Состояние системы никотинамидных коферментов в условиях комбинированного воздействия хлор- и фосфорорганических пестицидов (кельтана, фосфамида) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Гвенетадзе, Русудан Отаровна

• Гвенетадзе, Русудан Отаровна
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гвенетадзе, Русудан Отаровна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА I. Никотинамидные коферменты, их биологическая роль и обмен.

ГЛАВА 2. Токсиколого-биохимическая характеристика, кельтана. и фосфамида.

2.1. Кельтан.

2.2. Фосфамид.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 3. Материалы и методы исследования.

ГЛАВА 4. Влияние однократного введения кельтана и фосфамида и их смеси на. содержание нико -тинамидных коферментов в тканях белых крыс

4.1. Содержание NAD + и тон в тканях и крови при воздействии кельтана.

4.2. Содержание NAD + и NADH в тканях и крови крыс при воздействии фосфамида.

4.3. Содержание то + и тн в крови и тканях цри однократном введении смеси кельтан+фосфамид.

ГЛАВА 5. Влияние длительного введения кельтана, фосфамида и их смеси на содержание никотинамидных коферментов в тканях и крови белых крыс.

ГЛАВА 6. Влияние кельтана, фосфамида и их смеси на уровень Н1 -метилникотинамида, в моче.

ГЛАВА 7. Ж^^-гидролазная активность в печени и крови крыс в условиях длительного поступления кельтана, фосфамида и их смеси.

ГЛАВА 8. Влияние длительного поступления кельтана, фосфамида и их смеси на лактатдегидрогеназ-ную активность тканей.

ГЛАВА 9. Изменение уровня МО + в крови и //'-метил-никотинамида в моче людей, контактировавших со смесью хлор- и фосфорорганических пестицидов.

ЗАКЛЮЧЕНИ Е.

ВЫВОД Ы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние системы никотинамидных коферментов в условиях комбинированного воздействия хлор- и фосфорорганических пестицидов (кельтана, фосфамида)»

Актуальность проблемы. Многолетнее широкое применение химических средств защиты растений создало реальные условия для проникновения в организм человека и животных ряда пестицидов, которые, благодаря своим токсикологическим особенностям (токсичность, способность к кумуляции в организме и накоплению в окружающей среде, политропность действия и др.), представляют опасность для здоровья человека. Для понимания генеза патологических процессов, возникающих под влиянием пестицидов и создания на этой основе рациональной профилактики и терапии, важно знать механизмы, определяющие их токсическое действие на организм теплокровных.

В сельском хозяйстве страны, в частности ГССР, в настоящее время наиболее широко црименяются хлорорганический пестицид - кельтан, фосфорорганический - фосфамид и их смесь.

Несмотря на имеющиеся данные об инсектицидных и токсических свойствах кельтана, фосфамида и их смеси, метаболизме, клинике отравлений и изменениях функционального состояния некоторых органов и систем, сведения о биохимических механизмах их токсического действия весьма ограничены.

Согласно современным представлениям в проявлении токсического действия хлорорганических пестицидов, важную роль играют нарушения энергетического обмена (Б.И.Хайкина, У.А.Кузьминская и др. 1970; А.В.Остроухова, Ф.А.Оникиенко, 1970; И.И.Павлова, 1970; С.М.Алехина, 1975). Было показано, что хлорорганические препараты ДЦТ, гексахлорциклогексан, полихлоркамфен изменяют интенсивность окислительного фосфорилиро-вания, активность ряда окислительных ферментов и содержание в тканях никотинамидаденидинуклеотидов• Известно, что система нжотинамидных нуклетидов весьма четко реагирует во всех случаях, когда посредством чужеродных субстанций затрагивается биоэнергетика клетки. Поэтому её используют в качестве адекватного текста, отражающего сдвиги в процессах биологической оксидоредукции под действием инсектицидов, гербицидов и других соединений.

Учитывая, что кельтан является хлоре од ержащим препаратом, можно цредположить, что в механизме его токсического действия важная роль будет принадлежать нарушениям окислительных процессов и в частности изменениям в системе никотинамидных ко-ферментов. Что касается фосфорорганического препарата - фос-фамида, и особенно смеси препаратов (кельтан и фосфамвд), то о механизме их действия данные весьма ограничены.

Цель работы и основные задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение состояния системы никотинамидных коферментов в условиях раздельного и комбинированного воздействия на организм хлор- и фосфорорганических пестицидов кельтана и фосфамида.

Исходя из актуальности цроблемы и степени её изученности, были определены следующие основные задачи исследования:

1. Изучить влияние кельтана, фосфамида и их смеси на содержание ШО и HADH в печени, сердце и крови белых крыс.

2. Выяснить влияние указанных препаратов на интенсивность экс1феции с мочой основного конечного метаболита//ЛО

- //'-МНАм,

3. Исследовать t/A-D -гликогидролазную активность печени и крови животных в условиях действия пестицидов.

4. Изучить НЛО-зависимую лактатдегидрогеназнута активность печени и сыворотки крови животных в условиях введения пестицидов,

5. Провести исследование уровня в крови и ^ -МНАм в моче людей, имевших производственный контакт со смесями хлор- и фосфорорганических пестицидов.

Основные положения, выносящиеся на официальную защиту:

1, Пестициды (кельтан и фосфамид) как при раздельном, так и комбинированном введении оказывают влияние на состояние системы никотинамидных коферментов в тканях теплокровных.

2, Изменения лактатдегидрогеназной активности тканей, обнаруженные при введении исследованных пестицидов, связаны с прямым их воздействием на уровень Мй*. в тканях.

3, Оцределение содержания МАО*в крови и //'-МНАм в моче может быть использовано для оценки состояния окислительных процессов в организме людей, имеющих контакт с пестицидами.

Научная новизна. Изучены некоторые стороны биохимического механизма токсического действия кельтана, фосфамида и их смеси. Выявлены особенности влияния кельтана, фосфамида и их смеси на содержание окисленной и восстановленной форм нико-тинамидадениндинуклеотида в различных тканях экспериментальных животных и характер экскреции с мочой основного его метаболита - Ы' -МНАм, Установлена зависимость выявленных сдвигов от дозы и длительности введения препаратов, а также их биологическая значимость.

Показана возможность использования оцределения содержания //АО* в крови и Н' -МНАм в моче для оценки состояния здоровья работающих с пестицидами.

Научно-практическая значимость работы. Установленные как общие, так- и специфические для каждого препарата (кельтан, ^фосфамид, их смесь) особенности влияния на систему никотин-амидного кофермента MDf расширяют представления о биохимическом механизме токсического действия, на организм теплокровных хлор-, фосфорорганических пестицидов и их смеси.

На основании, полученных результатов разработаны методические рекомендации иИспользование определения содержания ни-котинамвдадениндинуклеотида в крови и V' -метилнико тинамида в моче для оценки состояния окислительно-восстановительных процессов в организме работающих с пестицидами" (утверждены Министерством здравоохранения Грузинской ССР от 21 сентября 1983 года, г.Тбилиси).

