Совершенствование антибактериальной терапии при наружных отитах у собак и кошек на основе биопрепарата бактериофагов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пустовит Егор Анатольевич

• Пустовит Егор Анатольевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Пустовит Егор Анатольевич

1.1 Актуальность темы исследования

1.2 Степень разработанности темы

1.3 Цель и задачи исследования

1.4 Научная новизна

1.5 Теоретическая и практическая значимость работы

1.6 Методология и методы исследования

1.7 Степень достоверности и апробация результатов исследований

1.8 Личный вклад автора

1.9 Публикации

1.10 Структура и объем диссертации

1.11 Основные положения, выносимые на защиту

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Особенности этиологии и патогенеза наружных отитов у собак и кошек и роль микробиома в развитии патопроцесса

2.2 Проблемы антибактериальной терапии при наружных отитах у собак и кошек

2.3 Альтернативные стратегии противомикробной терапии при отитах у мелких домашних животных

2.4 Антибактериальная эффективность бактериофагов при инфекционных патологиях

2.5 Заключение по обзору литературы

3 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Материалы и методы

3.2 Результаты собственных исследований

3.3 Обсуждение полученных результатов

4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

7 ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Информационное письмо об участии диссертанта в выделении и депонировании бактериофага Staphylococcus pseudintermedius vBSpsM 3/1_№257

Приложение Б. Акт об определении фагокинетики биопрепарата на основе бактериофагов для лечения наружных отитов у собак и кошек

Приложение В. Проект инструкции по применению биопрепарата на основе бактериофагов для лечения наружных отитов у собак и кошек

Приложение Г. Акт о клинической апробации экспериментального биопрепарата на основе бактериофагов при хронических наружных отитах у собак и кошек

Приложение Д. Акт о клинической апробации экспериментального биопрепарата на основе бактериофагов при острых наружных отитах у собак и кошек

1 ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование антибактериальной терапии при наружных отитах у собак и кошек на основе биопрепарата бактериофагов»

1.1 Актуальность темы исследования

Наружный отит - воспаление кожи наружного слухового прохода [49; 116; 149; 156; 159], а, иногда, и ушной раковины [116; 156] - является распространенным незаразным заболеванием или патологическим состоянием у мелких домашних животных [13; 128; 149; 159; 224]. Проблема взаимодействия макро- и микроорганизмов, происходящего в слуховом канале собак и кошек, рассматривается исследователями с разных сторон. Многочисленные авторы определяют основополагающую роль в этиологии и патогенезе наружных отитов для бактерий и грибов [8; 15; 18; 22; 64; 79; 102; 116; 153]. Доказано, что у собак клиническая микробиота при отитах (например, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Malassezia spp. и Candida spp.) способна образовывать биопленку, увеличивающую устойчивость микроорганизмов к неблагоприятным факторам внешней среды, а, также, - к химиотерапевтическим препаратам (антибиотикам/антимикотикам) [18].

Антибиотикорезистентность циркулирующих патогенных и сапрофитных микроорганизмов - участников этиологии и патогенеза отитов имеет тенденцию к распространению, а также способствует расширению спектра неактивных средств [4; 29; 41].

У кошек вопросы биопленкообразования, превалитета бактериального представительства и антибиотикорезистентности при отитах в доступных источниках предметно не прорабатывались.

Также исследовательские данные подчеркивают ассоциативность микроорганизмов и возможную преимущественную одно-, двух- и трехсочленную составляющую микробиоценоза наружного слухового прохода (НСП) при воспалении [2; 3; 22; 29; 34]. Последнее может послужить вопросом дальнейших исследований. Проблема совершенствования антибактериальной и

антимикотической терапии патологий уха у собак и кошек также требует исследовательского поиска методов и средств, альтернативных химиотерапевтическим. В этой связи метод фаготерапии при отитах у мелких домашних животных представляется нам перспективным и актуальным для исследования.

Таким образом, выделение и изучение биологических свойств бактериофагов, гомологичных актуальным бактериальным патогенам при отитах, с целью подбора штаммов-кандидатов для создания прототипа лекарственного средства, разработка технологии биопрепарата и метода фаготерапии, а, также, оценка эффективности экспериментального средства при лечении наружных отитов у собак и кошек представляют научный интерес.

1.2 Степень разработанности темы

Многочисленные научные данные указывают, что наружный отит -распространенное заболевание собак и, в меньшей степени, кошек [116; 156; 159; 225], в патогенезе которого активную роль играют микроорганизмы. Коагулазоположительные стафилококки - наиболее часто изолируемые бактерии, присутствующие нередко с Malassezia canis, а Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp. являются часто встречаемыми грамотрицательными бактериями. Другие микроорганизмы, такие как бета-гемолитические стрептококки, энтерококки, Escherichia coli и коринебактерии - также важны [153].

Многочисленные данные, касающиеся бактериальной обсемененности слуховых проходов, в большинстве случаев имеют ряд общих положений. Отмечают, что патогенные стафилококки и Pseudomonas aeruginosa при отитах часто проявляются в виде моноинфекций, в то время как другие бактериальные агенты ассоциированы с микст-инфекциями [3; 153]. Алексеева С.М. и Осокина К.А. (2020) считают, что при остром отите микроорганизмы чаще выделялись в монокультуре, при хроническом - в ассоциациях [3].

В результате 7-летних исследований видового состава и антибиотикочувствительности бактерий, выделяемых от собак и кошек из воспаленного слухового прохода, S. Kroemer (2014) и соавторами были идентифицированы 359 штаммов P. aeruginosa, 201 S. (pseudo)intermedius и 30 S. aureus, обладающих множественной лекарственной устойчивостью [155]. Штаммы данных микроорганизмов, выделенные рядом других исследователей, также отличались высоким уровнем антибиотикорезистентности [4; 29; 41].

Помимо резидентных бактерий, таких как Staphylococcus spp., Streptococcus spp., E. coli, Corynebacterium spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp. [21], при отитах выделяли множество других (Corynebacterium spp. Arcanobacterium spp, Micrococcus, Bacteroides spp, Proteus spp., Enterococcus spp., Bacillus spp.) микроорганизмов [2; 15; 18; 64; 155], но патогенность многих из них (например, Corynebacterium spp. и Arcanobacterium spp.) не была однозначной [64; 137; 155].

В 2018 году Мачалова Ж.Г. отметила ассоциативность микробиома ушного слухового прохода, а, также, выявила закономерность: при остром течении отита чаще выделялась грамположительная микрофлора, а при хроническом -грамотрицательная [21]. Исследования Пашковой Т.М. (2018) определяют различия в биопрофилях микроорганизмов, выделенных от больных животных при различных стадиях процесса. Выявлено повышение на 40 % и более персистентных свойств ассоциативной микрофлоры биотопов наружного слухового прохода у штаммов, выделенных при хроническом процессе [29].

Многие из вышеперечисленных авторов отмечают патогенетическую поддерживающую роль бактерий в развитии воспалительного процесса наружного слухового прохода (НСП) при этиотропном значении аллергических, паразитарных и травматических факторов.

Карабановым С.Ю. (2018) в опытах на созданных биологических моделях отитов изучен их патогенез и свойство биопленкообразования выделяемых бактерий, выявлена высокая антибиотикорезистентность патогенных изолятов, находящихся в составе биопленки, определена в сравнительном аспекте эффективность различных схем антибиотикотерапии животных [18].

Выполненные исследования поднимают проблему существования аналогичных сочленов микробиологического пейзажа у собак и кошек в условиях высокого антропоценоза, а также актуальных способов борьбы с патогенными участниками данного микробиоценоза.

1.3 Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлось совершенствование терапевтических подходов, направленных на лечение животных путем устранения патогенной микрофлоры, при наружных отитах у собак и кошек на основе разработанного биопрепарата бактериофагов. Исходя из цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить этиологию и патогенез наружных отитов у собак и кошек, установить нозологическую роль микроорганизмов в развитии и поддержании воспаления наружного слухового прохода (НСП);

2. Определить целевые виды бактерий для совершенствования антибактериальной терапии собак и кошек при воспалении НСП;

3. Обосновать и провести фармакологическую формуляцию прототипа биопрепарата для антибактериальной терапии при наружных отитах у собак и кошек;

4. Определить способ наработки, очистки и концентрирования экспериментального средства, сформировать требования контроля, наработать пилотные серии прототипа;

5. Разработать способ применения нового препарата, изучить его клиническую эффективность в составе комплексной терапии при наружных отитах у собак и кошек.

1.4 Научная новизна

Проведен микробиологический мониторинг при наружных отитах у собак и кошек в различных условиях содержания. Определены актуальные виды бактерий - участников этиологии и патогенеза наружных отитов у собак и кошек, установлены их патогенность и антимикробный профиль.

Впервые обоснован и разработан состав биопрепарата для лечения отитов у собак и кошек. Подобраны и выделены вирулентные бактериофаги, изучены биологические свойства выделенных бактериофагов, устойчивость к температурному фактору и кислотности среды.

Впервые селекционирован в качестве штамма-кандидата бактериофаг Staphylococcus pseudintermedius vB SpsM 3/1_№257, депонированный в коллекции производственных штаммов.

Проведена первичная фармацевтическая разработка экспериментального средства на основе бактериофагов, отработаны методы концентрирования и очистки бактериофагов в ультрафильтрационных ячейках, установлены технологические параметры наработки прототипа биопрепарата.

Разработаны пилотные серии биопрепарата - многокомпонентного средства, впервые изучена его эффективность in vitro и проведена клиническая апробация при наружных отитах у собак и кошек. Метод фаготерапии с использованием прототипа при данной патологии научно обоснован и применен впервые.

1.5 Теоретическая и практическая значимость работы

Раскрыт патогенез наружных отитов у собак и кошек и современная значимость отдельных видов микробиоты с её резистентным профилем. Обоснована фаготерапия как новый перспективный метод патогенетической терапии при отитах, осложненных патогенной микрофлорой.

Сконструировано экспериментальное средство для терапии наружных отитов у мелких домашних животных. Показана возможность наработки многосоставного средства на основе бактериофагов с использованием традиционных рутинных биотехнологических методов, отработаны технологические режимы концентрирования и очистки бактериофагов в составе биопрепарата. Получен штамм бактериофага Staphylococcus pseudintermedius vB SpsM 3/1_№257, обладающий производственно-перспективными свойствами, подобраны к нему матровые культуры гомологичного патогена.

Показана терапевтическая эффективность экспериментального биопрепарата при отитах у собак и кошек и метода фаготерапии, совершенствующего антибактериальную компоненту в составе комплексной терапии собак и кошек при наружных отитах.

1.6 Методология и методы исследования

Диссертационные исследования, методологически сформированные в соответствии с целью и задачами исследования, были направлены на изучение биологических свойств бактериофагов для определения потенциального состава и эффективности прототипа антибактериального биопрепарата, альтернативного антибиотикам и его апробацию в условиях in vitro и in vivo. В работе были использованы методы исследований: клинические, клинико-лабораторные, микробиологические, биотехнологические, а, также, методы статистического анализа.

Методология диссертационной работы спланирована и логически выстроена в соответствии с целью и задачами исследования. Основными направлениями научно-исследовательской работы стали установление аспектов этиологии и патогенеза наружных отитов у собак и кошек для определения оптимального состава нового терапевтического средства, разработка пилотных

серий биопрепарата на основе бактериофагов и их апробация в реальных клинических условиях.

1.7 Степень достоверности и апробация результатов исследований

По теме диссертации изучено 268 источников научных исследований отечественных и зарубежных авторов. Данные, полученные в результате проведения диссертационной работы, подвергали статистической обработке, фиксировали актами клинических испытаний, которые были утверждены в установленном порядке. Биологические свойства выделенного бактериофага к Staphylococcus pseudintermedius комиссионно воспроизводимы и контролируемы при депонировании штамма и его периодическом контроле.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на международных научно-практических конференциях: "Молодые ученые в аграрной науке" (Луганск, 14.04.2020), "Новейшие достижения в клинической и экспериментальной ветеринарной медицине" (Москва, 18.12.2020), а также на "I этапе Всероссийского конкурса на лучшую научную работу среди студентов, аспирантов и молодых ученых аграрных образовательных и научных организаций" (Москва, 01.03.2023), I и II Всероссийских научно-практических симпозиумах "Бактериофаги: новое слово" (Москва, 15.03.2023; 27.03.2024).

1.8 Личный вклад автора

Автор непосредственно изучил литературные источники, связанные с темой диссертации, установил превалирующие этиологические и патогенетические факторы развития воспаления НСП, провел бактериологический скрининг при наружных отитах у собак, выделил штаммы бактериофагов из патологического очага (наружный слуховой проход) и окружающей среды, в которой обитали

исследованные животные. Также были изучены биологические свойства фагов, включая их активность, литический спектр, свойства в единичном цикле "фаг-клетка", обоснована формуляция, разработана биотехнология и проведена наработка экспериментальных серий антибактериального средства на основе бактериофагов, проведены исследования по его эффективности in vitro и in vivo. Проведена клиническая апробация усовершенствованного метода терапии при отитах на основе разработанного биопрепарата.

