Состояние сердечно-сосудистой системы в зависимости от тиреоидной патологии при сахарном диабете 2-го типа (экспериментальное и клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Игнатьева Полина Анатольевна

• Игнатьева Полина Анатольевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Игнатьева Полина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................9

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................16

1.1. Сахарный диабет 2-го типа и метаболический синдром: современные представления о проблеме и перспективные направления в изучении патогенеза 16

1.2. Аденилатциклазная сигнальная система и ее роль, как регулятора метаболических функций.............................................................................................20

1.2.1. Общие принципы организации и регуляции аденилатциклазной сигнальной системы..................................................................................................20

1.2.2. Нарушения в аденилатциклазной сигнальной системе при сахарном диабете 2-го типа в моделях на животных и в организме человека.....................22

1.3. Механизмы воздействия специфической терапии эндокринопатий на функциональное состояние аденилатциклазной сигнальной системы...................25

1.3.1. Механизмы действия метформина.................................................................25

1.3.2. Механизмы действия левотироксина............................................................28

1.4. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось, как компонент регуляции эндокринных функций..................................................................................................31

1.4.1. Особенности структурно-функционального состояния щитовидной железы в норме и при сахарном диабете 2-го типа ................................................ 31

1.4.2. Синдром эутиреоидной патологии................................................................34

1.4.3. Аутоиммунный тиреоидит..............................................................................35

1.4.4. Носительство антител к тиреопероксидазе...................................................38

1.4.5. Эутиреоидный зоб...........................................................................................39

1.5. Состояние сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2-го типа в сочетании с тиреопатиями............................................................................................41

1.5.1. Патогенетические аспекты развития нарушений со стороны сердечнососудистой системы................................................................................................... 41

1.5.3. Клинические особенности течения кардиальной патологии......................46

1.5.4. Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы .. 52

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................57

2.1. Экспериментальные модели сахарного диабета 2-го типа................................57

2.1.1. Неонатальная модель сахарного диабета 2-го типа на самцах крыс продолжительностью 8 и 18 месяцев.......................................................................57

2.1.2. Диета-индуцированный метаболический синдром, как модель предиабета на самцах крыс...........................................................................................................58

2.2. Оценка развития сахарного диабета у крыс........................................................59

2.2.1. Определение содержания глюкозы в сыворотке крови крыс.....................59

2.2.2. Тест на толерантность к глюкозе и инсулину у крыс..................................60

2.3. Определение показателей липидограммы в крови крыс....................................60

2.4. Определение уровней гормонов в сыворотке крови крыс.................................60

2.4.1. Определение уровня инсулина в крови крыс...............................................62

2.4.2. Определение содержания тиреотропного гормона......................................62

2.4.3. Определение уровня периферических тиреоидных гормонов....................62

2.5.Выделение фракций частично очищенных плазматических мембран..............63

2.6. Определение активности аденилатциклазы........................................................64

2.7. Дизайн клинического исследования....................................................................65

2.8. Клиническая характеристика обследованных пациентов..................................67

2.9. Методы обследования пациентов.........................................................................70

2.10. Статистическая обработка данных.....................................................................73

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.............................................74

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНОЙ СИСТЕМЫ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У ЖИВОТНЫХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И

МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ....................................................................... 74

3.1. Изменение гормонального статуса сердечно-сосудистой и тиреоидной систем у крыс с длительным сахарным диабетом 2-го типа.................................................74

3.1.1. Масса тела, толерантность к глюкозе и ее инсулин-индуцированная утилизация у крыс с сахарным диабетом 2-го типа различной продолжительности...................................................................................................75

3.1.2. Липидный статус у крыс с сахарным диабетом 2-го типа различной продолжительности...................................................................................................76

3.1.3. Тиреоидный статус у крыс с длительным неонатальным сахарным диабетом 2-го типа различной продолжительности..............................................77

3.1.4. Базальная и стимулированная гормонами и негормональными агентами активность аденилатциклазы в сердечной мышце и щитовидной железе крыс с неонатальным сахарным диабетом 2-го типа 8-ми и 18-ти месяцев....................78

3.2. Влияние лечения метформином на метаболические показатели и активность аденилатциклазной системы в миокарде крыс с метаболическим синдромом......83

3.2.1. Влияние лечения крыс с метаболическим синдромом с помощью метформина на их метаболические и гормональные показатели.........................83

3.2.2. Влияние лечения метформином на базальную и стимулированную негормональными агентами активность аденилатциклазы в миокарде крыс с диета-индуцированным метаболическим синдромом...........................................86

3.2.3. Влияние обработки метформином на гормональную регуляцию активности аденилатциклазы в миокарде крыс с метаболическим синдромом . 87

3.3. Влияние четырёхнедельного лечения левотироксином на метаболические показатели и гормональную регуляцию аденилатциклазы в периферических тканях..............................................................................................................................89

3.3.1. Влияние лечения крыс с метаболическим синдромом с помощью левотироксина на их метаболические и гормональные показатели.....................90

3.3.2. Влияние лечения крыс с метаболическим синдромом с помощью левотироксина на активность аденилатциклазной системы в миокарде, эпидидимальном жире и щитовидной железе животных......................................95

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА ПРИ НАЛИЧИИ ТИРЕОПАТИЙ В ЭУТИРЕОИДНОМ СТАТУСЕ........102

4.1. Антропометрические показатели обследованных пациентов.........................103

