фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России. Получено 28 актов апробации и внедрения результатов данной работы. Разработанная методика количественного определения метронидазола защищена Патентом РФ на изобретение № 2440574 «Способ определения метронидазола». Разработаны проекты изменений ФСП на исследуемые лекарственные средства.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИГМУ по проблеме «Контроль качества лекарственных средств с использованием современных методов анализа» (номер Госрегистрации 01.91.0008620) и соответствует направлению проблемной комиссии по фармации и фармакологии.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шимкент, 2009 г.); 64-й, 65-й, 67-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009, 2010, 2012 г.г.); XII Международной школе-семинаре «Люминесценция и лазерная физика» (Иркутск, 2010 г.); Международной молодежной конференции «Люминесценция и лазерная физика» (Иркутск, 2012 г.); II международной научно-практической конференции «Кластерные подходы

фармацевтического союза: образование, наука и бизнес» (Белгород, 2012 г.); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2012 г.); V международной научно-практической конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2012 г.); 68-й межрегиональной конференции «Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Волгоград, 2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 5 статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ, и 1 Патент РФ на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты выбора и обоснования оптимальных условий и оптических образцов сравнения для спектрофотометрического анализа метронидазола, тинидазола и клотримазола;

- сравнительная оценка методик спектрофотометрического анализа с использованием оптических образцов сравнения и ВЭЖХ анализа метронидазола, тинидазола и клотримазола в субстанциях и лекарственных формах;

результаты исследований по разработке методик анализа многокомпонентных лекарственных форм «Тержинан», «Нео-Пенотран» методом ВЭЖХ и их валидационная оценка.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Кузнецова, Анастасия Николаевна

1. Обоснован выбор оптимальных условий спектрофотометрического определения (оптимальные значения рН, растворитель, аналитическая длина волны, уравнение градуировочного графика, выбор оптических образцов сравнения) и разработаны унифицированные методики спектрофотометрического количественного определения и контроля теста «растворение» метронидазола, тинидазола и клотримазола в субстанциях и лекарственных формах с использованием в качестве оптических образцов сравнения калия дихромата, калия феррицианида, бензойной кислоты, фенолфталеина, пирокатехинового фиолетового, отличающиеся высокой воспроизводимостью, точностью, доступностью, экспрессностью и отсутствием высокотоксичных реактивов; относительная ошибка определения для субстанции не превышает 1,26%, для лекарственных форм 2,37%

2. Определены условия хроматографического анализа (колонка ProntoSIL-120-5-C18 AQ, элюент: 0,2 М раствор лития перхлората -хлорная кислота (рН 2,8) и ацетонитрил, режим элюирования -градиентный и изократический, скорость потока элюента - 150

мкл/мин, температура 35°С, объем пробы 2 мкл) и разработаны методики количественного определения метронидазола, тинидазола и клотримазола в лекарственных формах методом ВЭЖХ, относительная ошибка определения не превышает 2,59%.

3. Проведена сравнительная оценка методик количественного определения метронидазола, тинидазола и клотримазола методом ВЭЖХ и спектрофотометрическим методом с использованием оптических образцов сравнения, которая показала, что спектрофотометрический метод отличается более высокой воспроизводимостью, не требует сложного дорогостоящего оборудования и реактивов.

4. Обоснован выбор условий хроматографического анализа (колонка Ргоп1;о81Ь-120-5-С18 АО, элюент А - 0,2 М раствор лития перхлората и кислота хлорная (рН 2,8), вода (5:95); элюент Б - ацетонитрил, режим элюирования - градиентный, скорость потока элюента - 150 мкл/мин, температура колонки для таблеток вагинальных «Тержинан» 35°С, для суппозиторий вагинальных «Нео-Пенотран» 45°С) и разработаны методики количественного определения компонентов комбинированных лекарственных форм суппозиторий вагинальных «Нео-Пенотран» и таблеток вагинальных «Тержинан» методом ВЭЖХ, относительная ошибка определения не превышает 3,8 %.

5. Разработаны проекты изменений ФСП на указанные лекарственные средства по показателям «Растворение» и «Количественное определение».

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова, Анастасия Николаевна, 2014 год

1. Автина, Н.В. Разработка и исследование лекарственных препаратов с метронидазолом для лечения воспалительных заболеваний пародонта: автореф. Дис. ...канд. фарм. наук. - Курск 2004.

