Совершенствование метода кросслинкинга роговичного коллагена в лечении кератэктазий (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Зайнуллина, Нелли Булатовна

• Зайнуллина, Нелли Булатовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Зайнуллина, Нелли Булатовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Клинико-экспериментальные работы усовершенствования стандартного метода кросслинкинга роговичного коллагена (Обзор литературы)

1.1 Распространенность, этиология, патогенез, классификация и диагностика кератэктазий

1.2 Методика стандартного кросслинкинга роговичного коллагена, применение фотосенсибилизаторов для выполнения данной процедуры

1.3 Исследования эффективности модифицированных методов кросслинкинга роговичного коллагена в эксперименте

1.4 Клиническая эффективность модифицированных методов кросслинкинга

роговичного коллагена

ГЛАВА II. Материал и методы исследования

2.1 Общая характеристика экспериментального материала

2.2 Общая характеристика клинического материала

2.3 Методики кросслинкинга роговичного коллагена

2.4 Методы исследования в эксперименте и клинике

ГЛАВА III. Результаты экспериментальных исследований

3.1 Обоснование выбора оптимального фотосенсибилизатора для проведения кросслинкинга роговичного коллагена

3.2 Обоснование преимуществ трансэпителиального метода насыщения

роговицы посредством электрофореза роговицы

ГЛАВА IV. Результаты клинических исследований

4.1 Морфологические результаты изменений структуры роговицы после лечения методом кросслинкинга роговичного коллагена

4.2 Результаты изучения клинической эффективности лечения пациентов с кератоконусом методом трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена

4.3 Результаты клинической эффективности лечения пациентов со вторичными кератэктазиями методом трансэпителиального кросслинкинга

роговичного коллагена

ГЛАВА V. Кросслинкинг роговичного коллагена с применением окрашенной мягкой контактной линзы

5.1 Программа для проведения ограниченного кросслинкинга роговичного коллагена

5.2 Результаты клинической эффективности лечения пациентов с краевой пеллюцидной дегенерацией роговицы методом персонализированного

кросслинкинга роговичного коллагена

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ ВПК - влага передней камеры Дптр - диоптрия

ЖКЛ - жесткие контактные линзы

КОЗ - корригированная острота зрения

КБ - коэффициент безопасности

КЭ - кератэктазии

КЭф - коэффициент эффективности

КРК - кросслинкинг роговичного коллагена

МКЛ - мягкая контактная линза

НКОЗ - некорригированная острота зрения

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПДР-пеллюцидная дегенерация роговицы

ФС - фотосенсибилизатор

УФ - излучение - ультрафиолетовое излучение

ЭДТА-этилендиаминтетрауксусная кислота

НЯТ - конфокальная микроскопия роговицы

ГБУ «УфНИИ ГБ АН РБ» - Государственное бюджетное учреждение «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование метода кросслинкинга роговичного коллагена в лечении кератэктазий (экспериментально-клиническое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Кератэктазии (КЭ) - группа невоспалительных, прогрессирующих, двусторонних дистрофических заболеваний роговицы, характеризующаяся истончением, выпячиванием её кпереди, изменением оптических свойств. К первичным видам эктазий относятся кератоконус, пеллюцидная краевая дегенерация, кератоглобус, которые обычно начинаются в период полового созревания и прогрессируют до третьего-четвертого десятилетия жизни (Rabinowitz Y.S., 1998). Вторичная (ятрогенная) кератэктазия возникает после эксимерлазерных операций (Бикбов М.М., Бикбова Г.М., 2011; W. Trattler, 2011).

На ранних стадиях первичных КЭ коррекция осуществляется очками, жесткими контактными линзами. При прогрессировании заболевания применяется ультрафиолетовый кросслинкинг роговичного коллагена (КРК) с целью увеличения прочности роговицы, имплантацию внутрироговичных колец (MyoRing) и сегментов (Intacs, Ferrara, Keraring) для восстановления сферичности роговицы и коррекции рефракционных нарушений, проведение топографически ориентированной фоторефракционной кератэктомии (Kanellopoulos A.J., 2009).

Кросслинкинг роговичного коллагена, предложенный G. Wollensak в 2003г., является эффективным, патогенетически обоснованным методом лечения (Spoerl Е., Wollensak G., Dittert D., Seiler Т., 2004).

Первоначально предложенный стандартный метод КРК включал в себя проведение фотохимического процесса после удаления эпителия роговицы. Однако процедура сопровождается выраженным роговичным синдромом, временным снижением зрения пациентов, в ряде случаев может развиваться кератит и инфицирование роговицы (Mazzotta С. et al., 2007; Eberwein Р. et al, 2008; Zamora K.V., Males J.J., 2009; P'erez-Santonja J.J. et al., 2009).

Совершенствование методики КРК привело к появлению более щадящих способов без снятия эпителия роговицы, получивших название «трансэпителиальные». Однако такие работы единичные и базируются на малом числе наблюдений (Samaras К. et al., 2009; Koppen С. et al.., 2012; Stojanovic A. et al., 2012).

Дискутабельными являются способы насыщения роговицы фотосенсибилизатором (ФС). Описаны методы пропитывания роговицы путем длительных инсталляций, введением в интрастромальные карманы и др. (Herrmann С.А. et al., 2008; Raiskup F. et al, 2009; Filippello M. et al., 2012).

Для того, чтобы роговица более длительно оставалась насыщенной рибофлавином, а также одновременно выполнялась репаративная и корнеопротективная функции, актуальным является изучение эффективности насыщения роговицы рибофлавином трансэпителиальным методом посредством электрофореза роговицы с применением разработанной новой лекарственной формы фотосенсибилизатора - 0,1% водного раствора рибофлавина на основе 20% декстрана («Декстралинк»).

Недостаточно исследованы изменения структуры роговицы на клеточном уровне после трансэпителиального КРК, а также глубина фотохимического воздействия на ее слои у пациентов с кератэктазиями.

Вызывает большой интерес вопрос лечения первичных кератэтазий с толщиной роговицы менее 400 микрон после деэпителизации и ятрогенных кератэктазий после кератотомии и эксимерлазерных операции методом кросслинкинга без удаления эпителия.

Обсуждаются вопросы экранирования неизмененной части роговицы при кератэктазиях, в частности краевой пеллюцидной дегенерации, и применении персонализированного кросслинкинга роговичного колллагена.

Вышеизложенное определило цель и задачи данной работы.

Цель исследования - повышение эффективности и безопасности лечения больных с кератэктазиями путем совершенствования метода ультрафиолетового кросслинкинга роговичного коллагена. Задачи

1. Обосновать применение оптимальной лекарственной формы фотосенсибилизатора для кросслинкинга роговичного коллагена путем определения концентрации рибофлавина во влаге передней камеры и степени насыщения роговицы экспериментальных животных.

2. Изучить насыщение роговицы фотосенсибилизатором на водной и полимерной основах путем электрофореза и определить его возможность для проведения трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена в клинике.

3. Провести сравнительный анализ результатов лечения пациентов с кератэктазиями методами трансэпителиального и стандартного кросслинкинга роговичного коллагена, изучить in vivo морфологические особенности роговицы после лечения данными методами.

4. Разработать программу расчета параметров проведения персонализированного кросслинкинга роговичного коллагена.

Научная новизна

Впервые в эксперименте доказано преимущество фотосенсибилизатора рибофлавина на полимерной основе - «Декстралинк» перед его водным раствором.

Предложен и апробирован в эксперименте метод насыщения роговицы

водным раствором рибофлавина и «Декстралинком» посредством

электрофореза роговицы, доказана возможность его использования при

трансэпителиальном кросслинкинге роговичного коллагена в клинике.

Доказана эффективность трансэпителиального метода КРК при

насыщении роговицы фотосенсибилизатором посредством электрофореза,

который способствует повышению клинико-функциональных результатов

7

лечения, сокращению периода реабилитации пациентов с кератэктазиями, стабилизации заболевания.

