Совершенствование лабораторной диагностики краснухи в условиях проведения массовой вакцинопрофилактики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат наук Гафаров, Рамиз Рафикович

• Гафаров, Рамиз Рафикович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Гафаров, Рамиз Рафикович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список условных обозначений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Краснуха

1.2. Эпидемиология краснухи

1.3. Краснуха у беременных и СВК

1.4. Серологическая диагностика краснухи

1.5. Общая характеристика вируса краснухи

1.6. Структурные белки вируса краснухи

1.7. Организация генома вируса краснухи. 20 >

1.8. Репликация генома вируса краснухи

1.9. Особенности гуморального иммунного ответа при краснухе

1.10. Развитие серологических методов в диагностике краснухи

1.11. Лабораторная диагностика краснухи в довакцинальный период

1.12. Лабораторная диагностика краснухи в период элиминации

1.13. Иммуноферментный анализ в диагностике инфекции краснухи

1.14. Подтверждающие методы диагностики краснушной инфекции

1.15. Автоматизированные диагностические комплексы

1.16. Диагностика краснухи во время беременности

1.17. Вакцинопрофилактика краснухи

1.18. Эпидемиология СВК

1.19. Патогенез СВК. 39 Заключение 41 Глава 2 Материалы и методы 42 2.1. Материалы и реагенты

2.1.1. Клинический материал

2.1.2. Стандартные образцы

2.1.3. Основные реагенты

2.1.4. Прочие реагенты

2.1.5. Диагностические тест-системы

2.2. Буферные растворы

2.3. Оборудование

2.4. Методы исследования

2.4.1. Биохимические методы

2.4.2. Серологические методы

2.4.3. Статистические методы и программное обеспечение. 50 Глава 3. Собственные исследования

3.1. Разработка иммуноферментной тест-системы для количественного выявления антител к вирусу краснухи

3.1.1. Получение иммуносорбента антигена вируса краснухи

3.1.2. Оптимизация основных условий проведения иммуноферментного анализа

3.1.3. Сравнительная оценка антивидовых конъюгатов

3.1.4. Определение диапазона линейной зависимости оптической плотности от концентрации антител

3.1.5. Определение оптимального разведения образцов

3.1.6. Воспроизводимость результатов при количественной оценке уровня 1§0-антител к вирусу краснухи

3.1.7. Оценка диагностической чувствительности ИФТС для определения ^О к вирусу краснухи

3.1.8. Оценка аналитической чувствительности при определении

к вирусу краснухи

3.1.9. Оценка распределения уровня к вирусу краснухи в исследуемой популяции

3.1.10. Оценка диагностической специфичности тест-системы

при выявлении к вирусу краснухи

3.2. Разработка иммуноферментной тест-системы для выявления 1§М антител к вирусу краснухи на основе метода «захвата». 69 3.2.1. Получение пероксидазного конъюгата на основе краснушного

антигена и оценка его специфической активности

3.2.2. Получение иммуносорбента для выявления 1§М антител человека методом «захвата»

3.2.3. Определение порогового уровня тест-системы для ^М к вирусу краснухи

3.2.4. Оценка специфичности тест-системы для выявления ^М к вирусу краснухи

3.2.5. Определение чувствительности тест-системы для выявления ^М

к вирусу краснухи

3.2.6. Исследование стабильности аналитических свойств тест-систем в процессе хранения

3.3. Исследования популяционного иммунитета к вирусу краснухи различных групп населения (беременные, дети, доноры). Особенности применения ИФТС в диагностике краснухи

3.3.1. Сравнительная количественная оценка уровня ^О к вирусу краснухи в сыворотке крови с использованием иммуноферментных тест-систем отечественных и зарубежных производителей

3.3.2. Сравнительная оценка диагностической значимости выявления 1§М к вирусу краснухи с помощью иммуноферментных тест-систем в условиях спорадической заболеваемости

3.3.3. Исследование напряженности коллективного иммунитета к вирусу краснухи на территории Московской области

3.3.4. Исследование серопревалентности к вирусу краснухи среди пациентов детской клинической больницы

3.3.5. Сравнительная оценка уровня антител к вирусу краснухи в сыворотках крови с помощью методов ИФА и РТГА

3.4. Обсуждение результатов 90 Выводы 99 Список литературы

Список условных обозначений

В19 - парвовирус В19

ВНК-21 - культура клеток почки новорожденного сирийского хомячка

CV - коэффициент вариации

МНС- главный комплекс гистосовместимости

RK-13 - культура клеток почки кролика

Vero - культура клеток почки зеленой мартышки

VZV - вирус опоясывающего лишая

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВК - вирус краснухи

ВКИ - врожденная краснушная инфекция

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФТС - иммуноферментная тест-система

ОП - оптическая плотность

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой РИ - раствор индикаторный РН - реакция нейтрализации

РНБО - реакция нейтрализации бляшкообразования

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТГА - реакция торможения гемагглютинации

РФ - Российская Федерация

СВК - синдром врожденной краснухи

СПК - станция переливания крови

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ЦПД - цитопатическое действие

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование лабораторной диагностики краснухи в условиях проведения массовой вакцинопрофилактики»

Введение

Краснуха остается социально значимым заболеванием на территории РФ, несмотря на очевидные успехи здравоохранения в борьбе с этой инфекцией. Наиболее значимая форма заболевания, влияющая на уровень детской смертности - синдром врожденной краснухи. Наиболее частые клинические проявления СВК в России по данным Фельдблюм И.В. (2009) - врожденные пороки сердца (91,9%), отставание в развитии (62,1%), поражения зрения (35,1%). По оценке российских исследователей экономический ущерб от 1 случая СВК с учетом прямых и косвенных затрат составляет 5281953 рубля (И.В Фельдблюм, 2007).

Заболеваемость краснухой на территории Российской Федерации за последние несколько лет приобрела стойкую тенденцию к снижению и носит апериодический характер (Балаев Н.В., Юминова Н.В., 2009). Решающим фактором в снижении заболеваемости явилась фактически начатая в 2002 году и активно реализуемая в настоящее время, Программа по элиминации приобретенной постнатальной краснухи и снижению заболеваемости врожденной краснухой до показателя не более 1 на 100000 живых новорожденных. Отраженная в Национальном календаре профилактических прививок РФ стратегия вакцинации против краснухи (приказ Минздрава РФ № 111 от 15.12.97) показала свою эффективность (Зверев В.В., 2004; Юминова Н.В. с соавт., 2011). В большинстве субъектов РФ двукратной вакцинацией в настоящее время охвачено не менее 95% детей дошкольного возраста, что соответствует рекомендациям ВОЗ. Эффективность вакцинации подтверждается изменениями генотипов циркулирующих на территории РФ вирусов краснухи (Зверев В.В., 2002; Цыбалова Л.М., 2009; Бузицкая Ж.В., 2012; Дарвина О.В., 2011).

В условиях, когда проводимая программа вакцинации существенно меняет эпидемиологическую картину заболевания, значимость лабораторной диагностики краснухи и мониторинг иммунологического статуса населения остаются актуальными задачами здравоохранения (Н.В. Юминова, 2004).

Стоит заметить, что, на основании результатов сероэпидемиологических исследований и в связи с регистрацией новых вспышек инфекции Европейским комитетом ВОЗ было принято решение о переносе даты полной элиминации краснухи в регионе с 2010 на 2015 год. В основном, случаи заболевания краснухой в РФ связаны с завозом вируса из регионов, в которых массовая вакцинация против этой инфекции не проводится (Нетесов С.В., 2007; Петрова И.Д., 2007; Яшина Л.Н., 2007). В 2012 г в России был также отмечен рост заболеваемости краснухой (Материалы регионального совещания по совершенствованию эпидемиологического надзора за корью и краснухой г. Таганрог 12-13 сентября 2012 г. Благовещенск 30-31 октября 2012).

Показано, что в условиях проведения массовой вакцинации против краснухи происходит изменение типичной эпидемической картины заболевания, при этом эффективность и достоверность эпидемиологических методов диагностики существенно снижаются (Бектимиров Т.А., 2006). Персистирование вируса в популяции поддерживается за счет детей с СВК, являющихся зачастую скрытым резервуаром инфекции (Анджапаридзе О.Г., 1975). По данным отечественных исследователей, до 50% случаев заболевания краснухой протекают в субклинической форме и при отсутствии указаний на контакт с больными краснухой (Е.В. Потарская, 2009). В этих условиях постановка диагноза «краснуха» на основании только клинических симптомов заболевания недостоверна и зачастую становится невозможной без проведения лабораторной, в том числе, серологической диагностики (Зверев В.В., 2004). В связи с этим, наряду с вакцинацией, совершенствование лабораторной диагностики представляется одним из условий элиминации вируса краснухи (Далматов В.В., 2004). Систематические сероэпидемиологические исследования позволяют сформировать объективную картину состояния популяционного иммунитета к краснухе, оценить результативность вакцинации и прогнозировать эпидемическую ситуацию (Ои^епБОп В., 1994; Бурашникова И.П., 2004; Феклисова Л.В., 2007; Мамаева Т.А., 2007). В настоящее время, для оценки напряженности иммунитета к вирусу краснухи используется преимущественно

метод иммуноферментного анализа (ИФА). В современной лабораторной практике применяются иммуноферментные тест-системы (ИФТС) различного дизайна, имеющие свои конструктивные особенности. Проблема сопоставимости результатов, полученных в разных лабораториях и с помощью различных тест-систем, остается открытой. Материалы отчетов о подобных сравнительных исследованиях, проводимых лабораторной сетью Европейского региона ВОЗ показывают, что, в зависимости от дизайна ИФТС, результаты анализа могут статистически различаться ^атЬоБ V., 2011). Вопросы стандартизации иммуноферментных исследований с помощью ИФТС в отечественной литературе требуют дополнительного изучения (Давлетбаева Л.Р., 2007). Так, при проведении серологического мониторинга краснухи следует учитывать, что в различных тест-системах заданный пороговый уровень может варьировать в значительных пределах (8-25 МЕ/мл) и сопоставление результатов разных исследователей порой затруднительно. В отечественной литературе подобные аспекты серодиагностики не рассматривались.