2. Адаскевич, В.П. Инфекции, передаваемые половым путем / В.П. Адаскевич // Руководство для врачей. - М.: Медицинская книга, 1999. -С. 416.

3. Алдашева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Алдашева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. - 2008. - № 7. - С. 9 - 14.

4. Арзамазцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамазцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. - 2006. -№4.-С. 8- 12.

5. Арзамасцев, А.П. Фармацевтическая химия / А.П. Арзамасцев. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

6. Афонина, Н.Д. Разработка методик анализа лекарственных форм с клотримазолом и фурацилином / Н. Д. Афонина и др. // Сборник работ 69 Итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН, Курск, 2004. - Курск : Изд-во КГМУ, 2004. - Ч. 2. - С. 241242.

7. Барам, Г.И. Использование перхлората лития при выделении и анализе олиго- и полинуклеотидов. / Г.И. Барам, С.А. Грачев // Биоорганич. химия. - 1985. - Т. 11, №10. - С. 1420-1422.

8. Барам, Г.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Г.И. Барам и др. // Фарматека. - 2005. - № 2. - С. 11 - 15.

9. Барам, Г.И. Перспективы применения баз данных для определения веществ методом ВЭЖХ / Г.И. Барам и др. // Фарматека. - 2002. - № 11. - С. 71-74.

10. Баткаев, Э.А. Местная терапия бактериального вагиноза и мочеполового трихомониаза гелем метрогил / Э. А. Баткаев и др. // Вест, дерматол. и венерол. - 2001. - № 1. - С. 51.

11. Бейсенбеков, A.C. Фотоэлектроколориметрический метод определения метронидазола в таблетках / A.C. Бейсенбеков, К.З. Каэкенова, С.Е. Келиллхинова, Г.А. Мурзахлетов // Науч. тр. НИИФ. 1992.-Т. 30.-С. 25-28.

12. Беликов, В.Г. Спектрофотометрическое определение метронидазола и этимизола при совместном присутствии в моче / В.Г. Беликов и др. // Судеб.-мед. экспертиза. - 1995. - № 4. - С. 27 - 29.

13. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим и спектрофотометрическим методам анализа / М.И. Булатов, И.П. Калинкин. - М: Химия, 1986.- 431 с.

14. Буряк, В. П. Фармацевтичш аспекта фотометричного анал1зу лшарських засоб1в. Повщомлення 1.1дентиф1кащя лшарських засоб1в за оптичними характеристиками електронних случ вбирания за допомогою ЕОМ / В. П. Буряк, М. О. Казаринов, Т. Г. Каленюк // Фармац. журн. - 1997.- № 5.- С. 37-42.

15. Васильев, В.П. Аналитическая химия: В 2 ч. Ч. 1. Гравиметрический и титриметрический методы анализа / В.П. Васильев. - М.: Высш. шк., 1989.-С. 320.

16. Воронкина, С.С. Количественное содержание клотримазола в пленках для лечения отомикозов / С.С Воронкина, JI.H. Ерофеев, Н.Д Афонина // Вестник московского университета. Серия 2: Химия. -2013.-Т. 54.-№ 1.-С. 67-71

17. Гомберг, М.А. О терапии трихомоноза и бактериального вагиноза / М.А. Гомберг, К.И. Плахова // Вестн. дерматол. и венерол. - 2006. -Т.1. - С. 60-63.

18. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/ МЗ СССР. - 11-е изд., доп.- М.: Медицина, 1987. - 336 с.

19. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989.-400 с.

20. Гризодуб, А.И. Спектрофотометрический анализ в контроле качества многокомпонентных лекарственных средств / А.И. Гризодуб, В.П. Георгиевский // Лекарственные средства. Экономика, технология и перспективы получения: Обзор, информ. - М.: ВНИИСЭНТИ, 1988. -Вып. 9. - 52 с.

21. Еремин, С.К. Анализ лекарственных средств / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. - М.: Медицина, 1993. - С. 54 - 58.

22. Желтвай, О.И. Спектрофотометрическое определение метронидазола и тинидазола с помощью комплексов меди (II) / О.И. Желтвай, И. И. Желтвай, В. В. Спинул, В. П. Антонович // Журн. аналит. химии. -2013. - Т. 68. - № 7 - С. 663 - 668.