4.2. Состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и различными тиреопатиями....................................................104

4.3. Клинические особенности сердечно-сосудистой системы при диабетической патологии в сочетании с тиреопатиями в эутиреоидном статусе..........................107

4.4. Течение артериальной гипертензии при сахарном диабете 2-го типа и тиреопатиях..................................................................................................................108

4.5. Особенности течения ишемической болезни сердца при диабетической патологии в сочетании с тиреопатиями....................................................................114

4.6. Нарушения ритма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при сочетании с тиреопатиями в эутиреозе.......................................................................................116

4.7. Структурно-функциональные особенности состояния сердечно-сосудистой системы: диастолическая дисфункция миокарда и типы ремоделирования левого

желудочка.....................................................................................................................119

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................................................123

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................125

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................127

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ...................................................129

ПРИЛОЖЕНИЕ...........................................................................................................154

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Gi - G-белок ингибирующего типа

GLUT - Глюкозо-транспортирующий белок

GppNHp - Гуанилилимидодифосфат

Gs - G-белок стимулирующего типа

NO - Оксид азота

АГ - Артериальная гипертензия

АД - Артериальное давление

АденР - Аденозиновый рецептор

АИТ - Аутоиммунный тиреоидит

АМФ - Аденозинмонофосфат

АР - Адренергический рецептор

АТФ - Аденозинтрифосфат

АЦ - Аденилатциклаза

АЦСС - Аденилатциклазная сигнальная система

ГДФ - Гуанозиндифосфат

ГЛЖ - Гипертрофия левого желудочка

ГТТ - Глюкозотолерантный тест

ГТФ - Гуанозинтрифосфат

ДАД - Диастолическое артериальное давление

ДДЛЖ - Диастолическая дисфункция левого желудочка

ДУЗ - Диффузно-узловой зоб

ЖЭ - Желудочковая экстрасистолия

ЗГТ - Заместительная гормональная терапия

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИГТТ - Инсулинглюкозотолерантный тест ИММЛЖ - Индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - Индекс массы тела ИОТС - Индекс относительной толщины стенки ИР - Инсулинорезистентность

ИСАГ - Изолированная систолическая артериальная гипертензия

ИФА - Иммуноферментный анализ

ЛЖ - Левый желудочек

ЛПВП - Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - Липопротеиды низкой плотности

ЛТ - Левотироксин

МС - Метаболический синдром

МФ - Метформин

НТГ - Нарушение толерантности к глюкозе

Об.Т3 - Общий трийодтиронин

Об.Т4 - Общий тироксин

ПКА - Протеинкиназа А

ПОМ - Поражение органов-мишеней

САД - Систолическое артериальное давление

Св.Т3 - Свободный трийодтиронин

Св.Т4 - Свободный тироксин

СД - Сахарный диабет

СКФ - Скорость клубочковой фильтрации

СМ-ЭКГ - Суточное мониторирование электрокардиографии

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

ССС - Сердечно-сосудистая система

СТЗ - Стрептозотоцин

СЭП - Синдром эутиреоидной патологии

ТАБ - Тонкоигольная аспирационная биопсия

ТГ - Триглицериды

ТПО - Тиреопероксидаза

ТТГ - Тиреотропный гормон

УЗИ - Ультразвуковое исследование

ФВ - Фракция выброса

ФК - Функциональный класс

ФП - Фибрилляция предсердий

ФР - Фактор риска

ХБП - Хроническая болезнь почек

ХС - Холестерин

ХСН - Хроническая сердечная недостаточность цАМФ - Циклический аденозинмонофосфат ЩЖ - Щитовидная железа ЭКГ - Электрокардиография ЭХОКГ - Эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние сердечно-сосудистой системы в зависимости от тиреоидной патологии при сахарном диабете 2-го типа (экспериментальное и клиническое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Одной из актуальных проблем современной медицины является поиск новых подходов для диагностики и лечения пациентов с полиморбидной патологией [47, 54, 78]. Болезни сердечно-сосудистой системы (ССС) лидируют в структуре заболеваемости людей, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, с увеличением продолжительности жизни наблюдается сочетание нескольких сосудистых заболеваний, например, кардиальных, церебральных, метаболических, взаимно отягощающих друг друга [17, 70, 187]. В настоящее время недостаточно изучены молекулярные механизмы, лежащие в основе этиологии и патогенеза сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа (СД2) и метаболического синдрома (МС), а также роль тиреоидной системы в развитии этих осложнений.

В последние годы в лаборатории молекулярной эндокринологии ИЭФБ РАН установлено, что в условиях экспериментального СД2 меняется функциональная активность регулируемой гормонами аденилатциклазной сигнальной системы (АЦСС) и в миокарде, и в ткани щитовидной железы (ЩЖ) крыс [37, 170]. Однако до настоящего времени еще мало исследована роль гормональных сигнальных систем, а также влияние длительности СД2, функционального тиреоидного статуса, состояния ССС в развитии патологических изменений, как в сердечной мышце, так и в ткани ЩЖ. Не уточнены механизмы воздействия специфической терапии метформином (МФ) и левотироксином (ЛТ) на функциональное состояние гормональных сигнальных систем, в первую очередь АЦСС, в условиях СД2 и МС. Ответ на данный круг вопросов может способствовать решению проблем клинического ведения пациентов с предшествующим длительным анамнезом коморбидной сосудистой и эндокринной патологии.