1.9 Публикации

По материалам работы опубликованы 8 научных статей, из них 4 - в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

1.10 Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 176 листах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические предложения по использованию результатов исследования, список использованной литературы (268 источников, в том числе 225 научных работ иностранных авторов). Диссертация содержит 23 таблицы, 14 рисунков, 5 приложений.

1.11 Основные положения, выносимые на защиту

• Этиологические факторы и аспекты патогенеза наружных отитов у собак и кошек;

• Патогенетически значимые виды бактерий при наружных отитах собак и кошек;

• Биологические свойства выделенных и отобранных бактериофагов;

• Состав и биотехнология экспериментального средства на основе бактериофагов для антимикробной терапии собак и кошек при наружных отитах;

• Метод применения и терапевтическая эффективность разработанного биопрепарата, совершенствование лечебных мероприятий при наружных отитах у собак и кошек.

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Особенности этиологии и патогенеза наружных отитов у собак и кошек и роль микробиома в развитии патопроцесса

Этиологические факторы развития наружного отита у мелких домашних животных семейств псовых и кошачьих. Наружный отит -воспаление кожи наружного слухового прохода [49; 116; 149; 156; 159], а, иногда, и ушной раковины [116; 156] - является распространенным состоянием у мелких домашних животных [36; 128; 149; 159; 224], встречающимся у 4,6-20 % в клиническом представительстве у собак [16; 42; 116; 156; 159; 225] и 2 % - у кошек [42; 54].

В научной литературе представлены разные классификации факторов, влияющих на возникновение наружного отита у собак и кошек. Основные классификации представлены следующим образом:

1. Первичные, предрасполагающие и поддерживающие [54; 159].

2. Первичные, вторичные, предрасполагающие и поддерживающие [43;

225].

Разница между этими двумя классификациями состоит в том, что микроорганизмам, участвующим в патологическом процессе в первой классификации уделяется поддерживающая роль [54], а во второй -этиопатогенетическая роль [225].

Часть исследователей считает, что бактерии и грибы могут непосредственно вызывать наружный отит [7; 46; 47; 56; 57; 62; 76; 79; 102; 109; 135; 142; 144; 154; 156; 164; 165; 173; 187; 201; 224; 230; 233; 258], другая часть придерживается мнения, что, на фоне нарушенных барьерных и иммунных функций кожного покрова наружного слухового прохода, развивается патогенное действие микроорганизмов [49; 56; 64; 119; 128; 148; 154; 203; 237], в связи с чем используется дефиниция "этиопатогенез" [49] для описания взаимодействия

бактериальных и грибных (грибковых) факторов со средой наружного слухового прохода макроорганизма, ввиду затруднения выделения этиологической роли бактерий отдельно.

Среди первичных факторов авторы выделяют:

- эктопаразиты (в т.ч. Otodectes cynotis, Sarcoptes scabiei, Notoedres cati, Eutrombicula alfreddugesi, Demodex canis и Demodex cati и другие) [17; 54; 149; 203; 205; 225];

- инородные тела (растительные ости, грязь, скопления лекарств и другие) [17; 54; 149; 205; 225];

- реакции гиперчувствительности (аллергии: пищевая аллергия, контактная аллергия, аллергический блошиный дерматит, атопический дерматит [35; 54; 149; 205; 225; 203], системная красная волчанка, обыкновенная пузырчатка и листовидная пузырчатка [54; 203; 205]);

- расстройства кератинизации (себорея) [54; 203; 205; 225];

- эпителиальные дефекты эндокринной природы (гипотиреоз, различные эндокринные нарушения яичников и Сертоли-клеточные новообразования семенников) [149; 205];

- неоплазии [54; 205; 225];

- системные вирусные заболевания, приводящие к иммуносупрессии клеточных факторов и оппортунистической колонизации наружного слухового прохода (чума собак, лейкемия кошек) [54; 205].

К факторам предопределяющего значения следует отнести:

- врожденные и приобретенные анатомические особенности строения ушного канала [5; 54; 79; 149; 205; 225];

- мацерация наружного слухового прохода (размягчение кожи под воздействием влаги: плавание, мытье животных) [54; 103; 149; 205; 225];

- ошибки ухода (травматичное использование аппликаторов с ватными наконечниками, энергичное выщипывание волос из слухового прохода) и лечения могут приводить к отеку и эрозии эпителия уха, что предрасполагает к оппортунистическим инфекциям [54; 205].

Факторность, развивающая и поддерживающая воспалительный процесс. Поддерживающими факторами являются прогрессирующие патологические изменения слухового прохода, барабанной перепонки и среднего уха, которые, в конечном итоге, препятствуют разрешению болезни [225]:

- средний отит [54; 205; 225] (у собак и кошек средний отит возникает в результате распространения наружного отита, а, также, в результате инфекций, восходящих по евстахиевой трубе, или в результате гематогенного распространения),

- прогрессирующие патологические изменения [54; 205; 225], например, наружный церуминозный (церуминальный) отит, несомненно, является мощным фактором поддерживания заболевания.

Хроническое воспаление в ушных каналах вызывает атрофию сальных желез, а, также, увеличение и гиперактивность церуминозных желез. При этом возникают наружная, эпидермальная и дермальная гиперплазия, сопровождающиеся воспалительной инфильтрацией. Росту микробов способствуют выделение серы и экссудата и микроклиматические изменения, возникающие в результате прогрессирующего стеноза просвета наружного слухового прохода. Воспаление, вызванное новой микробной популяцией, стимулирует дальнейшую пролиферацию тканей, вызывая порочный круг инфекции и изменения тканей [54].

Собаки и кошки всех пород и возрастов могут быть поражены наружным отитом, но некоторые группы подвергаются более высокому риску. Отмечено, что самая высокая заболеваемость у миниатюрных пуделей, кокер-спаниелей [54; 149; 225], фокстерьеров [54], лабрадор-ретриверов [149], золотистых ретриверов [149; 159; 196], кавалер-кинг-Чарльз-спаниелей [149], вест-хайленд-уайт-терьеров [159], китайских шарпеев [54; 196], бассет-хаундов, лабрадудлей, биглей [196], французских бульдогов [195], гималайских и персидских кошек [54]. Широта данного списка обусловлена склонностью большинства перечисленных выше пород к различным реакциям гиперчувствительности и / или особенностью

морфологии органа слуха - висячими ушами, физиологически узким ушным проходом [54; 149; 195; 196; 225].

Этиологически и патогенетически значимые микроорганизмы при наружных отитах. В норме и в среднем, и в наружном ухе могут быть бактерии [152; 248], но, при нарушении барьерной функции кожи и при наличии предрасполагающих факторов, возникают колонизации оппортунистическими инфектами и патологические изменения, которые препятствуют разрешению патологического процесса.

В ушном канале большинства клинически здоровых собак и кошек содержится небольшое количество различных комменсальных и потенциально патогенных бактерий и дрожжей. Следовательно, посев бактерий и грибов из ушных слуховых проходов пациентов с отитом не подтверждает, что эти организмы играют причинную роль в процессе заболевания.

Комменсальные и патогенные бактерии быстро колонизируют поврежденный слуховой проход. Размножение микроорганизмов усугубляет и поддерживает воспалительную реакцию в ушном канале за счет воздействия факторов патогенности и образования биопленок [43; 54].

Многие исследовательские работы посвящены микробиоте наружного слухового прохода собак и кошек в норме и при патологии [30; 44; 49; 55; 62; 65; 66; 67; 74; 79; 78; 80; 86; 93; 94; 95; 99; 102; 116; 118; 120; 122; 123; 128; 137; 149; 151; 155; 156; 159; 164; 165; 168; 170; 171; 175; 179; 185; 187; 190; 198; 201; 213; 216; 224; 225; 227; 256; 266].

И в случаях наружного отита, и в клинически здоровых ушах собак и кошек превалирующий микробиом всегда представлен либо однокомпонентно (один бактериальный или грибковый микроорганизм), либо двух-, трех-, реже - четырех и более компонентными ассоциациями микроогранизмов [44; 49; 55; 62; 65; 66; 67; 74; 79; 78; 80; 86; 93; 94; 95; 99; 102; 116; 118; 120; 122; 123; 128; 137; 149; 151; 155; 156; 159; 164; 165; 168; 170; 171; 175; 179; 185; 187; 190; 198; 201; 213; 216; 224; 225; 227; 256; 266]. Причем, стоит заметить, что не все высеваемые при

микробиологических исследованиях организмы обладают патогенными свойствами [128; 227].

Среди бактерий, наиболее часто выделяющихся из ушей с острым и хроническим отитом, отмечают следующие микроорганизмы:

1. Staphylococcus spp. [6; 17; 30; 36; 43; 55; 71; 164; 213; 256]:

1.1. Staphylococcuspseudintermedius [47; 48; 55; 56; 69; 99; 102; 110; 128; 137; 139; 148; 154; 155; 159; 164; 187; 213; 230; 256] при наружных отитах является наиболее часто индицируемой бактерией, по данным исследователей встречается в 38,7 % образцов.

Из образцов, отобранных в случаях наружного отита, инфекции, вызванные Staphylococcus spp., часто встречаются как у кошек, так и у собак [164], но, кроме того, отмечена закономерность, что S. pseudintermedius чаще встречается у собак, в то время как у кошек более распространен S. aureus [164].

1.2. Staphylococcus aureus [6; 68; 82; 102; 155; 164; 206] выделяется с разных частей тела собак и кошек (кожа, ноздри и область ануса).

1.3. Staphylococcus schleiferi [190; 213; 230].

1.4. Staphylococcus epidermidis [213].

2. Pseudomonas spp. [30; 36; 42; 43; 102; 128; 149; 155; 159; 164; 187]:

2.1. Pseudomonas aeruginosa [109; 128; 149; 151; 155; 159; 164; 244; 246;

247].

2.2. Pseudomonas cepacia [151; 244; 246].

3. Streptococcus spp. [17; 36; 42; 71; 137; 149; 164].

4. Escherichia coli [42; 159; 164].

5. Enterococcus spp. [36; 43; 137; 149; 164].

6. Proteus spp. [6; 36; 42; 71; 159; 164].

7. Corynebacterium spp. [36; 43; 44; 88; 104; 132; 134; 137; 150; 159; 164; 238;

266].

Патогенность коринебактерий при отитах у собак стоит под вопросом, потому что это - часть резидентной микробиоты, и в многочисленных исследованиях они всегда находились с другими бактериями и / или дрожжами

[44; 118; 120; 123; 266]. Corynebacterium auriscanis наиболее часто обнаруживается у собак при отите [137].

В исследованиях медицины человека критерии, предлагаемые для подтверждения прямой связи между Corynebacterium spp. и болезнью, включают поиск чистой культуры с пораженного участка и изоляции бактерий с участков, которые обычно стерильны [108].

8+. Редко выделяются:

Arcanobacterium pyogenes [64] (Trueperella pyogenes согласно современной классификации);

Klebsiella spp. [159];

Enterobacter spp. [159].

Из грибов наиболее часто встречается Malassezia pachydermatis [5; 36; 42; 54; 62; 65; 66; 67; 79; 78; 77; 80; 81; 95; 122; 124; 125; 128; 149; 156; 159; 165; 170; 171; 179; 185; 201; 224; 225; 257], микроскопический гриб, который раньше назывался Pityrosporum pachydermatis и Pityrosporum canis [67; 210].

Редко в этиологии и патогенезе наружных отитов могут участвовать комменсальные (плесневые) виды грибов: Aspergillus spp. [54; 116], Aspergillus niger [116], Aspergillus fumigates [116], Aspergillus terreus [116], Candida albicans [6; 74; 198], Candida parapsilosis [102], Candida tropicalis [74,112], Trichosporon cutaneum [102], Sporothrix schenkii [54], Cryptococcus laurentii [62], Rhodotorula spp. [97], Microsporum spp. и Trichophyton spp. [54].

2.2 Проблемы антибактериальной терапии при наружных отитах у

собак и кошек

Терапевтическое вмешательство при наружном отите зависит от определения всех причинных факторов, имеющих негативные последствия [225] и патогенетических факторов.

Выявление первичных причин наружного отита является наиболее важным фактором лечения, особенно в хронических случаях болезни [203]. Терапевтическая тактика базируется на этиотропном, патогенетическом и симптоматическом методах, в которых основополагающая роль принадлежит антибактериальной терапии: устранению развивающего и поддерживающего патологический процесс фактора.

Все чаще мультирезистентные бактерии затрудняют лечение инфекций в ветеринарии [149]. Одним из факторов, повышающих риск развития таких мультирезистентных бактериальных изолятов, является многократное воздействие низких концентраций антибиотиков [52; 223], что может произойти при неудовлетворительном соблюдении режима их применения [149].

На данный момент отмечены следующие проблемы антибактериальной терапии при наружных отитах:

1. Неправильная бактериологическая диагностика и выбор терапевтического средства.

Данная проблема приводит к временной позитивной динамике, но дальнейший оздоровительный эффект не прогнозируем. Неназначение агрессивной системной противомикробной терапии при лечении хронического бактериального наружного отита способствует рецидиву заболевания [54].