Разработана программа расчета параметров по индивидуальным кератометрическим данным пациентов с кератэктазиями для выкраивания в окрашенных мягких контактных линзах зоны, способствующей проведению кросслинкинга роговичного коллагена в пределах эктазии.

Научно-практическая значимость работы

Разработанные способы защиты роговицы от воздействия ультрафиолетового излучения при КРК (Патент РФ на изобретение № 2496457) и лечения эктатических заболеваний роговицы (Патент РФ на изобретение № 2510258) позволяют уменьшить частоту осложнений и повысить функциональные результаты лечения пациентов с кератэктазиями.

Проведение экспериментальных исследований на животных позволило выбрать фотосенсибилизатор 0,1% водный раствор рибофлавина на основе 20% декстрана («Декстралин») как наиболее оптимального для практического использования в клинике.

Метод персонализированного КРК способствует защите неэктазированной части роговицы и зоны лимба у пациентов с кератэктазиями в процессе выполнения роговичного кросслинкинга (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2014619639).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику ГБУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан», в городские больницы РФ (г. Томск, г. Владивосток, г. Новосибирск).

Основные положения и выводы диссертационной работы включены в программу обучения на курсах повышения квалификации для офтальмологов на базе научно-образовательного отдела ГБУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН РБ».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Впервые в эксперименте на кроликах обосновано применение оптимальной лекарственной формы фотосенсибилизатора для проведения кросслинкинга роговичного коллагена путем определения концентрации рибофлавина во влаге передней камеры и роговице в динамике насыщения.

2. Экспериментально доказаны эффективность и безопасность метода насыщения роговицы фотосенсибилизаторами посредством электрофореза с целью последующего проведения кросслинкинга роговичного коллагена.

3. На основе изучения клинического течения и морфологических особенностей роговицы пациентов с кератэктазиями доказана эффективность и безопасность трансэпителиального КРК.

4. Разработанная компьютерная программа расчета параметров для проведения персонализированного кросслинкинга роговичного коллагена по индивидуальным кератометрическим данным пациентов с кератэктазиями позволяет выполнить КРК в пределах зоны эктазии защищая неэктазированные участки роговицы и зону лимба от ультрафиолетового облучения.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции офтальмологов «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2012), VIII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2013), 4th Европейском Конгрессе «EuCornea» (Амстердам, 2013), XXXI Конгрессе Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов «ESCRS» (Амстердам, 2013), научно-практических конференциях по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад» (Уфа, 2012, 2013, 2014), XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения - 2014» (Москва, 2014).

Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ГБУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан» (протокол № 5 от 15 октября 2014 года).

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 4 — в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получены 2 патента РФ на изобретения, 1 свидетельство на программу для ЭВМ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и, практических рекомендаций. Работа содержит 10 таблиц и 27 рисунков. Список литературы включает 137 источников (23 отечественных и 114 иностранных).

Диссертационная работа выполнена по основному плану НИР ГБУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан».

ГЛАВА I. КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РАБОТЫ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ СТАНДАРТНОГО МЕТОДА КРОССЛИНКИНГА РОГОВИЧНОГО КОЛЛАГЕНА

(обзор литературы) 1.1 Распространенность, этнология, патогенез, классификация и

диагностика кератэктазин В настоящее время практически во всех странах мира наблюдается неуклонный рост числа больных кератоконусом и кератэктазиями (КЭ), поэтому данное заболевание становится социально значимой проблемой [117]. По данным ВОЗ (2011), доля КЭ в офтальмопатологии составляет до четверти от общего числа глазных заболеваний, при этом в странах Европы и Южной Америки кератоконусом страдает в среднем 0,1% (один на тысячу человек) [37] В ряде стран Средней и Юго-Восточной Азии встречаемость КЭ гораздо выше, составляя в среднем 0,6% [7, 10, 18]. Заболеваемость кератоконусом встречается во всех этнических группах, не имея преобладания по половому признаку: для представителей монголоидной расы составляет 1:4000 в год, для представителей европейской расы — 1:30 000 в год [45, 95].

По данным Owens H., Gamble G. (2003) кератэктазин являются одной из распространенных причин слабовидения, на долю которых приходится в среднем 0,01-0,9% [91].

Основную группу кератоэктазий составляют первичные (идиопатические) дистрофии - кератоконус, кератоглобус, краевая пеллюцидная маргинальная дегенерация (кератоторус) и краевая маргинальная дегенерация Terrien [7].

Кератоконус - дистрофическое, невоспалительное двустороннее

заболевание роговицы, характеризующееся снижением ее биомеханических

свойств, нарушением структурной организации, парацентральным

истончением, конусовидным выпячиванием, появлением неправильного

11

астигматизма, снижением остроты зрения, ореолов вокруг источника света и полиопией. Это, как правило, двусторонний, но часто асимметричный [56, 72, 95]. У большинства больных зрение хорошо корригируется жесткими контактными линзами (ЖКЛ), однако подбор последних имеет определенные трудности [95]. Заболевание чаще проявляется в молодом, трудоспособном возрасте от 15 до 35 лет, снижая остроту зрения и ухудшая качество жизни [13,48,90].

Пеллюцидная краевая дегенерация роговицы (ПДР) характеризуется истончением роговицы в зоне 2 мм от лимба в виде полосы на протяжении с 4-х до 8 часов. Заболевание сопровождается изменением преломляющей силы, постепенным снижением остроты зрения нарушением рефракции с наличием неправильного астигматизма в любой из оптических осей. Заболевание, как правило, начинается позднее кератоконуса, в среднем между 2-м и 5-м десятилетиями жизни. Соотношение мужчин и женщин примерно 3:1. Заболеваемость и этиология ПДР остается неизвестными. Этим пациентам часто по ошибке выставляется диагноз «кератоконус». Однако в далекозашедших случаях крутая роговица по кератотопограммам практически не отличается от кератоконуса. Обычно поражаются оба глаза, хотя описаны случаи односторонней краевой дегенерации [57, 72, 95, 113].

Группа ятрогенных вторичных кератэктазии после кераторефракционных операций, впервые описанная в 1998 г Seiler Т. и соавт., составляет в среднем 0,04-0,6 % от общего количества рефракционных операций [7,104].

Этиология кератоконуса окончательно неясна. Рассматриваются

различные теории происхождения заболевания: иммунологическая,

аллергическая, эндокринная, генетическая, экологическая, существует

вероятность, что кератоконус является в конечном счете проявлением

нескольких различных условий. В патогенезе кератоконуса выделяются

следующие факторы заболевания: повреждение эпителия, вследствие чего

12

повышение уровень ферментов, приводящих к апоптозу кератоцитов и разрушению коллагена. В 20% случаев отмечается прогрессирующее течение патологического процесса [10, 18].

Лечение пациентов с кератоконусом, ПДР и вторичными кератэктазиями зависит от тяжести заболевания, возможности коррекции очками или жесткими линзами, их переносимости, степени неправильного астигматизма, рубцов роговицы. В 15-20% случаях пациенты с кератоконусом, нуждаются в имплантации интрастромальных сегментов, колец и кератопластике, однако ни одно из этих вмешательств не излечивает причину кератэктазии и не способствует стабилизации процесса. Только с появлением КРК возможно надеяться, что заболевание остановиться или замедлиться [108].