Результаты проведенных исследований включены в материалы по пересмотру ЦЦК кель.тана в воздухе рабочей зоны. В настоящее время материалы находятся на стадии утверждения в Министерстве здравоохранения СССР.

Работа входит в план программы С.10. «Программа развития научных исследований и ускорения внедрения достижений медицинской науки в отрасли агропромышленного комплекса на период до 1990 г."

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на итоговых научных конференциях Института гигиены труда и профзаболеваний МЗ ГССР (г.Тбилиси) - 1980, 1981, 1982, 1983 гг.; конференции молодых ученых НИИ гигиены труда и профзаболеваний МЗ УССР (г.Киев) - 1982 г.; конференции молодых ученых ВНИИ гигиены и токсикологии, пестицидов, полимеров и пластических масс, Ш СССР (г.Киев) - 1983 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы, методы", 9 глав экспериментального материала, списка литературы, включающего 190 источников (отечественных - III, зарубежных - 79). Материал диссертации изложен на 127 стр. машинописного текста, содержит 14 таблиц и 5 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Гвенетадзе, Русудан Отаровна

выводы

1. При введении белым крысам пестицидов: кельтана, фосфамида или их смеси, в тканях печени, сердца и крови изменяется содержание окисленной и восстановленной формы И^/Д. в крови и ткани печени уровень NЛ /^снижается при однократном и длительном введении отдельных препаратов и их смеси, количество ftJf-DH в печени увеличивается при однократном поступлении и уменьшается при длительном. В ткани сердца изменения содержания МОжМРН при однократном введении такие же, как и в печени, при длительном не отличаются от контроля, за исключением возрастание уровня MJf-DH при поступлении кельтана.

2. Величина, сдвигов уровня flfi-DH в тканях при однократном поступлении препаратов находится в прямой зависимости от дозы и времени, прошедшего после введения пестицидов.

3. Содержание ^ -метилникотинамида в моче снижается при введении препаратов в отдельности, возрастая при поступлении смеси кельтана с фосфамидом.

4. ТУАС-гидролазная активность печени и крови, повышенная при длительном поступлении кельтана и смеси к ель т aHfфосфамид, практически не изменяется под влиянием фосфамида. .

5. Общая лактатдегидрогеназная активность печени снижается при длительном поступлении кельтана, фосфамида и их смеси, а в крови не изменяется при действии препаратов в отдельности и снижается при действии смеси обоих пестицидов.

6. У людей, контактировавших с хлор- и фосфорорганически-ми пестицидами, снижается содержание flM)*в крови при одновременном увеличении уровня Л/'-МНАм в моче.

7. Исследование содержания J/AD+ в крови и -/У'-метил-никотинамида в моче - показателей, характеризующих состояние системы никотинамидадениндинуклеотидного кофермента может быть рекомендовано в качестве тестов при оценке токсического действия пестицидов как при изолированном, так и комбинированном их действии на организм человека.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкое применив в сельском хозяйстве ядохимикатов различного химического строения, способность большинства из них накапливаться в окружающей среде, тканях животных и человека обусловливает необходимость изучения механизма их токсического действия на организм теплокровных и человека. Знание этих механизмов необходимо как для выяснения роли химических факторов в развитии патологии, так и для разработки на этой основе эффективных мер профилактики и терапии.

В решении этой задачи наряду с другими методами и подходами важное место принадлежит биохимическим исследованиям, поскольку изучение влияния химического агента на ткани дает возможность установить действие его на определенные звенья цепи биохимических превращений, определяющих жизнедеятельность организма.

В сельском хозяйстве страны, в том числе и ГССР, широко применяются хлорорганический пестицид - кельтан, фосфорорга,-нический пестицид - фосфамид и их смесь.

Согласно современным представлениям, в проявлении токсического действия хлорорганических пестицидов важная роль принадлежит нарушениям энергетического обмена. В литературе тлеются данные об изменении под влиянием ДДТ, ^-ГХЦГ, ПХК уровня никотинамидных коферментов, активности зависимой лак-татдегидрогеназы и её изоферментов,,а также содержания пиро-виноградной и молочной кислот, в тканях при действии кельтана /8, 16/. В механизме действия фосфорорганических пестицидов ведущим считается ингибирование активности холинэстеразы. Однако, как было показано рядом исследователей, выраженные изменения отмечаются и со стороны других показателей. Так, при введении животным фосфамида обнаружено возрастание уровня сахара в крови, активности ACT /154/, снижение содержания цито-хрома С, активности цитохромоксидазы и коэффициента окислительного фосфбрилирования /101/, а также активности каталазы и пероксидазы /61, 62/.

Учитывая вышеизложенное, целью настоящей работы явилось выяснение характера воздействия кельтана, фосфамида и их смеси на состояние одной из наиболее важных систем, принимающих участие в энергетическом и пластическом обмене - системы ни-котинамидных коферментов.

Опыты были проведены на белых крысах-самцах, массой 200250 г. Пестициды, фосфамид,:. кельтан и их смесь вводили животным перорально в дозах 1/2, 1/20 и 1/200 ДЦ^ однократно и в количестве I мг/кг - ежедневно в течение 35 дней. С целью установления стойкости обнаруженных сдвигов цри однократном введении исследования проведены в динамике через различные сроки после окончания введения препаратов. ДП^д кельтана составляет -1400 мг/кг, фосфамида - 172 мг/кг, смеси кельтан-фосфа-мид 1:1 - 495 мг/кг, I мг/кг соответствует ДОК этих препаратов в пищевых продуктах.

В результате проведенных экспериментов показано, что однократное введение кельтана в дозах 1/2, 1/20. и 1/200 ЛД5д (соответственно 700, 70 и 7 мг/кг) вызывает однонаправленные стойкие, зависящие от величины введенной дозы изменения в содержании никотинамидного кофермента HAD - снижение количества его окисленной {HAD +) и увеличение восстановленной форм (NfiDH). Эти изменения при воздействии малой дозы кельтана (1/200 ЛДзд) и через 15 суток после окончания введения больших (1/2 и 1/20 ЛДзд) можно расценивать как результат изменения лишь соотношения поскольку в эти сроки эксперимента сумма////?4" + HADHне изменяется. В ранние сроки (1-5 суток) после введения больших доз, очевидно, происходит не только перераспределение

УЛГжМРИ, но и усиленное образование H&DH , за счет чего несколько увеличивается общее содержание кофермента. При введении 1/200 ЛД50 (7 мг/кг) кельтана было исследовано и содержание А/Д-D* в крови. Обнаружено, что во все сроки наблюдения (I, 5, 15 суток) количество fJ^D + в крови достоверно снижается на 43,50 и 35$ по отношению к контролю. Следует подчеркнуть, что снижение уровня HAD + в крови коррелировало со снижением его содержания в тканях, что позволяет рассматривать изменения в крови, как отражение сдвигов, наступающих в тканях печени и сердца, что имеет важное практическое значение.