Несмотря на то, что некоторые авторы считают спорной ценность определения антибиотикочувствительности у собак при отите из-за проблем с воспроизводимостью данных [227], рекомендуя для простых случаев наружных отитов использовать эмпирическую терапию, большинство из них же утверждают, что, особенно в случаях хронических отитов, стоит проконсультироваться с микробиологической лабораторией [153; 173].

Соответственно, крайне важно провести бактериологические, микологические [128; 257] и цитологические [39; 54; 159; 257] исследования в дополнение к тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам перед выбором антибиотика для лечения наружного отита у мелких домашних животных [128; 257], в том числе, потому что регулярная оценка

антибиотикочувствительности способствует оценке антимикробной резистентности и способствует обеспечению долгосрочной эффективности антибактериальных средств [145; 191].

2. Неудобство, а также неудачи или некорректное введение препаратов в воспаленный слуховой проход.

Введение антимикробных препаратов без должной чистки уменьшает вероятность успеха терапии [153].

Травматичное использование аппликаторов с ватными наконечниками для удаления экссудата из слухового прохода и энергичное выщипывание волосков из слухового прохода может привести к отеку и эрозии эпителия уха, что предрасполагает к дальнейшему развитию оппортунистических инфекций [54]. Также эффективность антибактериальной терапии может быть недостаточной в случае слухового прохода у собак и кошек, наружная часть которого - длинная и узкая, имеет изгиб. Препарат для местного применения в этих случаях может не достигать глубоколежащих тканей [187].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пустовит Егор Анатольевич, 2024 год

6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамс, М Бактериофаги / М Адамс. - М. : Издательство иностранной литературы, 1961. - 587 с.

2. Акжигитов, А. С. Характеристика микрофлоры наружного слухового прохода у собак при отитах : дисс. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук : 06.02.02. / Акжигитов Абай Сарсенгалиевич.- Уфа, 2015. - 126 с.

3. Алексеева, С. М. Резидентная микрофлора при отите у мелких домашних животных / С. М. Алексеева, К. А. Осокина // Актуальные вопросы развития аграрного сектора экономики байкальского региона. - Улан-Удэ. -

2020. - С. 257-262.

4. Батомонкуев, А. С. Антибиотикорезистентость энтеробактерий и стафилококков, выделенных от собак на территории иркутской области / А. С. Батомонкуев, Е. В. Анганова, А. М. Аблов [и др.] // Ветеринария. - 2017. -№12. - С. 21-24.

5. Бурцева, Т. В. Диагностика и современные методы лечения отомикозов у собак / Т. В. Бурцева // Теоретические и прикладные аспекты современной науки. - 2015. - № 7-2. - С. 14-17.

6. Веремеева, С. А. Определение состава микрофлоры содержимого уха у собак с признаками отита с помощью микроскопического анализа / С. А. Веремеева // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. -

2021. - № 11(205). - С. 81-85.

7. Вечканова, А. О. Отит у собак бактериальной и грибковой этиологии / А. О. Вечканова // Стратегии и тренды развития науки в современных условиях. - 2017. - № 1(3). - С. 8-11.

8. Вечканова, А. О. Сопутствующая микрофлора при отите у собак / А. О. Вечканова // Наука и инновации в АПК XXI века. - 2018. - С. 122-125.

9. Викторов, Д. А. Разработка методики дифференцирования умеренных и вирулентных бактериофагов / Д. А. Викторов, Д. А. Васильев, С. Н. Золотухин, Т. А. Гринева // Бактериофаги: теоретические и практические

аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности : Материалы Международной научно-практической конференции, Ульяновск, 23-25 апреля 2013 года / Редакционная коллегия: Д.А. Васильев, С.Н. Золотухин, А.В. Алешкин. Том 1. - Ульяновск: Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия им. П.А. Столыпина, 2013. - С. 32-37.

10. Глазунов, Е. А. Биотехнологические параметры концентрирования фаголизатов при конструировании прототипа антибактериального биопрепарата для лечения отитов у собак и кошек / Е. А. Глазунов, Е. А. Пустовит, Н. В. Пименов, Я. А. Юскевич // Ветеринарный врач. - 2023. - № 6. - С. 73-79.

11. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - Перевод с английского. - М. : Практика, 1998. - 459 с.

12. Гольдфарб, Д. М. Бактериофагия / Д. М. Гольдфарб. - под ред. и с предисл. В. Д. Тимакова. - М. : Медгиз, 1961. - 297 с.

13. ГОСТ Р 70040-2022. Классификация болезней животных семейств псовых и кошачьих = Classification of animal diseases of the canine and feline families : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное: утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 17 марта 2022 г. N 144-ст : введен впервые : дата введения 2022-07-01 / подготовлен Некоммерческой организацией "Союз предприятий зообизнеса" (СПЗ), Межрегиональной общественной организацией "Национальная коллегия судебных экспертов ветеринарной медицины и биоэкологии" (НК СУДЭКС ВМЭ), Региональной общественной ассоциацией практикующих ветеринарных врачей (RSAVA). - М. : Российский институт стандартизации, 2022. - 39 с. -Текст : непосредственный.

14. Грязнева, Т. Н. Результаты определения бактерицидного действия антибиотиков и ферментного комплекса "Вобэнзим" в отношении биопленкообразующих бактерий, выделенных при хронических отитах у собак

/ Т. Н. Грязнева, С. Ю. Карабанов // Ветеринария, зоотехния и биотехнология.

- 2018. - № 7. - С. 44-48.

15. Ермаков, В. В. Биологические свойства микроорганизмов, выделенных от собак и кошек с отитами / В. В. Ермаков, Ю. А. Курлыкова // Известия самарской государственной сельскохозяйственной академии. - 2017.

- №3. - С. 50-55.

16. Земскова, И. А. Диагностика и течение отита собак / И. А. Земскова, А. В. Загуменнов, А. В. Остапчук // Сурский вестник. - 2021. - № 4(16). - С. 34-40.

17. Ишутинова, М. А. Сравнительная оценка эффективности лечения смешанных форм отита у собак препаратами разной ценовой категории / М. А. Ишутинова, Т. В. Бурцева // Молодежь и наука. - 2017. - № 4-1. - С. 37.

18. Карабанов, С. Ю. Видовой состав и свойства биопленкообразующих бактерий при хронических отитах у собак и совершенствование методов лечения больных животных : дисс. на соиск. учен. степ. канд. вет. наук : 06.02.02. / Карабанов Сергей Юрьевич.- М., 2018. - 146 с.

19. Карпова, М. Р. Методы микробиологического контроля лекарственных средств: учебное пособие / М.Р. Карпова, Л.С. Муштоватова, О.П. Бочкарева, [и др.]; под ред. Л.С. Муштоватовой. - Томск: Изд-во СибГМУ, 2017. - 249 с.

20. Лаишевцев, А. И. Эффективность комбинированного коли-сальмонеллезного бактериофага в условиях утководческой фермы / А. И. Лаишевцев, Н. В. Пименов // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. - 2023.

- № 6. - С. 77-84.

21. Мачалова, Ж. Г. Бактериоценоз, клинико-эпизоотологические, иммунологические показатели при наружных отитах у собак и кошек их диагностика и озоно-фаготерапия : дисс. на соиск. учен. степ. канд. вет. наук : 06.02.02. / Мачалова Жанна Геннадьевна - Омск, 2018. - 142 с.

22. Мачалова, Ж. Г. Наружные отиты у собак и кошек в условиях мегаполиса / Ж. Г. Мачалова, В. И. Плешакова, Н. А. Лещева, // Современные

проблемы анатомии, гистологии и эмбриологии животных. - 2014. - С. 115119.

23. Методические указания "Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам": Электронный фонд правовых и нормативно-технических документов [Электронный ресурс]. -URL: https://docs.cntd.ru/document/1200038583 (дата обращения: 06.11.2023)

24. Миронов, А. Н. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты) : методическое пособие / А. Н. Миронов. - Часть вторая. - М. : Гриф и К, 2012. - 212 с.

25. Насибулин, И. Х. Разработка технологии производства лечебно-профилактических препаратов очищенного концентрированного стафилококкового бактериофага: автореферат дисс. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук : специальность 03.00.07 / Насибулин Ильдар Халитович. - М., 1993. - 25 с.

26. Общая фармакопейная статья 1.2.4.0003.15 "Стерильность": информационный портал о регистрации лекарственных средств в России: [Электронный ресурс]. - URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-4-0003-15-sterilnost-3/ (дата обращения: 06.11.2023)

27. Общая фармакопейная статья 1.2.4.0004.15 "Аномальная токсичность": информационный портал о регистрации лекарственных средств в России: [Электронный ресурс]. - URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-4-0004-15-anomalnaya-toksichnost/ (дата обращения: 06.11.2023)

28. Общая фармакопейная статья 1.7.1.0002.15 "Бактериофаги": информационный портал о регистрации лекарственных средств в России: [Электронный ресурс]. - URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-7-1-0002-15-bakteriofagi-lechebno-profilakticheskie/#Время_распадаемости (дата обращения: 06.11.2023)

29. Пашкова, Т. М. Роль факторов персистенции условно-патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе : дисс. на соиск. учен. степ. д-ра. биол. наук : 06.02.02. / Татьяна Михайловна Пашкова - Уфа, 2018. - 276 с.

30. Пименов, Н. В. Микробиологические участники этиопатогенеза отитов у собак и кошек (обзор) / Н. В. Пименов, Е. А. Пустовит // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. - 2020. - № 12. - С. 71-77.

31. Пименов, Н. В. Резистентность зоодерматотропных штаммов бактерий / Н. В. Пименов, Е. А. Пустовит, А. В. Павлова // Актуальные вопросы биологии, биотехнологии, ветеринарии, зоотехнии, товароведения и переработки сырья животного и растительного происхождения, 1 апреля 2021 : Материалы национальной научно-практической конференции. - М. : ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина, 2021. - С. 72-74.

32. Пименов, Н. В. Ретроспективное исследование этиологии наружного отита у собак / Н. В. Пименов, Е. А. Пустовит // Достижения науки - агропромышленному производству: приоритетные инновационные технологии в сельском хозяйстве и ветеринарии : Материалы Международной научно-практической конференции Института агроэкологии, Института ветеринарной медицины, Миасское, Троицк, 23-24 мая 2023 года. - Челябинск : ЮжноУральский государственный аграрный университет, 2023. - С. 80-89.

33. Пименов, Н. В. Совершенствование антибактериальных терапевтических подходов при наружных патологиях у мелких домашних животных / Н. В. Пименов, Е. А. Пустовит, А. В. Павлова // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. - 2020. - № 5. - С. 37-41.

34. Плешакова, В. И. Бактериоценоз наружного слухового прохода у собак при отитах в условиях мегаполиса / В. И. Плешакова, Т. И. Лоренгель, Ж. Г. Мачалова // Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н. Э. Баумана. - 2014. - №1. - С. 205-211.

35. Погодаева, К. А. Опыт лечения наружного отита с контаминацией бактериальной инфекцией и дрожжевыми грибками рода Malassezia у собак с

признаками пищевой аллергии / К. А. Погодаева, А. В. Прусаков // Нормативно-правовое регулирование в ветеринарии. - 2022. - № 4. - С. 84-86.

36. Помялова, У. С. Наружный отит у собак - лечение и осложнения / У. С. Помялова, О. В. Бадова // Диагностика и лечение домашних животных : сборник клинических случаев студентов факультета ветеринарной медицины и экспертизы, обучающихся по специальности - 36.05.01 "Ветеринария". -Екатеринбург : Уральский государственный аграрный университет, 2023. - С. 73-78.

37. Пустовит, Е. А. Актуальная резистентность зоодерматотропной микробиоты / Е. А. Пустовит, Н. В. Пименов // Сборник материалов Международной научно-практической конференции "Интеграция образования, науки и практики в АПК: проблемы и перспективы" (Луганск, 09-11 ноября 2021 г.). - Луганск : ГОУ ВО ЛНР ЛГАУ, 2021. - С. 112-113.

38. Пустовит, Е. А. Антибактериальная активность экспериментального коктейля бактериофагов против патогенной микробиоты наружных слуховых проходов собак и кошек / Е. А. Пустовит, Н. В. Пименов, С. В. Позябин // Ветеринария, Зоотехния и Биотехнология. - 2023. - Т. 1, № 12. - С. 54-60.

39. Пустовит, Е. А. Цитологические и микробиотические аспекты диагностики наружных отитов у собак / Е. А. Пустовит, Н. В. Пименов // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Агрономия и животноводство. - 2023. - Т. 18, № 3. - С. 428-436.

40. Сингер, М. Гены и Геномы / М. Сингер, П. Берг. - Перевод с английского. - М. : Мир, 1998. - 391 с.

41. Скородумов, Д. И. Антибиотикочувствительность бактерий, выделенных при отитах собак / Д. И. Скородумов, С. Ю. Карабанов // Ветеринария Кубани. - 2015. - № 4. - С. 13-14.

42. Скосырских, Л. Н. Встречаемость и этиология отита у собак и кошек в условиях города / Л. Н. Скосырских, М. О. Шевцова // Известия Оренбургского государственного аграрного университета. - 2022. - № 4(96). -С. 212-219.