Предложены различные классификации кератоконуса. Для специалистов практического здравоохранения рациональной представляется классификация кератоконуса, предложенная М. Amsler в 1961 г. В ее основу положены биомикроскопическая картина роговицы и офтальмометрические изменения. I стадия характеризуется неправильным астигматизмом, острота зрения в пределах 0,1 - 0,5, корригируется цилиндрическими стеклами, радиус кривизны роговицы более 7,2 мм. Во II стадии отмечается выраженный астигматизм, истончение роговицы, острота зрения не превышает 0,1 - 0,4, корригируется астигматическими стеклами, радиус кривизны - 7,19 мм. В III стадии отмечаются заметное выпячивание роговицы и ее истончение, острота зрения 0,02 - 0,12, корригируется только ЖКЛ, которые больные плохо переносят, радиус кривизны роговицы - 7,0 мм. В IV стадии кератоконуса выражено выпячивание и истончение роговицы, острота зрения 0,01 - 0,02 не корригируется, радиус кривизны менее 6,9 мм [26].

Так же имеются другие классификации кератоконуса, предложенные H.A. Пучковской и З.Д. Титаренко (1984), Ю.Б. Слонимским и A.C. Герасимовым (1992), редко используемые в клиической практике [17, 21].

В 2010 Т.Д. Абуговой была дополнена классификация М. Amsler 1961 года. В I стадии кератоконуса при биомикроскопическом исследовании определяются субэпителиальные нервные волокна в центральной зоне роговицы, её разреженность. Линии Фогта, кольцо Флейшера начинают визуализируваться на II стадии заболевания. Характерным признаком III стадии являются истончение роговицы, конусовидная её деформация. В IV стадии происходит дальнейшее истончение роговицы [1]. Ранними субъективными симптомами заболевания кератоконусом являются постепенное нарастающее снижение остроты зрения, монокулярное двоение, что объясняется наличием неправильного астигматизма [32].

Ряд авторов обращают внимание на наиболее характерные признаки. Так при биомикроскопическом исследовании роговицы определяются субэпителиальные нервные волокна, разреженность стромы («симптом фейерверка»), субэпителиалыюе пигментное кольцо Флейшера, стрии Фогта, изменение формы клеток эндотелия роговицы [1,2, 11, 19,].

В настоящее время преимущественное значение отдается кератометрии и компьютерной кератотопографии, позволяющей проводить более детальный анализ топографии роговицы. Возможность построения дифференциальной карты позволяет наблюдать в динамике степень прогрессирования заболевания [5]. При обследовании пациентов с кератоконусом в развитой стадии типичной находкой является паттерн в виде «галстук-бабочка» [8], схожая с таковой при астигматизме в глазах без кератэктазии. Однако у пациентов с кератэктазиями модель «галстук-бабочка» является асимметричной, с неравномерно увеличенной нижней частью [95].

Оптическая когерентная томография (ОКТ) позволяет получать поперечный срез переднего сегмента глаза, с высокой разрешающей способностью до 8 мкм, исследовать глубину передней камеры, определять

степень эктазии роговицы, оценивать пахиметрические данные, что особенно важно при выборе метода лечения кератоконуса [5].

Одним из современных методов исследования роговицы является прижизненная конфокальная микроскопия (HRT роговицы), позволяющая проводить исследование роговицы на клеточном уровне [62, 80]. При кератоконусе строма роговицы всегда вовлечена в патологичекий процесс: на начальных стадиях наблюдается повышение отражательной способности передних отделов стромы, появление активированных кератоцитов. В развитой стадии кератоциты становятся более выраженными, отмечается уменьшение их количества в задней строме роговицы. Микрострии являются результатом изменений стуктуры и направленности коллагеновых фибрилл. Изучение морфологии роговицы способствует определению оценки тяжести заболевания, эффективности лечения и тактики ведения больного [5].

1.2 Методика стандартного кросслинкинга роговичного коллагена, применение фотосенсибилизаторов для выполнения данной процедуры

Традиционный ультрафиолетовый кросслинкинг роговичного коллагена был предложен в 1999 году профессором G. Wollensak, Т. Seiler и Е. Spoerl для лечения ряда глазных заболеваний. Классическая методика КРК состояла из трех этапов: деэпителизации роговицы необходимого диаметра (до 9 мм), инсталляции 0,1% водного раствора рибофлавина до появления диффузного желтого окрашивания роговицы и влаги передней камеры, дальнейшего проведении УФ-облучения поверхности роговицы в течение 30 минут длиной волны 370 нм, интенсивностью 3 мВт/см2 [133].

Ультрафиолетовый кросслинкинг роговичного коллагена применяется в лечении кератэктазии с целью улучшения биомеханических свойств роговицы, повышения её ригидности и стабилизации заболевания [95].

Эффективность и безопасность стандартного КРК в лечении кератэктазий была представлена клиническими работами G. Wollensak и соавт. в 2003 году [133] и Caporossi А. и соавт. в 2006 году [37].

В 2008 году Raiskup-Wolf F. и соавт. подтвердили ранее полученные результаты лечения пациентов стандартным КРК, выявив повышение некорригированной остроты зрения (НКОЗ) в 62% случаев и снижение максимальной кератометрии на 1,91Дптр через 1 год в 54% случаев, через 3 года - на 2,57Дптр в 58% случаев [97]. По данным других авторов, стабилизация заболевания в течение 1 года наблюдалась практически в 70 % случаев, а регресс данных кератометрии более чем на 2,ОД в 50 % случаев [24, 52, 61]. В последующих исследованиях эффективности лечения пациентов с кератэктазиями стандартным методом КРК многими авторами выявлено повышение НКОЗ и КОЗ, снижение данных кератометрии, уплощение роговицы, снижение комаподобных аберраций [23, 37, 46, 50, 119, 120]. Снижение кератометрических данных после КРК подтверждало безопасность и эффективность лечения кератэктазий [30, 59, 119, 123].

По мнению A. Caporossi и соавт. (2011), Т. Koller и соавт. (2009) более эффективен стандартный КРК у пациентов от 10 до 18 лет. Среди пациентов старше 35 лет, с низкой предоперационной корригированной остротой зрения (КОЗ), кератометрией более 58,0 диоптрий (Дптр) эффективность кросслинкинга роговичного коллагена снижается и увеличивается частота прогрессирования заболевания [36, 69].

После стандартного КРК изменения роговицы проявляются биомикроскопически в виде хейза роговицы, по данным А. Steven и соавт. (2010) хейз стромы роговицы определяется более чем в 90% случаев в первые дни после лечения, уменьшаясь по интенсивности в среднем к 6-12 месяцам. Более выраженный хейз роговицы связывали с тяжестью кератоконуса [51].

Авторы объясняли первоначальное ухудшение остроты зрения и

кератометрических показателей в течение первых 4-6 недель после лечения

наличием отека стромы роговицы, апоптозом кератоцитов по данным

конфокальной микроскопии. Дальнейшее улучшение всех показателей через

3 месяца объяснялось восстановлением эпителия, снижением отека,

16

уплотнением коллагеновых волокон, увеличением их диаметра [83, 84, 98, 112, 126, 127, 130]. Вполне возможно, что выраженность хейза связана с активацией кератоцитов. Экспериментальными и клиническими исследованиями G. Wollsenak и соавт. (2004) установили, что после стандартного КРК в строме роговицы происходит потеря кератоцитов [39, 130], которые становятся активными через 2 месяца после лечения, репопуляция которых завершается к 6 месяцу. По мнению J.Jester и соавт. (1999), в цитоплазме кератоцитов, мигрирующих в раневой канал, имеются измененные кристаллические белки, увеличивающие рассеяние света и вероятность возникновения хейза [63].

Глубина воздействия УФ-излучения по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) определялась в виде демаркационной линии стромы роговицы, которая после стандартного КРК находилась в среднем на глубине 300-350 мкм [105, 106, 60, 85, 98, 132] и в некоторых случаях обнаруживалась до 12 месяцев [40]. Методы оптической когерентной томографии роговицы и конфокальной микроскопии показывают схожие результаты по глубине залегания демаркационной линии после стандартного КРК [74].