Состояние ССС, особенности течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как артериальная гипертензия (АГ), различные виды аритмий, ишемическая болезнь сердца (ИБС), при СД2 и МС в случаях нарушения тиреоидной функции при поражениях ЩЖ хорошо изучены [83, 105, 111]. Однако

данные о взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и субклиническими дисфункциями ЩЖ, и, особенно, эутиреоидным статусом фрагментарны и противоречивы [24, 68, 90]. Отсутствуют работы по изучению влияния патологии ЩЖ в состоянии эутиреоза на особенности течения сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД2, нет подробного анализа этих полиморбидных нарушений в аспекте возраста. Не выяснено, почему при нормальном тиреоидном статусе, но, тем не менее, при патологически измененной ЩЖ у больных выявляется возрастание количества жалоб и объективных сердечно-сосудистых синдромов, свойственных как тиреоидной, так и кардиальной патологиям.

Таким образом, изучение особенностей функционального состояния ССС и ЩЖ при СД2 и МС, как в экспериментальных моделях, так и у пациентов, имеет важное значение для обоснования способов раннего выявления, профилактики и медикаментозной коррекции полиморбидных ССЗ и эндокринных заболеваний.

Цель исследования состояла в изучении состояния сердечно-сосудистой системы в зависимости от тиреоидной патологии в эутиреоидном статусе у экспериментальных животных и больных сахарным диабетом 2-го типа для повышения эффективности диагностики и своевременной коррекции полиморбидных нарушений

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Изучить метаболические показатели, тиреоидный статус, функциональное состояние аденилатциклазной сигнальной системы и ее регуляцию гормонами и негормональными агентами в тканях сердечной мышцы и щитовидной железы крыс с неонатальным сахарным диабетом 2-го типа различной длительности при сохраненной тиреоидной функции;

2. Оценить влияние длительной специфической терапии метформином и левотироксином на метаболические показатели (толерантность к глюкозе и инсулину, тиреограмму, липидограмму), активность аденилатциклазной сигнальной системы в тканях миокарда, щитовидной железы и эпидидимального жира животных с метаболическим синдромом;

3. Изучить структурно-функциональное состояние тиреоидной и сердечнососудистой систем при сахарном диабете 2-го типа и выделить группы пациентов с отсутствием патологии щитовидной железы и с различными тиреопатиями;

4. Изучить особенности клинического течения кардиальной патологии у больных с сахарным диабетом 2-го типа при различных видах тиреопатий в эутиреоидном статусе - аутоиммунном тиреоидите и диффузно-узловом зобе;

5. На основании полученных экспериментальных и клинических данных обосновать необходимость и способы ранней диагностики и коррекции полиморбидных нарушений при сочетанной кардиальной, диабетической и тиреоидной патологии в состоянии эутиреоза.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены изменения функциональной активности АЦСС и ее чувствительности к гормонам в миокарде и ЩЖ крыс с длительными формами СД2 и МС.

Впервые установлено, что у крыс с СД2 нарастает уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и отмечается тенденция к снижению уровня периферических тиреоидных гормонов ЩЖ, что, наряду с ослаблением стимулирующего эффекта ТТГ на активность аденилатциклазы (АЦ), может свидетельствовать о развитии недостаточности тиреоидной функции в условиях неонатальной модели СД2. При этом повышение продолжительности СД2 усиливало метаболические и гормональные нарушения, в том числе дисфункции АЦСС в миокарде и ЩЖ животных.

Впервые показано, что у крыс с МС, леченых МФ, тиреоидный статус возвращался к нормальным значениям, а в миокарде восстанавливалась чувствительность АЦ к регуляторному действию агонистов р1-, р2- и р3-адренергических рецепторов (АР), на что указывает нормализация соотношения между стимулирующими АЦ эффектами р1-, р2- и р3-адренергических агонистов.

Впервые установлено, что длительное лечение ЛТ крыс с МС улучшает липидный обмен, тиреоидный статус, восстанавливает активность АЦСС и ее регуляцию гормонами в миокарде, эпидидимальном жире и ЩЖ.

Таким образом, на экспериментальных моделях СД2 и МС показано, что при этих метаболических расстройствах неизбежно происходит содружественное нарушение функций миокарда и ЩЖ крыс, в основе чего лежат специфические изменения гормональной регуляции в тканях органов-мишеней.

Впервые показано, что увеличение встречаемости эутиреоидной патологии ЩЖ в клинической практике зависит от длительности СД2, развития его сосудистых осложнений, а также от гендерных и возрастных характеристик.

Установлено, что, несмотря на состояние эутиреоза, количество как неспецифических, присущих тиреоидным дисфункциям, так и специфических кардиологических жалоб у пациентов с СД2 и тиреопатиями достоверно выше, особенно при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) и носительстве антител к тиреопероксидазе (ТПО).