Социальная значимость синдрома врожденной краснухи (СВК) в России, несомненно, заслуживает всестороннего изучения. Цифры официальной статистики свидетельствуют о том, что с начала вакцинации против краснухи в РФ ежегодно регистрировались лишь единичные случаи СВК, даже при довольно высоком уровне заболеваемости краснухой. Данный факт говорит о несовершенстве выявления СВК. Во многом это связано с тем, что клиническая диагностика СВК представляет определенные трудности, в частности, классическая триада Н. Грегга при СВК в настоящее время практически не встречается (Н.М. Мокова, 2009), краснуха у беременных зачастую протекает бессимптомно (Малкова Е.М., 2009). При проведении направленных клинико-лабораторных исследований количество выявляемых случаев СВК увеличивается многократно (Н.М. Мокова, 2009; Мамаева Т.А., 2009). Так, исследование материалов от погибших плодов на маркеры краснушной инфекции показывает, что среди погибших врожденная краснуха встречается в 10 раз чаще, чем среди живых детей из группы риска (Н.Л. Рогушина, 2010). Все

это, несомненно, подтверждает необходимость дальнейшего совершенствования средств лабораторной диагностики постнатальной краснухи и СВК.

Основным лабораторным критерием при постановке диагноза краснухи является выявление вирусспецифических IgM-антител. Современные ИФТС, как правило, обладают достаточно высокой чувствительностью, позволяющей выявлять в крови IgM-антитела в первые дни проявления симптомов краснухи. В то же время, в условиях спорадической заболеваемости краснухой наиболее частая диагностическая ошибка связана с получением ложноположительных результатов при анализе IgM-антител. Как правило, неспецифическая реакция на IgM-антитела опосредована наличием в сыворотке пациентов ревматоидного фактора, антинуклеарных антител и пр. В то же время, исследования зарубежных ученых свидетельствуют о высокой достоверности выявления специфических противовирусных IgM-антител с помощью ИФТС, в основе которых лежит метод «захвата», а также автоматизированных тест-систем, использующих хемилюминесцентный или флуоресцентный метод детекции (Eichler R., 2007; Grangeot-Keros L., 1997 Hudson P., 1996; Matter L., 1994; Medici M.C., 2008; Tipples G.A., 2004). Для ИФТС, созданных на основе «непрямого метода» ИФА, характерна недостаточная прогностическая значимость ввиду более высокого уровня ложноположительных результатов при выявлении IgM антител к вирусу краснухи. В отечественной литературе проблема влияния неспецифических факторов на достоверность выявления антител к вирусу краснухи представлена рядом исследований (Кривицкая В.З., 2010; Мотузова Е.В., 2010; Попов В.Ф., 2010; Рогушина H.JI., 2010). Очевидно, эта тема требует дальнейшего пристального изучения.

Цель исследования

Целью настоящего исследования было совершенствование серологической диагностики краснухи при помощи иммуноферментного анализа в условиях проведения Программы ликвидации эндемичной краснухи и снижения уровня заболевания СВК до уровня менее 1 на 100000 живых новорожденных.

Задачи исследования

1. Разработать ИФТС для количественного определения в сыворотке крови к вирусу краснухи, соответствующую признанным в рамках ВОЗ

диагностическим стандартам.

2. Разработать ИФТС для определения ^М-антител к вирусу краснухи, основой эффективности которой служит «ловушечный» метод ИФА.

3. С помощью разработанной иммуноферментной тест-системы провести оценку коллективного иммунитета ^в-антител к вирусу краснухи среди различных групп населения Москвы и Московской области.

4. Установить характер корреляции при определении уровня ^в-антител к вирусу краснухи в сыворотке крови с использованием разработанной иммуноферментной тест-системы и диагностикума для выявления антител к вирусу краснухи методом РТГА.

5. Провести сравнительный анализ эффективности различных тест-систем, при определении ^М-антител к вирусу краснухи в условиях спорадической заболеваемости.

Научная новизна работы

1. Получены новые данные о состоянии популяционного иммунитета к вирусу краснухи на территории Москвы и Московской области.

2. Проведен ретроспективный анализ изменений состояния гуморального иммунитета в группах риска за период 2007-2012 гг.

3. Получены новые данные по оценке уровня «защитного титра» антител против краснухи с использованием разработанной иммуноферментной тест-системы для количественного определения ^С к вирусу краснухи и метода РТГА.

4. Получены новые данные относительно диагностической значимости выявления ^М к вирусу краснухи с помощью иммуноферментных тест-систем.

Практическая значимость

Разработана и внедрена в практику здравоохранения новая иммуноферментная тест-система для количественного определения IgG к вирусу краснухи. Разработана и внедрена в практику здравоохранения новая иммуноферментная тест-система на основе метода «capture» для полуколичественного определения IgM к вирусу краснухи.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанная иммуноферментная тест-система для определения IgG к вирусу краснухи позволяет проводить количественную оценку концентрации IgG к вирусу краснухи с высоким уровнем корреляции по отношению к тест-системам, зарекомендовавшим себя в международной лабораторной практике.

2. Среди пациентов детских стационаров присутствует значимое количество лиц (15-20%), серонегативных к вирусу краснухи.

3. Среди беременных и женщин детородного возраста на территории Московской области наблюдается от 8% до 10% лиц с уровнем IgG к вирусу краснухи ниже «условно защитного титра антител» подверженных риску реинфекции.

4. Защитному титру антител к вирусу краснухи в РТГА соответствует уровень IgG 20 МЕ/мл в разработанной тест-системе «ИФА-Краснуха-IgG».

5. Разработанная на основе метода "capture" иммуноферментная тест-система для определения IgM к вирусу краснухи обладает более высокой чувствительностью по сравнению с аналогичными тест-системами на основе «непрямого метода»,

6. Выявление IgM-антител к вирусу краснухи в условиях спорадической заболеваемости требует обязательного подтверждения дополнительными методами, такими как выявление низкоавидных антител и иммуноблотинг.

Личный вклад автора состоит в самостоятельном планировании и проведении лабораторных исследований, статистической обработке и анализе полученных результатов.

Диссертационная работа выполнена на базе лаборатории детских вирусных инфекций ФГБУ «НИИ ВС им. И.И. Мечникова» РАМН и НПО ТоЫСН ЗАО «ЭКОлаб».

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни детей: диагностика, лечение, профилактика» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.); III Международной конференции «Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями», (г. Санкт-Петербург, 2010 г.)

Апробация диссертации состоялась на научной конференции отдела вирусологии им. О.Г. Анджапаридзе ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН 19 июня 2013 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК и 2 тезиса докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, включая 12 таблиц и 10 рисунков. Список литературы содержит 248 источников.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Краснуха

Краснуха - острое респираторное вирусное заболевание, была впервые описана еще в середине 18 века двумя немецкими врачами (De Bergen, Orlow) и далее была известна под термином Röteln. Дифференциальная диагностика краснухи (от кори и скарлатины) впервые была проведена Вагнер (Wagner) в 1829 году. В 1866 г. появился термин Rubella, предложенный шотландским врачом Veale, плодотворно работавшим над клинической характеристикой и значением краснухи. Долгое время краснуху ошибочно диагностировали, как разновидность кори и использовался неоднозначный термин German measles.

В 1881 году на международном медицинском конгрессе в Лондоне краснуха была выделена в самостоятельную нозологическую форму, и термин Rubella утвердился в качестве общепринятого.

Вирусная этиология краснухи была впервые показана японскими учеными Hiro Y. и Tasaka S. (1938), путем заражения группы детей фильтратом смывов носоглотки от заболевших.

Заболевание «краснуха» многие годы относили к так называемым малым детским инфекциям, однако в 1941 году австралийский офтальмолог Норманн Грегг опубликовал работу о том, что краснуха у женщин на ранних сроках беременности приводит к развитию дефектов плода (Gregg N.M., 1941). H. Грегг изучал вспышки краснухи в военных лагерях, передававшиеся на гражданское население и описал у матерей, перенесших во время беременности краснуху, характерные аномалии развития плода: билатеральная катаракта, микрофтальм, глухота и высокий процент аномалий развития сердца. Наблюдения Н. Грегга были первым свидетельством тератогенного эффекта вирусной инфекции. Выводы, полученные Н. Греггом, были в дальнейшем подтверждены эпидемиологами Swan, Greenberg и др (Swan С. et al., 1946). Спустя 2 года они описали ассоциированные с инфекцией поражения сердца, катаракту, глухоту, частое снижение веса и признаки менингита с поражением ЦНС. Все эти симптомы остаются актуальными для диагностики краснухи по настоящее время.

Дальнейшие проспективные исследования, проведенные в 1960, 1969 гг. при наблюдении матерей с краснухоподобными симптомами в течение беременности показали, что риск поражений плода варьирует от 10 до 54% (Hanshaw J.B. et al., 1985), что не вполне соответствовало первоначальным наблюдениям Н. Грегга. Однако эти исследования опирались только на клинические данные, без лабораторного подтверждения диагноза, то есть многие матери на самом деле перенесли другую инфекцию.

Последующие многолетние исследования, подтвержденные вирусологическими методами, показали, что краснуха в первом триместре беременности практически неизбежно приводит к инфицированию плода и как следствие, его поражению в 80-85% случаев, что подтвердило первоначальные наблюдения Н. Греггом австралийской эпидемии краснухи 1940 г.

Впервые вирус краснухи был выделен двумя группами исследователей: Т. Веллер, Ф. Неве (Бостон) и П. Паркман, Е.Бушер, М. Артенстейн (Вашингтон) в 1962 году (Parkman P.D. et al., 1962; Weller Т.Н. and Neva F.A., 1962). Это открытие способствовало в дальнейшем развитию серологических тестов, позволявших опровергнуть или подтвердить первоначальный клинический диагноз.

С развитием методов молекулярной биологии в 1986 г. были секвенированы участки генома вируса краснухи, что позволило использовать метод полимеразной цепной реакции для выявления РНК вируса краснухи в диагностических целях (Clarke D.M. et al., 1987). Полный сиквенс генома вируса краснухи был проведен в 1990 г (Domínguez G. et al., 1990).