С. Mazzotta и соавт. (2006, 2007, 2008) при конфокальной микроскопии роговицы после деэпителизации регистрировали отсутствие субэпителиальных и стромальных нервных волокон в центральных отделах роговицы. В периферических отделах роговицы изменений нервных волокон не наблюдалось. Через 1 месяц после лечения происходила начальная реиннервация, через 6 месяцев в передней строме роговицы визуализировались субэпителиальные нервные волокна с восстановлением чувствительности роговицы. К этому же времени репопуляция кератоцитов завершалась, роговица уплотнялась. Исследования конфокальной микроскопии через 1 год подтверждали отсутствие нейродистрофических повреждений роговицы после реиннервации и восстановление её

чувствительности [82, 83, 86], а также отсутствие изменений клеток заднего эпителия при исходной толщине роговицы более 400 мм [75].

Классическая процедура КРК является травматичной, вызывает дискомфорт, роговичный синдром, медленную эпителизацию роговицы и образование рубцов, рецидивирующих эрозий роговицы, кератитов различной этиологии [44, 99, 112, 126, 127, 130, 138], стерильных инфильтратов роговицы [24, 46, 69], перфорации роговицы [76]. На основании множества экспериментальных и клинических исследований авторы сводятся к мнению о необходимости разработки метода нсыщения роговицы без удаления эпителия.

Совместно с поиском новых методов насыщения роговицы ФС, необходимы усовершенствованные фотосенсибилизаторы, повышающие чувствительность биообъектов к свету [6]. Увеличение числа коллагеновых связей, возникающих в результате фотохимической реакции, способствует биомеханической стабилизации роговицы. Ранее было показано, что адсорбция стромой роговицы энергии УФ света составляет около 30%, в то время как в сочетании с фотомедиаторами, свойства поглощения УФ-излучения увеличиваются до 95% [95,133]. В качестве фотосенсибилизатора при проведении кросслинкинга роговичного коллагена, прежде всего в силу своей безопасности, отсутствия токсичности для роговичной ткани, доступности препарата впервые был предложен рибофлавин [56, 70, 105, 109, 110, 111, 133]. Рибофлавин обладает двумя пиками абсорбции для ультрафиолетового излучения на длинах волн 370 и 430 нм. Рибофлавин в процессе кросслинкинга выполняет, во-первых, функцию поглощения УФ-излучения, во-вторых, под действием УФ-излучения, выделяются свободные радикалы атомарного кислорода [97]. Поэтому правильное насыщение рибофлавином роговицы имеет важное значение [129].

В стандартном протоколе для кросслинкинга изначально использовали

0,1 % водный раствор рибофлавина [133], в последние годы - 0,1% раствор

18

рибофлавина с 20% декстраном [55]. Однако проницаемость последнего при инсталляциях на роговицу через эпителий снижена при трансэпителиальном КРК вследствие высокой вязкости полимера [55, 94]. Повышение концентрации рибофлавина в гипоосмолярном растворе увеличивало поглощаемость УФ-излучение на уровне стромы роговицы и снижало его на уровне клеток заднего эпителия. Кроме этого повышенная концентрация рибофлавина способствовала большему проникновению молекул через эпителий роговицы и лучшему насыщению стромы. При применении гипертонического раствора 0,5 % рибофлавина отсутствовал цитотоксический эффект на эндотелий [29].

Е. ЯозепЫа! и соавт. (2013) выявили, что применение гипотонического рибофлавина (0,1% водного раствора) при проведении стандартного КРК, препятствует снижению данных пахиметрии во время процедуры в среднем на 24%, чем при использовании изотонического растворов рибофлавина (0,1% раствор рибофлавина с декстраном 20%). Данный факт обеспечивает безопасность и эффективность стандартного КРК [100].

В модифицированной стандартной методике КРК, проводимой при мощности излучения 7,0 цВ/м2 и продолжительностью 15 минут, в качестве фотосенсибилизатора использовали кислород, вызывающий структурные изменения коллагеновых волокон. По мнению автора, короткое время воздействия УФ-излучения вызывало меньшую потерю кератоцитов, так как фибробласты устойчивы к излучению большей мощности в течение малого времени. Это факт обеспечивал качественный и безопасный кросслинкинг роговицы [64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зайнуллина, Нелли Булатовна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абугова Т.Д. Клиническая классификация первичного кератоконуса / Т.Д. Абугова // Современная оптометрия. - 2010. - № 5. - С. 17-20.

2. Аветисов, С. Э. Диагностика кератоконуса / С. Э. Аветисов // Глаз. 1999.-№ 1. - С.12-15.

3. Анисимов, С. И. Динамика измерения остроты зрения и топографических параметров после проведения персонализированного (локального) кросслинкинга / С. И. Анисимов, С. Ю., Анисимова К. А.Золоторевский // Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии. — М., 2011. — С. 279.

4. Балашевич, Л. И. Клиническая корнеотопография и абберометрия / Л. И. Балашевич, А. Б. Качанов. -М., 2008. - 167 с.

5. Бикбов, М. Эктазии роговицы: монография / М. М. Бикбов, Г. М. Бикбова. - М.: Апрель, 2011. - 162 с.

6. Генина, Э. А. Методы биофотоники: Фототерапия / Э. А. Генина. -Саратов: Новый ветер, 2012. - С. 27.

7. Григорян, А. В. Этиология и патогенез различных форм эктазий роговицы. Обзор литературы / А. В. Григорян, С. Г. Торопыгин, Е. С. Чащина // Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2012.—№ 4.- С. 11-15.

8. Егорова, Г. Б. Оптимизация контактной коррекции первичных и вторичных аметропии // дис. ... д-ра мед. наук: 14. 00. 08 / Егорова Галина Борисовна. - Москва, 2005. - 214 с.

9. Кански, Д. Офтальмология. Систематизированный подход / Д. Кански. - М., 2006. - С. 135.

10. Каспаров, А. А. Принципы эксимерлазерного и хирургического лечения кератоконуса / А. А. Каспаров, Е. А. Каспарова // Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2002. - № 2. - С. 34-46.

11. Каспарова, Е. А. Ранняя диагностика, лазерное и хирургическое лечение кератоконуса: дисс... д-ра мед. наук / Е. А. Каспарова. - Москва, 2001.- 201 с.

12. Малюгин, Б. Э. Экспериментальное обоснование эффективности различных методов доставки рибофлавина в строму роговицы как начального этапа выполнения УФ-кросслинкинга / Б. Э. Малюгин, С. Б. Измайлова. А. В. Шацких, Д. Е. Мерзлов [и др.] // Офтальмохирургия. - 2014. - № 1. - С 24-29.

13. Медведев, И. Б. Лечение кератоконуса методом кросслинкинга / И. Б. Медведев, Н. И. Медведева, С. Н. Багров. - Москва, 2010.- 103 с.

14. Мягких, А. Об определении эффективности рефракционных операций / А. Мягких // Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии. М., - 2012. - С. 258.

15. Паштаев Н.П., Зотов В.В. Новый метод кросслинкинга роговичного коллагена в лечении больных с кератоконусом. Предварительные результаты / Н.П. Паштаев, В.В. Зотов // Федоровские чтения: сб. науч. тез. - М., 2011. — С. 84.

16. Поляк, А. С. Кросслинкинг роговичного коллагена как миниинвазивный способ лечения начального кератоконуса / А. С. Поляк // Материалы научной конф. офтальмологов «Невские горизонты». - Санкт-Петербург. - 2012. - С. 365-366.

17. Пучковская H.A., Титаренко З.Д. Кератоконус. Библиотека практического врача. / H.A. Пучковская, З.Д. Титаренко. - Киев. Здоров'я, 1984- 70 с.

18. Севостьянов, Е. Н. Кератоконус (этиологич, патогенез, медикаментозное лечение): учебное пособие / Е. Н. Севостьянов, Е. Н. Горскова, В. Ф. Экгардт // Челябинск. УГМАДО, 2005. - 32. с.