Впервые показано, что у пациентов с коморбидной диабетической и тиреоидной патологией, несмотря на эутиреоз, достоверно чаще, чем при изолированном СД2, встречаются объективные сердечно-сосудистые синдромы, свойственные как тиреоидной, так и кардиальной патологиям, диастолическая и систолическая дисфункции миокарда. При диффузно-узловых формах тиреопатии на фоне СД2 преобладающим типом ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) является эксцентрическая гипертрофия миокарда, при АИТ - концентрическая гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). При сочетании СД2 с тиреопатиями чаще, чем при изолированном диабете, выявляются пароксизмальная и постоянная формы фибрилляции предсердий (ФП) и желудочковые экстрасистолии (ЖЭ) высоких градаций.

Как в эксперименте, так и клинически, подтверждена взаимосвязь между функциональной активностью тиреоидной системы и ССС в условиях диабета, что дает повод обосновать необходимость проведения диагностики и коррекции полиморбидных нарушений при сочетанной кардиальной, диабетической и тиреоидной патологии даже в состоянии эутиреоза.

Практическая значимость работы

Полученные доказательства в пользу ключевой роли нарушений в АЦСС миокарда и ЩЖ у крыс с СД2 и МС в этиологии и патогенезе осложнений этих заболеваний со стороны ССС и тиреоидной системы имеют важное значение для разработки новых способов диагностики и лечения данных патологий.

Выявленные, ранее неизвестные, механизмы действия МФ и ЛТ при МС могут быть важны для дальнейшего совершенствования фармакологических подходов для лечения МС и предотвращения его осложнений, в первую очередь со стороны ССС и тиреоидной системы.

Результаты проведенного исследования, свидетельствующие о том, что у пациентов с СД2 в сочетании с тиреоидной патологией, несмотря на эутиреоз, выявляется очевидное возрастание объективных сердечно-сосудистых синдромов, актуальны для обоснования необходимости диагностического поиска тиреопатий даже в эутиреоидном состоянии. В связи с этим, кардиологам, эндокринологам и терапевтам целесообразно дополнять алгоритм обследования при СД2 углубленным изучением состояния ЩЖ, несмотря на нормальный уровень ТТГ в крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В миокарде и ЩЖ крыс с СД2 меняется активность АЦСС и эти изменения усиливаются при увеличении продолжительности СД2, а также отмечается тенденция к развитию гипотиреоидного состояния, сходно с тем, как это происходит у пациентов с СД2 в сочетании с АИТ;

2. Лечение МФ и ЛТ крыс с МС не только улучшает метаболические и гормональные показатели, но и восстанавливает гормональную регуляцию АЦСС в миокарде, ЩЖ и эпидидимальном жире;

3. Встречаемость патологии ЩЖ у пациентов зависит от длительности течения СД2, развития его сосудистых осложнений, а также от гендерных и возрастных характеристик. Преимущественной тиреопатией является узловой зоб и реже АИТ, для которого характерны много- и крупноузловые формы;

4. У пациентов с полиморбидной патологией, несмотря на эутиреоз, достоверно чаще, чем при диабете без тиреопатии, встречаются субъективные и объективные сердечно-сосудистые синдромы. Клинические проявления кардиальных нарушений имеют свои особенности в зависимости от формы патологии ЩЖ;

5. Экспериментальное и клиническое подтверждение взаимосвязи между функциональной активностью сердечно-сосудистой и тиреоидной системами в условиях диабета обосновывает необходимость проведения углубленной диагностики кардиальной и тиреоидной патологии, даже при выявленном эутиреозе, для своевременной коррекции полиморбидных нарушений при СД2.

Личный вклад автора

Опыты и эксперименты проводились лично автором или при её участии. Автор выполнила набор пациентов в группы и подгруппы клинического исследования, провела сбор анамнеза жизни, заболевания, физикальное и клиническое обследование пациентов. Автор обобщила данные, выполнила статистический анализ полученных результатов исследования и приняла участие в подготовке и написании публикаций по материалам выполненной работы.

Апробация и реализация результатов исследования

Материалы исследования представлены на IV Съезде физиологов стран СНГ (Сочи-Дагомыс, 2014), международной научной конференции «Современная фармацевтика: теория, практика, эксперименты» (Москва, 2014), международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2015), конференции с международным участием "Командный подход в современной эндокринологии" (Санкт-Петербург, 2016), совещании «Биология и фундаментальная медицина в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2016), XV Международном совещании и VIII Школе по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2016), научно-практической конференции, посвященной 55-летию Санкт-Петербургской клинической больницы РАН (Санкт-Петербург, 2017).

Результаты клинико-экспериментального исследования используются в научной и практической деятельности поликлинического, кардиологического,

терапевтического отделений ФГБУЗ Санкт-Петербургской клинической больницы РАН.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 7 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения и выводов. Работа изложена на 155 страницах, включает 23 рисунка и 27 таблиц. Указатель литературы содержит 254 источника, из которых отечественных - 118 и зарубежных - 136.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Сахарный диабет 2-го типа и метаболический синдром: современные представления о проблеме и перспективные направления в изучении

патогенеза

СД2 является одним из наиболее распространенных патологических состояний в мире, вследствие чего поиск новых подходов для его лечения и профилактики представляет собой одну из важных задач современной медицины. Диабет относится к социально-значимым заболеваниям, что обусловлено как его высокой распространенностью, так и развитием тяжелых осложнений, значительной степенью инвалидизации и смерти пациентов с длительным его течением [34, 86, 115.]. СД2 характеризуется, прежде всего, развитием инсулинорезистентности (ИР), а также нарушением углеводного, липидного, белкового и водно-солевого обменов [41, 85]. На фоне длительного и тяжелого течения СД2 могут развиваться грозные осложнения со стороны сердечнососудистой, нервной, гастроинтестинальной, мочеполовой и эндокринной систем, увеличивается риск развития онкологических заболеваний [231]. В последнее время отмечается тенденция к возникновению СД2 как у лиц пожилого и старческого возраста, так и в среднем возрасте, что является серьезной социально-экономической проблемой, требующей улучшения методов лечения [18, 43].