Однократное введение фосфамида в дозах 1/2, 1/20 и 1/200 ЛДзд (86, 8,6 и 0,86), так же, как и однократное введение кельтана вызывает стойкое, зависящее от величины введенной . дозы, достоверное снижение количества ИЩ + в печени, сердце ж крови при одновременном повышении уровня HAUH.

Подвергая сравнительному анализу полученные фактические данные, можно заключить, что при однократном введении и кельтан и фосфамид оказывают однонаправленное действие (рис. 4 и 5)

Риоунок

Изменение содержание УАОИв печеетlqpno при однократном введении различных доз кельтана (А) и фосфамида (В) (» % к контролю). В изменения недостоверны □ ~ //ЛОИ

Рисунок 5. йаменениеоодержания fi/Mf я li/AQH в оердце крыс при однократном введении различных доз кельтана Ц) и фосфамида (В) (ь% ж контролю)

140

120 100

80

60 1 40

20 +К

20 т 220 В

40

1/2 Л%0

1/20 Л%0 изменения недостоверны

1/200 Щс

О/ДО он вызывают снижение уровня И'frD + и повышение содержания в печени и сердце, степень выраженности обнаруженных сдвигов находится в прямой зависимости от введенной дозы препаратов. При введении кельтана изменения уровня МЯО + практически одинаковы в тканях печени и сердца, a tHH)Н больше в печени. При введении фосфамида изменения уровня rffrD + превалируют в печени, а //ш наоборот в сердце. Максимальные изменения при введении кельтана обнаруживаются через 5 сут., а цри поступлении фосфамида - в первые сутки; снижение содержания в крови коррелирует с подобным его сдвигом в тканях. Обнаруженное сходство в действии кельтана и фосфамида на уровень //А^, в тканях, по-видимому, связано с однотипным влиянием препаратов на процессы его использования в восстановительных реакциях; различия - с особенностями токсикодинамики препаратов. Кельтан как хлорорганический пестицид, обладает способностью накапливаться в тканях и сохраняться в них, поэтому максимальные изменения отмечены через 5 суток после его введения. Фосфамид же - вещество менее стойкое, со зна-. чительно. менее выраженной способносью к кумуляции, и как следствие этого, максимум изменений в изучаемых биохимических показателях наблюдается в первые, сутки.

Более резкое возрастание уровня H^DHв сердце, чем в печени, цри воздействии.фосфамида, по-видимому, связано с особенностями реакции сердечной мышцы на введение этого препарата.

Учитывая величины ДОК кельтана и фосфамида в пищевых продуктах, равные I мг/кг, в хронических экспериментах нами были использованы именно такие дозы. При длительном введении крысам кельтана происходит снижение уровня №D+ в печени, сердце, крови и тн -в печени. Общее содержание в тканях уменьшается. Наблюдаемые при длительном введении кельтана более выраженные изменения уровня НАм-кофермента, чем при однократном введении, можно объяснить кумулятивными свойствами препарата. Накапливаясь в тканях, кельтан, вероятно, влияет на активность ферментативных систем, определяющих интенсивность синтеза и распада никотинамидногоо кофермента.

При длительном введении фосфамида наблюдается снижение уровня MD+ в печени, однако, уступающее отмечаемому при однократном введении 1/200 ЛДзд дозы, близкой к поступившей (I мг/кг соответствует I/I72 ДЦ50) (рис.4). Однократное поступление фосфамида в дозе 1/200 ЛД^ сопровождается уменьшением содержания filfl-D+ в печени на 36%, тогда как длительное введение в дозе I/I72 ДД5д - снижаете его всего на 14% по сравнению с контролем. В ткани сердца длительное введение фосфамида приводит к существенному возрастанию количества НЮ , в то время как однократное поступление к обратному эффекту, т.е. к снижению количества кофермента в данной ткани. Изменения уровня тн в печени и сердце не существенны (статистически не достоверны). Для выяснения возможных причин обнаруженных изменений в содержании в крови и тканях было проведено определение

МЭ -гидролазной активности и уровень экскреции с мочой основного метаболита никотшамидных коферментов УУ'-МНАм. При этом однократное введение 1/2 ДД50 кельтана вызывало достоверное снижение содержания /V'-МНАм в моче. С уменьшением вводимых доз кельтана 1/20 и 1/200 ДИ50 степень снижения его выражена меньше.

Поскольку общее содержание тканях во все исследованные сроки после однократного введения кельтана либо несколько возрастало (за счет увеличения количества восстановленной формы), либо оставалось в пределах контрольных величин, можно полагать, что обнаруженное снижение экскреции Л^'-МНАм является следствием замедленного распада в тканях, что можно рассматривать как проявление компенсаторной реакции, направленной на поддержание оптимального уровня кофермента в тканях. .

При длительном введении кельтана уровень экскреции //-МНАм также снижается. Проведенное нами в этих условиях определение tifrD -гидролазной активности печени и крови выявило значительное её возрастание. Учитывая эти данные, можно считать, что обнаруженное при длительном введении кельтана значительное -обеднение тканей никотинамидным коферментом является результатом снижения биосинтеза и усиления его распада.

Фосфамид при однократном введении, так же, как и кельтан, вызывает снижение содержания У'-МНАм в моче; снижение пропорционально введенной дозе препарата и времени, прошедшему после введения. При длительном введении экскреция Н'-МНАм также уменьшается, причем это снижение значительно превосходит наблюдаемое при однократном введении самой большой дозы препарата. Учитывая данные, представленные в главах 3 и 4, свидетельствующие о стойком снижении общего количества

ИМ) И в печени и отсутствие влияния препарата на активность ///5-гидролазы,можно полагать, что обнаруженное уменьшение экскреции Л/ /-МНАм является следствием торможения активности ферментов, определяющих либо биосинтез либо биосинтез jV'-MHAm.

Как известно, в последнее время внимание исследователей обращено к гигиеническому изучению и нормированию комплексов химических-веществ, поскольку многообразие их в окружающей среде предоцределяет неизбежность их комбинированного действия на организм человека и животных. В эффекте комбинированного действия могут сохраняться некоторые черты специфического действия составляющих факторов, но образующийся новый комплекс веществ может проявлять и новые качества. В настоящее время в сельском хозяйстве широко применяются комбинации хлор- и фосфорорганических пестицидов. Литературные материалы о механизмах их комбинированного действия весьма ограничены.

В эксперименте на белых крысах /22/ установлено, что хотя такие препараты как кельтан и каратан при изолированном введении сравнительно малотокеичны, цри комбинированном воздействии на организм на уровне пороговых доз вызывают эмбри-отоксический эффект. Длительное пероральное введение смеси хлор- и фосфорорганических пестицидов кроликам вызывает угнетение активности окислительно-восстановительных ферментов крови: каталазы, пероксидазы и снижает содержание общего, восстановленного и окисленного^ глютатиона /13/.