43. Штауфен, А. В. Анализ эффективности применения средств, содержащих Трис-ЭДТА при лечении наружного отита у собак / А. В. Штауфен, Т. В. Заболоцкая, С. В. Сароян // Ветеринарная морфология и патология. - 2023. - № 1. - С. 60-66.

44. Aalb^k, B. Coryneform bacteria associated with canine otitis externa / B. Aalb^k, D. A. Bemis, M. Schjsrff [et al.] // Vet Microbiol. - 2010. - №145. - P. 292-298.

45. Abedon, S. T. Information Phage Therapy Research Should Report / S. T. Abedon // Pharmaceuticals (Basel). - 2017. - №10. - P. 43.

46. Abouelkhair, M. A. Characterization of a leukocidin identified in Staphylococcus pseudintermedius / M. A. Abouelkhair, D. A. Bemis, R. J. Giannone [et al.] // PLoS One, 2018. - №13. - P. 19.

47. Abouelkhair, M. A. Characterization of recombinant wild-type and nontoxigenic protein A from Staphylococcus pseudintermedius / M. A. Abouelkhair, D. A. Bemis, S. A. Kania // Virulence. - 2018. - №9. - P. 1050-1061.

48. Abouelkhair, M. A. Staphylococcus pseudintermedius 5'-nucleotidase suppresses canine phagocytic activity / M. A. Abouelkhair, L. A. Frank, D. A. Bemis [et al.] // Vet Microbiol. - 2020. - №246. - P. 1087.

49. Almeida, M. D. Microbiological isolation from the ear canal of healthy dogs and with otitis externa in the metropolitan region of Recife, Pernambuco / M. D. Almeida, S. B. Santos, A. D. Mota [et al.] // Pesquisa veterinaria brasileira. -2016. - № 36. - P. 29-32.

50. Alves, D. R. A novel bacteriophage cocktail reduces and disperses Pseudomonas aeruginosa biofilms under static and flow conditions / D. R. Alves, P. Perez-Esteban, W. Kot [et al.] // Microb Biotechnol. - 2016. - №9. - P. 61-74.

51. Alves, D. R. Combined use of bacteriophage K and a novel bacteriophage to reduce Staphylococcus aureus biofilm formation / D. R. Alves, A. Gaudion, J. E. Bean [et al.] // Appl Environ Microbiol. - 2014. - №80. - P. 6694-6703.

52. Andersson, D. I. Microbiological effects of sublethal levels of antibiotics / D. I. Andersson, D. Hughes // Nat Rev Microbiol. - 2014. - №12. - P. 465-478.

53. Arima, S. Staphylococcus pseudintermedius biofilms secrete factors that induce inflammatory reactions in vitro / S. Arima, H. Och, M. Mitsuhashi [et al.] // Lett. Appl. Microbiol. - 2018. - №67. - P. 214-219.

54. August, J. R. Otitis externa. A disease of multifactorial etiology / J. R. August // Vet Clin North Am Small Anim Pract. - 1988. - №18. - P. 731-742.

55. Awosile, B. B. Antimicrobial resistance in bacteria isolated from cats and dogs from the Atlantic Provinces, Canada from 1994-2013 / B. B. Awosile, J. T. McClure, M. E. Saab, L. C. Heider // Can Vet J. - 2018. - №59. - P. 885-893.

56. Balachandran, M. Expression and function of protein A in Staphylococcus pseudintermedius / M. Balachandran, D. A. Bemis, S. A. Kania // Virulence. - 2018. - №9. - P. 390-401.

57. Baxter, M. Incidence and microbiology of otitis externa of dogs and cats in New Zealand / M. Baxter, D. C. Lawler // N Z Vet J. - 1972. - №20. - P. 29-32.

58. Beever, L. Increasing antimicrobial resistance in clinical isolates of Staphylococcus intermedius group bacteria and emergence of MRSP in the UK / L. Beever, R. Bond, P. A. Graham [et al.] // Vet Rec. - 2015. - №176. - P. 172.

59. Begier, E. SA4Ag, a 4-antigen Staphylococcus aureus vaccine, rapidly induces high levels of bacteria-killing antibodies / E. Begier, D. J. Seiden, M. Patton [et al.] // Vaccine. - 2017. - №35. - P. 1132-1139.

60. Behzadi, P. Association between Biofilm-Production and Antibiotic Resistance in Uropathogenic Escherichia coli (UPEC): An In Vitro Study / P. Behzadi, E. Urban, M. Gajdacs // Diseases. - 2020. - №8. - P. 17.

61. Bergot, M. Evolution of the Population Structure of Staphylococcus pseudintermedius in France / M. Bergot, P. Martins-Simoes, H. Kilian [et al.] // Front Microbiol. - 2018. - №9. - P. 3055.

62. Bernardo, F. M. A survey of mycotic otitis externa of dogs in Lisbon / F. M. Bernardo, H. M. Martins, M. L. Martin // Rev. Iberoam. Micol. - 1998. - №15. -P.163-165.

63. Bertozzi Silva, J. Host receptors for bacteriophage adsorption / J. Bertozzi Silva, Z. Storms, D. Sauvageau // FEMS Microbiol Lett. - 2016. - №363. - P. 11.

64. Billington, S. J. Isolation of Arcanobacterium (Actinomyces) pyogenes from cases of feline otitis externa and canine cystitis / S. J. Billington, K. W. Post, B. H. Jost // J Vet Diagn Invest. - 2002. - №14. - P. 159-162.

65. Bond, R. Use of contact plates for the quantitative culture of Malassezia pachydermatis from canine skin / R. Bond, N. S. Collin, D. H. Lloyd // J Small An Pract. - 1994. - №35. - P. 6S-72.

66. Bond, R. Isolation of Malassezia sympodialis and Malassezia globosa from healthy pet cats / R. Bond, S. A. Howell, P. J. Haywood, D. H. Lloyd // Vet Rec. - 1997. - №141. - P. 200-201.

67. Bond, R. Population sizes and frequency of Malassezia pachydermatis at skin and mucosal sites on healthy dogs / R. Bond, L. E. Saijonmaa-Koulumies, D. H. Lloyd // J Small Anim Pract. - 1995. - №36. - P. 147-150.

6S. Boost, M. V. Prevalence of Staphylococcus aureus carriage among dogs and their owners / M. V. Boost, M. M. O'Donoghue, A. James // Epidemiol. Infect. -200S. - №136. - P. 953-964.

69. Botoni, L. S. Prevalence and in vitro susceptibility of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius (MRSP) from skin and nostrils of dogs with superficial pyoderma / L. S. Botoni, C. B. Scherer, R. O. Silva [et al.] // Pesquisa Veterinaria Brasileira. - 2016. - №36. - P. 117S-11S0.

70. Bouassiba, C. In-vivo-Wirksamkeit eines Ohrmedikaments mit Gelatinepulver als Wirkstofftrâger bei der Therapie kaniner Otitis externa [In vivo -efficacy of an ear medication using gelatin powder as a vehicle for the therapy of canine otitis externa] / C. Bouassiba, R. S. Mueller // Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. - 2017. - №45. - P. 235-244.

71. Bourély, C. Antimicrobial resistance patterns of bacteria isolated from dogs with otitis / C. Bourély, G. Cazeau, N. Jarrige // Epidemiol Infect. - 2019. -№147. - P. 121.

72. Bourguignon, E. Description of Methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius from canine pyoderma in Minas Gerais state, Brazil / E.

Bourguignon, G. N. Viçosa, C. M. M. Corsini [et al.] // Arq Bras Med Vet Zoote. -

2016. - №68. - P. 299-306.

73. Brinkac, L. The Threat of Antimicrobial Resistance on the Human Microbiome / L. Brinkac, A. Voorhies, A. Gomez, K. E. Nelson // Microb Ecol. -

2017. - №74. - P. 1001-1008.

74. Brito, E. H. PCR-AGE, automated and manual methods to identify Candida strains from veterinary sources: A comparative approach / E. H. Brito, R. S. Brilhante, R. A. Cordeiro [et al.] // Vet. Microbiol. - 2009. - №18. - P. 318-322.

75. Bryan, D. Bacteriophage T4 Infection of Stationary Phase E. coli: Life after Log from a Phage Perspective / D. Bryan, A. El-Shibiny, Z. Hobbs, [et al.] // Front Microbiol. - 2016. - №7. - P. 1391.

76. Bunsow, D. Methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius synthesizes deoxyadenosine to cause persistent infection / D. Bunsow, E. Tantawy, T. Ostermeier, [et al.] // Virulence. - 2021/ - №12. - P. 989-1002.

77. Cafarchia, C. Association between phospholipase production by Malassezia pachydermatis and skin lesions / C. Cafarchia, D. Otranto, // J Clin Microbiol. - 2004. - №42. - P.4868-4869.

78. Cafarchia, C. Frequency, body distribution and population size of Malassezia species in healthy dogs and in dogs with localized cutaneous lesions / C. Cafarchia, S. Gallo, D. Romito [et al.] // J Vet Diag Invest. - 2005. - №17. - P. 316322.

79. Cafarchia, C. Occurrence and population size of Malassezia spp. in the external ear canal of dogs and cats both healthy and with otitis / C. Cafarchia, S. Gallo, G. Capelli, D. Otranto // Mycopathologia. - 2005. - №160. - P. 143-149.

80. Carlotti, D. N. Diagnosis and medical treatment of otitis externa in dogs and cats / D. N. Carlotti // J Anim Pract. - 1991. - №32. - P. 349-400.

81. Carlotti, D. N. L'otite externe chez le chien: etiologie et clinique, revue bibliographique et etude retrospective portant sur 752 cas / D. N. Carlotti, S. Taillieu-Le Roy // Prat. Med. Chir. Anim. Comp. - 1997. №32. P. 243-257.

82. Chanchaithong, P. Strain typing and antimicrobial susceptibility of methicillin-resistant coagulase-positive staphylococcal species in dogs and people associated with dogs in Thailand / P. Chanchaithong, V. Perreten, S. Schwendener [et al.] // J Appl Microbiol. - 2014. - №117. - P. 572-86.

83. Cho, J. K. Methicillin-resistant or susceptible Staphylococcus pseudintermedius isolates from dogs and cats / J. K. Cho, M. R. Lee, J. M. Kim, H. D. Kim // Korean J. Vet. Serv. - 2016. - №39. - P. 175-181.

84. Christaki, E. Antimicrobial Resistance in Bacteria: Mechanisms, Evolution, and Persistence / E. Christaki, M. Marcou, A. Tofarides // J Mol Evol. -2020. - №88. - P. 26-40.

85. Clinton, A. Chronic Wound Biofilms: Pathogenesis and Potential Therapies / A. Clinton, T. Carter // Lab Med. - 2015. - №46. - P. 277-284.

86. Cole, L. K. Microbial flora and antimicrobial susceptibility patterns of isolated pathogens from the horizontal ear canal and middle ear in dogs with otitis media / L. K. Cole, K. W. Kwochka, J. J. Kowalski, [et al.] // J Am Vet Med Assoc. - 1998. - №212. - P. 534-538.

87. Corro, M. Occurrence and characterization of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius in successive parturitions of bitches and their puppies in two kennels in Italy / M. Corro, J. Skarin, S. Borjesson, A. Rota // BMC Vet Res. - 2018. - №14. - P. 308.

88. Costa, L. R. Comparative molecular characterization of Corynebacterium pseudotuberculosis of different origin / L. R. Costa, S. J. Spier, D. C. Hirsh // Vet Microbiol. - 1998. - №62. - P. 135-143.

89. Couto, N. Genetic relatedness, antimicrobial and biocide susceptibility comparative analysis of methicillin-resistant and -susceptible Staphylococcus pseudintermedius from Portugal / N. Couto, A. Belas, I. Couto [et al.] // Microb Drug Resist. - 2014. - №20. - P. 364-71.

90. Couto, N. Comparative RNA-seq-Based Transcriptome Analysis of the Virulence Characteristics of Methicillin-Resistant and -Susceptible Staphylococcus

pseudintermedius Strains Isolated from Small Animals / N. Couto, A. Belas, M. Oliveira [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2015. - №60. - P. 962-967.

91. Couto, N. Identification of vaccine candidate antigens of Staphylococcus pseudintermedius by whole proteome characterization and serological proteomic analyses / N. Couto, J. Martins, A. M. Lourenço [et al.] // J Proteomics. - 2016. -№133. - P. 113-124.

92. Crawford, E. C. Biofilm-Associated Gene Expression in Staphylococcus pseudintermedius on a Variety of Implant Materials / E. C. Crawford, A. Singh, T. W. Gibson, J. Scott Weese // Vet Surg. - 2016. - №45. - P. 499-506.

93. Crespo, E. V. Otitis externa associated with Malassezia sympodialis in two cats / E. V. Crespo, A. Ojeda Martos, A. Vera Casano, [et al.] // J Clin Microbiol. -2000. - №38. - P. 1263-1266.

94. Crespo, M. J. Atypical lipiddependent Malassezia species isolated from dogs with otitis externa / M. J. Crespo, M. L. Abarca, F. J. Cabanes // J Clin Microbiol. - 2000. - №38. - P. 2383-2385.