1.2. Эпидемиология краснухи

Вирус краснухи переносится исключительно человеком. Способ передачи - воздушно-капельный, заражение происходит, как правило, при повторных контактах. Замечено, что беременные обладают повышенной чувствительностью к вирусу. Инкубационный период после заражения составляет 2-3 недели. Заболевший выделяет вирус, как правило, за 5 дней до начала клинических проявлений и 5 дней спустя (Львов Д.К., 2008). При выраженных клинических

проявлениях у 80% заболевших вирус выделяется в течение 9 дней после появления сыпи (Потарская Е.В., 2008). Динамика заболеваемости краснухой имеет сезонный характер. Пик заболевания в основном приходится на зимне-весенний период. Для краснухи характерно чередование периодов относительного эпидемического благополучия с инфекционными вспышками, возникающими при накоплении в популяции неиммунной прослойки. Крупнейшая современная вспышка краснухи в США 1963-64 гг. по некоторым оценкам привела к поражению 20-30 тыс. новорожденных. Наблюдения за патогенезом синдрома врожденной краснухи (СВК) привели к пониманию, что вирус краснухи вызывает не только генерализованную, но и персистирующую инфекцию, развивающуюся в постнатальном периоде. В это время возник термин «синдром расширенной краснухи». Наблюдения за периодическими вспышками инфекции краснухи и осознание социальной значимости этой инфекции обосновали необходимость разработки соответствующей вакцины, и в 1965-1966 гг. первая аттенуированная вакцина против краснухи была создана. В 1969-1970 гг. были лицензированы вакцины против краснухи в СЩА и Великобритании, и началась реализация первых программ вакцинации. Значительным усовершенствованием в борьбе с краснухой стало лицензирование первой тривакцины корь-краснуха-паротит (MMR) в США в 1971 г. Последовательное осуществление государственных программ вакцинации в дальнейшем привело к элиминации краснухи во многих индустриальных странах Европы и Америки. В настоящий момент на повестке дня ВОЗ стоит задача элиминациии эндемичной краснухи в Восточноевропейском регионе и в некоторых развивающихся странах. В РФ вакцинация против краснухи включена в Национальный календарь прививок и выполняется в рамках Национальной Программы элиминации эндемичной краснухи и снижения уровня СВК до 0,01 на 1000 живых новорожденных.

Стратегия вакцинации против краснухи неоднократно обсуждалась и была усовершенствована в результате анализа причин и последствий вспышек

краснухи после начала вакцинации в США в 1989-1991 гг. и в Великобритании в 1978,1979,1983 гг. (Best J.M., 1991; Реагсе А., 1998; Ihara Т., 2009).

В 2000 г. на заседании Европейского комитета ВОЗ была рекомендована двухдозовая стратегия иммунизации, имеющая своей целью элиминацию синдрома врожденной краснухи. В России вышеупомянутая стратегия ииммунизации показывает свою эффективность (Лялина Л.И., 2012). Тем не менее, среди государств европейского региона существуют определенные различия в стратегии вакцинации, системе контроля ее эффективности и т.д. (Abernathy E.S. et al., 2011). К 2002 г. Программы вакцинации против краснухи присутствовали в национальных календарях прививок 123 стран мира, что составляет 57% от общего числа стран (Stambos V., 2011).

1.3. Краснуха у беременных и синдром врожденной краснухи (СВК) Характерные для краснухи аномалии развития плода - синдром врожденной краснухи, остается патологическим синдромом, с высокой вероятностью поражающим сердечно-сосудистую систему, органы слуха и зрения (так называемая триада Грегга), а также вызывающим задержки развития. Первичное заражение беременных женщин приводит к проникновению вируса через плаценту и заражению плода. Особенно опасна инфекция в первом триместре беременности. В настоящий момент, по данным ВОЗ ежегодно регистрируется до 300 тыс. случаев СВК, в основном в странах третьего MHpa.(Robertson S.E., 2003).

Развитие программ массовой вакцинации против краснухи обозначило новый этап в борьбе с этой инфекцией. Так в странах Скандинавии частота СВК составляет 0%, в странах Южной Азии - до 136 случаев на 100000 родов, что напрямую обусловлено наличием или отсутствием эффективной программы вакцинопрофилактики.

В России, благодаря Национальному проекту Здоровье, (в 2006-2007 годах было дополнительно провакцинировано около 15 млн. человек) заболеваемость краснухой за последние несколько лет снизилась в десятки раз (Юминова Н.В., 2011), что позволяет говорить о переводе краснухи в состояние управляемой

инфекции. Как следствие, многократно сократились случаи инфекции краснухи у беременных. В последние годы на территории РФ регистрируются ежегодно лишь единичные случаи СВК.

1.4. Серологическая диагностика краснухи

В системе эпидемиологического надзора за краснухой лабораторно-диагностический компонент приобретает большое значение. Это обусловлено рядом факторов, в том числе: значительной долей (до 50%) атипичных или субклинических случаев заболевания, затрудненностью дифференциальной клинической диагностики, неэффективностью эпидемиологических методов в условиях спорадической заболеваемости (Говорухина М.В., 2008; Семериков В.В., 2012).

Особенно важно лабораторное подтверждение диагноза «постнатальная краснуха», выявление случаев СВК, подтверждение случаев реинфекции у ранее вакцинированных лиц. Одной из постоянных задач является проведение серологический мониторинга населения, позволяющего оценивать эффективность проводимой вакцинации и обозначить потенциальные группы риска в отношении возможного распространения инфекции краснухи. Постоянного наблюдения требует состояние иммунного статуса беременных или женщин, планирующих беременность.

Наряду с применением эффективных вакцинных препаратов, одним из определяющих инструментов в решении обозначенных задач являются высокочувствительные и специфичные тест-системы, позволяющие представить объективную картину напряженности популяционного иммунитета, и обеспечивающие возможность проводить надежную диагностику инфекции в короткие сроки, что особенно актуально при краснухе у беременных. Использование диагностических тест-систем на основе метода иммуноферментного анализа (ИФА) позволяет эффективно решать указанные задачи. В настоящее время для оценки иммунного статуса применяются тест-системы, способные количественно оценить уровень ^в-антител в сыворотке крови, для выявления первичной краснушной инфекции основным методом

выбора является выявление в сыворотке крови специфических IgM-антител. Полноценный лабораторный анализ краснухи подразумевает необходимость использования всего комплекса современных диагностических методов, применение эффективного алгоритма диагностических мероприятий, с обязательным включением подтверждающих методик, повышающих клиническую достоверность исследования (определение низкоавидных IgG антител, анализ спектра антител методом вестерн-блоттинга, выявление вируса краснухи методом полимеразной цепной реакции).

1.5. Общая характеристика вируса краснухи

Вирус краснухи человека относится к роду Rubivirus семейства Togaviridae, характеризуется линейным геномом, представленным однонитевой плюс цепью РНК. Характерным для краснухи является убиквитарность вируса, вирусоносителем может быть только человек, наиболее значимое патологическое свойство вируса - тератогенный эффект.

Вирус краснухи термолабилен и быстро инактивируется при температуре 56 °С. Вещества, вызывающие экстракцию липидов, денатурацию белков также приводят к инактивации вируса (Parkman P.D. et al., 1964). Вирус сохраняет стабильность в течение нескольких дней при температуре 4°С и может храниться неопределенно долго при температуре минус 70°С.

Вирус краснухи способен к репродукции в ряде первичных и перевиваемых клеточных культур. Цитопатическое действие вируса проявляется в перевиваемых линиях клеток Vero, RK-13, ВНК-21. Причем, уровень

3 6 i

репродукции вируса может находиться в пределах 10 - 10 ТЦД50.

Электронно-микроскопическими исследованиями было показано, что вирионы вируса краснухи представляют собой в основном сферические, покрытые липидной оболочкой частицы диаметром 60-70 нм (Von Bonsdorf С.-Н. and Vaheri А., 1969). Липидная оболочка покрывает электронноплотный нуклеокапсид диаметром 30 нм, содержащий РНК и капсидный белок (Murphy F.A., 1968). Молекулярная масса вириона около 3500 кД, плавучая плотность в

л

градиенте сахарозы -1,19 г/см .

На поверхности вирионов присутствуют два вида гликопротеинов, частично включенных в липидную мембрану и имеющих форму пепломеров длиной 6-8 нм. Функционально пепломеры участвуют в формировании гемагглютинирующей активности вириона. Липопротеиновая оболочка вируса формируется из плазматической мембраны зараженной клетки и состоит из фосфолипидов и холестерола.

В состав нуклеокапсида вируса краснухи входят многократно повторяющиеся молекулы капсидного С-белка, связанные с геномной РНК.

1.6. Структурные белки вируса краснухи

Вирус краснухи содержит три структурных белка El, Е2, С, которые кодируются тремя различными генами (Kalkkinen N., 1984). Гликопротеин El имеет молекулярную массу 58 кД и характеризуется высокой степенью гликозилирования. Полагают, что гликозилирование стабилизирует El функционально и обеспечивает иммунологически активную конформацию (Но-Теггу L. and Cohen А., 1984). Мономеры El агглютинируют эритроциты 1-дневных цыплят и голубей (Но-Теггу L. and Cohen А., 1985). Используя метод конкурентного ИФА с панелью моноклональных антител было показано, что El содержит 6 неперекрывающихся эпитопов гемагглютинации между 245-285 аминокислотными остатками и сайт прикрепления (Green K.Y. and Dorsett P.H., 1986).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гафаров, Рамиз Рафикович, 2014 год

Список литературы.

1. Анджапаридзе О.Г., Червонский Г.И.-. // Краснуха - М - 1975.- 99 с.

2. Антипова А.Ю. Значение лабораторной диагностики краснушной и парвовирусной инфекций в период элиминации краснухи: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Антипова А. Ю.. - СПб., 2013. 03.02.02 - 23 с.

3. Балаев Н.В., Юминова Н.В., Контаров H.A. и др. Диагностика синдрома врожденной краснухи в современной клинической практике. // Журнал инфектологии. -2009. - Т. 1, № 2. - С. 10-11.

4. Бектимиров Т.А. Успехи вакцинопрофилактики кори, краснухи и эпидемического паротита за рубежом. // Вакцинация. - 2006.-Т. 4 (46).-С. 4-5.

5. Бузицкая Ж.В. Молекулярно-биологическая характеристика вирусов краснухи, выделенных на территории Санкт-Петербурга: автореф. дис. ... канд. мед.наук / Бузицкая Жанна Валерьевна. - СПб, 2012 - 22 с.

6. Бурашникова И.П. Эпидемиологический надзор за краснушной инфекцией на административной территории Западно-Сибирского региона: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -14.00.30 - Омск, 2004 - 22 с.

7. Висницкий H.H. Разработка технических условий получения крас-нушного диагностикума для РТГА и его использование для диагностики краснухи у беременных / H.H. Висницкий, Ю.П. Рыкушин // Актуальные проблемы диагностики и профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи: материалы науч.-практ. конф. - М., 1992. — С. 39-41.

8. ВОЗ. Новости эпидемии. Вакцины против краснухи// Еженедельник эпидемиологии.-2000.-Т. 75, №20.-С. 161-172.

9. Гланц С. // Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1999.- 499 с.

Ю.Говорухина М.В. Серологическая диагностика кори в период элиминации.

Автореферат дис. канд. мед. наук- Ростов-на-Дону - 2008 - 34с.

П.Давлетбаева JI.P. Валидация количественных иммуноферментных тест-систем для контроля качества иммунобиологических стандартов. - Дис. канд. биол. наук - 2007 - с. 147.

12.Далматов В.В., М.А. Вайтович, И.П. Бурашникова и др. Серологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за инфекциями, управляемыми средствами иммунопрофилактики. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2004 - №5 - с. 16-20.