По данным Р.Джамалутдинова, Р.А.Ахмедовой /30/, при введении смеси ГХЦГ с фосфамидом у кроликов снижается содержа,-ние железа в крови, функциональная активность щитовидной железы, нарушается транспорт и метаболизм тироксина. Авторами выявлена определенная взаимосвязь между функциональной активностью щитовидной железы и изменением процесса образования труднодиссоциируемой фракции гормоно-бежового комплекса.

Работами С.Н.Бабаджанова /12/ установлено, что при хроническом воздействии на кроликов смесью пестицидов фосфамида и ГХЦГ происходит обеднение организма Ма, С-и. , , Со и обогащение

Sh

При комбинированном воздействии хлор- и фосфорорганичес-ких соединений в ряде случаев наблюдается ослабление токсических эффектов фосфорорганического компонента /20, 58/. В частности, исследованиями Э.Д.Златева /33/ и В.Е.Якушко /III/, 3.А.Кузьминской /44/ установлено, что кельтан в комбинации с фталофосом, метафосом, фосфамидом значительно снижает токсичность указанных фосфорорганических пестицидов. Механизм этого явления связан со способностью хлорорганических пестицидов стимулировать ферментативную дезинтоксикацию фосфорорганических соединений микросомами печени.

Учитывая, что в последнее время в сельском хозяйстве страны, в том числе и ГССР, широко применяют смеси пестицидов, нам представилось важным изучить влияние смеси кельтан-фосфа-мид на состояние системы никотинамидных коферментов.

При введении смеси препаратов в дозах 1/2, 1/20 и 1/200 ЛД50 (247, 24,7, 2,47 мг/кг) однократно через I, 5, 15 сут. обнаружено снижение количества + в тканях печени, сердца и крови. Содержание тон в отличие от действия отдельных препаратов в печени также уменьшается, увеличиваясь в сердце. Вследствие этого общее содержание т+ + MDH в печени снижается ,а в сердце остается в цределах контроля. Обнаруженные изменения оказались стойкими, за исключением содержания NJPD в тканях печени и сердца спустя 15 сут. после введения 1/200 ЛД50 смеси.

Таким образом, однократное введение смеси препаратов вызывает снижение уровня NAVH в печени, MD + во всех исследуемых тканях, причем, более значительное, чем при введении препаратов в отдельности. Уровень ft -МНАм в моче при однократном введении смеси кельтан-фосфамид значительно возрастает. По всей вероятности, последнее является следствием усиления распада тем более, что общее содержание№№ в печени заметно снижается во все сроки исследования. При длительном (на протяжении 35 дней) поступления в организм крыс смеси кельтана с фосфамидом в печени снижается как общее содержание т+ + У/Ш , так и отдельных форм. В сердце при длительном введении смеси уровень mm и 0vh практически не изменяется, тогда как в крови количествоНИ* снижается, а УШ) -гидролазная активность печени и крови возрастает при одновременно повышении экскреции ft -МНАм.

На основании представленных данных можно заключить, что длительное поступление в организм смеси кельтана и фосфамида в количествах на уровне ДОК не оказывает существенного влияния на уровень никотинамидного кофермента в ткани сердца, значительно снижая его содержание в печени и крови. Причиной обнаруженных изменений, по всей вероятности, является повышение интенсивности биодеградации

Учитывая биологическое значение ДДГ системы и зависимости её от уровня внутриклеточного/^4", нами была изучена ЛДГ-активность печени и крови. Оказалось, что длительное поступление в организм крыс кельтана, фосфамида и их смеси вызывает существенное снижение общей ДИГ-активности печени, а при введении смеси - и ЛДГ-активности крови. Причиной выявленного снижения ферментативной активности ЛДГ следует считать, в первую очередь, влияние препаратов на уровеньЛ^^-кофермен-та этой дегидрогеназы, поскольку изученные препараты, как было показано выше (см.главу 4), вызывают существенное снижение количества данного кофермента в печени. Следствием обнаруженного угнетения ЛДГ-активности могут явиться нарушения окислительно-восстановительных процессов, определяющих энергетический баланс организма.

Таким образом, поступление в организм фосфамида, кельтана и их смеси вызывает снижение уровня никотинамидного кофермента в печени, сердце и крови. Есть основания считать, что механизм снижения уровня + при действии кельтана, фосфамида и смеси различен. В основе обнаруженных сдвигов при однократном введении кельтана возможно лежит снижение процессов расщепления а при однократном и длительном введении фосфамида - замедление процессов биосинтеза данного никотинамидного кофермента.

При длительном введении кельтана обнаруженное снижение уровня jt/kP+ в тканях и крови, по всей вероятности, является результатом нарушения биосинтетических процессов и усиления биодеградативных.

Смесь кельтана с фосфамидом как при однократном, так и при длительном введении вызывает снижение уровня никотинамид-ного кофермента в тканях и крови вследствие усиления процессов ферментативного расщепления^//?4" и выведения Л/'-МНАм -конечного продукта его обмена. Механизм действия смеси, особенно при длительном поступлении, определяется, в основном, влиянием хлорорганического препарата кельтана как стойкого , кумулирующего вещества.

Выявленные в эксперименте на животных изменения в содер-жанииЛ//£+, особенно при введении смеси (кельтан+фосфамид) как при однократном, так и при длительном введении вполне совпадают с изменением тех же показателей у людей, работающих с комплексами пестицидов.

У обследованных лиц нами отмечено снижение количественного содержания MAD+ в крови и увеличение -МНАм в моче.

Можно полагать, что изменения, выявленные в организме работающих с комплексами пестицидов в определенной мере являются результатом контакта с пестицидами. На основании результатов проведенной нами работы предложены методические рекомендации по использованию определения содержания MD+ в крови и -МНАм в моче для оценки состояния окислительно-восстановительных процессов в организме лиц, имеющих производственные контакты с пестицидами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гвенетадзе, Русудан Отаровна, 1984 год

1. Абакумов Г.З., Лукиенко П.й. Влияние никотинамида, адено-зина и нико тинамидадениндинуклеотида. на содержание НАД и НАДН2 в печени и мозге интактных крыс при гипоксии, - Фар-макол. и токсикология, 1978, Л 5, с.601-604.

2. Абакумов Г.З. Влияние никотинамида на содержание НАД и НАДН в мозге и печени крыс цри гипоксической гипоксии, -В кн.: Актуал.пробл. витаминологии. М., 1978, с.3-4.

3. Аламова Г. П. Влияние пенициллина и стрептомицина на активность лактатдегидрогеназы почек и сыворотки крови белых крыс, В кн.: Патохимия и клиническая биохимия (Материалы конф. ЦШШ. Иркутск, 1971, с.77-79.

4. Алехина С.М., Хайкина Б.И. Влияние линдана на активность лактатдегидрогеназы и её изоферментный спектр, Фармакол. и токсикология, 1972, № 6, с.734-737.

5. Алехина С.М., Новачик В. Активность лактатдегидрогеназы и её изоферментный спектр в сыворотке и ткани теплокровных при воздействии полихлоркамфена, Фармакол. и токсикология, 1975, № I, с.99-101.