19. Севостьянов, Е. Н. Особенности патогенеза, современная диагностика и консервативное лечение кератоконуса // автореф. дис. д-ра мед. наук: 14. 00. 08 / Севостьянов Е. Н. - Самара, 2003. - 28 с.

20. Слонимский, Ю. Б. Место сквозной субтотальной трансплантации роговицы в хирургии кератоконуса на современном этапе / Ю. Б. Слонимский, А. Ю. Слонимский // Новые технологии в лечении заболеваний роговицы: Материалы всерос. научно-практ. конф. - М., 2004 — С. 339-344.

21. Слонимский Ю. Б., Герасимов А. С. Рефракционная сквозная пересадка роговицы / Ю. Б. Слонимский, А. С. Герасимов // М., 1992. — 126 с.

22. Солодкова, Е. Анализ гистоморфологических изменений роговицы после кросслинкинга роговичного коллагена в лечении прогрессирующего кератоконуса [Электронный ресурс] / Е. Солодкова, И. Мелихова, В. Фокин / Актуальные проблемы офтальмологии. - Актуальные проблемы офтальмологии. - 2013. - С. 236. - Режим доступа: http://www.eyepress.ru/section.aspx7909.

23. Солодкова, Е. Г. Сравнительный анализ способов лечения кератоконуса / Е. Г. Солодкова, JI. Н. Борискина, И. А. Ремесников // Федоровские чтения: VI Всероссийская науч. конф. молодых ученых. — М., 2011. —С. 229-231.

24. Agrawal, V. Corneal collagen cross-linking with riboflavin and ultraviolet - a light for keratoconus: results in Indian eyes / V. Agrawal // Indian J Ophthalmol 2009. - Vol. 57. - P. 111-114.

25. Al-Aqaba, M. The effect of standard and transepithelial ultraviolet collagen cross-linking on human corneal nerves: an ex vivo study / M. Al-Aqaba, R. Calleinno, U. Fares [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 153. - P. 258-266.e2./

26. Amsler, M. Quelques donnes du probleme du keratocone / M. Amsler //Bull.Soc.Belge Ophthalmol. - 1961.- Vol. 129. -№ 26. - P. 331-354.

27. Angunawela, R. Peripheral sterile corneal infiltrates and melting after collagen crosslinking for keratoconus / R. Angunawela, F. Arnalich-Montiel, B. Allan // J Refract Surg. - 2009. - Vol. 35. - P. 606-607.

28. Armstrong, B. Biological and biomechanical responses to traditional epithelium-off and transepithelial ribofl avin-UVA CXL techniques in rabbits / B. Armstrong, M. Lin, M. Ford, M. Santhiago // Journal of Refractive Surgery. 2013. -Vol. 29.-№5.-P. 332-341.

29. Asri, D. Corneal collagen crosslinking in progressive keratoconus: multicenter results from the French National Reference Center for Keratoconus / D. Asri, D. Touboul, P. Fournie [et al] // Journal of Cataract & Refractive Surgery. -2011.-Vol. 37.-P. 2137-2143.

30. Ashwin, P. Collagen cross-linkage: a comprehensive review and directions for future research / P. Ashwin, P. McDonnell // Br J Ophthalmol. -2010. - Vol. 94. - P. 965-970.

31. Baiocchi, S. Corneal crosslink ing: riboflavin concentration in corneal stroma exposed with and without epithelium / S. Baiocchi, C. Mazzotta, D. Cerretani [et al.] // J. Cataract&Refract. Surg. - 2009. - Vol. 35. - P.893-899.

32. Bechrakis, N. Reccurent keratoconus / N. Bechrakis, M. Blom, W. Stark, W. Green // Cornea. - 1994. - Vol. 13. - № 1. - P. 73-77.

Bikbova, G. Transepithelial corneal collagen cross-linking by iontophoresis of riboflavin [Электронный ресурс] / G. Bikbova, M. Bikbov // Acta Ophthalmologica. - 2014. - Режим доступа: http://onlinelibrary.wilev.eom/doi/10.l 11 l/aos,12235/pdf.

33. Bottos, K. Effect of corneal epithelium on ultraviolet-A and riboflavin absorption / K. Bottos, P. Schor, J. Dreyfuss [et al.] // Arq. Bras. Oftalmol. - 2011. -Vol. 74.-P. 348-351.

34. Bottos, K. Immunofluorescence confocal microscopy of porcine corneas following collagen cross-linking treatment with riboflavin and ultraviolet

А / К. Bottos, J. Dreyfiiss, С. Regatieri [et al.] // J. Refract. Surg. - 2008. - Vol. 24.-P. 715-719.

35. Caporossi, A. Age-related long-term functional results after riboflavin UV A corneal cross-linking [Электронный ресурс] / A. Caporossi, C, Mazzotta S, Baiocchi [et al.] // J Ophthalmol. - 2011. - Режим доступа: http://www.hindawi.com/iournals/ioph/2011/608041.

36. Caporossi, A. Parasurgical therapy for keratoconus by riboflavin-ultraviolet type A rays induced cross-linking of corneal collagen. Preliminary refractive results in an Italian study / A. Caporossi, S. Baiocchi, C. Mazzotta [et al.] // J. Cataract Refract. Surg. - 2006. - Vol. 32. - P. 837-845.

37. Caporossi, A. Transepithelial corneal collagen crosslinking for keratoconus: Qualitative investigation by in vivo HRT II confocal analysis / A. Caporossi, C. Mazzotta, S. Baiocchi, T. Caporossi [et al.] // Europ J Ophthalmol. -2012.-Vol. 7.-P. 81-88.

38. Dhaliwal, J. Corneal collagen cross-linking: a confocal, electron, and light microscopy study of eye bank corneas / J. Dhaliwal, S. Kaufman // Cornea. -2009. - Vol. 28. - P. 62-67.

39. Doors, M. Use of anterior segment optical coherence tomography to study corneal changes after collagen cross-linking / M. Doors, N. Tahzib, F. Eggink A. Berendschot [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 148. - P 84451.

40. Elbaz, U. Accelerated (9-mW/cm2) Corneal Collagen Crosslinking for Keratoconus—A 1-Year Follow-up / U. Elbaz, C. Shen, A. Lichtinger, N. Zauberman [et al.] // Cornea. - 2014. - Vol. 33. - № 8. - P. 769-773.

41. Filippello, M. Transepithelial Cross-linking in keratoconus Patients: Confocal Analysis / M. Filippello, E. Stagni, D. Buccoliero, V. Bonfiglio [et al.] // Optometry and Vision Science. - 2012. - Vol. 89. - № 10. - P. el-e7.

42. Filippello, M. Transepithelial corneal collagen crosslinking: bilateral study / M. Filippello, E. Stagni, D. O'Brart // J Cataract Refract Surg. - 2012. -Vol. 38.-P. 283-291.

43. Garcia-Delpech, S. Fusarium keratitis 3 weeks after healed corneal cross-linking / S. Garcia-Delpech, M. Diaz-Llopis, P. Udaondo, D. Salom // J Refract Surg. - 2010. - Vol. 26. - P. 994-995.

44. Georgiou, T. Influence of ethnic origin on the incidence of keratoconus and associated atopic disease in Asians and white patients / T. Georgiou, C. Funnell, A. Cassels-Brown [et al.] // Eye. — 2004. — Vol. 18. — P. 379-383.

45. Ghanem, R. Topographic, Corneal Wavefront, and Refractive Outcomes 2 Years After Collagen Crosslinking for Progressive Keratoconus / R. Ghanem, M. Santhiago, T. Berti, M. Netto // Cornea. - Volume 33. - 2014. - P. 4348.

46. Gonzales, V. Computer - Assisted Corneal Topography in Parents of Patients with keratoconus / V. Gonzales, P. McDonnel // Arch. Ophthalmol. -1992.-Vol. 110, №8.-P. 1412-1414.