13.Дарвина О.В. Роль ПЦР-диагностики в проблеме верификации диагноза краснухи. 14.01.09 - Автореферат дисс. канд. медиц. наук - Москва-Петербург - 2011.

14.Десятскова Р.Г. Методические указания по исследованию сывороток в РТГА на антитела к вирусам краснухи и кори. Москва - 1978 - 24 с.

15.Десятскова Р.Г. Использование разработанной ИФА тест-системы для выявления антител к вирусу краснухи в диагностике и сероэпидемиологических исследованиях /Р.Г. Десятскова // Актуальные вопросы медицинской вирусологии: сб. науч. тр.- Свердловск, 1991. — С. 31-32.

16.Десятскова Р.Г., Мальцева H.H., Ведунова C.JI., Рахимова М.С. Лабораторная диагностика краснухи. // Краснуха. Синдром врожденной краснухи: информ. сб. (2-е /изд., доп.). - М.-СПб: Pasteur Merieux Connaught., 1998. - С. 7-12.

17.3аргарьянц А.И., Яковлева И.В., Селезнева Т.С. и др. Длительность и напряженность поствакцинального гуморального иммунитета к вирусам кори, паротита и краснухи. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2005.-Т. 5 (24).-С. 15-19.

18.Зверев В.В., Десятскова Р.Г. Врожденная краснуха // Вакцинация. Информационный бюллетень. - 2004 - №6 - с.7-8.

19.Зверев В.В. Изменчивость штаммов вирусов краснухи, циркулирующих в г. Москве / В.В. Зверев и др. // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней: сб. науч. тр. РМАПО ГОУ ВУМЦ МЗ РФ. - М., 2002. - Вып. 5. - С. 154-158.

20.Иммуноферментный анализ [пер. с англ.] / под ред. Т. Нго и Г. Ленхоффа. -М.: Мир, 1988. - 446 с.

21.Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном регионе России: аналитический обзор под ред. А.Б. Жебруна. - СПб.: НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, 1998. - С. 13-15.

22.Корь, эпидемический паротит и краснуха. Стратегия по ликвидации кори, эпидемического паротита, краснухи и синдрома врожденной краснухи; контроль над эпидемическим паротитом // ЕЕЗС: рекомендации и доклады консультативного комитета по иммунизации (ККИ), центра по контролю и профилактике болезней. - 1998. - Т. 47, № 8.С. 1-88.

23.Краснуха. Основные направления профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний: материалы X съезда ВНПОЭМП. - М., 2012.-С. 24-25.

24.Краснуха и синдром врожденной краснухи: информ. сб. - М.-СПб. Pasteur Merieux Connaugth. - 1997. - 64 с.

25 .Краснуха: эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика в условиях спорадической заболеваемости: аналитический обзор.- СПб: НИИЭМ им. Пастера, 2010. - 68 с.

26.Кривицкая В.З., Ж.В. Бузицкая, B.JI. Максакова и др. Определение диагностических параметров отечественных иммуноферментных тест-систем в сравнении с зарубежными аналогами при выявлении антител к вирусу краснухи в сыворотках крови. // Клиническая лабораторная диагностика, 2010 - №2 - с.35-39.

27.Львов Д.К. Семейство Togaviridae/ Д.К. Львов, Л.В. Урываев // Медицинская вирусология: руководство; под ред. Д.К.Львова. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - С. 217-224.

28. Лялина Л.В. Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном федеральном округе России. Закономерности и особенности эпидемического процесса в современный период: аналитический обзор. // Лялина Л.В., Тулисов A.B., Овсянникова И.В. и др. - СПб.: Феникс, 2007. -215 с.

29.Лялина Л.В., Бичурина М.А., Бреус Е.И., Хрусталева H.H. Изучение распространенности синдрома врожденной краснухи среди детей с врожденными пороками развития в Санкт-Петербурге // EpiNorth. - 2009, V.10, №1.- Р. 6-11.

30.Лялина Л.В., Ж.В. Терентьева, М.А. Бичурина, А.Ю. Антипова. Влияние двукратной иммунизации на заболеваемость корью, эпидемическим паротитом и краснухой в Северо-Западном федеральном округе России. // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 4. - С. 753-756.

31.Малкова Е.М. Маркеры краснухи у новорожденных детей в раннем неонатальным периоде и их матерей / Е.М. Малкова, Н.М. Егошина, И.Д. Петрова и др. // WWW.MEDLINE.RTJ.- Т. 9, ст. 28.- С. 312-322.- Режим доступа: hHp://www.medline.ru/public/pdf/9_028.pdf. - Дата обращения: /26.06.13. - Загл. с экрана.

32.Малкова Е.М., Егошина Н.М., Петрова И.Д. и др. Комплексное изучение маркеров краснухи у новорожденных детей и их матерей в раннем неонатальном периоде. // Журнал инфектологии. -2009. - Т. 1, № 2. -С.44-45.

33.Мамаева Т.А. Национальная лабораторная сеть Российской Федерации по диагностике кори и ее роль в выполнении программы ВОЗ по ликвидации кори / Т.А. Мамаева и др. // Здоровье населения и среда / обитания. - 2007. -№11 (176). - С. 4-7.

34.Мамаева Т.А., Тихонова Н.Т., Шульга C.B. и др. Роль лабораторной диагностики внутриутробной краснушной инфекции и синдрома врожденной краснухи. // Журнал инфектологии. -2009. - Т. 1, № 2. - С. 45.

35.Минакова Ю. В. Клинико-лабораторные особенности краснухи у детей на современном этапе. 14.01.09 - Автореферат дисс. канд. медиц. наук -Санкт-Петербург - 2010 - 19 с.

36.Михеева И.В. Иммуноструктура к краснухе детей второго года жизни / И.В. Михеева и др. // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных

болезней: сб. науч. тр. РМАПО ГОУ ВУМЦ МЗ РФ. - М., - 2002. - Вып. 5. -С. 209-211.

37.Мокова Н.М. Эпидемиологическая, социальная и экономическая значимость синдрома врожденной краснухи в Российской Федерации. // автореферат дисс. канд. мед. наук- 2009 - Пермь - 22 с.

38.Мотузова Е.В. Оценка качества иммуноферментных тест-систем разных производителей для выявления антител к вирусам кори и краснухи. // Дис. канд. биол. наук - 2009 - Москва - 166 с.

39.Нетесов C.B., Тюнников Г.И., Петров B.C. и др. Генотипирование вируса краснухи, циркулирующего на территории Западной Сибири России в эпидемический период 2004- 2006 г. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 6. - С. 26-29.

40.Носик H.H. Лабораторная диагностика вирусных инфекций/ H.H. Носик, В.Т. Стаханова // Клин, микробиология и антимикроб, химиотерапия. -2000. - Т. 2, № 2. - С. 70-78.

41.Обновленная приверженность достижению к 2015 г. целей элиминации кори и краснухи и профилактики синдрома врожденной краснухи в Европейском регионе ВОЗ. - ВОЗ, 2010. - 11 с.

42,Общая и частная вирусология / под ред. В.М. Жданова, С.А. Гайдамович. -М.: Медицина, 1986. - Т. 2. - С. 49-95.

43.0 введении вакцинации против краснухи в Национальный календарь профилактических прививок Российской Федерации. - Приказ МЗ РФ 3375 от 18.12.97.

44,Онищенко Г.Г. Актуальные вопросы обеспечения санитарного и эпидемического благополучия населения Российской Федерации // Материалы к докладу Главного государственного санитарного врача Российской Федерации на IX Всероссийском съезде научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - М., 2007. - 102 с.

45.Организация эпидемиологического контроля за краснушной инфекцией в Москве // Комитет здравоохранения правительства Москвы, 2001, Инф. письмо №18, Москва

46.Петрова И.Д., Протопопова Е.В., Нетесов C.B. и др. Клиническое, серологическое и молекулярно-биологическое исследование краснухи в Новосибирске в 2006 году. // Инфекционные болезни.- 2007.- №3. С. 16-19.

47.Попов В.Ф. Проблема профилактики краснухи в России // Краснуха. Синдром врожденной краснухи. Инф. Сборник. - М. - СПб - 1997 - с.53.

48.Попов В.Ф., Юнасова Т.Н., Бектимиров Г.А., Шитикова О.Ю., Мотузова Е.В. Диагностическая ценность иммуноферментных тест-систем для выявления специфических антител класса IgM к вирусу краснухи. // Вопросы вирусологии, 2010 - №2, с.44-46.

49.Потарская Е.В., Минакова Ю.И. Результаты наблюдения за детьми, больными краснухой. // Сборник «Наука о человеке». Под ред. J1.M. Огородовой, Л.И. Капилевича Томск: СибГМУ - 2008 - 135 с.

50.Потарская Е.В., Минакова Ю.И. Клинико-иммунологическая характеристика течения краснухи у детей. // Сборник «Наука о человеке». Под ред. Л.М. Огородовой, Л.И. Капилевича Томск: СибГМУ - 2009 - 166 с.

51.Профилактика инфекционных болезней. Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики (дифтерия, столбняк, коклюш, корь, краснуха, эпидемический паротит, / полиомиелит, гепатит В): МУ 3.1.2943-11.- Взамен МУ 3.1.1760-03; введ. 15-07-2011. - М.: Роспотребнадзор - 2011 - 9 с.

52.Профилактика инфекционных заболеваний. Инфекции дыхательных путей. Эпидемиологический надзор за врожденной краснухой: МУ 3.1.2.2356-08.-Введ. впервые; введ. 01-07-2008,- М.: Роспотребнадзор, 2008. - 36 с.

53.Профилактика кори, краснухи и эпидемического паротита: СП 3.1.295211.- Взамен СП 3.1.2.1176-02; введ. 20-12-2011. - М.: Государственные

санитарно-эпидемиологические правила и нормативы / 2012. - 11 с. -Режим доступа: http://wwvv.rg.ru/2011/12/09/kor-dok.html - Дата обращения: 26.06.13. - Загл. с экрана.

54.Рекомендуемые стандарты ВОЗ по надзору за отдельными болезнями, предотвратимыми вакцинацией. - ВОЗ, 2003. - 60 с.

55.Рогушина H.JI,. О.В. Самодова, JI.B. Титова, JI.A. Шишко. Выявление маркеров врожденной краснухи в группе умерших плодов и новорожденных. // Журнал инфектологии. - 2010. - Т. 2, № 3. - С. 150.

56.Рогушина H.JL, О.В. Самодова, JI.B. Титова, JI.B. Войнова. Выявление маркеров краснухи у детей группы риска. // Журнал инфектологии. - 2010. -Т. 2, №4.-с. 15-19.