23. Захарова, Г.В. Изучение геля метронидазола / Г.В. Захарова, К.В. Алексеев, С.Н. Суслина // Фармация. - 2004. - № 4. - С.34 - 36.

24. Иванов, О.Л. Опыт лечения острого трихомонадного уретрита / О.Л. Иванов, К.М. Ломоносов, С.Н. Алленов, И.М. Изюмова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 1999. - № 3. -С. 57.

25. Илларионова, Е.А. Совершенствование спектрофотометрического и хроматографического методов анализа азотсодержащих лекарственных средств: дис. ... д. х. наук. - М.: Российский университет дружбы народов, 2004. - 379 с.

26. Илларионова, Е.А. Спектрофотометрическое определение пиразидола / Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский, Е.М. Артасюк // Журн. аналит. химии. - 2004. - № 6. - С. 3 - 6.

27. Каленюк, Т. Г. Некоторые теоретические обоснования спектрофотометрического анализа лекарственных смесей: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Львов, 1972. - 18 с.

28. Компанцева, E.B. Дифференциальное спектрофотометрическое определение метронидазола / Е.В. Компанцева, E.H. Вергейчик, В.Г. Беликов // Фармация. - 1973. - Т. 22. - № 1. - С. 45 - 48.

29. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Санкт-Петербург. - 1995. - С. 20.

30. Клион Д. Вагинальные таблетки по 100 мг. Фармакопейная статья предприятия Гедеон Рихтер 42-440-93. Венгерская Республика. - 11 с.

31. Клотримазол таблетки вагинальные 0,1 г. Фармакопейная статья предприятия ООО «Фармакор Продакшн» 42-3478-07. - 12 с.

32. Клотримазол таблетки вагинальные 100 мг. Фармакопейная статья предприятия ООО «Озон» 42-0394510504. Россия. - 2004. - 10 с.

33. Клотримазол. Фармакопейная статья 42-0244-07. - Государственная фармакопея XII изд, М. - 2007.- 3 с.

34. Кожанова, Л.А. Определение водо- и жирорастворимых витаминов в поливитаминных препаратах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Л.А. Кожанова, Г.А. Федорова, Г.И. Барам // Журн. аналит. химии. - 2002. - Т.57. - № 1. - С. 49-54.

35. Кузнецова, Э.Э Высокоэффективная жидкостная хроматография пролонгированного метронидазола - метропола / Э.Э. Кузнецова, В.Г. Горохова, Т.В. Андреева // Химико-фармацевт. журн. - 2000. -№8. - С. 46-47.

36. Куликов, А. Ю. Оптимизация условий жидкостной хроматографии при контроле качества некоторых лекарственных средств и субстанций: Автореф. дис. ...канд. фарм. наук - Харьков, 1997. - 16 с.

37. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / под ред. О. Микеш. - М.: Мир, 1982. - Ч. 1,2.- 783 с.

38. Левачкова, Ю.В. Бюфармацевтичне обгрунтування складу necapiiB «Мелашзол» / Ю.В. Левачкова // Украшськ. бюфармацевт. журн. -2010.-№ 5.-С. 4-7.

39. Левачкова, Ю.В. Розробка методики кшьюсного визначення д1ючих речовин у necapiflx «Юпмодекс» /Ю.В. Левачкова, С.М. Коваленко, B.I. Гусаров // Управл. економ забезпеч якост1 фармацй'. - 2012. - № 2.-С. 44-51.

40. Ловцева, Е.А. Условия выбора стандартных образцов свойств для спектрофотометрического анализа лекарственных веществ / Е.А. Ловцева, E.H. Вергейчик, В.Г. Беликов // Решение актуальных задач фармации на современном этапе. - М., 1994. - С. 201.

41. Ловцева, Е.А. Совершенствование способов контроля качества лекарственных средств, производных пурина N-гликозидной структуры: Дис. ... канд. фармац. наук. - Пятигорск, 1993. - 162 с.

42. Манаенков, О.В. Количественное определение метронидазола методом капиллярного зонного электрофореза с ультрафиолетовым детектированием / О.В. Манаенкова, А.И. Сидоров, Э.М. Сульман // Химико-фармацевт. журн. - 2003. - № 11. - С. 47 - 48

43. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 15 изд., - М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с.