95. Crespo, M. J. Occurrence of Malassezia spp. in the external ear canals of dogs and cats with and without otitis externa / M. J. Crespo, M. L. Abarca, F. J. Cabanes // Med Mycol. - 2002. - №40. - P. 115-121.

96. Damborg, P. High genotypic diversity among methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius isolated from canine infections in Denmark / P. Damborg, A. Moodley, B. Aalbœk [et al.] // BMC Vet Res. - 2016. - №12. - P. 131.

97. De Bona, E. Occurrence and identification of yeasts in dogs external ear canal with and without otitis / E. De Bona, S. Ubiratan Paz Telesca, A. Meneghello Fuentefria // Rev. MVZ Cordoba. - 2012. - №17. - P. 3059-3064.

98. Deng, J. Broad and Effective Protection against Staphylococcus aureus Is Elicited by a Multivalent Vaccine Formulated with Novel Antigens / J. Deng, X. Wang, B. Z. Zhang [et al.] // mSphere. - 2019. - №4. - P. 14.

99. Devriese, L. A. Staphylococcus pseudintermedius versus Staphylococcus intermedius / L. A. Devriese, K. Hermans, M. Baele, F. Haesebrouck // Vet. Microbiol. - 2009. - №133. - P. 206-207.

100. Di Domenico, E. G. Microbial biofilms in dermatology: A matter of skin / E. G. Di Domenico // Dermatological Experiences. - 2015. - №17. - P. 163-166.

101. Duim, B. Changes in the Population of Methicillin-Resistant Staphylococcus pseudintermedius and Dissemination of Antimicrobial-Resistant Phenotypes in the Netherlands / B. Duim, K. M. Verstappen, E.M. Broens [et al.] // J Clin Microbiol. - 2016. - №54. - P. 283-288.

102. Ebani, V. V. Antibacterial and Antifungal Activity of Essential Oils against Pathogens Responsible for Otitis Externa in Dogs and Cats / V. V. Ebani, S. Nardoni, F. Bertelloni [et al.] // Medicines (Basel). - 2017. - №4. - P. 21.

103. Faergemann, J. Tinea versicolor and Pityrosporum orbicularae: A mycological investigation / J. Faergemann, S. Bernander // Sabouraudia. - 1979. -№17. - P. 171-179.

104. Fernández, E. P. Antimicrobial susceptibility of corynebacteria isolated from ewe's mastitis / E. P. Fernández, A. I. Vela, A. Las Heras [et al.] // Int J Antimicrob Agents. - 2001. - №18. - P. 571-574.

105. Fishovitz, J. Penicillin-binding protein 2a of methicillin-resistant Staphylococcus aureus / J. Fishovitz, J. A. Hermoso, M. Chang, S. Mobashery // IUBMB Life. - 2014. - №66. - P. 572-577.

106. Flemming, H. C. Biofilms: an emergent form of bacterial life / H. C. Flemming, J. Wingender, U. Szewzyk [et al.] // Nat Rev Microbiol. - 2016. - №14. - P. 563-575.

107. Foster, T. J. Antibiotic resistance in Staphylococcus aureus. Current status and future prospects / T. J. Foster // FEMS Microbiol Rev. - 2017. - №41. -P. 430-449.

108. Funke, G. Clinical microbiology of coryneform bacteria / G. Funke, A. von Graevenitz, J. E. Clarridge III [et al.] // Clin Microbiol Rev. - 1997. - №10. - P. 125-59.

109. Furusawa, T. Bacteriophage can lyse antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa isolated from canine diseases / T. Furusawa, H. Iwano, H. Higuchi [et al.] // J Vet Med Sci. - 2016. - №78. - P. 1035-1038.

110. Gagetti, P. Characterization of the First mecA-Positive Multidrug-Resistant Staphylococcus pseudintermedius Isolated from an Argentinian Patient / P. Gagetti, L. Errecalde, A. R. Wattam [et al.] // Microb Drug Resist. - 2020. - №26. -P. 717-721.

111. Gagetti, P. Identification and molecular epidemiology of methicillin resistant Staphylococcus pseudintermedius strains isolated from canine clinical samples in Argentina / P. Gagetti, A. R. Wattam, G. Giacoboni [et al.] // BMC Vet Res. - 2019. - №15. - P. 264.

112. Gedek, B. The role of Pityrosporum pachydermatis in otitis externa of dogs: Evaluation of a treatment with miconozole / B. Gedek, K. Brutzel, R. Gerlach [et al.] // Vet Rec. - 1979. - №104. - P. 138-140.

113. Giersing, B. K. Status of vaccine research and development of vaccines for Staphylococcus aureus / B. K. Giersing, S. S. Dastgheyb, K. Modjarrad, V. Moorthy // Vaccine. - 2016. - №34. - P. 2962-2966.

114. Gold, R. M. Amikacin resistance in Staphylococcus pseudintermedius isolated from dogs / R. M. Gold, N. D. Cohen, S. D. Lawhon // J Clin Microbiol. -2014. - №52. - P. 3641-3646.

115. Gomez-Ochoa, S. A. Efficacy of phage therapy in preclinical models of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis / S. A. Gomez-Ochoa, M. Pitton, L. G. Valente [et al.] // Lancet Microbe. - 2022. - №3. - P. 956-968.

116. Goodale, E. C. Aspergillus otitis in small animals - A retrospective study of 17 cases / E. C. Goodale, C. A. Outerbridge, S. D. White // Vet. Dermatol. - 2016. - №27. - P. 3-12

117. Gordillo Altamirano, F. L. Phage Therapy in the Postantibiotic Era / F. L. Gordillo Altamirano, J. J. Barr // Clin Microbiol Rev. - 2019. - №32. - P. 25.

118. Graham-Mize, C. A. Comparison of microbial isolates and susceptibility patterns from the external ear canal of dogs with otitis externa / C. A. Graham-Mize, E. J. Jr. Rosser // J Am Anim Hosp Assoc. - 2004. - №40. - P. 102-108.

119. Greene, C. E. Otitis externa. / C. E. Greene // Infectious Diseases of the Dogs and Cats 3rd ed. / St. Louis, USA, Saunders Elsevier. - 2006. - P. 815-823.

120. Grono, L. R. Otitis externa in the dog. The microbiology of the normal and affected external ear canal / L. R. Grono, A. J. Frost // Aust Vet J. - 19б9. -№45. - P. 420-422.

121. Grönthal, T. Antimicrobial resistance in Staphylococcus pseudintermedius and the molecular epidemiology of methicillin-resistant S. pseudintermedius in small animals in Finland / T. Grönthal, M. Eklund, K. Thomson [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2017. - №72. - P. 1021-1030.

122. Guaguère, E. Étude rétrospective de 54 cas de dermite a Malassezia pachydermatis chez le chien: resultats epidemiologiques, cliniques, cytologiques et histopathologiques / E. Guaguère, P. Prélaud // Prat Méd Chir Anim Comp. - 199б.

- №31. - P. 309-323.

123. Guedeja-Marrón, J. Susceptibility of bacterial isolates from chronic canine otitis externa to twenty antibiotics / J. Guedeja-Marrón, J. L. Blanco, C. Ruperez [et al.] // Zentralbl Veterinarmed B. - 199S. - №45. - P. 507-512.

124. Guillot, J. Malassezia pachydermatis: a review / J. Guillot, R. Bond // Med Mycol. - 1999. - №4. - P. 72-73.

125. Guillot, J. Importance des levures du genre Malassezia en dermatologie ve'te'rinaire / J. Guillot, E. Gue'ho, M. Mialot, R. Chermette // Le Point Veterinaire.

- 199S. - №29. - P. 21-31.

126. Gutiérrez, D. Two Phages, phiIPLA-RODI and phiIPLA-C1C, Lyse Mono- and Dual-Species Staphylococcal Biofilms / D. Gutiérrez, D. Vandenheuvel, B. Martínez [et al.] // Appl Environ Microbiol. - 2015. - №81. - P. 333б-3348.

127. Haaber, J. Bacterial viruses enable their host to acquire antibiotic resistance genes from neighbouring cells / J. Haaber, J. J. Leisner, M. T. Cohn [et al.] // Nat Commun. - 201б. - №7. - P. S.

12S. Hader, C. Canine otitis externa - microbial investigations including antibiotic susceptibility testing of ear swabs from the year 201б / C. Hader, // KLEINTIERPRAXIS. - 2020. - №65. - P. 312.

129. Haenni, M. Characterisation of clinical canine meticillin-resistant and meticillin-susceptible Staphylococcus pseudintermedius in France / M. Haenni, N.

A. de Moraes, P. Châtre, [et al.] // J Glob Antimicrob Resist. - 2014. - №2. - P. 119123.

130. Han, J. I. Emergence of biofilm-producing Staphylococcus pseudintermedius isolated from healthy dogs in South Korea / J. I. Han, C. H. Yang, H. M. Park // Vet Q. - 2015. - №35. - P. 207-210.

131. Han, J. I. Molecular characteristics of new clonal complexes of Staphylococcus pseudintermedius from clinically normal dogs / J. I. Han, H. Rhim,

C. H. Yang, H. M. Park // Vet Q. - 2018. - №38. - P. 14-20.

132. Harnisch, J. P. Diphtheria among alcoholic urban adults. A decade of experience in Seattle / J. P. Harnisch, E. Tronca, C. M. Nolan [et al.] // Ann Intern Med. - 1989. - №111. - P. 71-82.

133. Harper, D. Bacteriophages and Biofilms / D. Harper, H. Parracho, J. Walker [et al.] // Antibiotics. - 2014. - №3. - P. 270-284.

134. Hart, P. E. Cutaneous and pharyngeal diphtheria imported from the Indian subcontinent / P. E. Hart, P. Y. Lee, D. C. Macallan [et al.] // Postgrad Med J.

- 1996. - №72. - P. 619-620.

135. Harvey, C. E. Ear canal disease in the dog: Medical and surgical management / C. E. Harvey // J Am Vet Med Assoc. - 1980. - №177. - P. 136-139.

136. Hawkins, C. Topical treatment of Pseudomonas aeruginosa otitis of dogs with a bacteriophage mixture: A before/after clinical trial / C. Hawkins, D. Harper,

D. Burch [et al.] // Veterinary Microbiology. - 2010. - № 146. - P. 309-313.

137. Henneveld, K. Corynebacterium spp. in dogs and cats with otitis externa and/or media: a retrospective study / K. Henneveld, R. A. Rosychuk, F. J. Olea-Popelka [et al.] // J Am Anim Hosp Assoc. - 2012. - №48. - P. 320-326.

138. Hernandez Santos, H. Discovery of the First Lytic Staphylococcus pseudintermedius/Staphylococcus aureus Polyvalent Bacteriophages / H. Hernandez Santos, J. Clark, A. Terwilliger, A. Maresso // Phage (New Rochelle). - 2022. - №3.

- P. 116-124.

139. Hill, P. B. The immunopathogenesis of staphylococcal skin infections - A review / P. B. Hill, A. Imai // Comp Immunol Microbiol Infect Dis. - 2016. - №49. - P. 8-28.

140. Ishihara, K. Detection of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius ST169 and novel ST354 SCCmec II-III isolates related to the worldwide ST71 clone / K. Ishihara, A. Koizumi, M. Saito [et al.] // Epidemiol Infect. - 2016. - №144. - P. 434-42.

141. Jamal, M. Characterization of Siphoviridae phage Z and studying its efficacy against multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae planktonic cells and biofilm / Jamal M., Hussain T., Das C.R., Andleeb S. / M. Jamal, T. Hussain, C. R. Das, S. Andleeb // J Med Microbiol. - 2015. - №64. - P. 454-462.

142. Jantorn, P. Antibiotic Resistance Profile and Biofilm Production of Staphylococcus pseudintermedius Isolated from Dogs in Thailand / P. Jantorn, H. Heemmamad, T. Soimala [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2021. - №14. - P. 592.

143. Jault, P. Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial / P. Jault, T. Leclerc, S. Jennes [et al.] // Lancet Infect Dis. - 2019. - №19. - P. 35-45.

144. Joshua, J. Diseases of the external auditory meatus of the dog and cat / J. Joshua // Vet Rec. - 1958. - №70. - P. 1115.

145. Jung, W. K. Distribution and antimicrobial resistance profiles of bacterial species in stray cats, hospital-admitted cats, and veterinary staff in South Korea / W. K. Jung, S. Shin, Y. K. Park [et al.] // BMC Vet Res. - 2020. - №6. - P. 109.

146. Kamal, F. Burkholderia cepacia complex Phage-Antibiotic Synergy (PAS): antibiotics stimulate lytic phage activity / F. Kamal, J. J. Dennis // Appl Environ Microbiol. - 2015. - №81. - P. 1132-1138.

147. Kang, J. H. Clonal distribution of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius isolates from skin infection of dogs in Korea / J. H. Kang, T. H. Chung, C. Y. Hwang // Vet Microbiol. - 2017. - №210. - P. 32-37.

148. Kim, S. G. Two Novel Bacteriophages Control Multidrug- and Methicillin-Resistant Staphylococcus pseudintermedius Biofilm / S. G. Kim, S. S. Giri, S. Yun [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2021. - №8. - P. 14.