57.Руководство по лабораторной диагностике кори и краснухи. Вторая редакция,- 2005.- 115 с.- Режим доступа: http://www.who.int/immunization_monitoring/LabManualFinalRussianV.pdf. -Дата обращения: 26.06.13. - Загл. с экрана.

58.Руководство по организации эпидемиологического надзора за корью и врожденной краснушной инфекцией в Европейском регионе ВОЗ. -Женева, 2003. - 80 с.

59.Семенов A.B., Вашукова С.С. Лабораторная диагностика внутриутробных инфекций. // Методические рекомендации. - СПб - 2008. - с. 15-23.

60.Семериков В.В. Краснуха // В.В. Семериков и др. - Пермь-СПб-М.: ИПК «Звезда», 2002. - 175 с.

61.Семериков В.В. Предпосылки и условия элиминации краснухи в России / В.В. Семериков и др. // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 1-2: Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации: материалы X съезда Всерос. науч.-практ. об-ва эпидемиологов, микробиологов и паразитологов.- с. 519-520.

62.Степанов A.B., Десятскова Р.Г., Баранов Н.И., Борисова Т.К. Иммуноферментная тест-система для ранней диагностики краснухи // Биопрепараты - 2006 - №1 - с. 10.

63.Степанов A.B., Зверев В.В., Заргарьянц А.И., Десятскова Р.Г. Авидность иммуноглобулина G к вирусу краснухи при поствакцинальном и постинфекционном иммунитете. // ЖМЭИ, 2007 - №4 - с.6-11.

64.Стратегический план Европейского региона ВОЗ 2005-2010 гг. - ВОЗ, 2005.-31 с.

65. Таранов А.Г. Диагностические тест-системы (радиоиммунный и иммуноферментный методы диагностики). Изд-е 2-е перераб. М., 2002 -288 с.

66.Таточенко В.К. Политика ВОЗ в отношении вакцинации против краснухи / В.К. Таточенко // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. - М., 1999. - Т. 1. - С. 8.

67.Тимаков В.Д. Врожденная краснуха / В.Д. Тимаков, В.А. Зуев// Медленные инфекции. - М.: Медицина, 1977. - С. 79-93.

68.Тихонова Н.Т. Состояние противокраснушного иммунитета у лиц разного возраста, в том числе беременных и привитых против этой инфекции / Н.Т. Тихонова и др. // Информационное письмо Комитета здравоохранения г. Москвы. - М., 2001- №2.-8 с.

69.Феклисова J1.B. Серопопуляционный иммунитет к краснухе // Инфекционные болезни. - 2007 - том 5, №2 - с.25-28.

70.Фельдблюм И.В. Оценка экономического ущерба, обусловленного синдромом врожденной краснухи, на территории Пермского края / И.В. Фельдблюм, Н.М. Мокова, О.В. Цвиркун и др. // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. — 2007. — № 4. — С. 52—55.

71.Фельдблюм И.В., Мокова Н.М. Социальные и экономические аспекты синдрома врожденной краснухи в Пермском крае. // Журнал инфектологии. -2009. - Т. 1, № 2. -с.69-70.

72.Цвиркун О.В. Характеристика эпидемического процесса краснушной инфекции на современном этапе / О.В. Цвиркун и др. // Теоретические и практические аспекты элиминации кори: сб. науч. тр. - М., 2005.-С. 157159.

73.Цыбалова Jl.M., Парнов О.В., Максакова В.Л. и др. Эпидемический процесс при краснухе в условиях массовой вакцинации детей. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2009. - №5 - с.47-51.

74.Экономическая эффективность вакцинопрофилактики. Методические указания: МУ.3.3.1878-04. - Введен впервые; вед. 04-03-2004.- М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004.- 24 с.

75.Юминова Н.В. Диагностика кори, эпидемического паротита и краснухи.// Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2002 - №2 - с.23-25.

76.Юминова Н.В. Диагностика краснухи в Российской Федерации/ Н.В. Юминова // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. - 2004. - Т. 6, № 36. - С. 3-6.

77.Юминова Н. В. Вакцинопрофилактика кори, эпидемического паротита и краснухи: задачи, проблемы и реалии. / Н. В. Юминова, Е. О. Контарова, Н. В. Балаев // Эпидемиология и вакцинопрофилактика - 2011 - № 4. - С. 40-44

78.Юнасова Т.Н. Изучение иммуноферментных тест-систем по определению степени авидности антител класса IgG к вирусу краснухи. Юнасова Т.Н., Гайдерова Л.Ф., Мотузова Е.В., Шитикова О.Ю. // Вакцинология 2010. Всероссийская научно-практическая конференция - M - 2010 - с. 133.

79.Яшина Л.Н., Тюнников Г.И., Петрова И.Д. и др. Анализ геномов двух изолятов вируса краснухи из вспышек 2004-2005 гг. в Западной Сибири. // Вопросы вирусологии. - 2007. - № 2 - С. 16-19.

80.Abernathy E.S., С. Cabezas, Hong Sun et al. "Confirmation of rubella within 4 days of rash onset: comparison of rubella virus RNA detection in oral fluid with immunoglobulin M detection in serum or oral fluid." //Journal of clinical microbiology-2009- vol.47 (1)- p.182-188.

81.Abernathy E.S., J.M. HuËbschen, C.P. Mulleret et al. "Status of Global Virologie Surveillance for Rubella Viruses" // J.Inf.Dis - 2011- vol.204 - P.524-532.

82.Aboudy Y., Fogel A., Barnea B. et al. "Subclinical rubella reinfection during pregnancy followed by transmission of virus to the fetus." // J.Infect.-1997 -vol.34 - p.273-276.

83.Akingbade D., B.J. Cohen, and D.W.G. Brown. "Detection of Low-Avidity Immunoglobulin G in Oral Fluid Samples: New Approach for Rubella Diagnosis and Surveillance" // Clin.Diagn.Lab.Immunol. - 2003.vol.10 (1): p.189-190.

84.Alford C.A., Pass R.F. Epidemiology of chronic congenital and perinatal infections of man. // Clin Perinatol -1981; vol.8 - p.397.

85.A1-Nakib W., Best J.M., Banatvala J.E. "Rubella-specific serum and nasopharyngeal responses following naturally acquired and vaccine induced infection. // Lancet - 1975- vol.1 - p.182-185.

86.Arnold J. Ocular manifestations of congenital rubella. // Curr Opin Ophthal 1995; vol.6: p.45-50.

87.Banerji A., Ford-Jones E.L., Kelly E., Robinson J.L. "Congenital rubella syndrome despite maternal antibodies" // CMAJ -2005- vol.172 -p.1678-1679.

88.Best J. M. and Banatvala J.E. "Serum IgG and IgM responses in postnatally acquired rubella." // Lancet 1969 - vol.1 - p.65-68.

89.Best J.M., Banatvala J.E., Morgan-Capner P., Miller E. "Fetal infection after maternal reinfection with rubella: criteria defining reinfection." // BMJ - 1989; vol.299: p.773-775.

90.Best J.M. "Rubella vaccines : past , present and future" // Epid.Inf 1991-vol.107 - p. 17-30.

91.Best J.M., Thomson A., Nores J.R., et al. "Rubella virus show no major antigenic differences" // Intervirology -1992, vol. 34(3) - p.164-168

92.Best J.M., O'Shea S. Rubella virus in "Diagnostic procedures for viral, rickettsial and chlamydial infections." 7 th ed., 1995- Washington, DC, Amer.Pub.Health.Ass. - p.583-600.

93.Best J.M., O'Shea S., Tipples G. et al. "Interpretation of rubella serology in pregnancy-pitfalls and problems" // BMJ - 2002 - vol.325 - p. 147.

94.Bose P.S. J. Naspinskia, G. Kartha et al. "Development of a high-throughput rubella virus infectivity assay based on viral activation of caspases." Journal of Virological Methods - 2010 -vol.167 (2): p.199-204.

95.Bosma T.J. K.M. Corbett, M.B. Eckstein et al. "Use of PCR for prenatal and postnatal diagnosis of congenital rubella." // Journal of clinical microbiology 1995.vol.33 (11) - p.2881-2887.

96.Bradford M.M. "A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding". // Anal.Biochem. 1976 - vol.72 - p.248-254.

97.Buimovici-Klein E. and L.Z. Cooper. "Cell-mediated immune response in Rubella infections." // Rev.Inf.Dis. 1985 - vol.7 - p. 123-128.

98.Chaye H.H., Mauracher C.A., Tingle A.J. and S. Gillam. "Cellular and humoral immune responses to rubella virus structural proteins El, E2, and C." // Journal of clinical microbiology 1992- vol.30 (9) - p. 2323-2329.

99.Chernesky M.A., D.J. DeLong, J.B. Mahony, and S. Castriciano. "Differences in antibody responses with rapid agglutination tests for the detection of rubella antibodies." // Journal of clinical microbiology 1986- vol.23 (4) - p. 772-776.

100. Christenson B., Bottiger M. "Long-term follow-up study of rubella antibodies in naturally immune and vaccinated young adults."// Vaccine; 1994 -vol.12-p. 41^15.

101. Clarke D.M., T.W. Loo, Ivy Hui et al. "Nucleotid sequence and in vitro expression of rubella virus 24S subgenomic mRNA encoding the structural proteins El, E2 and C." // Nucl. Ac. Res. 1987 - vol.15 - p.1531-1547.

102. Cointe D., C. Six, D. Levy-Bruhl, et al. "Diagnostic Value of Reverse Transcription-PCR of Amniotic Fluid for Prenatal Diagnosis of Congenital Rubella Infection in Pregnant Women with Confirmed Primary Rubella Infection" // Journal of clinical microbiology - 2004 - vol.42 (10) - p. 48184820.

103. Cordoba P., Nates S., Mahony J., Zapata M. "Kinetics of rubella specific IgM antibody response in postnatal rubella infection" // J.Virol.Methods - 1991 - vol.34 -p.37-43.

104. Cordoba P., Lanoel A., Grutadauria S. "Evaluation of Antibodies against a Rubella Virus Neutralizing Domain for Determination of Immune Status" // Clin.Diagn.Lab.Immunol. - 2000- vol.7-p.964-966.

105. Crowther J.R. The ELISA Guidebook. // J.R.Crowther. Totowa, New Jersey: Humana Press, 2002 580 p.

106. Cusi M.G., Valensin P.E., Cellesi C. "Possibility of reinfection after immunization with RA 27/3 live attenuated rubella virus."// Arch Virol 1993; 129: 337^10.