Этиологические факторы развития СД2 выяснены не до конца. Диабет является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных (генетических) и приобретенных факторов (особенности образа жизни, ожирение, гиподинамия, плохое питание с низким содержанием клетчатки) [6].

Одним из этиологических факторов развития СД2 и его осложнений является генетическая предрасположенность [29]. По данным ряда авторов, риск развития СД2, если болен один из родителей, составляет 35-39%, если оба родителя - 60-70% [181]. Сначала были открыты гены, ответственные за редкие формы развития диабета (неонатальный, митохондриальный, MODY и др.) [246]. В дальнейшем было найдено множество генов - кандидатов, участвующих в

патогенезе данного заболевания. Существуют гены, которые ответственны за развитие ожирения (FTO), ИР (WFS1, PPARG), чувствительность тканей к инсулину (ADIPOQ), дисфункцию р-клеток (KCNJ11, ECA7L2, IGF2BP2, SLC30A8), уменьшение массы Р-клеток поджелудочной железы (HHEX, CDKAL, CDKN2A/B, TCF2) и снижение секреции инсулина [210]. Таким образом, было выявлено около 100 генов, ассоциированных с риском возникновения СД2, однако точный молекулярный механизм влияния данных генов на развитие СД2 не установлен [223].

В развитии СД2 выделяют модифицированные и немодифицированные факторы риска. К немодифицированным факторам риска относят: возраст, мужской пол, семейный анамнез, этнический фактор (чаще встречается у латиноамериканцев, афроамериканцев, коренных американцев и азиатов). К модифицированным факторам риска относят: нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), ожирение и МС, АГ, нарушение обмена холестерина (ХС), гиподинамию, алкоголизм [198].

Наличие взаимосвязи между АГ, СД2, висцеральным ожирением и дислипидемией было выявлено в начале XX века такими учеными как Ланг Г.Ф., Тареев P.M., Мясников Л.Л., но впервые эти проявления были объединены в общий симптомокомплекс и обобщены в МС в 1988 году Reaven G.M. В дальнейшем ВОЗ определила МС в отдельную нозологическую форму [63].

МС - это синдром, характеризующийся висцеральным ожирением, развитием ИР, что приводит к нарушению углеводного, липидного и пуринового обменов и появлению АГ [55, 59, 202].

Пациенты с МС и СД2 имеют высокий риск развития ССЗ, поэтому крайне важна своевременная их диагностика и лечение [102, 186]. Факторами риска развития МС являются: генетическая обусловленность, пожилой возраст, малоподвижный образ жизни, переедание, низкий социально-экономический статус [17, 50].

На сегодняшний момент существуют, как минимум, 7 критериев МС. Основной критерий - это абдоминальный (центральный) тип ожирения, при

котором окружность талии у женщин составляет 80 см и более, у мужчин 94см и более.

Дополнительные критерии:

1) Значение артериального давления (АД) выше 140/90 мм.рт.ст. или любая антигипертензивная терапия;

2) Увеличение концентрации триглицеридов (ТГ) более 1.7 ммоль/л;

3) Снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1.0 ммоль/л у лиц мужского пола, и менее 1.2 ммоль/л у лиц женского пола;

4) Повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) более 3.0 ммоль/л;

5) НТГ - это увеличение концентрации глюкозы сыворотки крови через 2 ч после нагрузки 75 г безводной глюкозы при глюкозотолерантном тесте (ГТТ) от 7.8 до 11.1 ммоль/л, в случае, когда уровень гликемии натощак составляет менее 7.0 ммоль/л;

6) Нарушенная гликемия натощак - концентрация глюкозы сыворотки крови натощак от 6.1 и до 7.0 ммоль/л, в случае, если глюкоза плазмы через 2 ч при ГТТ составляет менее 7.8 ммоль/л;

7) Комбинированное нарушение - концентрация глюкозы плазмы натощак от 6.1 до 7.0 ммоль/л в сочетании с глюкозой плазмы через 2 ч при ГТТ от 7.8 до 11.1 ммоль/л.

МС считается достоверным при наличии 3 критериев: 1 основного и 2 любых дополнительных [79].

В настоящее время не до конца изучены патогенетические основы возникновения МС [157]. Важное значение для развития МС играет висцеральная жировая ткань, которая обладает ауто-, пара- и эндокринной активностью и вырабатывает большое количество вазоактивных веществ, различных гормонов, цитокинов, фактор-а некроза опухолей, лептин, адипонектин, интерлейкины-1, -6 и -8, С-реактивный белок, которые негативно влияют на состояние ССС. Важную роль играет дисфункция эндотелия, то есть снижение способности эндотелиальных клеток выделять вазорелаксирующие факторы при повышенном уровне продукции сосудосуживающих веществ [60, 75]. ИР представляет собой

снижение чувствительности тканей к инсулину при его нормальной или повышенной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии.