149. King, S. B. A randomized, controlled, single-blinded, multicenter evaluation of the efficacy and safety of a once weekly two dose otic gel containing florfenicol, terbinafine and betamethasone administered for the treatment of canine otitis externa / S. B. King, K. P. Doucette, W. Seewald, S. L. Forster // BMC Vet Res. - 2018. - №14. - P. 307-316.

150. Kirtsreesakul, V. Microbiology and antimicrobial susceptibility patterns of commensal flora in the middle nasal meatus / V. Kirtsreesakul, J. Tuntaraworasin,

B. Thamjarungwong // Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2008. - №117. - P. 914-918.

151. Kiss, G. New combination for the therapy of canine otitis externa. I. Microbiology of otitis externa / G. Kiss, S. Radvanyi, G. Szigeti // J Small Anim Pract. - 1997. - №38. - P. 51-56.

152. Klose, T. C. Prevalence of select infectious agents in inflammatory aural and nasopharyngeal polyps from client-owned cats / T. C. Klose, C. M. MacPhail, P.

C. Schultheiss [et al.] // J Feline Med Surg. - 2010. - №12. - P. 769-774.

153. Kowalski, J. J. The microbial environment of the ear canal in health and disease / J. J. Kowalski // Vet Clin North Am Small Anim Pract. - 1988. - №18. - P. 743-754.

154. Krapf, M. Molecular characterisation of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius from dogs and the description of their SCCmec elements / M. Krapf, E. Müller, A. Reissig [et al.] // Vet Microbiol. - 2019. - №233. - P. 196-203.

155. Kroemer, S. Antibiotic susceptibility of bacteria isolated from infections in cats and dogs throughout Europe (2002-2009) / S. Kroemer, F. El Garch, D. Galland [et al.] // Comp Immunol Microbiol Infect Dis. - 2014. - №37. - P. 97-108.

156. Kuttin, E. S. Mycotic otitis externa in animals / E. S. Kuttin, I. Glas // Mycoses. - 1985. - № 28. - P. 61-68.

157. Langdon, A. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation / A. Langdon, N. Crook, G. Dantas // Genome Med. - 2016. - №8. - P. 39.

158. Lehman, S. M. Bacteriophage-mediated control of a two-species biofilm formed by microorganisms causing catheter-associated urinary tract infections in an in vitro urinary catheter model / S. M. Lehman, R. M. Donlan // Antimicrob Agents Chemother. - 2015. - №59. - P. 1127-1137.

159. Lehner, G. Reproducibility of ear cytology in dogs with otitis externa / G. Lehner, C. S. Louis, R. S. Mueller // Vet Rec. - 2010. - №167. - P. 23-26.

160. Lerminiaux, N. A. Horizontal transfer of antibiotic resistance genes in clinical environments / N. A. Lerminiaux, A. D. S. Cameron // Canadian Journal of Microbiology. - 2019. - № 65. - P. 34-44.

161. Le, S. Chromosomal DNA deletion confers phage resistance to Pseudomonas aeruginosa / S. Le, X. Yao, S. Lu [et al.] // Sci Rep. - 2014. - №4. - P. 4738.

162. Lima, C. O. Antimicrobial effect of the essential oil from Rosmarinus officinalis L. against Staphylococcus pseudintermedius isolated from dogs / C. O. Lima, H. M. Barreto, E. de Oliveira Lima [et al.] // Rev. Bras. Biocienc. - 2013. -№11. - P. 280-283.

163. Lin, T. L. Isolation of a bacteriophage and its depolymerase specific for K1 capsule of Klebsiella pneumoniae: implication in typing and treatment / T. L. Lin, P. F. Hsieh, Y. T. Huang [et al.] // J Infect Dis. - 2014. - №210. - P. 1734-44.

164. Li, Y. Antimicrobial Resistance in Bacteria Isolated From Cats and Dogs From the Iberian Peninsula / Y. Li, R. Fernández, I. Durán [et al.] // Front Microbiol. - 2021. - №11. - P. 12.

165. Lyskova, P. Identification and antimicrobial susceptibility of bacteria and yeasts isolated from healthy dogs and dogs with otitis externa / P. Lyskova, M. Vydrzalova, J. Mazurova // J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. - 2007. - №54. -P. 559-563.

166. Maali, Y. Understanding the Virulence of Staphylococcus pseudintermedius: A Major Role of Pore-Forming Toxins / Y. Maali, C. Badiou, P. Martins-Simöes [et al.] // Front Cell Infect Microbiol. - 2018. - №8. - P. 221.

167. Majkowska-Skrobek, G. Capsule-Targeting Depolymerase, Derived from Klebsiella KP36 Phage, as a Tool for the Development of Anti-Virulent Strategy / G. Majkowska-Skrobek, A. L^tka, R. Berisio [et al.] // Viruses. - 2016. - №8. - P. 324.

168. Masuda, A. Study of lipid in the ear canal in canine otitis externa with Malassezia pachydermatis / A. Masuda, T. Sukegawa, N. Mizumoto [et al.] // J Vet Med Sci. - 2000. - №62. - P. 1177-1182.

169. Matsuzaki, S. Perspective: The age of the phage / S. Matsuzaki, J. Uchiyama, I. Takemura-Uchiyama, M. Daibata // Nature. - 2014. - №509. - P. 9.

170. Mayser, P. Differentiation of Malassezia species: selectivity of Cremophor EL, castor oil and ricinoleic acid for M. furfur / P. Mayser, P. Haze, C. Papavassilis [et al.] // Br J Dermatol. - 1997. - №137. - P. 208-213.

171. Mayser, P. Synthesis of fluorochromes and pigments in Malassezia furfur by use of tryptophan as the single nitrogen source / P. Mayser, G. Wille, A. Imkamp // Mycoses. - 1998. - №41. - P. 265-271.

172. McCarthy, A. J. Genomic insights into the rapid emergence and evolution of MDR in Staphylococcus pseudintermedius / A. J. McCarthy, E. M. Harrison, K. Stanczak-Mrozek [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2015. - №70. - P. 997-1007.

173. McCarthy, G. Microbial species associated with the canine ear and their antibacterial sensitivity patterns / G. McCarthy, W. R. Kelly // Irish Vet J. - 1982. -№36. - P. 53.

174. McEwen, S. A. Antimicrobial use and resistance in animals / S. A. McEwen, P. J. Fedorka-Cray // Lancet Planet Heal. - 2017. - №34. - P. 93-106.

175. Mekic', S. Antimicrobial susceptibility of Pseudomonas aeruginosa isolates from dogs with otitis externa / S. Mekic', K. Matanovic', B. Seol // Vet. Rec. - 2011. №169. - P. 125-128.

176. Melter, O. Characterisation of methicillin-susceptible Staphylococcus pseudintermedius isolates from canine infections and determination of virulence

factors using multiplex PCR / O. Melter, P. Svec, J. Tkadlec [et al.] // Vet. Med. (Praha). - 2017. - №62. - P. S1-S9.

177. Menandro, M. L. Prevalence and characterization of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius from symptomatic companion animals in Northern Italy: Clonal diversity and novel sequence types / M. L. Menandro, G. Dotto, A. Mondin [et al.] // Comp Immunol Microbiol Infect Dis. - 2019. - №66. - P. 410419.

17S. Meroni, G. Investigation on Antibiotic-Resistance, Biofilm Formation and Virulence Factors in Multi Drug Resistant and Non Multi Drug Resistant Staphylococcus pseudintermedius / G. Meroni, J. F. Soares Filipe, L. Drago, P. A. Martino // Microorganisms. - 2019. - №7. - P.702.

179. Midgley, G. The diversity of Pityrosporum (Malassezia) Yeast in vivo and in vitro / G. Midgley // Mycopathologia. - 19S9. - №106. - P. 143-153.

150. Miller, L. S. Development of a vaccine against Staphylococcus aureus invasive infections: Evidence based on human immunity, genetics and bacterial evasion mechanisms / L. S. Miller, V. G. Fowler, S. K. Shukla [et al.] // FEMS Microbiol Rev. - 2020. - №44. - P. 123-153.

151. Monecke, S. Diversity of SCCmec Elements in Staphylococcus aureus as Observed in South-Eastern Germany / S. Monecke, L. Jatzwauk, E. Müller [et al.] // PLoS One. - 201б. - №11. - P. 24.

152. Monecke, S. Molecular Typing of ST239-MRSA-III From Diverse Geographic Locations and the Evolution of the SCCmec III Element During Its Intercontinental Spread / S. Monecke, P. Slickers, D. Gawlik [et al.] // Front Microbiol. - 201S. - №9. - P. 143б.

153. Moodley, A. Antimicrobial resistance in methicillin susceptible and methicillin resistant Staphylococcus pseudintermedius of canine origin: literature review from 19S0 to 2013 / A. Moodley, P. Damborg, S. S. Nielsen // Vet Microbiol. - 2014. - №171. - P. 337-341.

184. Moodley, A. Isolation and characterization of bacteriophages active against methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius / A. Moodley, W. Kot, S. Nälgärd [et al.] // Res Vet Sci. - 2019. - №122. - P. 81-85.

185. Morris, D. O. Malassezia dermatitis and otitis / D. O. Morris // Vet Clin North Am Small Anim Pract. - 1999. - №29. - P. 1303-1310.

186. Morrison, S. Adherence of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius to suture materials commonly used in small animal surgery / S. Morrison, A. Singh, J. Rousseau, J. S. Weese // Am J Vet Res. - 2016. - №77. - P. 194-198.

187. Moulari, B. In vitro antimicrobial activity of the leaf extract of Harungana madagascariensis Lam. Ex Poir. (Hypericaceae) against strains causing otitis externa in dogs and cats / B. Moulari, Y. Pellequer, J. P. Chaumont [et al.] // Acta Vet Hung. - 2007. - №55. - P. 97-105.

188. Moyano, A. J. A long-chain flavodoxin protects Pseudomonas aeruginosa from oxidative stress and host bacterial clearance / A. J. Moyano, R. A. Tobares, Y. S. Rizzi [et al.] // PLoS Genet. - 2014. - №10. - P. 15.

189. Nakaminami, H. Prevalence of antimicrobial-resistant staphylococci in nares and affected sites of pet dogs with superficial pyoderma / H. Nakaminami, Y. Okamura, S. Tanaka [et al.] // J Vet Med Sci. - 2021. - №83. - P. 214-219.

190. Nakamura, T. Lytic Activity of Polyvalent Staphylococcal Bacteriophage PhiSA012 and Its Endolysin Lys-PhiSA012 Against Antibiotic-Resistant Staphylococcal Clinical Isolates From Canine Skin Infection Sites / T. Nakamura, J. Kitana, J. Fujiki [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2020. - №7. - P. 234.

191. Nigg, A. Shedding of OXA-181 carbapenemase-producing Escherichia coli from companion animals after hospitalisation in Switzerland: an outbreak in 2018 / A. Nigg, M. Brilhante, V. Dazio // Euro Surveill. - 2019. - №24. - P. 12.

192. Nilsson, A. S. Phage therapy-constraints and possibilities / A. S. Nilsson // Ups J Med Sci. - 2014. - №119. - P. 192-198.

193. Nocera, P. Occurrence and antimicrobial susceptibility patterns of canine Staphylococcus pseudintermedius strains isolated from two different Italian

university veterinary hospitals / P. Nocera, G. Meroni, F. Fiorito [et al.] // Vet Ital. -2020. - №56. - P. 263-269.

194. Oechslin, F. Synergistic Interaction Between Phage Therapy and Antibiotics Clears Pseudomonas Aeruginosa Infection in Endocarditis and Reduces Virulence / F. Oechslin, P. Piccardi, S. Mancini [et al.] // J Infect Dis. - 2017. -№215. - P. 703-712.

195. O'Neill, D. G. Epidemiological associations between brachycephaly and upper respiratory tract disorders in dogs attending veterinary practices in England / D. G. O'Neill, C. Jackson, J. H. Guy [et al.] // Canine Genet Epidemiol. - 2015. -№2. - P.10.

196. O'Neill, D. G. Frequency and predisposing factors for canine otitis externa in the UK - a primary veterinary care epidemiological view / D. G. O'Neill, A. V. Volk, T. Soares [et al.] // Canine Med Genet. - 2021. - №8. - P. 7.

197. Osman, K. Antimicrobial resistance and virulence characterization of Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci from imported beef meat / K. Osman, A. Alvarez-Ordonez, L. Ruiz [et al.] // Ann Clin Microbiol Antimicrob. - 2017. - №16. - P. 35.

198. Pal, M. Canine otitis due to Candida albicans / M. Pal, N. M. Rao // Indian Vet. J. --2001. - №78. - P. 150-151.

199. Pan, Y. J. Klebsiella Phage OK64-1 Encodes Multiple Depolymerases for Multiple Host Capsular Types / Y. J. Pan, T. L. Lin, C. C. Chen, [et al.] // J Virol. -2017. - №91(6). - P. 16.

200. Papenfort, K. Quorum sensing signal-response systems in Gram-negative bacteria / K. Papenfort, B. L. Bassler // Nat Rev Microbiol. - 2016. - №14. - P. 576588.