6. Алехина С.М. Обмен никотинамидных коферментов, активность

7. НАД-зависимых дегидраз и их изоферментный спектр при воздействии хлорорганических пестицидов, ГХЦГ и ПХК: Ав-тореф.дис.канд.биол.наук. - Киев, 1975, - 22 с.

8. Алехина С.М. Адаптационные цроцессы при различных режимах введения кельтана. В кн.: Гигиена применения, токсинология пестицидов и клиника отравлений. Киев, 1981, вып.2, с.152-153.

9. Алехина С.М., Кузьминская У.А. Состояние адаптационных процессов при различных режимах введения кельтана. Гигиена и санитария, 1982, № 8, с.20-22.

10. Антипов Н.Г., Кресюн В.И., Даниленко А. И. Гепатотропные эффекты нового производного никотиновой кислоты никоти-ноил-метионина (николита). - В кн.: Физиология и патология пищеварения. - Киев, 1972, c.204-2Q5.

11. Атабаев Ш.Т. Изучение токсичности .смеси ДДТ и рогора в острых опытах. В кн.: Воцр.санитарии и гигиены в условиях жаркого климата. - Ташкент, 1970, с.36-39.

12. Ахмеджанов К.А. Экспериментальное изучение влияния малых доз и концентраций фосфамида на организм животных. В кн.: Актуал.пробл.современ.медицины. - Ташкент, 1974, ч.2, с.184-186.

13. Бабаджанов С.Н. Влияние рогора и ГХЦГ на микроэлементный состав организма. В кн.: Актуал.вопр.гигиены и црофес. патологии в условиях научно-технич. прогресса. - Ташкент, 1980, с.99-100.

14. Бекешев И.А. Окислительно-восстановительные ферменты крови в условиях воздействия при нормальной и повышенной температуре воздуха. Азербайджан.мед.журнал, 1980, JS 7, с.41-44.

15. Б|'денко Е.Д., Змг'на вм|'сту ш'кот/нам/дних кофермент/в у печ/нц/ щурьв ш'д впливом т1офосфам/ду. Укр. б)'ох/м/ч.журнал, 1968, $ 5, с.436-439,

16. Богатых Т.А., Орлова Н.В., Акипчева М.Я. Влияние хлорор-ганических пестицидов кельтана и изомера ГХЦГ на активность ферментов и их изоферменты в семенниках крыс. - Гигиена и санитария, 1979, № 2, с.16-19.

17. Бойко И.Б., Попова Н.Г., Забабурина Т.Н. Влияние кельтана на состояние липидных фракций в организме. Мед.журнал Узбекистана, 1982, № 6, с.31-33.

18. Великий Н.Н., Халмурадов А.Г., Могилевич G.E. Исследование окислительно-восстановительного состояния свободных никотинамидных коферментов в условиях интенсификации их биосинтеза. В кн.: Актуал.пробл.витаминологии. - М., 1978, с.32-34.

19. Викторов А.П. Содержание никотинамидных коферментов в -миокарде растущих крыс при фармакологической десимпати-зации. Воцр.мед.химии, 1981, $ 6, с.739-742.

20. Воронцов Е.А., Мальцев Н.Н., Щорс Е.И. и др. Взаимодействие JV'-никотиноиламинокислот с активным центром, зависимых дегидраз. Биохимия, 1974, вып.2, с.252-265.

21. Гвинерия И.С., Синджарадзе Е.А. Особенности влияния кельтана на организм при ингаляционном воздействии. Вкн.: Материалы 4-го съезда гигиенистов и санитар.врачей Грузии. Тбилиси, 1967, с.713-714.

22. Гвинерия И.О., Шавгулидзе Н.Г., Церетели Н.Т. Изпользова-ние эмбриотропного действия комплекса пестицидов кельтан-каратан. В кн.: Вопр.гигиены труда и профпат.пром.сель-хоз.токсикологии. - Тбилиси, 1979, с.178^180.

23. Гигиенические нормативы содержания пестицидов в окружающей среде и пищевых продуктах. Киев, 1980. - Л26с.

24. Головацкий И.Д., Гривнак Л.М.,Ташпар Е.Д. Активность лак-татдегидрогеназы в присутствии некоторых структурных аналогов никотинамидного фрагмента НАД. Укр.биохимич.журнал, 1982, Ш I, с.21-25.

25. Григорашвили Г.Ш. Об остаточных количествах фосфамида в винограде, цитрусах и белой черешне. Воцр.питания, 1969, №2, с.49-51.

26. Григорович Ю.А. Влияние кордиамина на НАД-гликогидролазу мышцы сердца кролика. Вопр.мед.химии, 1970, № I, с.90-94.

27. Григорян В.Г., Шпикарева Т.И., Кирошко B.C. и др. Изменения активности НАД-гликогидролазы кислой и щелочной фосфатаз в ферментных элементах крови при туберкулезе.

28. Воггр.мед.химии, 1981, № 2, с.185-187.

29. Гульмирзаева И.К., Сабирова Р.А. Нарушение обмена аминокислот и липидов в печени при длительном введении фосфамида, в желудочно-кишечный тракт. В кн.: Заболевания органов пищеварения. Ташкент, 1976, с.24-26.

30. Гульмирзаева И.К., Сабирова Р.А. Состояние окислительных процессов в тканях при длительном введении фосфамида. -Б кн.: Механизмы патологич.процессов. Ташкент, 1979, c.II6-II9.

31. Джамалутдинов Р., Ахмедова. В.А. Влияние рогора, ГХЦХ и их смеси на содержание кобальта в крови в эксперименте.- В кн.: Актуал.вопр.гигиены и црофес.патологии в условиях научно-технич.прогресса. Ташкент, 1980, с.108-109.

32. Джея П.П., Толейкис А.К., Прашкявичус А.К. Влияние экспериментального инфаркта миокарда на скорость окисления БАД.Н и 3-оксибутирата в митохондриях сердца. Воцр.мед. химии, 1980, № 6, с.731-735.

33. Забабурина Т.И., Федоренко О.А. Изменение показателей углеводного обмена при воздействии кельтана. Мед.журнал Узбекистана, 1982, № 6, с.39-41.

34. Златев С.Д. Комбинированное действие некоторых инсекто-акарицидов на организм теплокровных; Автореф.дис. Канд.мед.наук. Киев, 1976. - 26 с.

35. Зыков А.А., Малахова Р.Г., Малых Э.А. Влияние фосфамида на содержание гликогена в некоторых органах белых крыс.- Фармакол. и токсикология, 1979, № 3, с.283-284.

36. Исхаков А.И., Маргунова Н.Х. Экспериментальные данные об эмбриотоксическом действии рогора. В кн.: Проблемы гигигиены и организации здравоохр.в Узбекистане. Ташкент, 1976, вып.5, с.83-85.

37. Казак Л.И., Рубчинская К.И. Влияние антиангинальных средств на содержание никотинамидных коферментов и активность НАД-зависимых дегидрогеназ. Фармокол. и токсикология, 1980, № 4, с.386-389.