В основе развития ИР лежат генетические дефекты [61]. В 1998 году E. Garcia-Rubi и соавторы изучили полиморфизм структуры В3-АР и была установлена связь этой мутации с возникновением ИР [152]. Повышенный уровень инсулина в крови может быть обусловлен генетическими нарушениями структуры и активности глюкозо-транспортирующего белка (GLUT) 1-го типа, уменьшением концентрации GLUT 4-го в адипоцитах. В 1993 году найден ген ADD1/SREBP1, влияющий на превращение фибробластов в адипоциты, и на синтез жирных кислот и ХС [217].

Многие авторы рассматривают МС как предиабет, поэтому, терапевтические цели, направленные на лечение как МС, так и на СД2, совпадают. Раннее выявление предикторов этих метаболических расстройств имеет важное клиническое значение для своевременной профилактики развития ССЗ и прогрессирования атеросклероза [21, 89, 253].

В последнее время появилось много сведений о том, что важную роль в развитии как СД2, так и его осложнений играют изменения функциональной активности гормональных сигнальных систем в периферических органах и тканях, а также в центральной нервной системе. Эти изменения могут являться одной из причин СД2 или развиваться вторично в результате метаболических нарушений [108]. При СД2 меняется активность гормональных сигнальных систем, включающих гетеротримерные G-белки. Центральное место среди таких систем занимает АЦСС, которая находится во всех клетках организма и ответственна за гормональную регуляцию процессов роста, дифференцировки, метаболизма и апоптоза. Восстановление функциональной активности гормональных сигнальных систем в тканях является одним из наиболее перспективных подходов для предотвращения развития как самого СД2, так и его осложнений.

1.2. Аденилатциклазная сигнальная система и ее роль, как регулятора

метаболических функций

1.2.1. Общие принципы организации и регуляции аденилатциклазной сигнальной

системы

Гормональные сигнальные системы реагируют на ранние нарушения метаболизма, которые возникают при СД2 [73]. Для разработки новых методов диагностики, лечения и профилактики метаболических болезней актуальным является изучение молекулярных механизмов передачи гормонального сигнала в клетке.

В организме наиболее распространена гормоночувствительная АЦСС [222]. Эта система состоит из: сопряженного с G-белками рецептора серпантинного типа (сенсорный компонент), гетеротримерного G-белка (трансдуктор) и АЦ (эффектор). Рецепторы серпантинного типа являются самым большим семейством рецепторных белков. Они специфично взаимодействуют с аминокислотами, их производными, различными гормональными агентами, нуклеотидами, липидами и одорантами. Наибольшее значение имеют АР, дофаминовые, серотониновые, холинергические и пептидергические рецепторы. Они являются мишенями для 60 % лекарственных препаратов, применяемых для лечения заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной и других систем организма.

После взаимодействия лиганда с рецептором, происходит передача сигнала на G-белок стимулирующего типа, который активирует АЦ, или на G-белок ингибирующего типа, подавляющий активность АЦ. Гетеротримерный G-белок имеет в своем составе 3 типа субъединиц - а, в и у. Субъединицы в и у объединены в прочный ву-димерный комплекс. Gа-субъединицa в неактивном состоянии связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ) и образует аву-гетеротримерный комплекс с Gвy-димером (рис. 1). При активации рецептора ГДФ заменяется на гуанозинтрифосфат (ГТФ), что приводит к диссоциации комплекса [218, 249]. Высвобожденная Gа-ГТФ-субъединицa взаимодействует с АЦ и регулирует ее активность. После этого ГТФ гидролизуется и Gа-субъединицa ассоциирует с Gвy-димером. Образовавшийся гетеротримерный комплекс снова способен

взаимодействовать с рецептором. Стимуляция ГТФ-азной активности Оа-субъединицы требует присутствия белков - регуляторов О-белкового сигналинга. Эта активность также может стимулироваться при взаимодействии ГТФ-связанной Оа-субъединицы с некоторыми эффекторными белками (рис. 1).

АЦ является важнейшим ферментом в клетке, под действием которого аденозинтрифосфат (АТФ) превращается в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Это приводит к повышению активности цАМФ-зависимой протеинкиназы А (ПКА). ПКА - это гетеротетрамерный комплекс, который содержит 2 регуляторных (ингибирующих) и 2 каталитических субъединицы.

Рисунок 1. Аденилатциклазная сигнальная система.

Примечание: ДАР - дофаминовые рецепторы, МК - меланокортиновые рецепторы, СР - серотониновые рецепторы, РКА - протеинкиназа А, ЕРАС -цАМФ-зависимый обменный фактор Ерас-семейства, Яар1 - малый О-белок, СЯЕБ - цАМФ-активируемый транскрипционный фактор.

После связывания цАМФ с ингибирующими субъединицами ПКА, их сродство к каталитическим субъединицам снижается и комплекс диссоциирует [250]. В дальнейшем каталитические субъединицы участвуют в переносе концевого фосфата с молекулы АТФ на остатки серина или треонина белка-

мишени. Сигнал, генерируемый цАМФ, подавляется цАМФ-активируемой фосфодиэстеразой, которая разрушает цАМФ до АМФ.