201. Parize, P. Antifungal therapy of Aspergillus invasive otitis externa: efficacy of voriconazole and review / P. Parize, M. O. Chandesris, F. Lanternier [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2009. - №53. - P. 1048-1053.

202. Percival, S. L. Biofilms and Wounds: An Overview of the Evidence / S. L. Percival, S. M. McCarty, B. Lipsky // Adv Wound Care (New Rochelle). - 2015. - №4. - P. 373-381.

203. Perry, L. R. Epidemiological study of dogs with otitis externa in Cape Breton, Nova Scotia / L. R. Perry, B. MacLennan, R. Korven, T. A. Rawlings // Can Vet J. - 2017. - №58. - P. 168-174.

204. Phumthanakorn, N. Enterotoxin gene profile of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius isolates from dogs, humans and the environment / N. Phumthanakorn, P. Fungwithaya, P. Chanchaithong, N. Prapasarakul // J Med Microbiol. - 2018. - №67. - P. 866-873.

205. Pilar, S. R. Ear diseases of the dog and cat / S. R. Pilar. - Zaragoza: Servet, 2014. - 121 p.

206. Pires Dos Santos, T. Systematic Review on Global Epidemiology of Methicillin-Resistant Staphylococcus pseudintermedius: Inference of Population Structure from Multilocus Sequence Typing Data / T. Pires Dos Santos, P. Damborg, A. Moodley, L. Guardabassi // Front Microbiol. - 2016. - №7. - P. 1599.

207. Pires, D. P. Genotypic Analysis of Five P. aeruginosa Strains after Biofilm Infection by Phages Targeting Different Cell Surface Receptors / D. P. Pires, A. Dötsch, E. M. Anderson [et al.] // Front Microbiol. - 2017. - №8. - P. 1229.

208. Pires, D. P. Phage therapy as an alternative or complementary strategy to prevent and control biofilm-related infections / D. P. Pires, L. Melo, D. Vilas Boas, [et al.] // Curr Opin Microbiol. - 2017. - №39. - P. 48-56.

209. Pitchenin, L. C. Occurrence of toxin genes in Staphylococcus pseudintermedius from diseased dogs and other domestic and wild species / L. C. Pitchenin, L. N. S. Brandao, J. M. A. Rosa [et al.] // J Infect Dev Ctries. - 2018. -№11. - P. 957-961.

210. Plant, J. D. Factors associated with and prevalence of high Malassezia pachydermatis numbers on dog skin / J. D. Plant, W. S. Rosenkrantz, C. E. Griffin // J Am Vet Med Assoc. - 1992. - №201. - P. 879-882.

211. Pompilio, A. New insights in Staphylococcus pseudintermedius pathogenicity: antibiotic-resistant biofilm formation by a human wound-associated strain / A. Pompilio, S. De Nicola, V. Crocetta [et al.] // BMC Microbiol. - 2015. -№15. - P. 109.

212. Priyantha, R. Antimicrobial susceptibility of Staphylococcus pseudintermedius colonizing healthy dogs in Saskatoon, Canada / R. Priyantha, M. C. Gaunt, J. E. Rubin // Can Vet J. - 2016 Jan. - №57. - P. 65-69.

213. Qekwana, D. N. Burden and predictors of Staphylococcus aureus and S. pseudintermedius infections among dogs presented at an academic veterinary hospital in South Africa (2007-2012) / D. N. Qekwana, J. W. Oguttu, F. Sithole, A. Odoi // PeerJ. - 2017. - №5. - P. 18.

214. Qian, C. Identification of floR Variants Associated With a Novel Tn4371-Like Integrative and Conjugative Element in Clinical Pseudomonas aeruginosa Isolates / C. Qian, H. Liu, J. Cao [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2021. - № 11. - P. 1-10.

215. Qin, X. Quorum sensing influences phage infection efficiency via affecting cell population and physiological state / X. Qin, Q. Sun, B. Yang [et al.] // J Basic Microbiol. - 2017. - №57. - P. 162-170.

216. Raabe, P. Demonstration of Malassezia furfur and M. sympodialis together with M. pachydermatis in veterinary specimens / P. Raabe, P. Mayser, R. Weib // Mycoses. - 1998. - №41. - P. 493-500.

217. Ratnam, S. The pathogenicity of spheroplasts of Mycobacterium tuberculosis / S. Ratnam, S. Chandrasekhar // Am Rev Respir Dis. - 1976. - № 114. - P. 549-554.

218. Richards, A. C. Staphylococcus pseudintermedius Surface Protein L (SpsL) Is Required for Abscess Formation in a Murine Model of Cutaneous Infection / A. C. Richards, M. O'Shea, P. M. Beard [et al.] // Infect Immun. - 2018. -№ 86. - P. 1-13.

219. Riley, M. C. Complete Genome Sequences of Three Important Methicillin-Resistant Clinical Isolates of Staphylococcus pseudintermedius / M. C.

Riley, V. Perreten, D. A. Bemis, S. A. Kania // Genome Announc. - 2016. - №4. -P. 16.

220. Ruiz-Ripa, L. S. pseudintermedius and S. aureus lineages with transmission ability circulate as causative agents of infections in pets for years / L. Ruiz-Ripa, C. Simón, S. Ceballos [et al.] // BMC Vet Res. - 2021. - №17. - P. 42.

221. Ruzauskas, M. Characterization of Staphylococcus pseudintermedius isolated from diseased dogs in Lithuania / M. Ruzauskas, N. Couto, A. Pavilonis [et al.] // Pol J Vet Sci. - 2016. - №19. - P. 7-14.

222. Sababoglu, E. Isolation and antimicrobial susceptibility of Streptococcus canis from dogs / E. Sababoglu, D. Ozturk, H. Turutoglu // Etlik Vet Mikrobiyol Derg. - 2021. - V. 32, № 1. - P. 6-13.

223. Sandegren, L. Selection of antibiotic resistance at very low antibiotic concentrations / L. Sandegren // Ups J Med Sci. - 2014. - №119. - P. 103-107.

224. Santos, A. J. Prevalence of microorganisms and mites in dermatological and otologic samples from dogs and cats / A. J. Santos, M. C. G. Vieira, P. P. A. Lima [et al.] // Brazilian journal of hygiene and animal sanity. - 2020. - №14. - P. 118-130.

225. Saridomichelakis, M. N. Aetiology of canine otitis externa: a retrospective study of 100 cases / M. N. Saridomichelakis, R. Farmaki, L. S. Leontides, A. F. Koutinas // Vet Dermatol. - 2007. - №18. - P. 341-347.

226. Saxena, P. Biofilms: Architecture, Resistance, Quorum Sensing and Control Mechanism / P. Saxena, Y. Joshi, K. Rawat, R. Bisht // Indian J Microbiol. -2019. - №59. - P. 3-12.

227. Schick, A. E. Variability of laboratory identification and antibiotic susceptibility reporting of Pseudomonas spp. isolates from dogs with chronic otitis externa / A. E. Schick, J. C. Angus, K. S. Coyner // Vet Dermatol. - 2007. - №18. -P. 120-126.

228. Schooley, R. T. Development and Use of Personalized Bacteriophage-Based Therapeutic Cocktails To Treat a Patient with a Disseminated Resistant

Acinetobacter baumannii Infection / R. T. Schooley, B. Biswas, J. J. Gill [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2017. - №61. - P. 17.

229. Senobar Tahaei, S. A. Correlation Between Biofilm-Formation and the Antibiotic Resistant Phenotype in Staphylococcus aureus Isolates: A Laboratory-Based Study in Hungary and a Review of the Literature / S. A. Senobar Tahaei, A. Stájer, I. Barrak [et al.] // Infect Drug Resist. - 2021. - №14. - P. 1155-11б8.

230. Sewid, A. H. Identification, Cloning, and Characterization of Staphylococcus pseudintermedius Coagulase / A. H. Sewid, M. N. Hassan, A. M. Ammar [et al.] // Infect Immun. - 201S. - №86. - P. 1S.

231. Siak, M. Characterization of meticillin-resistant and meticillin-susceptible isolates of Staphylococcus pseudintermedius from cases of canine pyoderma in Australia / M. Siak, A. K. Burrows, G. W. Coombs [et al.] // J Med Microbiol. - 2014. - №63. - P. 122S-1233.

232. Sillankorva, S. The use of bacteriophages and bacteriophage-derived enzymes for clinically relevant biofilm control. In Phage Therapy: Current Research and Applications / S. Sillankorva, J. Azeredo // Caister Academic Press. - 2014. - P. 37S.

233. Silva, V. Clonal Diversity and Antimicrobial Resistance of Methicillin-Resistant Staphylococcus pseudintermedius Isolated from Canine Pyoderma / V. Silva, A. Oliveira, V. Manageiro [et al.] // Microorganisms. - 2021. - №9. - P. 4S2.

234. Smith, J. T. Population genomics of Staphylococcus pseudintermedius in companion animals in the United States / J. T. Smith, S. Amador, C. J. McGonagle [et al.] // Commun Biol. - 2020. - №3. - P. 2S2.

235. Soimala, T. Molecular and phenotypic characterization of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius from ocular surfaces of dogs and cats suffering from ophthalmological diseases / T. Soimala, A. Lübke-Becker, D. Hanke [et al.] // Vet Microbiol. - 2020. - №244. - P. 10S-122.

236. Solyman, S. M. Multilocus sequence typing for characterization of Staphylococcus pseudintermedius / S. M. Solyman, C. C. Black, B. Duim [et al.] // J Clin Microbiol. - 2013. - №51. - P. 30б-310.

237. Somayaji, R. Human infections due to Staphylococcus pseudintermedius, an emerging zoonosis of canine origin: report of 24 cases / R. Somayaji, M. A. Priyantha, J. E. Rubin, D. Church // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2016. - №85. - P. 471-476.

238. Suarez, M. L. Urinary tract infection caused by Corynebacterium urealyticum in a dog / M. L. Suarez, L. Espino, M. Vila [et al.] // J Small Anim Pract. - 2002. - №43. - P. 299-302.

239. Sullivan, C. J. Comparison of the indentation and elasticity of E. coli and its spheroplasts by AFM / C. J. Sullivan, S. Venkataraman, S. T. Retterer [et al.] // Ultramicroscopy. - 2007. - № 107. - P. 934-942.

240. Syed, A. Antibiotic Use and Resistance / A. Syed // Int. J. Curr. Res. Med. Sci. - 2019. - №5. - P. 17-23.

241. Tabatabaei, S. Genetic characterisation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Staphylococcus pseudintermedius in pets and veterinary personnel in Iran: new insights into emerging methicillin-resistant S. pseudintermedius (MRSP) / S. Tabatabaei, A. Najafifar, M. Askari Badouei [et al.] // J Glob Antimicrob Resist. - 2019. - №16. - P. 6-10.

242. Tan, D. Quorum Sensing Determines the Choice of Antiphage Defense Strategy in Vibrio anguillarum / D. Tan, S. L. Svenningsen, M. Middelboe // mBio. -2015. - №6. - P. 15.

243. Tao, S. The Spread of Antibiotic Resistance Genes In Vivo Model / S. Tao, H. Chen, N. Li [et al.] // Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology. - 2022. - № 2022. - P. 1-11.

244. Tejedor, M. T. Mechanisms of fluoro-quinolone resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates from canine infections / M. T. Tejedor, J. L. Martin, M. Navia [et al.] // Vet Microbiol. - 2003. - №94. - P. 295-301.

245. Torres-Barcelo, C. Evolutionary Rationale for Phages as Complements of Antibiotics / C. Torres-Barcelo, M. E. Hochberg // Trends Microbiol. - 2016. -№24. - P. 249-256.

246. Tron, E. A. Pseudomonas aeruginosa from canine otitis externa exhibit a quorum sensing deficiency / E. A. Tron, H. L. Wilke, S. R. Petermann, L. Rust // Vet Microbiol. - 2004. - №99. - P. 121-129.

247. Tümmler, B. Advances in understanding Pseudomonas / B. Tümmler, L. Wiehlmann, J. Klockgether, N. Cramer // F1000Prime Rep. - 2014. - P. 9.

248. Uchida, Y. Clinico-microbiological study of the normal and otitic external ear canals in dogs and cats / Y. Uchida, T. Nakade, K. Kitazawa // Nippon Juigaku Zasshi. - 1990. - №52. - P. 415-417.

249. Videla, R. Clonal complexes and antimicrobial susceptibility profiles of Staphylococcus pseudintermedius isolates from dogs in the United States / R. Videla, S. M. Solyman, A. Brahmbhatt [et al.] // Microb Drug Resist. - 2018. - №24. - P. 83-88.

250. Viertel, T. M. Viruses versus bacteria-novel approaches to phage therapy as a tool against multidrug-resistant pathogens / T. M. Viertel, K. Ritter, H. P. Horz // J Antimicrob Chemother. - 2014. - №69. - P. 2326-2336.

251. Vilas Boas, D. Discrimination of bacteriophage infected cells using locked nucleic acid fluorescent in situ hybridization (LNA-FISH) / D. Vilas Boas, C. Almeida, S. Sillankorva [et al.] // Biofouling. - 2016. - №32. - P. 179-190.