44. Метронидазол раствор для инфузий 0,5%. Фармакопейная статья предприятия ОАО «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез»» 42-0054336302. - 7 с.

45. Метронидазол таблетки 250 мг. Фармакопейная стать предприятия РУП «Борисовский завод медицинских препаратов» 42-12994-03. - 11 с.

46. Метронидазол таблетки 250 мг. Фармакопейная статья ОАО «Дальхимфарм» 42-0158480703. Россия . - 2003. - 10 с.

47. Метронидазол таблетки по 0,25 г. Фармакопейная статья предприятия ОАО «Щелковский витаминный завод» 42-0055421403.9 с.

48. Метронидазол таблетки по 250 мг Фармакопейная статья предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства» 42-2450-08. - С. 10

49. Метронидазол, таблетки 250 мг. Фармакопейная статья предприятия ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм» 42-0553431404. - С. 15.

50. Метронидазол. Фармакопейная статья 42-0257-07. Государственная фармакопея XII изд. - Т. 1 - С. 590-591.

51. Михайлова, A.B. Изучение биофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол / A.B. Михайлова, О.Н. Пожарицкая, В.А. Вайнштейн // Фармация. - 1999. - № 2. - С. 20 -22.

52. Мол очков, В. А. Урогенитальный трихомоноз и ассоциированные урогенитальные инфекции (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / В.А. Молочков // Рос. журн. кожн. венерич. болезн. - 2000. - № 3. - С. 48-56.

53. Мурза, Я.В. Разработка и исследование вагинальных мазей с метронидазолом / Я.В.Мурза // Фармация. - 1994. - № 8. - С. 11 - 14.

54. Наговицина, Н.В. К вопросу о контроле качества лекарственных препаратов. / Н.В. Наговицина, Д.А. Сергиенко, М.Е. Соколов // Фармация в 21 веке: инновации и традиции: тез. докл. межд. науч. конф. - Санкт - Петербург, 1999. - 243 с.

55. Нео-Пенотран суппозитории вагинальные. Фармакопейная статья предприятия Эмбил Фармацеутикал Ко. Лтд 42-12126-02. Германия. -2002. - 9 с.

56. Орвагил 250мг таблетки. Фармакопейная статья предприятия «АйСиЭн Галеника» 42-4459-95. Югославия. - 1995. - 10 с.

57. Падейская, E.H. Препараты группы 5-нитроимидазола для лечения протозойных и анаэробных инфекций/ E.H. Падейская // Инфекция антимикроб терапия. - 2000. - Т. 2. - № 4.

58. Панасенко, А. И. УФ-спектрофотометрия метронидазола / А.И. Панасенко, Н.В. Донченко, A.C. Гоцуля // Запорож. мед. журн. -2013.-Т. 80. -№5.-С. 92-94.

59. Папазова, H.A. Стандартизация новых противогрибковых гидрогелей.// H.A. Папазова, В.Ф. Габитов, P.A. Абрамович // Фармация. - 2004. - № 4. - С. 32 - 33.

60. Перельсон, М.Е. О повышении точности спектрофотометрического метода анализа путем введения инструментальной поправки / М. Е. Перельсон, А. А. Кирьянов, В.А. Кривут // Хим. - фармац. журн. -1978. -№ 8.- С. 130- 133.

61. Перельсон, М.Е. Об использовании эталонов в спектрофотометрическом количественном анализе / М. Е. Перельсон, С. Д. Соколов // Хим. - фармац. журн. - 1980. - № 12. - С. 97 - 99.

62. Пожарицкая, О.Н. Разработка технологии и анализа лекарственной формы метронидазола в виде гранул / О.Н. Пожарицкая, A.B. Михайлова, В.М. Косман // Хим. - фармац. журн. - 2000. - № 8. - С. 35 - 38.

63. Попандопуло, П.Х. Идентификация метронидазола, тинидазола и нитазола в смеси методом ТСХ / П. X. Попандопуло, К.С. Утежанов, К.Г. Узакова // Актуал. пробл. фармации. Сб. науч. тр. - Алма-Ата. -1991.-С. 40-42.