1.2.2. Нарушения в аденилатциклазной сигнальной системе при сахарном диабете 2-го типа в моделях на животных и в организме человека Проведены исследования, доказывающие что при СД2 меняется функциональная активность АЦСС в периферических тканях и центральной нервной системе, что может являться этиопатогенетической основой развития осложнений СД2. Соответственно, изучение функционального состояния АЦСС в ЩЖ, миокарде в условиях экспериментального СД2 является важным звеном для расшифровки механизмов развития осложнений СД2 и для разработки принципов лечения сочетанной диабетической, тиреоидной и кардиальной патологии [58, 251].

Регуляция функций ССС через симпатическую нервную систему осуществляется, в основном, через в-АР, которые преимущественно сопряжены с Gs-белкaми. Повышение внутриклеточного уровня цАМФ в ответ на активацию агонистами в-АР приводит к повышению активности ПКА и открытию активируемых гиперполяризацией, зависимых от циклических нуклеотидов ионных каналов (рис. 2). Активированная каталитическая субъединица ПКА фосфорилирует множество белков-эффекторов, которые участвуют в регуляции процессов возбуждения и сокращения кардиомиоцитов [121].

m2-Мускaриновые ацетилхолиновые рецепторы, сопряженные с Gj^-белками, так же как и в-АР, вовлечены в парасимпатическую регуляцию сердца. Их активация ведет к ингибированию АЦ и снижению внутриклеточного уровня цАМФ. Агонисты ацетилхолиновых рецепторов активируют входящие калиевые каналы, которые содержат Юг3.1- и Юг3.4-субъединицы. Активатором ионных каналов является Gвy-димер, который диссоциирует из комплекса с Gаj/o-субъединицами [218]. Активация регулируемых G-белками входящих калиевых каналов вызывает отрицательные хронотропные и дромотропные эффекты.

Рисунок 2. Роль гетеротримерных G-белков в осуществлении автономного контроля функций сердца через посредство симпатической и парасимпатической нервной систем (по Wettschureck, Offermanns, 2005).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Игнатьева Полина Анатольевна, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автономно функционирующие узлы щитовидной железы (эпидемиология, клиника, диагностика) / А.А. Успенская // Вестник СПбГУ.- 2014.- Вып.2.- С.75-84.

2. Агеев, Ф.Т. Гипертрофия левого желудочка: роль ренин-ангиотензиновой системы / Ф.Т. Агеев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2008.-Т.7. №2.- С.98-108.

3. Агеев, Ф.Т. Модели взаимосвязи сердечно-сосудистого риска, окислительного стресса и состояния сосудистой стенки: результаты одномоментного исследования пациентов с АГ и с ИБС / Ф.Т. Агеев, А.Г. Плисюк, А.Г. Овчинников // Сердце: журнал для практикующих врачей.-2014.- Т.13. №1.- С.59-64.

4. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майоровой.- 8-й выпуск.- М.: УП ПРИНТ.- 2017.- 112с. DOI: 10.1434ШШ017^8.

5. Алехин, М.Н. Эхокардиографическая оценка диастолической функции левого желудочка сердца у пациентов с сохранной фракцией выброса / М.Н. Алехин, А.М. Гришин, О.А. Петрова // Кардиология.- 2017.- №2.- С.40-45. DOI:https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2017.2.40-45.

6. Аметов, А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения / А.С. Аметов // М.:ГЭОТАР-Медиа.- 2012.- 704с.

7. Андреева, Н.В. Особенности патогенеза микроангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа разного возраста / Н.В. Андреева // Русский медицинский журнал.- 2006.- Т.14. №6.- С.470-471.

8. Анисимов, В.Н. Горячие точки современной геронтологии / В.Н. Анисимов // Природа.- 2007.- №2.- С.52-60.

9. Антонова, К.В. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активность ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 / К.В. Антонова, Л.В. Недосугова, М.Н. Балаболкин // Проблемы

эндокринологии.- 2003.- №2.- С.1-4.

10. Аракелянц, А.А. Поражение сердца при сахарном диабете / А.А. Аракелянц, С.Г. Горохова // Российский кардиологический журнал.- 2004.- №1.- С.80-86. DOI: 10.15829/1560-4071-2004-1-80-86.

11. Арутюнян, А.В. Механизмы свободнорадикального окисления и его роль в старении / А.В. Арутюнян, Л.С. Козина // Успехи геронтологии.- 2009.- Т.22. №1.-С.104-116.

12. Аутоантитела различных уровней специфичности и функциональности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / З.И. Богатырева [и др.] // Терапевтический архив.- 2008.- №4.- С.85-88.

13. Балаболкин, М.И. Бигуаниды: антигипергликемическое и вазопротективное действия / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская., Е.М. Клебанова // Consilium medicum.- 2003.- 5(9).- С.487-491.

14. Балаболкин, М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология.- 2004.-Т.44. №7.-С.90 - 97.

15. Балаболкин, М.И. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Лечащий врач.- 2010.-№11.- С.27-33.

16. Баллюзек, М.Ф. Ремоделирование миокарда при гипертонической болезни / М.Ф. Баллюзек, Н.А. Шпилькина // Региональное кровообращение и микроциркуляция.- 2003.- №3.- С.51-53.