47. Gordon-Saag, A. The epidemiology and etiology of keratoconus [Электронный ресурс] / A. Gordon-Saag, E. Shneor, M. Milodott / Int. J. Keratoco // Ectatic Corneal Dis. — 2012. - Vol. 1. - № 1. - Режим доступа: http://www.iavpeeiournals.com/eJournals/ShowText.aspx?ID=2666&Type=FREE &TYP=TOP&IN= eJournals/images/JPLOGO.gif&IID=21 l&isPDF=YES.

48. Grant, R. Collagen cross-linking: a new treatment paradigm in corneal disease - a review / R. Grant // Clin Experiment Ophthalmol. - 2010. - Vol. 38. -P. 141-153.

49. Greenstein, S. Higher-order aberrations after corneal collagen crosslinking for keratoconus and corneal ectasia / S. Greenstein, K. Fry, M. Hersh [et al.] // J Cataract Refract Surg. - 2012. - Vol. 38. - P. 292-302.

50. Greenstein, S. Natural history of corneal haze after collagen crosslinking for keratoconus and corneal ectasia: Scheimpflug and biomicroscopic analysis / S. Greenstein, K. Fry, J. Bhatt, P. Hersh // J Cataract Refract Surg. -

2010. - Vol. 36. - P. 2105-2114.

51. Grewal, D. Corneal collagen crosslinking using riboflavin and ultraviolet-A light for keratoconus: one-year analysis using Scheimpflug imaging / D. Grewal, G. Brar, R. Jain [et al.] // J Cataract Refract Surg. - 2009. - Vol. 35. -P. 425-432.

52. Gualdi L. Refractive, biomechanical and topoaberrometric changes after transepithelial cross-linking (TE-CXL): 2 years follow-up / L. Gualdi // Italia, 2012.

53. Hafezi F. Limitation of collagen cross-Linking with hypoosmolar riboflavin solution: failure in an extremely thin cornea / F. Hafezi // Cornea. -

2011. - Vol. 30. - №. 8. - P. 917-919.

54. Hafezi, F. Collagen crosslinking with ultraviolet-A and hypoosmolar riboflavin solution in thin corneas / F. Hafezi, M. Mrochen, H. Iseli, T. Seiler // Journal of Cataract and Refractive Surgery. - 2009. - Vol. 35. - № 4. - P. 621624.

55. Hafezi, F. Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet A to treat induced keratectasia after laser in situ keratomileusis / F. Hafezi, J. Kanellopoulos, R. Wiltfang, T. Seiler // J. Cataract&Refract. Surg. - 2007. - Vol. 33.-P. 2035-2040.

56. Hassan, Z. Collagen cross-linking in the treatment of pellucid marginal degeneration / Z. Hassan, G. Nemeth, L. Modis, E. Szalai [et al.] // Indian J. of Ophthalmology. - 2014. - Vol. 62. - № 3. - P. 367-370.

57. Hayes, S. Effect of complete epithelial debridement before riboflavin-ultraviolet-A corneal collagen crosslinking therapy / S. Hayes, D. O'Brart, L. Lamdin [et al.] // J. Cataract&Refract. Surg. - 2008. - Vol. 34. - P. 657-661.

58. Henriquez, M. Riboflavin/ultraviolet a corneal collagen cross-linking for the treatment of keratoconus: visual outcomes and Scheimpflug analysis/ M. Henriquez, L. Izquierdo, C. Bernilla [et al.] // Cornea. 2011. - Vol. 30. - P. 281286.

59. Herrmann, C. Haze-Bildung nach Vernetzungstherapie bei Keratokonus [Hazeformation (corneal scarring) after cross-linking therapy in keratoconus]/ C. Herrmann, T. Hammer, G. Duncker // Ophthalmologe. - 2008. -Vol. 105.-P. 485—487.

60. Hersh, P. Corneal collagen crosslinking for keratoconus and corneal ectasia: One-year results / P. Hersh, S. Greenstein, K. Fry // J Cataract Refract Surg. - 2011. - Vol. 37. - P. 149-160.

61. Jalbert, I. In vivo confocal microscopy of the human cornea / I. Jalbert, F. Stapelton, E. Papas [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2003. - № 87. - P. 225-236.

62. Jester, J. The cellular basis of corneal transparency: evidence for «corneal crystallins» [Электронный ресурс] / J. Jester, T. Moller-Pedersen, J. Huang, C. Sax // J Cell Sci. - 1999. - Vol. 112. - P. 613-622. - Режим доступа: http://jcs.biologists.org/ cgi/reprint/112/5/613.

63. Kanellopoulos J. // Ocular Surgery News. - 2009. - Vol. 20. - No 7. -P. 8.

64. Kaya, V. Efficacy of Corneal Collagen Cross-linking Using a Custom Epithelial Debridement Technique in Thin Corneas: A confocal Microscopy Study / V. Kaya, C. Utin, O. Yilmaz // J. Refract. Surg. - 2011. - Vol. 27. - № 6. - P. 444-450.

65. Kilic A., Roberts C. Biomechanical and refractive results of transepithelial cross-linking treatment in keratoconic eyes / A. Kilic, C. Roberts // Int J. Kerat. Ect. Cor. Dis. - 2012. - Vol. 2 (1). - P. 75-78.

66. Kohlhaas, M. A new treatment of keratectasia after LASIK with riboflavin/UVA light cross-linking / M. Kohlhaas, E. Spoerl, A. Speck, T. Schilde

[et al.] // Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. - 2005. - Vol. 222. - № 5. -P. 430-436.

67. Kohlhaas, M. Biomechanical evidence of the distribution of cross-links in corneas treated with riboflavin and ultraviolet A light / M. Kohlhaas, E. Spoerl, T. Schilde [et al.] // J Cataract Refract Surg. - 2006. - Vol. 32. - P. 279-283.

68. Koller, T. Complication and failure rates after corneal Crosslinking / T, Koller M Mrochen, T.Seiler // J Cataract Refract Surg. - 2009. - Vol. 35. - P. 1358-1362/

69. Koller, T. Therapeutic cross-linking of the cornea using riboflavin/UVA / T. Koller, T. Seiler // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 2007. -Vol. 224. - P. 700-706.

70. Koppen, C. Refractive and topographic results of benzalkonium chloride- assisted transepithelial crosslinking / C. Koppen, K. Wouters, D. Mathysen, J. Rozema [et al.] // J Cataract Refract Surg. - 2012. - Vol. 38. - P. 1000-1005.

71. Krachmer, J. Keratoconus and related noninflammatory corneal thinning disorders / J. Krachmer, R. Feder, M. Belin // Surv Ophthalmol. - 1984. -Vol. 28. P. 293-322.

72. Kymionis, G. Evaluation of the corneal collagen cross-linking demarcation line profile using anterior segment optical coherence tomography / G. Kymionis, M. Grentzelos, A. Plaka, N. Stojanovic [et al.] // Cornea. - 2013. - Vol. 32.-P. 907-910.

73. Kymionis, G. Correlation of the corneal collagen cross-linking demarcation line using confocal microscopy and anterior segment optical coherence tomography in keratoconic patients / G. Kymionis, M. Grentzelos, A. Plaka, K. Tsoulnaras // Am. J. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 157. - P 110-115.

74. Kymionis, G. One-year follow-up of corneal confocal microscopy after corneal cross-linking in patients with post laser in situ keratomileusis ectasia and

keratoconus / G. Kymionis, V. Diakonis, M. Kalyvianaki [et al] // Am J Ophthalmol. - 2009. - Vol. 147. - P. 774-778.

75. Labiris, G. Corneal melting after collagen cross-linking for keratoconus: a case report / G. Labiris, E. Kaloghianni, S. Koukoula [et al.] // J Med Case Rep. - 2011. - Vol. 5. - P. 152.

76. Lamy, R. In Vivo Ultrasound-enhanced Penetration Of Topical Riboflavin Into The Corneal Stroma / R. Lamy, E. Chan, H. Zhang, V. Salgaonkar, [et al.] // ARVO. - 2013.