107. Cutts F.T., Brown D.W.G. "The contribution of field tests to measles surveillance and control: a review of available methods" // Rev Med Virol -1995-vol.5, p.35-40.

108. Cutts F.T., S.E. Robertson and R. Samuel. "Reviews Analyses Control of rubella and congenital rubella syndrome ( CRS ) in developing countries , part 1" // WHO bulletin -1997 - vol.75 (1) -p. 55-68.

109. Cutts F.T., J. Best, M.M. Siqueira, et al. "Guidelines for surveillance of congenital rubella syndrome and rubella." // WHO bulletin, 1999.

110. Danovaro-Holliday M.C., C.W. Lebaron, R. Raymond, et al. "A large rubella outbreak with spread From the Workplace to the Community" // JAMA-2000 - vol.284 (21)- p. 2733-2739.

111. Diepersloot R.J. A. and H. Dunne wold-Hoekstra. "Antenatal Screening for Hepatitis B and Antibodies to Toxoplasma gondii and Rubella Virus : Evaluation Of Two Commercial Immunoassay Systems" // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2001 -Vol.8 (4) - P. 785-787.

112. Dimech W., A. Bettoli, D. Eckert, et al. "Multicenter evaluation of five commercial rubella virus immunoglobulin G kits which report in international units per milliliter." // Journal of clinical microbiology, 1992 - vol.30 - p.633-641.

113. Dimech W., L. Panagiotopoulos, J. Marler, et al. "Evaluation of Three Immunoassays Used for Detection of Anti-Rubella Virus Immunoglobulin M Antibodies" // Clin.Diagn.Lab.Immunol., 2005 - vol.12 (9) - p. 1104-1108.

114. Dimech W., L. Panagiotopoulos, B. Francis, et al. "Evaluation of eight anti-rubella virus immunoglobulin G immunoassays that report results in international units per milliliter." // Journal of clinical microbiology -2008 -vol.46 (6) -p. 1955-1960.

115. Dimech W., N. Arachchi, J. Cai, et al. "Investigation into Low-Level Anti-Rubella Virus IgG Results Reported by Commercial Immunoassays." // Clin.Vac.Immunol - 2013 - vol.20 - p.255-261.

116. Dominguez G., Wang C.Y., Frey T.K. "Sequence of the genome RNA of rubella virus: evidence for genetic rearrangement during Togavirus evolution. // Virology 1990 - vol. 177 - p.255-238.

117. Eggers M., Enders M., Strobel S. et al. "A novel and rapid method for determination of rubella virus immunoglobulin G avidity. // Clin.Microbiol.Infect. 2005 - vol.11 - p.21-33.

118. Eichler R., J. Prostko, C. Fischer, et al. "Evaluation of the new ARCHITECT Rubella IgM assay" // Journal of clinical virology - 2007 - vol.39 -p. 182-187.

119. Enders G., Jonatha W. "Prenatal diagnosis of intrauterine rubella." // Infection 1987 - vol.15 - p.162-164.

120. Enders G., Knotek F. "Rubella IgG total antibody avidity and IgG subclass-specific antibody avidity assay and their role in the differentiation between primary rubella and rubella reinfection. // Infection - 1989 - vol.17 -p.218-226.

121. Enders M., Bartelt U., Knotek F., Bunn K. "Performance of the Elecsys Rubella IgG Assay in the Diagnostic Laboratory Setting for Assessment of Immune Status". // Clin. Vaccine Immunol. 2013, vol. 20(3): p.420.

122. Fayram S.L., S. Akin, S.L. Aarnaes, et al. "Determination of Immune Status in Patients with Low Antibody Titers for Rubella Virus" // Journal of clinical microbiology - 1987 - vol. 25 (1) - p.178-180.

123. Forghani B. and N.J. Schmidt. "Antigen Requirements, Sensitivity , and Specificity of Enzyme Immunoassays for Measles and Rubella Viral Antibodies." // Journal of clinical microbiology - 1979 - vol.9 - p.657-664.

124. Frey T.K. "Molecular biology of rubella virus". // Adv Virus Res 1994; vol. 44-p.69-160.

125. Frey T.K., K. Theall, E. Abernathy, et al. "The Changing Epidemiology of Rubella in the 1990s" //JAMA - 2002-vol.287 (4) - 464-472.

126. Frij B.J., South M.A., Sever J.L. "Maternal rubella and the congenital rubella syndrome". // Clin Perinatol 1988; vol.15: p.247-57.

127. Gay N.G., A.J. Vyse, F. Enquselassie et al. "Improving sensitivity of oral fluid testing in IgG prevalence studies : application of mixture models to a rubella antibody survey" // Epidemiol.Infect. 2003 - vol.130 - p. 285-291.

128. Gee B., B.E. Jordan, and P.R. Mortimer. "An assessment of radial haemolysis in the detection of rubella antibody" // J Clin.Pathol. 1978 - vol.31 -p.35-38.

129. Gerna G., M. Zannino, M. Grazia Revello and E. Petruzzelli. "Development and Evaluation of a Capture Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Determination of Rubella Immunoglobulin M Using Monoclonal Antibodies." // Journal of clinical microbiology -1987 - vol.25 - p.1033-1038.

130. Gerna G., M. Grazia Revello, F. Baldanti, et al. "Prenatal Diagnosis of Rubella Virus Infection by Direct Detection and Semiquantitation of Viral RNA in Clinical Samples by Reverse Transcription-PCR." // Journal of clinical microbiology - 1997 -vol.35 - p.708-713

131. Gie(3auf A., T. Letschka, G. Walder et al. "A synthetic peptide ELISA for the screening of rubella virus neutralizing antibodies in order to ascertain immunity. // J.Immunol.Methods - 2004 - vol.287 - p. 1-11.

132. Glenda G., G.F. Safford, R.G. MacDonald et al. "Development of automated immunoassays for immune status screening and serodiagnosis of rubella virus infection." // Journal of Virological Methods - 1990 -vol.27 -p.227-239.

133. Grangeot-Keros L., B. Pustowoit, and T. Hobman. "Evaluation of Cobas Core Rubella IgG EIA recomb, a new enzyme immunoassay based on recombinant rubella-like particles." // Journal of clinical microbiology -1995 -vol.33 (9)- p. 2392-2394.

134. Grangeot-Keros L. and G. Enders. "Evaluation of a new enzyme immunoassay based on recombinant Rubella virus-like particles for detection of immunoglobulin M antibodies to Rubella virus." // Journal of clinical microbiology, 1997 - vol.35 (2) -p.398-401.

135. Green K.Y. and P.H. Dorsett. "Localization of Epitopes Involved in Hemagglutination and Neutralization by Using Monoclonal Antibodies" // Journal of virology -1986 -vol.57 (3) -p.893-898.

136. Greenwood N.P., Ovsyannikova I.G., Vierkant R.A., et al. "A qualitative and quantitative comparison of two rubella-virus specific IgG antibody immunoassays." // Viral Immunology - 2010 -vol.23 - p.353-357.

137. Gregg N.M. "Congenital cataracts following German measles in the mother." // Trans. Ophthalmol. Soc. Aust. 1941 - vol.3 - p. 35-46.

138. Grillner L., Forsgren M., Barr B., et al. "Outcome of rubella during pregnancy with special reference to the 17th-24th weeks of gestation". // Scand J Infect Dis - 1983; vol.15: p.321-325.

139. Gutiérrez J., M.J. Rodríguez, F. De Ory, et al. "Reliability of Low-Avidity IgG and of IgA in the Diagnosis of Primary Infection by Rubella Virus With Adaptation of a Commercial Test" // J Clin.Lab.Analysis, 1999 - vol.13 - p.1-4.

140. Hamkar R., S. Jalilvand, T. Mokhtari-Azad et al. "Assessment of IgM enzyme immunoassay and IgG avidity assay for distinguishing between primary and secondary immune response to rubella vaccine" // Journal of Virological Methods-2005 - vol.130 -p. 59-65.

141. Hanshaw J.B., Dudgeon J.A., Marshall W.C. "Viral diseases of the fetus and newborn". 2nd ed. Philadelphia, London, Toronto:Saunders; 1985.

142. Hardelid P., Williams D., Dezateux C. et al. "Agreement of rubella IgG antibody measured in serum and dried blood spots using two commercial enzyme-linked immunosorbent assays." // Journal of medical virology -2008 -Vol.80 - p.360-364.

143. Hedman K., Seppala I. "Recent rubella virus infection indicated by a low avidity of specific IgG." // J.Clin.Immunol. 1988 - vol.8 - p.214-221.

144. Hedman K., S.A. Rousseau. "Measurement of avidity of specific IgG for verification of recent primary rubella". // Journal of medical virology - 1989 -vol.27 - p.288-292.

145. Helfand R.F., C. Cabezas, E. Abernathy, et al. "Dried Blood Spots versus Sera for Detection of Rubella Virus-Specific Immunoglobulin M ( IgM ) and IgG in Samples Collected during a Rubella Outbreak in Peru "// Clin.Vac.Immunol - 2007 - vol.15 - p.1522-1525

146. Hiro Y. and Tasaka S. "German measles is a vims desease". // Monatschr.Kinderk. 1938- vol.76 - p.328-332.

147. Hobman T.C., Lundstrom M.L., Gillam S. "Processing and intracellular transport of Rubella Virus structural proteins in COS cells" // Virology - 1990 -vol. 178-p. 122-133.

148. Hofmann G., U.G. Liebert. "Significance of avidity and immunoblot analysis for rubella IgM-positive serum samples in pregnant women" // Journal of Virological Methods, 2005 - vol.130 -p. 66-71.

149. Hodgson J. and Morgan-Capner P. "Evaluation of a commercial antibody capture enzyme immunoassay for the detection of rubella specific IgM". // J.Clin.Pathol. - 1984 - vol.37 - p.573-577.

150. Ho-Terry L. and Cohen A. "Rubella virion polypeptides: characterization by polyacrylamide gel electrophoresis, isoelectric focusing and peptide mapping." // Arch.Virol. - 1982 - vol.42 - p.47-54.

151. Ho-Terry L. and Cohen A. "The role of glycosylation on hemagglutination and immunological reactivity of rubella virus." // Arch.Virol. -1984 - vol.79 -p.139-146

152. Ho-Terry L. and Cohen A. "Rubella virus hemagglutinin: Assosiation with a single virion glycoprotein." // Arch.Virol. 1985 - vol.84 - p.207-215.

153. Ho-Terry L., G.M. Terry, and P. Londesborough. "Diagnosis of foetal rubella virus infection by polymerase chain reaction" // J Gen.Virol. -1990 -vol.71-p.1607-1611.