38. Каримов В.А. Влияние витамина Bj2> пиридоксина, галаскор-бина,, метионина на функции печени животных, затравленных смесью рогора. и линдана. Мед.журнал Узбекистана, 1976, JS 3, с.58-61.

39. Каримов В.А., Бабаджанов С.Н. Изучение эффективности лечения интоксикацией рогор и ГХЦГ на содержание некоторых микроэлементов в крови и органах животных. В кн.: Проблемы гигиены и организации здравоохр.в Узбекистане. Ташкент, 1976, вып.1, с.105-108.

40. Кафиани К.А. Молекулярные механизмы развития. В кн.:

41. Новое в познании жизни. М., 1973,-. 40с.1. В кн:

42. Кретович В.Л. Введение в энзимологшо. -^М.; Наука, 1974,- 352 С.

43. Кузьминская У.А. Биохимическая характеристика субклеточных структур печени при воздействии пестицидов (К механизму действия хлорорганических и карбоматных пестицидов): Автореф.дис.д-ра мед,наук. Киев, 1975. - 42 с.л

44. Кузьминская У.А., Алехина С.М. К вопросу о количественной оценке адаптационных процессов при действии хлорорганичес-кого пестицида кельтана. Гигиена и санитария, 1981, $ 8, с.88-89.

45. Кузьминская У.А., Клисенко М.А., Якушко В.Е. и др. Особенности распределения и накопления кельтана в тканях теплокровных. Гигиена и санитария, 1983, $ 3, с.34-35.

46. Кур Д.А., Касымов Б.Х. К вопросу об изменениях окислительных вопросов при воздействии рогора, базудина и ГХЦГ. -В кн.: Проблемы гигиены и организации здравоохр.в Узбекистане. Ташкент, 1977, вып.6, с.69-71.

47. Кустов В.В., Тиунов А.А., Васильев Т.А. Комбинированное действие промышленных ядов. М.: Медицина, 1975, - 255 с.

48. Лабори А. Регуляция обменных процессов. Теоретический, экспериментальный, фармакологический и терапевтический аспекты. М.: Медицина, 1970. - 383 с.

49. Ларионов В.Г. Влияние пестицидов на систему крови. В кн.: Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. М., 1981, с.97-103.о

50. Лейкин Ю.Н. Транспорт Са^ в митохондриях. - В кн.: Биохимия животных и человека. - Киев, 1977, вып.1, с.34-57.

51. Максимович Я.Б. Влияние длительного назначения больших доз пиридиносодержащих витаминов на обменные процессы ворганизме, В кн.: Фармокологич.регуляция обмен.процессов. - Л., 1972, с.96-97.

52. Махкамбаева З.А., Прищепа В.М., Упорова Ц.И. Изменение показателей ЭКГ и электролитного состава крови у экспериментальных животных цри воздействии ГХЦГ и фосфамида.

53. В кн.: Актуал.вопр.гигиены и краевой инфекцион.патологии. Душанбе, 1981, с.163-166.

54. Ленинджер А. Митохондрия. Молекулярные основы структуры и функции. М.: Мир, 1966. 316 с.

55. Ленинджер А. Биохимия: Молекулярные основы структуры и функции клеток. М.: Мир, 1976. - 957 с.

56. Медведь Л.И. Справочник по пестицидам. Гигиена применения и токсикология. Киев: Урожай, 1977. - 375 с.

57. Моно S., Шанэже S., Жакоб Ф. Аллостерические белки и клеточные системы регуляции. Успехи современ.биологии, 1964, № 3, с.370-393.

58. Ойвин И.А. Стастическая обработка результатов экспериментальных исследований. Пат.физиология и эксперим.терапия, I960, № 4, с.74-76.

59. Остроухова. В.А., Оникиенко Ф.А., Осинская Л.С. О неспецифических механизмах токсичности действия хлорорганических пестицидов и путях профилактики интоксикации, вызванных ими. В кн.: Вопр.гигиены и токсикологии пестицидов. М., 1970, с.68-74.

60. Павлова И.И. Влияние ДДТ и севина на уровень никотинамидных коферментов и активность НАД-гидролаза в крови. Фар-макол.и токсикология, 1969, № 6, с.739-740.

61. Павлова И.И. Особенности обмена никотинамидных кофермену ^тов (V/D и МОРт ) в клеточных структурах тканей теплокровных под влиянием ДДТ и севина (к механизму действия ДЦТ и севина): Автореф.дис. Канд.мед.наук. Киев, 1970. - 20 с.

62. Паньшина Т.Н., Клисенко М.А. О профилактике отравлений фосфамидам при применении его в сельском хозяйстве. Методическое письмо. Киев, 1965. - 12 с.

63. Паньшина. Т.Н. Экспериментальные данные к терапии отравлений фосфамидом. В кн.: гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений. Киев, 1966, вып.4, о.137-142.

64. Попов Н.Г., Азгашова A.M., Забабурина Т.Н. Токсическое . действие кельтана на атеросклеротический процесс в организме. В кн.: Актуал.вопр.гигиены и црофес.патологии вусловиях научно-технич.прогресса. Ташкент, с.139-140.

65. Потемкина Н.Н. Влияние резерпина и октадина на содержание никотинамидных коферментов в тканях крыс. В кн.: Фармакол.и токсикология. Киев, 1976, вып.И, с. 107-108.

66. Потоцкая И.И., Ренецкая А.Г, Содержание никотинамидных коферментов в денервированных мьпщах. Физиологич.жур-нал СССР им.Сеченова, 1980, № 2, с.272-275.

67. Приходько А.З., Цейтлин Л.А., Северин С.Р. Ферментативное расщепление никотинамидных коферментов гликогидролазной мышцы сердца. Биохимия, 1974, вып.1, с.123-129.

68. Пчеляков В.Ф., Леус Н.Ф. Обмен никотинамидных коферментов в роговице глаза. В кн.: Биохимия синтеза и обмена коферментов и коферментных витаминов. - Киев, Наукова думка, 1972, с.25-26.

69. Расулев Б.Д. Гигиеническое изучение остаточных количеств ДЦТ и рогора в разных сортах сливы в зависимости от внесения минеральных удобрений. Мед.журнал Узбекистана, 1976, J 3, с.49-51.

70. Савицкий И.В., Солынина А.Г. Динамика.содержания и некоторые стороны обмена никотинамидных коферментов в облученном организма. Радиобиология, 1982, вып.З, с.386-390,

71. Саттарова С.Ш. Влияние рогора и ГХЦГ на функциональное состояние яичников (в эксперименте). В кн.: Труды молодых ученых-медиков Узбекистана. Ташкент, 1975, т.6, ч.2, с.180-181.

72. Северин С.Е. Цейтлин Л.А. Ферментативное расщепление ди-фосфопиридиннуклеотида (ДПН) в гомогенатах сердечной мышцы в условиях экспериментального миокардита. Воцр.мед. химии, 1964, вып.З, с.300-305.