64. Руководство ICH «Валидация аналитических методик. Содержание и метология» // Фармация. - 2008. - № 4. - С. 3 - 10.

65. Сафонова, Е. Ф. Сравнительная оценка физико-химических методов контроля качества метронидазола / Е.Ф. Сафонова, А.И. Сливкин, Д. С. Вязова // Вестник ВГУ. - Воронеж. - 2008. - № 1. - С. 159 -162.

66. Справочник Видаль. Лекарственные препараты России: Справочник М.:2008.-С. 875 - 876.

67. Тержинан таблетки для вагинального применения. Фармакопейная статья предприятия Лаборатории Бушара-Рекордати 42-5795-01. Франция. - 2002. - 15 с.

68. Тинидазол таблетки покрытые оболочкой по 500 мг. Фармакопейная статья предприятия ООО «Ромфарма» 42-12824-03. Румыния. - 12 с.

69. Тинидазол. Фармакопейная статья 42-0281-07. Государственная Фармакопея XII изд. - Т. 1 - С. 539 - 540.

70. Тинидазол-Акри, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 500 мг. Фармакопейная статья предприятия ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин»» 3284-08. - 10 с.

71. Тихомиров, А.Л. Урогенитальный трихомоноз. / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Лечащий врач. - 2003. - № 7. - С. 10 -14.

72. Ткач, В. I. Кшьюсне визначення клотримазолу методом амперометричного титрування / В. I. Ткач, Н. I. Карандээва // Фарм. журн. - 1996. - № 5- 6. - С. 86 - 88.

73. Ушкалова, Е. А. Проблемы фальсификации лекарственных средств: фокус на антимикробные препараты / Е. А. Ушкалова // Клинич. микробиол. - 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 167 - 173.

74. Фаттахов, И.Я. Спектрофотометрическое определение метронидазола в лечебных стоматологических штифтах (ЛСШ) / И. Я. Фаттахов, С. А. Мещерякова, Ф. X. Кильдияров // Башкирский химический журнал. - 2012. - № 1. - С. 57 - 60.

75. Хартюнова, Е.Г Обоснование состава и стандартизация инфузионного раствора метронидазола: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук - Пятигорск, 2005 - 20 с.

76. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. -М.: 1980.-Т. 2. - С.504 - 509.

77. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова. - Рига. - 1988. - С. 390.

78. Ярних, Т. Г. Розробка методики спектрофотометричного визначення метрошдазолу у песар1ях «Мелашзол» / Т.Г. Ярних, В.М. Чушенко, Ю.В. Левачкова // Управлшня, економша тазабезпечення якост1 в фармащь - 2010. - № 5. - С. 16 - 20.

79. Adegoke, O.A. A new approach to the spectrophotometric determination of metronidazole and tinidazole using p-dimethylaminobenzaldehyde / Olajire Aremu Adegoke, Offiong Edet Umoh // Acta Pharm. - 2009. -Vol. 59, No 4.-P. 407-419.

80. Arkegar, A. P. Simultaneous determination of norfloxacin and tinidazole in pharmaceutical preparations by high performance thin layer chromatography / A. P. Arkegar, S. U. Kapadia, S. V. Raj // J. Planar Chrom. - 1996. - Vol. 9, No 3. - P. 208 - 211.

81. Bedair, Mona M. Derivative spectrophotometric determination of clotrimazole in single formulations and in combination with other drugs / Mona M. Bedair [et al.] // J. AO AC. - 1989. - Vol. 72, No 3. - P. 432.

82. Bhatia, M. S. High performance liquid chromatographic estimation of ciprofloxacin hydrochloride and tinidazole from tablets / M. S. Bhatia, S. G. Kaskhedikar, S. G. Chaturvedi // Indian J. Pharm. Sei. - 1999. - Vol. 61, No 5. - P. 311 -312.

83. Bhoir, I. C. Separation and estimation of diloxanide furoate and metronidazole in solis dosage form using packed column superctitical fluid chromatography / I. C Bhoir [et al.] // Anal. Chim. Acta. - 1997. -Vol. 354, № 1 - P. 123 - 128.