154. Hubschen J.M., J.R. Kremer, S. De Landtsheer and C.P. Muller. "A multiplex TaqMan PCR assay for the detection of measles and rubella virus" // Journal of Virological Methods -2008 - vol.149 - p. 246-250.

155. Hudson P. and Morgan-Capner P. "Evaluation of 15 commercial enzyme immunoassays for the detection of rubella-specific IgM." // Clin.Diag.Virology -1996-vol.5-p.21-26.

156. Ihara T. "The strategy for prevention of measles and rubella prevalence with measles - rubella ( MR ) vaccine in Japan" // Vaccine -2009 - vol.27, p: 3234-3236.

157. Inouye S., A. Hasegawa, S. Matsuno, and S. Katow. "Changes in antibody avidity after virus infections: detection by an immunosorbent assay in which a mild protein-denaturing agent" // Journal of clinical microbiology1984 - vol.20 - p.525-529.

158. Ishikawa E., Imagawa M., Hashida S. et al. 'Enzyme-labeling of antibodies and their fragments for enzyme immunoassay and immunohistochemical staining. // J.Immunoassay 1983 - vol.4 - p.209-327.

159. Kalkkinen N., K.Oker-Blom and R.F. Pettersson. "Three Genes Code for Rubella Virus Structural Proteins El, E2a, E2b and C" // J Gen Virol - 1984 -vol.65-p. 1549-1557.

160. Kakoulidou M., M. Forsgren, I. Lewensohn-Fuchs and K. Johansen. "Serum levels of rubella-specific antibodies in Swedish women following three decades of vaccination programmes" // Vaccine -2010 - vol.28 -p. 1002-1007.

161. Katow S. and A. Sugiura. "Antibody response to individual rubella virus proteins in congenital and other rubella virus infections." // Journal of clinical microbiology-1985 - vol. 21 (3) - p. 449-451.

162. Katow S. "Rubella virus genome diagnosis during Pregnancy and Mechanism" // Intervirology - 1999 - vol.41 - p.163-169.

163. Ki M. M.H. Kim, B.Y. Choi et al. "Rubella antibody loss rates in Korean children" // Epidemiol. Infect. - 2002, vol.129, p.557-564.

164. Kumakura S., Shibata H., Isobe T. et al. "Comparison of hemagglutination inhibition assay and enzyme immunoassay for determination of mumps and rubella immune status in health care personnel." // J. Clin. Lab. An. -2013 -vol.27-p.418-421.

165. Laemmli U.K. "Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4" // Nature -1970 - vol.227 - p.680-685.

166. LeBaron C.W., B. Forghani, L. Matter, et al. "Persistence of Rubella Antibodies after 2 Doses of Measles-Mumps-Rubella Vaccine" // J.Inf.Dis, 2009 - vol.200 -p.888-899.

167. Lee S.H., Ewer D.P., Frederick P.D., et al. "Resurgence of congenital rubella syndrome in the 1990s: report on missed opportunities and failed prevention policies among women of childbearing age". // JAMA 1992; vol.267 -p.2616-2620.

168. Leuridan E., N. Hens, V. Hutse, et al. "Kinetics of maternal antibodies against rubella and varicella in infants." // Vaccine - 2011 - vol.29 (11) - p. 2222-2226.

169. Linde G.A. "Subclass Distribution of Rubella Virus-Specific Immunoglobulin G" // Journal of clinical microbiology - 1985 - vol.21 (1) -p.117-121. ----

170. Lindegren M.L., Fehrs L.J., Hadler S.C., et al. "Update: rubella and congenital rubella syndrome, 1980-1990". // Epidemiol Rev, 1991; vol.13 -p.341-348.

171. Matancourt A., M.N. Waxham, C. Nicolas et al. "Antibody response to the rubella virus structural proteins in infants with the congenital rubella syndrome. // J.Med.Virol. - 1986 - vol.19 - p.111-122.

172. Matter L., M. Gorgievski-Hrisoho and D. Germann. "Comparison of four enzyme immunoassays for detection of immunoglobulin M antibodies against rubella virus." Journal of clinical microbiology -1994 - vol.32 (9) -p.2134-2139.

173. Matter L., K. Kogelschatz and D. Germann. "Serum Levels of Rubella Virus Antibodies Indicating Immunity: Response to Vaccination of Subjects with Low or Undetectable Antibody Concentrations" // J.Inf.Dis - 1997 -vol.175-p. 749-755.

174. Mauracher C.A., Mitchell L.A., Shukin R., Tingle A.G. "pH-dependent solubility shift of rubella virus capsid protein" // Virology - 1991 - vol.181-p.773-777.

175. Mauracher C.A., S. Gillam, Tingle A.G. "Selective tolerance to El protein of rubella virus in congenital rubella syndrome." // J Immunol - 1993 - vol.151 -p.2041-2049.

176. Medici M.C., M. Martinelli, V. Albonetti, et al. "Evaluation of rubella virus immunoglobulin G (IgG) and IgM assays with the new Vidia instrument." Journal of clinical microbiology - 2008- vol.46 (5)-p. 1847-1849.

177. Meeting on preventing CRS. "Report of a meeting on preventing congenital rubella syndrome: immunization strategies, surveillance needs" (January 2000): WHO bulletin - p. 12-14.

178. Menser M.A., Reye R.K. The pathology of congenital rubella: A review written by request. Pathology - 1974; vol.6: p.215-22.

179. Miller E. Rubella in the United Kingdom. // Epidemiol Infect - 1991; vol.107: p.31-42.

180. Minussi L., R. Mohrdieck, M. Bercini, et al. "Prospective evaluation of pregnant women vaccinated against rubella in southern Brazil" // Reproductive Toxicology - 2008 - vol. 25 - p. 120-123.

181. Mitchell L.A., T. Zhang, M. Ho, et al. "Characterization of rubella virus-specific antibody responses by using a new synthetic peptide-based enzyme-linked immunosorbent assay." Journal of clinical microbiology 1992 - vol.30 (7) -p.1841-1847.

182. Mitchell L.A. "Sex differences in antibody- and cell-mediated immune response to rubella re-immunization" // J Med.Microbiol. -1999 - vol. 48 - p. 1075-1080.

183. Morgan-Capner P., R.S. Tedder and J.E. Mace. "Rubella-specific IgM reactivity in sera from cases of infectious mononucleosis". // J. Hyg. Camb. -1983 - vol.90 - p.407-413.

184. Mortimer P.P., J.V. Parry "The use of saliva for viral diagnosis and screening" // Epidemiol.Inf. - 1988 - vol.101 - p.197-201.

185. Mubareka S., H. Richards, M. Gray, and G.A. Tipples. "Evaluation of commercial rubella immunoglobulin G avidity assays." // Journal of clinical microbiology - 2007 - vol.45 (1) -p.231-233.

186. Murphy F.A., Halonen P.E. and Harrison A.K. "Electron microscopy of the development of rubella virus." 1968 // J.Virol. - vol.2 - p. 1223-1227.

187. Namaei M.H., M. Ziaee, and N. Naseh. "Congenital rubella syndrome in infants of women vaccinated during or just before pregnancy with measles-rubella vaccine" // Ind. J Med.Res. 2008 - vol.127 - p. 551-554.

188. Nedeljkovic J., T. Jovanovic, S. Mladjenovic et al. "Immunoblot analysis of natural and vaccine-induced IgG responses to rubella virus proteins expressed in insect cells." // J.Clin.Virol. -1999 - vol.14 - p.119-131.

189. Nedeljkovic J., T. Jovanovic, C. Oker-Blom et al. "Maturation of IgG avidity to individual rubella virus structural proteins". // J.Clin.Virol. -2001 -vol.22-p.47-54.

190. Nicoara C., K. Zach, D. Trachsel, et al. "Decay of Passively Acquired Maternal Antibodies against Measles , Mumps , and Rubella Viruses" // Clin.Vac.Immunol - 1999 - vol.6 - p.868-871

191. Okamoto K., K. Fuji, and K. Komase. "Development of a novel TaqMan real-time PCR assay for detecting rubella virus RNA." Journal of Virological Methods -2010 - vol.168 (1-2) - p. 267-271.

192. Oker-Blom C., N. Kalkkinen, L. Kaariainen et al. "Rubella virus contains one capsid protein and three envelope glycoproteins, El, E2a and E2b." // J.Virol. - 1983 - vol.46 - p.964-973.

193. Oker-Blom C. "The gene order for rubella virus structural proteins is NH2-C-E1-E2-COOH." // J.Virol. 1984- vol.51 - p.354-358.

194. Oliveira L.C., Okay T.C., Kawasato K.H., Lima L.P. "Comparison of two commercial immunoassays for the detection of anti-rubella IgM and IgG in pediatric patients." // J Immunoassay Immunochem, 2007, vol.28 (3): p.297-306.

195. O'Shea S. H. Dunn, S. Palmer et al. "Automated rubella antibody screening: a cautionary tale." // J.Med.Microbiol. - 1999 - vol.48 - p.1047.

196. Parkman P.D., Buescher E.L. and Artenstein M.S. "Recovery of rubella virus from army recruits." // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. - 1962 - vol. Ill - p.225-230.

197. Parkman P.D., E.L. Buescher, M.S. Artenstein et al. "Studies of rubella. 1.Properties of the virus." // J.Immunol. - 1964 - vol.3 - p.595-607.

198. Partanen P., H. Seppanen, J. Suni, and A. Vaheri. "Selective Reactivity of Antibodies to Human Immunoglobulins G , M , and A with Rubella Virus Proteins." // Journal of clinical microbiology - 1985 - vol.21 (5) - p. 800-802.

199. Pearce A., C. Law, D. Elliman, T.J. Cole, and H. Bedford. "Factors associated with uptake of measles mumps and rubella vaccine (MMR) and use of single antigen vaccines in a contemporary UK cohort: prospective cohort study." // BMJ - 1998 - vol.345 - p.1-7.

200. Pedneault L., I.M. Zrein, L. Robillard, et al. "Comparison of Novel Synthetic Peptide-Based DETECT-RUBELLA Enzyme Immunoassays with Enzygnost and IMx for Detection of Rubella-Specific Immunoglobulin G" // Journal of clinical microbiology - 1994 - vol.32 (4) - p. 1085-1087.

201. Portella G., C. Galli. "Multicentric evaluation of two chemiluminescent immunoassays for IgG and IgM antibodies towards Rubella virus." // Journal of Clinical Virology - 2010 - vol.49 (2) - p. 105-110.

202. Pustowoit B., Grangeot-Keros L., Hobman T.C. et al. "Evaluation of recombinant rubella-like particles in a commercial immunoassay for the detection of anti-rubella IgG." // Clin.Diagn. Virol. -1996 -vol.5 - p.13-20.