73. Северин С.Е. Цейтлин Л.А., Телепнева. В.И. Биосинтез ни-котинамидмононуклеотида в мышце сердца. Биохимия, 1967, вып.I, с.181-188.

74. Северин С.Е., Цейтлин Л.А. Влияние никотинамида на содержание богатых энергией фосфорных соединений в мышце сердца в норме и при миокардите. Воцр.мед.химии, 1967, вып.5, с.497-502.

75. Северин С.Е., Телепнева В.И., Цейтлин Л.А. Выделение, очистка и свойства„НАД-киназы и мышцы сердца. Биохимия, 1970, вып.2, с.329-335.

76. Северин С.Е., Телепнева В.И., Цейтлин Л.А. НАД-гликогид-ролазная активность плазматических мембран мышцы сердца. Биохимия, 1974, вып.З, с.592-598.

77. Северин С.Е., Цейтлин Л.А. Биосинтез и расщепление нико-тинамидных коферментов в миокарде. В кн.: Метаболизм миокарда. М., 1975, с.249-259.

78. Синджарадзе Э.А. Некоторые вопросы влияния кельтана на потомство теплокровных. В кн.: Вопросы гигиены труда, профессиональной патол., промышл. и сельскохозяйственной токсикол. - Тбилиси, 1979, т.17, с.190-194.

79. Скулачев В.П. Аккумуляция энергии в клетке. М.: Наука., 1969, - 439 с.

80. Смоляр Б.С. Влияние новокаина на активность изоферментов лактатдегидрогеназы. Эксперим.хирургия и анестезиология, 1968, JS 4, с.83-84.

81. Спасов А.С. Изучение закономерности щграции кельтана в объектах внешней среды с целью его гигиенического нормирования в почве: Автореф.дис.канд.мед.наук. Киев, 1977. - 23 с.

82. Степанов П.Ф., Нечаева Н.Б., Нечаев В.И. Особенности функциональной кумуляции фосфорорганического инсектоакариди-да фосфамида. В кн.: Проблемы экологии и мед.географии Казахстана. Алма-Ата, 1976, с.23-25.

83. Стефанский К.С., Спасов А.С. О стойкости и миграции кельтана в.почве. В кн.: Гигиена насел.мест. Киев, 1976, вып.15, с.86-88.

84. Стунеева Г.И. О токсических свойствах кельтана, хлорофоса. и хлорокиси меди. Гигиена и санитария, 1974, $ 10,с.102-103.

85. Сумовская А.Е., Объедкова. Г.Ю. Анализ гинекологической заболеваемости, связанной с использованием фосфороргани-ческих ядохимикатов. В кн.:.Химич.фактор в условиях труда и охраны труда. Саратов, 1979, с.79-80.

86. Сурядкова. Б.А., Пимонова, I.C., Аитова Э.Ф., Мателевская И.Д., Бахарева Г. Л. Влияние НАД на нарушение метаболизма при интоксикации сердечной мышцы гликозидами. Кардиология, 1979, № 10, с.104-105.

87. Телепнева В.И., Исаева И.В. Ферментативное превращение НАД в экстрактах скелетных мышц в норме и при денервации. Воцр.мед.химии. 1965, вып.2, с.36-38.

88. Теншцева З.Х. Содержание никотинамидных коферментов в крови и тканях кроликов при длительном введении монойода,

89. Труды Куйбышев, мед. ин-та., 1969, т.56, с.40-45.

90. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии. М.: Мир, 1981. - 1878 с.

91. Упорова Ц.И., Гуторова Л.Д., Якубов А.Я. Характеристика микрофлоры кишечника белых крыс при воздействии фосфамида. В кн.: Гигиенич.и биологич.аспекты применения пестицидов в условиях Средней Азии и Казахстана. Душанбе, 1978, с.235-237.

92. Упорова Ц.И., Бушуева Т.И., Гуторова Л.Ф. и др. Действие реасека на кишечный дисбактериоз, вызванный введением фосфамида. В кн.: Проблемы гастроэнтерологии. Душанбе, 1980, вып.5, с.179-183.

93. Фёдорова Г.П. Влияние мышечной деятельности различнойдлительности на содержание НАД и НАД.Н в мышцах, .печени и крови. Укр.биохимич.журнал, 1964, J& I, с.119-125.

94. Фролькис Р.А. Влияние никотинамида на компоненты тканевой дыхательной цепи сердца при экспериментальном инфаркте миокарда. Пат.: физиология и эксперим.терапия,1970, № 5, с.11-15.

95. Фролькис Р.А., Лихтенштейн И.С. Некоторые пути регуляции окислительных процессов в сердце при инфаркте миокарда.-Пат.физиология и эксперим,терапия, 1975, № 2, с.13-17.

96. Хайкина Б.И., Кузьминская У.А., Алехина С.М. Влияние некоторых пестицидов на активность изоферментов лактатде-гидрогеназы сыворотки крови. Бюл.эксперим,биол.и медицины, 1970, J& 10, с.39-41.

97. Халмурадов „А. Г., Чаговец Р.В. Вшшв введения В- школ»ну на вм'1ст!Його НАД в.тканинах 61'лих mypiB. Укр.б/ох -Mi4.журнал, 1963, № 6, с.918-922.

98. Халмурадов А.Г., Чаговец Р.В., Шушевич С.И., Фоменко А.Ц. Об активности НАД-азы печени крыс введением предшественников биосинтеза НАД. Вопр.питания, 1970, № 6, с.7-13.

99. Халмурадов А.Г., Шушевич С.И. Пути биосинтеза пиридиновых коферментов и механизмы их внутриклеточной регуляции. -Укр.биохимич.журнал, 1971, В 6, с.774-789.

100. Халмурадов А.Г., Пакирбаева. Р.В., Чаговец Р.В. НАД-глико-гидролаза и её роль в регуляции метаболизма РР-витамино-содержащих коферментов. Витамины УЛ. Биохимия синтезаи обмена коферментов и.коферментных витаминов. Киев. Наукова душа, 1974, с.56-74.

101. Халмурадов А.Г., Тоцкий В.Н., Чаговец Р.В. Мембранный транспорт коферментных витаминов и коферментов. Киев, 1982, 279 с.

102. Ходжиев K.X., Чирко Ю.Г. Нарушение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования под влиянием некоторых атерогенных факторов, Мед.журнал Узбекистана, 1979, В II, с.57-60.

103. Цейтлин Л.А. Никотинамидные коферменты. Успехи биохимич. химии, 1967, & 8, с.249-277.

104. Чаговец Р.В., Халмурадов А.Г., Шушевич C.I. Питания 6io-xiMii' надлишкового синтезу п/ридинаденiндинуклеоtj'д/в.-Укр.б<ох1м)ч.журнал, 1970, № 2, с.191-214.

105. ЧекманИ.С., Потемкина Н.Н., Тумаков В.А. Никотинамидные коферменты как объект воздействия лекарств и ядов. Фар-макол.и токсикология, 1977, № I, с.ПЗ-122.