252. Villarroel, J. Metagenomic Analysis of Therapeutic PYO Phage Cocktails from 1997 to 2014 / J. Villarroel, M. V. Larsen, M. Kilstrup, M. Nielsen // Viruses. - 2017. - №9. - P. 328.

253. Vinayamohan, P. G. Role of horizontal gene transfer in the dissemination of antimicrobial resistance in food animal production / P. G. Vinayamohan, A. J. Pellissery, K. Venkitanarayanan // Current Opinion in Food Science. - 2022. - № 47. - P. 300-314.

254. Vipra, A. Determining the Minimum Inhibitory Concentration of Bacteriophages: Potential Advantages / A. Vipra, S. V. Desai, R. P. Junjappa [et al.] // Advances in Microbiology. - 2013. - V. 3, № 2. - P. 181-190.

255. Wegener, A. Comparative genomics of phenotypic antimicrobial resistances in methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius of canine origin

/ A. Wegener, E. M. Broens, A. Zomer [et al.] // Vet Microbiol. - 2018. - № 225. -P. 125-131.

256. Windahl, U. The distribution of pathogens and their antimicrobial susceptibility patterns among canine surgical wound infections in Sweden in relation to different risk factors / U. Windahl, B. Bengtsson, A. K. Nyman, B. S. Holst // Acta Vet Scand. - 2015. - №57. - P. 11.

257. Woelms, C. Otitis externa - Bacterial distribution and resistance patterns of isolates from swab samples from the year 2011 / C. Woelms // Kleintierpraxis. -2014. - №59. - P. 297-312.

258. Woody, B. J. Otitis externa: Seeing past the signs to discover the underlying cause / B. J. Woody, S. M. Fox // Vet Med. - 1986. - № 81. - P. 616.

259. World Health Organization. Global priority list of antibioticresistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. - WHO Press, Geneva, Switzerland. - 2017.

260. Worthing, K. A. Clonal diversity and geographic distribution of methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius from Australian animals: Discovery of novel sequence types / K. A. Worthing, S. Abraham, G. W. Coombs [et al.] // Vet Microbiol. - 2018. - №213. - P. 58-65.

261. Wu, Z. Novel Type XII Staphylococcal Cassette Chromosome mec Harboring a New Cassette Chromosome Recombinase, CcrC2 / Z. Wu, F. Li, D. Liu [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2015. - №59. - P. 7597-7601.

262. Yan, J. Bacteriophage polysaccharide depolymerases and biomedical applications / J. Yan, J. Mao, J. Xie // BioDrugs. - 2014. - №28. - P. 265-274.

263. Yarbrough, M. L. Epidemiology, Clinical Characteristics, and Antimicrobial Susceptibility Profiles of Human Clinical Isolates of Staphylococcus intermedius Group / M. L. Yarbrough, W. Lainhart, C. A. Burnham // J Clin Microbiol. - 2018. - №56. - P. 17.

264. Young, R. MICROBIOLOGY. Phage therapy redux-What is to be done? / R. Young, J. J. Gill // Science. - 2015. - №350. - P. 1163-1164.

265. Zagaliotis, P. Therapeutic Bacteriophages for Gram-Negative Bacterial Infections in Animals and Humans / P. Zagaliotis, J. Michalik-Provasek, J. J. Gill, T. J. Walsh // Pathog Immun. - 2022. - №7. - P. 1-45.

266. Zdovc, I. Corynebacterium auricanis in dog - a causative agent of otitis externa or a part of normal microflora? / Corynebacterium auricanis pri psu -povzrof?itelj vnetja zunanjega sluhovoda ali del normalne mikroflore? / I. Zdovc // Veterinarske Novice [Slovenian]. - 2004. - №30. - P. 279-284.

267. Zeman, M. New Genus Fibralongavirus in Siphoviridae Phages of Staphylococcus pseudintermedius / M. Zeman, P. Bardy, V. Vrbovska [et al.] // Viruses. - 2019. - №11. - P. 1143.

268. Zur, G. Prior antimicrobial use as a risk factor for resistance in selected Staphylococcus pseudintermedius isolates from the skin and ears of dogs / G. Zur, B. Gurevich, D. Elad // Vet Dermatol. - 2016. - №27. - P. 468.

171

7 ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. (обязательное)

Информационное письмо об участии диссертанта в выделении и депонировании бактериофага Staphylococcus pseudintermedius vB SpsM 3/1_№257.

Рисунок А. 1.

микромир

' 107031 Рос Н»ям*и К»

7 495675 3765

.Я 5i73.c>p. 1

ИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМО

Дата 22.05.2023

Настоящим письмом генеральный директор Научно-производственного центра «Микромир» Зурабов Александр Юрьевич информирует, что аспирант ФГБОУ ВО МГАВМиБ-МВА имени К.И. Скрябина Пустовит Егор Анатольвич в процессе выполнения научных исследований выделил и изучил биологические свойства вирулентного бактериофага vB SpsM 3/1_№257 специфичного к Staphylococcus pseudintermedius, а также участвовал на всех стадиях депонирования бактериофага.

С уважением, генеральный директор

ООО НПЦ «МикроМир»

Приложение Б. (обязательное)

Акт об определении фагокинетики биопрепарата на основе бактериофагов для лечения наружных отитов у собак и кошек

Рисунок Б.1.

Настоящим акт составлен о том, что комиссией в составе начальника омела приюта для содержания безнадзорных животных "Искра" (председатель) Фоминой Н. М., профессора Пименова II.В., ветеринарного врача Харитонова Л. 15.. мастера участка Вдовина Д. В.. лаборан 1а Ким 11. 11.. аспиранта Московской государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. 1!. Скрябина Пустовит Н.А. проведено исследование фагокинетики при местном применении прототипа биопрепарата на основе бактериофагов.

С этой целью было отобрано 5 клинических здоровых беспородных собак при одинаковых условиях кормления и содержания: собака Аня, самка, 3 года; собака Арчи, самец, 1 год; собака Леон, самец, 7 лет: собака 1>\ся, самка, 2 года; собака Яникс, самец, 5 лет. Коктейль бактериофагов наносили инсталляцией при помощи стерильных шприцов для инъекций без ш п,|. Обрабатывали всю видимую поверхность наружного слухового прохода. 11а одно применение затрачивалось, в среднем, 1,5 мл коктейля бактериофагов в приведенном ранее составе с титром не менее 108 ЬОГ мл каждого штамма бактериофагов. Сразу после нанесения распределяли средство п\ гем массирования наружного слухового прохода.

Отбор образцов для детекции и изучения титра осуществляли при помощи стерильных зондов, смоченных стерильным раствором натрия х юрида 0,9 %. Для этого стерильным зондом интенсивно протирали

Утверждаю Начальник отдела

приюта для содержания

АКТ

Приложение В. (рекомендуемое)

Проект инструкции по применению биопрепарата на основе бактериофагов для лечения наружных отитов у собак и кошек

Рисунок В.1.

' проект

ИНСТРУКЦИЯ

ПО ПРИМЕНЕНИЮ БИОПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ БАКТЕРИОФАГОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУЖНЫХ ОТИТОВ У СОБАК

И КОШЕК

I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

1. Наименование препарата: Биопрепарат на основе бактериофагов для лечения наружных отитов у собак и кошек.

2. Форма выпуска: препарат выпускается в жидкой форме — стерильный концентрат фаголизата, равномерно распределенный в забуференном физиологическом растворе, расфасованный по 20 мл в стеклянные флаконы объемом 30 мл. Жидкость по внешнему виду прозрачная (допустим слабый желтоватый оттенок), без специфического запаха и вкуса.

3. Препарат хранят в закрытом флаконе, в сухом, защищённом от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов, при температуре от 4 °С до 6 °С.

Не допускается применять препарат в случае помутнения жидкости.

4. Неиспользованные препараты утилизируются в соответствие с требованиями законодательства.

II. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5. Биопрепарат относится к группе иммунобиологических препаратов. Бактериофаги, входящие в состав препарата, обеспечивают широкий спектр бактерицидного действия в отношении бактерий, участвующих в патогенезе наружного отита у собак и кошек: Staphylococcus pseudintermedius, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus schleiferi subsp. Coagulans, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Streptococcus canis. Staphylococcus hyicus, Enterococcus faecal is,

6. БИОПРЕПАРАТ по степени воздействия на организм относится к безопасным веществам.

III. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ

7. БИОПРЕПАРАТ назначают в составе комплексной терапии:

174 Рисунок В.2.

Si

%

— в целях лечения хронических наружных отитов разовая доза введения у собак составляет 1,5 мл, у кошек 1 мл. Рекомендуемая кратность введения составляет 48 часов, продолжительность применения не менее 5 дней,

— в целях лечения острых наружных отитов разовая доза введения у собак составляет 1,5 мл, у кошек I мл. Рекомендуемая кратность составляет каждые 12 часов, продолжительность применения не менее 10 дней.

8. Отбор необходимого объема препарата перед применением осуществляют стерильно при помощи шприцов. Необходимая доза инсталлируется в зону патологического очага на поверхность наружного слухового прохода.

9. Противопоказанием к применению препарата Биопрепарат на основе бактериофагов для лечения наружных отитов у собак и кошек является индивидуальная повышенная чувствительность животного к компонентам препарата.

10. Побочных действий, явлений или осложнений после применения препарата Биопрепарат на основе бактериофагов для лечения наружных отитов у собак и кошек, а также при превышении рекомендуемых доз не выявлено.

IV. МЕРЫ ЛИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

11. При применении препарата Биопрепарат на основе бактериофагов для лечения наружных отитов у собак и кошек не требуется соблюдения каких-либо специальных мер предосторожности. После работы следует тщательно вымыть руки теплой водой с мылом. Во время работы с препаратом не разрешается курить, принимать пищу и воду.

12. Пустые флаконы из-под препарата запрещается использовать для бытовых целей, флаконы подлежат утилизации в соответствии с законодательством РФ.

№

Инструкция разработана ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина. Автор-разработчик: Пустовит Е.А.

и Г

I §

1ч

¿I

Приложение Г. (обязательное)

Акт о клинической апробации экспериментального биопрепарата на основе бактериофагов при хронических наружных отитах у собак и кошек

Рисунок Г.1.

Настоящий акт составлен о том, что комиссией в составе начальника отдела приюта для содержания безнадзорных животных "Искра" (и,ч;ксдагель) Фоминой 1!. М., профессора Пименова II.В.. ветеринарного врача Харитонова Л. В.. мастера участка Вдовина Д. В.. лаборанта Ким 11 11.. аспирата Московской государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина Пустовит И.Л. проведено исследование антибактериальных свойств прототипа биопрепарата на основе бактериофагов в составе комплексной терапии собак с хроническим наружным отитом аллергической этиологии и кошек с хроническим наружным отитом паразитарной (Oloclectes cynolis) этиологии.

С этой целью было отобрано 12 беспородных собак возрастом от 2 до 8 ier с хроническим наружным отитом аллергической этиологии и 10 кошек возрастом or I года до 9 лет с хроническим наружным отитом паразитарной (Otodectcs cynolis) этиологии при одинаковых условиях содержания. Наружный слуховой проход обрабатывался прототипом антибактериального средства на основе бактериофагов у больных собак в объеме 1,5 мл, у больных кошек в объеме I мл с предварительным определением бактерицидной активности по отношению к выделенным изолятам в условиях in vitro. Прототип бактериофагового антибактериального средста вводился каждые 48 часов в течение 5 дней (трехкратное введение/нанесение). Наблюдение за животными вели 30 дней.

Утверждаю

1ачальник отдела

АКТ

176

Приложение Д. (обязательное)

Акт о клинической апробации экспериментального биопрепарата на основе бактериофагов при острых наружных отитах у собак и кошек

Рисунок Д. 1.

Утверждаю Начальник отдела приюта для содержания

^йрщ^х животных *

"Искра"

АКТ

Настоящий акт составлен о том, что комиссией в составе начальника отдела приюта для содержания безнадзорных животных "Искра" (председатель) Фоминой H. М„ профессора Пименова Н.В.. ветеринарного врача Харитонова А. В., мастера участка Вдовина Д. В.. лаборанта Ким П. Н., аспиранта Московской государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии имени К. И. Скрябина Пустовит Е.А. проведено сравнительное исследование терапевтической эффективности прототипа антибактериального биопрепарата на основе бактериофагов в составе комплексной терапии собак с острым наружным отитом аллергической этиологии н кошек с острым наружным отитом паразитарной (Otodcctes cvnoiis) этиологии.

С этой целью было сформировано две группы беспородных собак возрастом от 7 месяцев до 10 лет с острым наружным отитом аллергической этиологии в количестве 29 собак (опытная группа) и 25 собак (контрольная группа) при одинаковых условиях содержания. В опытной группе наружный слуховой проход обрабатывался прототипом антибактериального средства на основе бактериофагов с предварительным определением бактерицидной активности по отношению к выделенным изолятам в условиях in vitro, в контрольной группе использовались антимикробные препараты, выбираемые на основе определения антибиотикочувствительности выделенных изолятон. Частота обработок и в опытной и в контрольной группах составляла 2 р/д.