203. Pustowoit B. and U.G. Liebert. "Predictive Value of Serological Tests in Rubella Virus Infection"// Intervirology -1998 - vol.41 - p.170-177.

204. Qiu Z., D. Ou, H.E. Wu, T.C. Hobman, and S. Gillam. "Expression and Characterization of Virus-Like Particles Containing Rubella Virus Structural Proteins" // Journal of Virology - 1994 - vol.68 (6) - p. 4086-4091.

205. Revello M.G., Baldanti F., Sarasini A., et al. "Prenatal diagnosis of rubella virus infection by direct detection and semiquantitation of viral RNA in clinical samples by reverse transcription-PCR". J Clin Microbiol - 1997; vol.35: p.708-713.

206. Robertson S.E., Cutts F.T., Diaz-Ortega J.L. et al. "Control of rubella syndrome in developing countries, part 2: Burden of disease from CRS". Bull World Health Organ 1997; vol.75: p.69-80.

207. Robertson S.E., D.A. Featherstone, M. Gacic-Dobo, and B.S. Hersh. "Rubella and congenital rubella syndrome: global update rubella syndrome in developing countries" // Pan Am J Public Health - 2003 - vol.14 (5) - p. 306315.

208. Robinson J.L., B.E. Lee, J.K. Preiksaitis, et al. "Prevention of Congenital Rubella Syndrome — What Makes Sense in 2006?" // Epidemiol Rev -2006 -vol.28 - p. 81-87.

209. Salonen E-M., T. Hovi, O. Meurman et al. "Kinetics of specific IgA, IgD, IgE, IgG and IgM antibody response in rubella." // J.Med.Virol. 1985 - vol.16 -p.1-9.

210. Sarnesto S. "Proportions of IgG classes and subclasses in rubella antibodies. // Scand.J.Immunol. - 1985 - vol.21 - p.275-283.

211. Semerikov V.V., I.N. Lavrentyeva, V.F. Popov et al. "Rubella in the Russian Federation: epidemiological features and control measures to prevent the congenital rubella syndrome". // Epidemiol. Infect. (2000), vol.125, p.359-366.

212. Seppanen H. "Development of a highly specific and sensitive rubella immunoglobulin M antibody capture enzyme immunoassay that uses enzyme-labeled antigen." // Journal of clinical microbiology - 1990- vol. 28 (4) - p. 719723.

213. Sever J.L., Nelson K.B., Gilkeson M.R. "Rubella epidemic, 1964: effect on 6,000 pregnancies". // Am J Dis Child, 1965; vol.110 - p.395-407.

214. Sever J.L., N.R. Tzan, D.L. Madden, I.C. Shekarchi. "Rapid Latex Agglutination Test for Rubella Antibody" // Journal of clinical microbiology 1983-vol.17 (1) -p.52-54.

215. Skendzel L.P. "Rubella immunity. Defining the level of protective antibody." // Am.J.Clin.Pathol. 1996 - vol.106 - p.170-174.

216. Smith J.A., and A.C. Cummins. "Evaluation of a Rubella Hemagglutination Inhibition Test System" // Journal of clinical microbiology 1976-vol.3 (1)-p.5-7.

217. South M.A., Sever J.L. "Teratogen update: the congenital rubella syndrome". Teratology, 1985; vol.31 - p.297-307.

218. Stambos V., J., Leydon, M. Riddell et al. "Evaluation of the World Health Organization global measles and rubella quality assurance program, 2001-2008". //J Infect Dis. 2011 Jul; - vol.204:p.499-505.

219. Starkey W.G., J. Newcombe, K.M. Corbett, et al. "Use of rubella virus El fusion proteins for detection of rubella virus antibodies." Journal of clinical microbiology, 1995 - vol.33 (2) - p. 270-274.

220. Steece R.S., M.S. Talley, M.R. Skeels, and G.A. Lanier. "Comparison of enzyme-linked immunosorbent assay, hemagglutination inhibition, and passive latex agglutination for determination of rubella immune status." // Journal of clinical microbiology -1985 - vol.21 (1) (January): p.140-142.

221. Stewart G.L., et al. "Rubella-virus hemagglutination- inhibition test." // N.Eng.J.Med. - 1967. - vol.276 - p.554-557.

222. Suomalainen M., H. Garoff, and M.D. Baron. "The E2 Signal Sequence of Rubella Virus Remains Part of the Capsid Protein and Confers Membrane Association In Vitro" // Journal of virology - 1990 - vol.64 (11) - p. 5500-5509.

223. Swan C., Tostevin A.L., Barham Black G.H. "Final observations on congenital defects in infants following infectious diseases during pregnancy, with special reference to rubella". Med J Aust 1946; vol.2(26): p.889-909.

224. Takahashi S., F. Machikawa, A. Noda, T. Oda, and T. Tachikawa. "Detection of Immunoglobulin G and A Antibodies to Rubella Virus in Urine and Antibody Responses to Vaccine-Induced Infection" // Clin.Diagn.Lab.Immunol. - 1998 - vol.5 - p.24-27.

225. Tang J., Aarons E., Hesketh L.M., et al. "Prenatal diagnosis of congenital rubella infection in the second trimester of pregnancy". // Prenat Diagn 2003; vol.23: p.509-512.

226. Tedder R.S., J.L.. Yao, M.J. Anderson. "The production of monoclonal antibodies to rubella hemagglutinin and their use in antibody-capture assays for rubella-spesific IgM. // Journal of Hygiene - 1982 - vol.88 - p.335-350.

227. Thomas H.I.J., P. Morgan-Capner, J.E. Cradock-Watson et al. "Slow maturation of IgGl avidity and persistence of specific IgM in congenital rubella: implications for diagnosis and immunopathology."// Journal of medical virology -1993 - Vol.41-p.196-200.

228. Thomas H.I.J., Barett E., Hesketh L.M. et al. "Simultaneous IgM reactivity by ELA more than one virus in measles, parvovirus B19 and rubella infection." // Journal of clinical virology -1999 - vol.14 - p.107-118.

229. Tipples G.A. R. Hamkar, T. Mohktari-Azad et al. "Evaluation of rubella IgM enzyme immunoassays." // Journal of clinical virology - 2004 - vol.30 -p.233-238.

230. Tischer A., Gerike E. 'Immune res ponse after primary and re-vaccination with different combined vaccines against measles, mumps, rubella". Vaccine, 2000 - vol.18 - p.1382-1392.

231. Tisher A., N. Andrews, G. Kafatos et al. "Standardization of measles, mumps and rubella assays to enable comparisons of seroprevalence data across 21 European countries and Australia" // Epidemiol.Infect. - 2007 - vol.135 - p. 787-797.

232. Towbin H., Staehelin T., Gordon J. "Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications". // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1979 - vol.76, p.4350-4354.

233. Usonis V. I. Anca, F. André et al. "Rubella revisited: Where are we on the road to disease elimination in Central Europe." // Vaccine - 2011 - vol.29 -p.9141-9147.

234. Vaananen P., V.M. Hâivà, P. Koskela and O. Meurman. "Comparison of a Simple Latex Agglutination Test with Hemolysis-in-Gel, Hemagglutination Inhibition, and Radioimmunoassay for Detection of Rubella Virus Antibodies". // Journal of clinical microbiology, 1985 - vol.21 - p.793-795.

235. Vauloup-Fellous C. and L. Grangeot-Keros. "Humoral Immune Response after Primary Rubella Virus Infection and after Vaccination"// Clin.Vac.Immunol- 2007 - vol.14 (5) - p. 644-647.

236. Vesikari T. and Vaheri A. "Rubella: a method for rapid diagnosis of a recent infection by demonstration of IgM antibodies. // Br.Med.J. 1968 - vol.1 -p.221-223.

237. Vijayalakshmi P., Kakkar G., Samprathi A. et al. Ocular manifestations of congenital rubella syndrome in a developing country. // Indian J Ophthalmol -2002; vol.50: p.307-311.

238. Vijayalakshmi P. V.R. Muthukkaruppan, A. Rajasundari et al. "Evaluation of a commercial rubella IgM assay for use on oral fluid samples for diagnosis and surveillance of congenital rubella syndrome and postnatal rubella". // Journal of Clinical Virology - 2006 - Vol. 37, p. 265-268.

239. Voller A. and D E Bidwell. 1976. "Enzyme-immunoassays for antibodies in measles, cytomegalovirus infections and after rubella vaccination" // Br. J Exp.Path. - vol.57 - p. 243-247.

240. Vyse A.J., D.W.G. Brown, B.J. Cohen, and R. Samuel. "Detection of Rubella Virus-Specific Immunoglobulin G in Saliva by an Immunosorbent Assay Using Monoclonal Antibody to Fluorescein Isothiocyanate" // Journal of clinical microbiology -1999 - vol.37 - p.391-395.

241. Wandinger K-P, Saschenbrecker S., Steinhagen K. et al. "Diagnosis of recent primary rubella virus infections: Significance of glycoprotein-based IgM serology, IgG avidity and immunoblot analysis." // Journal of Virological Methods, 2011 - vol.174 (1-2) - p. 85-93.

242. Weber B., Enders G., Schlosser R., Wegerich B. et al. "Congenital rubella syndrome after maternal reinfection". // Infection - 1993 - vol.21 - p.118-121.

243. Weller T.H. and Neva F.A. "Propagation in tissue culture of cythopatic agents from patients with a rubella-like illness." 1962. // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. - vol.111 - p.215-225.

244. Wen H. and Zhiyu W. "Expression and Characterization of Rubella Virus Glycoprotein El in Yeast Cells" // Intervirology 2005. - vol.48 - p.321-328.

245. Wolinsky J.S., W.T. Moore, A.M.Y. Lovet et al. "An Antibody- and Synthetic Peptide-Defined Rubella Virus El Glycoprotein Neutralization Domain" // Journal of virology - 1993 - vol.67 (2) - p. 961-968.

246. WHO. Standartization of the nomenclature for genetic characteristics of wild-type rubella viruses. // Wkly Epidemiol Rec - 2005 - vol.80 - p.125-132.

247. Zhang T., C.A. Mauracher, Leslie A.N.N. Mitchell, and A.J. Tingle. "Detection of Rubella Virus-Specific Immunoglobulin G ( IgG ), IgM, and IgA Antibodies by Immunoblot Assays." // Journal of clinical microbiology - 1992 -vol.30 (4) - p.824-830.

248. Zrein M., J.H. Joncas, L. Pedneault et al. "Comparison of a whole-virus enzyme immunoassay (EIA) with a peptide-based EIA for detecting rubella

virus immunoglobulin G antibodies following rubella vaccination." // Journal of clinical microbiology, 1993 - vol.31 (6) - p. 1521-1524.