106. Шарадзенидзе Г.К. Токсикология кельтана и гигиеническая. . регламентация его. применения на продовольственных культурах в условиях Грузинской ССР: Автореф.дис.канд.мед. наук. М., 1971. - 26 с.

107. Шарадзенидзе Г.К. К вопросу нормирования кельтана в пищевых продуктах. В кн.: Материалы науч.сессии, посвящ. 50-летию создания в СССР ин-та Гигиены Труда и проф.заболеваний им. Н.И.Махвиладзе. Тбилиси, 1972, с.130-132.

108. Шушевич С.И. , Фоменко А.И. Халмурадов А.Г. Изучение взаимосвязи между обменом НАД и синтезом ДНК в ядрах печени цыплят в онтогенезе. Биохимия, 1977, вып.2, с.251-256.

109. Якубов А.Я. Некоторые вопросы механизма действия ГЦУТ, фосфамида и их комбинации на иммуно-био логическую реактивность организма. В кн.: Актуал.вопр.гигиены и краевой инфекцион.патологии. Душанбе, 1981, с.148-152.

110. НО. Якушева И.А., Архипова, О.И. Изменение содержания никотинамидных коферментов в крови и выведение А/-метилникотин-амида с мочой при ишемической болезни сердца. В кн.: Актуал.воцр.ишемич.болезни сердца. Саратов, 1970, с.63-66.

111. Bartosek J.,Guaitani A.,Guindani A* Different effects of fasting and nicotinic acid on various enzymatic activities of the 9000 g. fraction of the perfused rat liver. -. Pharmacology, 1975, v. 13» N.3, p.212-218.

112. Bonay-Schwartz M.,Benzijnan M.,Strecker H.J. Nuclear and microsomal nicotinamide adenine dinucleotidases of rat liver. Сотр. Biochem. Physiol.,1969, v.28, H.1, p.177— -184»

113. Bovalini L»,Pallini V.,Martelli P. HAD-glycohydrolase activity in smooth and rough microsomes from rat liver and spleen. «• Bol. Soc. Ital. Biol. Sperlm.,1970, v.45, Ж.16, p.1096-1097.

114. Brown P. HAD levels in rat brain. Canad. J. Biochem., 1964, v. 42, p.489-492.

115. Bulfield G.,Prent J. Genetic variation in erythrocyte BAD levels in the mouse and its effect on glyceraldehyde phosphate dehydrogenase activity and stability. -Biochem. Genetic,1981, v.19, N.1-2, p.87-93.

116. Chaykin S.,King L.,Schinder H. Nicotinamide metabolism in a ni с о t inami de-re quiring yeast, Saccharomyces fragil-is С 351. Arch. Biochem.,1967, v.118, p.97-105.

117. Christil G.,Page H. Pyridine nucleotides in liver poisoning. Biochem. J.,1962, v.84, N«1, p.25-27.

118. Dianfcani M.Z.,Marinari C. The octanoate oxidation by mitochondria from fatty liver. -Biochem. Biophys. Acta, 1961, v.48, p.552-555.

119. Euler H.,Albers H.,Schlenk P. Chemisbhe Untersuchungen an Bochgereinigter Co-zymase. Z. Physiol. Chem.,1931» Bd.240, S.113-126.

120. Fehrenbach P.J. Reining und Kristallisation der UAD-Gly-kohydrolase aus C-Streptokokken. Eur. J. Biochem., 1971, v.18, ff.1, p.94-102.121

121. Praenkel G.,Stern H.R. The nicotinic acid requirements of two insect species in relation to the protein content of their diets.-Arch.Biochem.,1951,v.30,N2, p.438-444.

122. Fineezzi-Argo.,Avigliano L.,Carelli V. et al. Evidence for binding of NAD dimers to NAD-dependent dehydrogenases -Biochem. Biophys. Acta,1981, v.661, N.1, p.120-123.

123. Fiorentini A. Effecto dehidrocortisone Sulle State di as-sido-riduzione dell coenzima NAD nell ratto.Atti.Accad.naz» Lincei.Red.Cl.Sci.fis.mat.enatur,1969,v.46,N.1,p.91-96.

124. Glock G.E.,McLean P. Levels of oxidized and reduced di-phosphotidine nucleotide and triphosphopyridine nucleotide in tumors. -Biochem. J., 1957, v.65, p#413-*415»

125. Jacobson K.B.,Kaplan W.O. Distribution of enzymes cleav-• ing pyridine nucleotides in animal tissue. -J. Biophys.

126. Biochem. Cytol.,1957, v.3, НИ, p.31«43*

127. Science,1981, v.212, N.4494, p.553-555.

128. Kempson S.A.,Colon-Otero G.,Ou S.Y. Possible role of nicotinamide adenine dinucleotide as an intracellular regulator of renal transport of phosphate in the rat. J. Clin. Invest.,1981, v.67, И.5, p.1347-1360.

129. Kikuchi H.,Suzuki Y.,Hashimoto Y. Increase of В -glucuronidase activity in serum of rats administered organo-phosphate and carbamate insecticides. J. Toxicol. Soc., 1981, v.6, N.1, p.27-35.

130. Klingeriberg M.,Slenczke W.,Ritt R. Vergleicheite Bioche-mice der Piridinnucleotid Systeme in Mitochondien vers-chiedener organa. - Biochem. 2.,1959, v.332, N.1,p.47-66.

131. Knaak J.B#,Maddy K.T.,Gallo M.A, Worker reentry study involving phosalone application to citrus grovel. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1978, v.46, N.2, p.76>774.

132. Koberstein R. 8-azidoadenine analogs of NAD+ and FAD. Synthesis and coenzyme properties with UAD+-dependent and FAD-dependent enzymes. -aEur. J. Biochem.,1976, v.67, N.1, p.223-229.

133. Koke J.R.,Williams L.L. Fluorometric measurements of changes in the NADH/NAD+ ratio in single isolated adult heart cells: effects of cyanide and 2,4-dinitrophenol. -Microbiol. Lett.,1979, v.12, N.45, p.15-21.

134. Robinson F. The Vitamin Co-factora of enzyme systems. Pergamon Press, N.Y.,1966.

135. Sarkar S.R. HAD nucleosidase activity in rabbit reticulocytes and erythrocytes. Ind. J. Biochem.,1966, v.15, p.71-73»

136. Saxena M.C.,Siddiqui M.K.J.,Bhorgava A.K.,et al. Role of chlorinated hydrocarbon pesticides in abortions and premature labour, m Toxicology,1980, v.17, N.3, p.323-331.

137. Schlenk F.,Euler H.,Heiwinkel H.,et al. Die Wirkung von Alkali auf Co-zymase. Z. Physiol. Chem.,1937, Bd.247, S.23-33.

138. Schlenk F. Identification of the carbohydrate group in the nicotinamide nucleotides. J. Biochem.,1942, v.146, p.619-625»

139. Warburg 0.,Christian W. Pyridin der Wasserstoffubertrag-ende Besftandteil von Garungsfermenten. (Pyridin nucleotide). Biochem. Z.,1936, Bd.287, S.291-328.