77. Leccisotti, A. Transepithelial corneal collagen cross-linking in keratoconus / A. Leccisotti, T. Islam // Journal of Refractive Surgery. — 2010. -Vol. 26. - № 12. - P. 942-948.

78. Mastropasqua, L. Corneal Cross-linking: Intrastromal Riboflavin Concentración in Iontophoresis-Assisted Imbibition Versus Traditional and Transepithelial Technigues / L. Mastropasqua, M. Nubile, R. Calienno, P. Mattei [etal.]//Am. J. of Ophthalmology.-2014.-Vol. 157.-№3.- P.623-630.

79. Mastropasqua, L. Epithelial Dendritic Cell Distribution in normal and inflamed human cornea: in confocal microscopy study / L. Mastropasqua, M. Nubile [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 146. - P. 736-744.

80. Mastropasqua, L. Morphological Modification of the Cornea After Standard and Transepithelial Corneal Cross-linking as Imaged by Anterior Segment Optical Coherence Tomography and Laser Scanning In Vivo Confocal Microscopy / L. Mastropasqua, M. Nubile, M. Lanzini, R. Calienno [et al.] // Cornea. - Vol. 32. - № 6. - 2013. - P. 855-861.

81. Mazzotta, C. Conservative treatment of keratoconus by riboflavin-uva-induced cross-linking of corneal collagen: qualitative investigation / C. Mazzotta, C. Traversi, S. Baiocchi [et al.] // Eur J Ophthalmol. - 2006. - Vol. 16. - P. 530535.

82. Mazzotta, C. Corneal healing after riboflavin ultraviolet-A collagen cross-linking determined by confocal laser scanning microscopy in vivo : early and late modifications / C. Mazzotta, C. Traversi, S. Baiocchi [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2008. - Vol. 146. - № 4, P. 527-533.

83. Mazzotta, C. Morphological and functional correlations in riboflavin UV A corneal collagen cross-linking for keratoconus / C. Mazzotta, T. Caporossi, R. Denaro [et al.] // Acta Ophthalmologica. - 2012. - Vol. 90. - № 3. - P. 259-265.

84. Mazzotta, C. Stromal haze after combined riboflavin-UVA corneal collagen cross-linking in keratoconus: in vivo confocal microscopic evaluation [letter] / C Mazzotta, A. Balestrazzi, S, Baiocchi, C. Traversi [et al.] // Clin Exp Ophthalmol. -2007. - Vol. 35. - P. 580-582.

85. Mazzotta, C. Treatment of progressive keratoconus by riboflavin-UVA-induced cross-linking of corneal collagen: ultrastructural analysis by Heidelberg Retinal Tomograph II in vivo confocal microscopy in humans / C. Mazzotta, A. Balestrazzi, C. Traversi [et al.] // Cornea. - 2007. - Vol. 26. - P. 390-397.

86. McCarey, B. In vivo corneal epithelial permeability following treatment with prostaglandin analogs (correction of analoges) with or without benzalkonium chloride / B. McCarey, H. Edelhauser // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. - 2007. - Vol. 23. - № 5. - P. 445-451.

87. Mencucci, R. Combining Iontophoresis and corneal collagen crosslinking: a basic science study on human corneas / R. Mencucci, I. Paladini, E. Favuzza, U. Menchini // ARVO. - 2013.

88. Menter, J. Effect of UV Irradiation on Tipe I Collagen Fibril Formation in Neural Collagen Solutions / J. Menter, A. Patta, R. Sayre [et al.] // Photodermatol. Photoimmunol. — Photomed. — 2001. — Vol. 17. — P. 114-120.

89. Nunez, M. Posterior elevation maps and mean power keratometric maps to evaluate keratoconus and guide Intacs implantation: a step towards

improving Intacs nomogram / M. Nunez, C. Blanco // Colombia Medica. - 2008. -Vol. 39.-№3.-P. 219-226.

90. Owens, H. A profile of keratoconus in New Zealand / H. Owens, G. Gamble // Cornea. - 2003. - Vol. 22. - P. 122-125.

91. Pinelli, R. BAK: a better alternative to epithelium removal in cross linking // Ophthalmology Times Europe / R. Pinelli. - 2009. - Vol. 2. - P. 36-38.

92. Pinelli, R. C3-R treatment opens new frontiers for keratoconus and corneal ectasia / R. Pinelli // Eyeword. - 2007. - Vol. 34. - P. 36-39.

93. Pinelli, R. Tensioactive-mediated transepithelial corneal cross-linking -first laboratory report / R. Pinelli, M. A1 Marzouky, H. El-Shawaf // European Ophthalmic Review . - 2009. - Vol. 3. - № 2. - P. 67-70.

94. Rabinowitz, Y. S. Keratoconus / Y. S. Rabinowitz // Survey of Ophthalmology. - Vol. 42. - No. 4. -1998. - P. 297-319.

95. Raciti, M. Corneal Endothelial Cell Density Following Transepithelial Collagen Cross-Linking / M. Raciti, R. Epstein, P. Majmudar, W. Trattler // ARVO. - 2013.

96. Raisku, F. Collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A light in keratoconus: long-term results / F. Raiskup-Wolf, A. Hoyer, E. Spoerl, L. Pillunat // J Cataract Refract Surg. - 2008. - Vol. 34. - P. 796-801.

97. Raiskup, F. Permanent corneal haze after riboflavin- UVA-induced cross-linking in keratoconus / F. Raiskup, A. Hoyer, E. Spoerl // J Refract Surg. -2009. - Vol. 25. - S824 - S828.

98. Rama, P. Acanthamoeba keratitis with perforation after corneal crosslinking and bandage contact lens use / P. Rama, F. Di Matteo, S. Matuska [et al.] // J Cataract Refract Surg. - 2009. - Vol. 35. - P. 788-791.

99. Rosenblat, E. Corneal Thickness Changes during Collagen Crosslinking using Riboflavin / E. Rosenblat, A. Sachs, S. Greenstein, P. Hersh // ARVO.-2013.

100. Rubinfeld, R. Retrospective evaluation of epithelial-on collagen cross-linking / R. Rubinfeld, W. Trattler, J. Talamo [et al.] // EuCornea meeting. -Milan, 2012.

101. Samaras, K. Effect of epithelium retention and removal on riboflavin absorption in porcine corneas / K. Samaras, D. O'brart, J. Doutch [et al.] // J. Refract&Surg. - 2009. - Vol. 25. - P. 771-775.

102. Scott McCall, A. Mechanisms of corneal tissue cross-linking in response to treatment with topical riboflavin and long-wavelength ultraviolet radiation (UVA) / A. Scott McCall, S. Kraft, H. Edelhauser [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - Vol. 51.-P. 129-138.

103. Seiler, T. Iatrogenic keratectasia after LASIK in a case of forme fruste keratoconus / T. Seiler, A. Quurke // J. Cataract&Refract. Surg. - 1998. - Vol. 24. -P. 1007-1009.

104. Seiler, T. Corneal cross-linking-induced stromal demarcation line / T. Seiler, F. Hafezi // Cornea. - 2006. - Vol 25. - P 1057-1059.

105. Seiler, T. Crosslinking in the year 20/20: What will the future hold? Paper presented at: American Academy of Ophthalmology Annual Meeting, Cornea Subspecialty Day [Электронный ресурс] / Т. Seiler. - Chicago, 2012. -Режим доступа: http://www.aao.org/pdf/AAOSub Cornea 2012 Syllabus.pdf.

106. Spadea, L. Transepithelial corneal collagen cross-linking in ultrathin keratoconic corneas / L. Spadea, R. Mencucci // Clin Ophthalmol. - 2012. - Vol. 6. -P.1785.