84. British Pharmacopoiea, HM Stationery Office, London, 1998. - P. 1814.

85. Dunne R.L. Drug resistance in the sexually transmitted protozoan Trichomonas vaginalis // R.L. Dunne, L.A. Dunn, P. Upcroft et al. // Cell Res. 2003, No 13. - P. 239 - 249.

86. Erk, Nevin. Spectrophotometric resolution of metronidazole and miconazole nitrate in ovules using ratio spectra derivative spectrophotometry and RP-LC / Nevin Erk, M. Levent Altun // J. Pharm. andBiomed. Anal. - 2001. - Vol. 25, No 1. - P. 115 - 122.

87. European Pharmacopoeia, 3rd ed., Council of Europe, Stuttgart, 1997. - P. 1465 - 1539.

88. Fabayo, B. Quality control of drugs. III. Quantitative determination of metronidazolein tablets by UV-absorption spectrophotometry / B. Fabayo, S. K. Grudzinsk // Acta Pol. Pharm. - 1985. - No 42 - P. 49 - 54.

89. Faisal, S.M. Development and validation of a dried blood spot-HPLC assay for the determination of metronidazole in neonatal whole blood samples / M.S. Suyagh // Anal. Bioanal. Chem. - 2010. - Vol. 397, No 2. -P. 687 - 693.

90. Godfrey R. A Chromatographic and spectroscopic study of photodegraded metronidazole in aqueous solution / R. Godfrey, R.Edwards // J. Pharm. Sci. - 1991. - No 80 - P. 212 - 218.

91. Grodstein, F. Relation of tubal infertility to a history of sexually transmitted diseases / F. Grodstein, M.B. Goldman, D.W. Cramer // Amer. J. Epidemiol. - 1993. - Vol.137, No 56. - P. 577 - 584.

92. Gui, Y. Simultaneous determination of three 5-nitroimidazoles in foodstuffs by differential pulse voltammetry and chemometrics / Y. Gui, Y. N. Ni, S. Kokot // Chin. chem. lett. - 2011. - Vol. 22, No 5. - P. 591 -594.

93. Hao, Q. Determination of tinidazole by fluorescence quenching / Q. Hao, J. Wang, W. Chen // Huaxue Yanjiu. - 2009. - Vol. 20, No 1. - P. 65-68.

94. Hoogerheide, J. G. High performance liquid chromatographic determination of clotrimazole in pharmaceutical formulations / J. G. Hoogerheide [et al.] // J. Assoc. Offic. Anal. Chem. - 1981. - Vol. 64, No 4. - P.864 - 869.

95. H. Dai Determination of metronidazole and dimetridazole in the feed of pigs HPLC / D. Hua, L. Yong-Jun, Y. Zhi-Neng, H. Zhi-Qiang, G. Xiao-Lan // Chin. J. Spectrosc. Lab. - 2004. - No 2. - P. 313 - 316.

96. Kelani Kh. Spectrophotometric determination of some n-donating drugs using DDQ / Kelani Kh. [et al.] // Anal. Lett. - 1997. - Vol. 30, No 10. -P. 1843 - 1860.

97. Kublin, E. Identification and determination if antimycotic substances, derivatives of imidazole, by HPLC / E. Kublin, T. Kaniewska // J. Pharm. Belg. - 1998. - Vol. 53, No 3 - P. 208.

98. Li, H. Spectrophotometric determination of clotrimazole based on charge transfer reaction between clotrimazole and hloranilinovoy acid / H. Li [et al.] // Fenxi Huaxue. - 2002. -Vol. 30, No 3. - P. 334 - 336.

99. Lopez-Martinez, L. Simple spectrophotometric determination of tinidazole in formulation and serum / L. Lopez-Martinez, Vazquez F. J. Luna, P. L. Lopez-de-Alba // Anal. Chim. Acta. - 1997. - Vol. 340, No 1. -P. 241 -244.

100. Nagaraja, P. Spectrophotometric determination of metronidazole and tinidazole in pharmaceutical preparations / Nagaraja P. [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2002. - Vol. 28, No 3-4. - P. 527 - 535.

101. Nagegowda, P. Assay of tinidazole by titrimetry and spectrophotometry in non-aqueous medium / P. Nagegowda, K. Basavaiah // Bulg. Chem. Commun. - 2004. - Vol. 36, No 2. - P. 100 - 106.