107. Spoerl, E. Biophysikalische Grundlagen der Kollagenvernetzung / E. Spoerl, F. Raiskup-Wolf, L. Pillunat // Klin Monatsbl Augenheilkd. - 2008. - Vol. 225.- 131-137.

108. Spoerl, E. Increased resistance of crosslinked cornea agaist enzymatic difestion / E. Spoerl, G. Wollensak, T. Seiler // Curr. Eye Res. - 2004. - Vol. 29. -P. 35-40.

109. Spoerl, E. Induction of cross-links in corneal tissue / E. Spoerl, M. Huhle T. Seiler // Experimental Eye Research. - 1998. - Vol. 66. - № 1. - P. 97103.

110. Spoerl, E. Safety of UVA-riboflavin cross-linking of the cornea / E. Spoerl, M. Mrochen, D. Sliney, S. Trokel [et al.] // Cornea. - 2007. - Vol. 26. - P. 385-389.

111. Spoerl, E. Thermomechanical behaviour of collagen-cross-linked porcine cornea / E. Spoerl, G. Wollensak, D. Dittert, T. Seiler // Ophthalmologica. -2004.-Vol. 218.-P. 136-140.

112. Sridhar M.S., Mahesh S., Bansal A.K., Nutheti R., Rao G.N. Pellucid marginal corneal degeneration / M.S. Sridhar, S. Mahesh, A.K. Bansal [et al.] // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111. - P. 1102-7.

113. Stojanovic, A. Safety and efficacy of epithelium-on corneal collagen cross- linking using a multifactorial approach to achieve proper stromal riboflavin saturation [Электронный ресурс] / A. Stojanovic, X. Chen, N. Jin, T. Zhang [et al.] // J Ophthalmol. - 2012. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3413959.

114. Touboul, D. Corneal confocal microscopy following conventional, transepithelial, and accelerated corneal collagen cross-linking procedures for keratoconus / D. Touboul, N. Efron, D. Smadja, D. Praud [et al.] // J. Refract. Surg. - 2012. - Vol. 28. - P. 769-776.

115. Troisi, S. Trans-epithelial penetration of riboflavin solutions through human and porcine corneas: an experimental pharmacokinetic study [Электронный ресурс] / S. Troisi // [e-mail] и SICSSO 2011/2013. -2011. - Режим доступа: http://www.rolandsicsso.org/en/component/k2/item/174-trans-ep...

116. Tuft, S. Epidemiology of keratoconus / S. Tuft // EuroKeratoConus II congress. Abstracts. France. - 2011. - P. 84-86.

117. Vinciguerra, P. Corneal collagen cross-linking for ectasia after excimer laser refractive surgery: 1-year results / P. Vinciguerra, F. Camesasca, E. Albe, S. Trazza // Journal of Refractive Surgery. - 2010. - Vol. 26. - № 7. - P. 486-497.

118. Vinciguerra, P. Intraoperative and postoperative effects of corneal collagen cross-linking on progressive keratoconus / P.Vinciguerra, E. Albe, S. Trazza [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2009. - Vol. 127. - P. 1258-1265.

119. Vinciguerra, P. Refractive, topographic, tomographic, and aberrometric analysis of keratoconic eyes undergoing corneal cross-linking / P. Vinciguerra, E. Albe, S. Trazza, T. Seiler // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116. - P. 369-378.

120. Wasilewski, D. Impact of Collagen Crosslinking on Corneal Sensitivity in Keratoconus Patients / D. Wasilewski, G. Mello, H. Moreira // Cornea. - 2013. -Vol. 32.-№7.-P. 899-902.

121. Wisse, R. Analysis and Statistical Model for Predicting Visual Acuity and Keratometry One Year After Cross-linking for Keratoconus / R. Wisse, D. Godefrooij, N. Soeters, S. Imhof// Am. J. of Ophthalmology. - 2014. - Vol. 157. -№.3-P. 519-525.

122. Wittig-Silva, C. A randomized controlled trial of corneal collagen cross-linking in progressive keratoconus: preliminary results / C. Wittig-Silva, M. Whiting, E. Lamoureux [et al] // J Refract Surg. - 2008. - Vol. 24. - P. S720-S725.

123. Wollensak, G. Biomechanical and histological changes after corneal crosslinking without epithelial debridement / G. Wollensak, E. Iomdina // J. Cataract&Refract. Surg. - 2009. - Vol. 35. - P. 540-546.

124. Wollensak, G. Biomechanical efficacy of collagen crosslinking in porcine cornea using a femtosecond laser pocket / G. Wollensak, C. Hammer, E. Sporl, J. Klenke [et al.] // Cornea. - 2014. - Vol. 33. - P. 300-305.

125. Wollensak, G. Gel electrophoretic analysis of corneal collagen after photodynamic cross-linking treatment / G. Wollensak // Cornea. - 2008. - Vol. 27. -P. 353-356.

126. Wollensak, G. Collagen fiber diameter in the rabbit cornea after collagen crosslinking by riboflavin/ UVA./ G. Wollensak, M. Wilsch, E. Spoerl, T. Seiler // Cornea. - 2004. - Vol. 23. - P. 503-507.

127. Wollensak, G. Corneal endothelial cytotoxicity of riboflavin/UVA treatment in vitro / G. Wollensak, E. Spoerl, F. Rebel, L. Pillunat [et al.] // Opthalmic Res. - 2003. - Vol. 35. - P. 324-328.

128. Wollensak, G. Endothelial cell damage after riboflavin—ultraviolet-A treatment in the rabbit / G. Wollensak, E. Spoerl, M. Wilsch, T.Seiler // J Cataract Refract Surg - 2003. - Vol. 29. - P. 1786-1790.

129. Wollensak, G. Keratocyte apoptosis after corneal collagen cross-linking using riboflavin/UVA treatment / G. Wollensak, E. Spoerl, M.Wilsch, T. Seiler // Cornea 2004. - Vol. 23. - P. 43-49.

130. Wollensak, G. Keratocyte cytotoxicity of riboflavin/UVA treatment in vitro / G. Wollensak, E. Spoerl, F. Reber, T. Seiler // Eye. - 2004. - Vol. 18. - P. 718-722.

131. Wollensak, G. «Haze» oder bandformige Keratopathie nach Crosslinking-Behandlung? / G.Wollensak, T. Hammer, C. Hermann // Ophthalmologe. - 2008. - Vol. 105. P. 864-866.

132. Wollensak, G. Riboflavin/Ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus / G. Wollensak, T. Seiler, E. Spoerl // Am. J. Ophthalmol. — 2003. — V. 135. — № 5. — P. 620-627.

133. Wollensak, G. Stress-strain measurements of human and porcine corneas after Riboflavin ultraviolet-A-induced cross-linking / G. Wollensak, E. Spoerl, T. Seiler//J Cataract Refract Surg. - 2003. - Vol. 29. - P. 1780-1785.

134. Wollensak, G. Wound healing in the rabbit cornea after corneal collagen cross-linking with riboflavin and UVA / G. Wollensak, E. Iomdina, D. Dittert [et al.] // Cornea. - 2007. - Vol. 26. - № 5. - P. 600-605.

135. Xia,Y. Corneal nerve morphology and sensitivity changes after ultraviolet A/riboflavin treatment/ Y. Xia, X. Chai, C. Zhou [et al.] // Exp Eye Res. - 2011. - Vol. 93. - P. 541-547.

136. Yuen, L. Effect of epithelial debridement in corneal collagen crosslinking therapy in porcine and human eyes / L.Yuen, C. Chan, B. Wachler // J. Cataract&Refract. Surg. - 2008. -Vol. 34. - P. 1815-1816.

137. Yuksel, N. Herpetic keratitis after corneal collagen cross-linking with riboflavin and ultraviolet-A for progressive keratoconus / N. Yuksel, K. Bilgihan, A. Hondur // Int Ophthalmol. - 2011. - Vol. 31. - P. 513-515.