102. Nicolin B. High performance liquid chromatography in pharmaceutical analyses / B. Nicolin [at al] // Bosh. J. Basic. Med. Sci. - 2004. - Vol. 4, No 2. - P. 5 - 9.

103. Ouyang, L. Q. Simultaneous determination of metronidazole and tinidazole in plasma by using HPLC-DAD coupled with second-order calibration / L. Q. Ouyang [et al.] // Chin. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 21, No 10. - P. 1223 - 1226.

104. Ozkan, S. A. Voltammetric determination of tinidazole in tablets / S. A. Ozkan // Analusis. - 1997.-Vol. 25, No 4. - P. 130- 131.

105. Parimoo, P. Simultaneous quantitative determination of tinidazole and diloxanide furoate in tablet preparations by difference spectroscopy / P. Parimoo, P. Umapathi // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1994. - Vol. 20, No 13. -P. 2143 -2150.

106. Pereira F. C. Differential pulse Polarographie determination of clotrimazole after derivatization with Procion Red HE-3B / F. C. Pereira [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2002. - Vol. 27, No 1-2. - P.201 - 208

107. Ravisankar, S. Three simple spectrophotometric methods for the estimation of tinidazole and furazolidone in tablets / S. Ravisankar [et al.] // Indian J. Pharm. Sei. - 1998. - Vol. 60, No 2. - P.l 16 - 118

108. Roychowdhury, U. Rapid identification and quantitation of clotrimazole, miconazole, and ketokonazole in pharmaceutical creams and ointments by thin-layer chromatography-densitometry / U. Roychowdhury, S. K. Das // J. AOAC - 1996. - Vol. 79, No 3. - P.656 - 659.

109. Sachan, A. Spectrophotometric estimation of multicomponent formulation containing tinidazole, diloxanide furoate and furazolidone / A. Sachan, P. Trivedi // Indian J. Pharm. Sei. - 1999. - Vol. 61, No 5. - P. 301 - 303.

110. Salo, J. P. Analysis of hydrolysed tinidazole by HPTLC: abstr. 5th Int. Symp. Drug Anal., Leuven, 12-15 Sept., 1995 / J. P. Salo, H. Salomies // J. Pharm. Belg. - 1995. - Vol. 50, No 4. - P. 390.

111. Shrinivas, Reddy G. K. Derivative spectrophotometric and graphical absorbance ratio method for simultaneous estimation of norfloxacin and tinidazole in two-component tablet formulations / G. K. Reddy, Shrinivas, D. K. Jain, P. Trivedi // Indian J. Pharm. Sei. - 1999. - Vol.61, No 1. -P.16- 19.

112. Tendolkar, N. M. Simultaneous determination of tinidazole and furazolidone in suspension by HPTLC and HPLC / N. M. Tendolkar [et al.] // Anal. Lett. - 1995. - Vol. 28, No 9. - P. 1641 - 1653.

113. United States Pharmacopoiea 24, NF19, US Pharmacopoeial Convention, Rockville, MD, 2000. - P. 1104.

114. Vilkki, M. Gynecological infections as risk determinants of subsequent cervical neoplasia / M. Vilkki, E. Pukkala, P. Nieminen et al. // Acta Oncol. - 2000. - Vol. 12. No 4. - P. 71-75.

115. Wei, De-Liang Simultaneous spectrophotometric determination of two components in solutions for rinsing tinidazole using the simplex method / De-Liang Wei [et al.] // Chin. J. Spectrosc. Lab. - 2004. - Vol. 21, No 2. -P. 340 - 342.

116. Wienen, Frank Determination of clotrimazole in mice plasma by capillary electrophoresis / Frank Wienen [et al.] // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2003. -Vol. 30, No 6. - P. 1879- 1887.

117. Xu, Y. Simultaneous determination of contents of the four components of the cream bayban HPLC / Ying-hong Xu [et al.] // J. Shenyang Pharm. Univ. - 2003. - Vol. 20, No 6. - P. 442 - 444.

118. Zhang, L. In vivo and real time determination of ornidazole and tinidazole and pharmacokinetic study by capillary electrophoresis with microdialysis / Liyuan Zhang, Zhujun Zhang, Ke Wu // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2006. -Vol. 41, No 4.-P. 1453 - 1457.