17. Баллюзек, М.Ф. Клинические особенности течения метаболического синдрома в пожилом возрасте / М.Ф. Баллюзек. // Успехи геронтологии.- 2004.-Вып.15.- С.96-100.

18. Баллюзек, М.Ф. Прогностические факторы в течение метаболического синдрома у пациентов различного возраста / М.Ф. Баллюзек, Т.Н. Гриненко, Е.Е. Тащилкина // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания. Ярославль.- 2004.- С.17-18.

19. Баллюзек, М.Ф. Возрастные особенности течения фибрилляции предсердий и факторы их определяющие / М.Ф. Баллюзек, Л.Н. Александрова, И.Г. Семенова // Успехи геронтологии.- 2012.- Т.25. №2.- С.233-236.

20. Баллюзек, М.Ф. Рациональный выбор терапии препаратами метаболической групп при ишемической болезни сердца / М.Ф. Баллюзек, И.Г. Семенова, Ю.А. Новиков // Практическая медицина.- 2013.- №3 (71).- С.124-128.

21. Баллюзек, М.Ф. Состояние сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2-го типа в сочетании с заболеваниями щитовидной железы без нарушения ее функции / М.Ф. Баллюзек, П.А. Игнатьева. // Клин. мед.- 2016.-№94 (4).- С.260-264.

22. Баранова, Е.И. Антигипертензивная терапия у больных предиабетом и сахарным диабетом 2 типа / Е.И. Баранова, Е.А. Полякова // Терапия.- 2016.- №3.-С.53-63.

23. Бобылев, Ю.М. Типы ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертонией: связь с возрастом, метаболическим синдромом и психологическим статусом / Ю.М. Бобылев // Современная медицина: актуальные вопросы.- 2014.- №11 (36).- С.33-41.

24. Быстрова, Т.В. Субклинический тиреотоксикоз и сердечно-сосудистая система / Т.В. Быстрова, Е.А. Трошина, Ф.М. Абдулхабирова // Клин. эксперим. тиреоидология.- 2006.- №2(2).- С.38-42.

25. Вагапова, Г.Р. Допплерография в диагностике аутоиммунного тиреоидита (обзор литературы) / Г.Р. Вагапова, И.М. Михайлов, Ф.Т. Хамзина // Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2006.- №3.- С.77-84.

26. Взаимосвязь уровня лептина с гемодинамическими показателями и постпрандиальной гликемий у пациентов с ожирением и артериальной гипертонией / А.Н. Бритов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.- №3(2).- С.27-30.

27. Влияние длительной обработки метформином на активность аденилатциклазной системы и NO-синтаз в мозге и миокарде крыс с ожирением / К.В. Деркач [и др.] // Цитология.- 2015.- Т.57. №5.- С360-369.

28. Влияние четырехнедельного лечения левотироксином на гормональную регуляцию аденилатциклазы в мозге и периферических тканях крыс с ожирением / К.В. Деркач [и др.] // Биологические мембраны.- 2015.- Т.32. №4.- C.1-12.

29. Генетические факторы риска развития макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа / А.А. Быстрова [и др.] // Кардиология //.2017.- N2.- С.17-22.

30. Головченко, Ю.И. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции / Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская. // Consil. med. Ukraina.- 2010.-№11.- С.38-39.

31. Гормоны сердца в формировании сердечно-сосудистой патологии / М.Ф. Баллюзек [и др.] // Клиническая медицина.- 2009.- №6.- С.26-30.

32. Гуревич, М.А. Особенности патогенеза и лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом / М.А. Гуревич // Клинич. медицина.- 2005.- №1.- С.4-9.

33. Дедов, И.И. Сахарный диабет. Острые и хронические осложнения / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // М.: Издательство Медицинское информационное агентство.- 2011.- 480с.

34. Дедов, И.И. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения в России (исследование NATION) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Г.Р. Галстян // Сахарный диабет.- 2016.- Т.19. №2.- С.104-112.

35. Демидова, Т.Ю. Роль гипофункции щитовидной железы в развитии метаболического синдрома / Т.Ю. Демидова, О.Р. Галиева // Терапевтический архив.- 2009.- №81(4).- С.69-72.

36. Демидова, Т.Ю. Сосудистые осложнения сахарного диабета 2-го типа за гранью гликемического контроля / Т.Ю. Демидова // Сахарный диабет.- 2010.-№3.-С.111-116.

37. Деркач, К.В. Гормональная регуляция аденилатциклазы в миокарде самцов крыс с метаболическим синдромом и влияние на нее лечения метформином и интраназально вводимым инсулином / К.В. Деркач, П.А. Игнатьева, А.О. Шпаков // Трансляционная медицина.- 2016.- Т.3.№1.- С.73-81.

38. Джикаев, Г.Д. Особенности лимфоцитарной инфильтрации щитовидной железы при очаговом и аутоиммунном тиреоидите / Г.Д. Джикаев //Фундаментальные исследования.- 2014.- №10 (3).- С.498-500.

39. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных с сахарным диабетом 2 типа / А.С. Аметов [и др.]// Сахарный диабет.- 2008.- №1.- С.40-44.

40. Диастолическая дисфункция миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью различного генеза / О.С. Маринина [и др.] // Медицина и Фармация.- 2014.- №1 (1).- С.20-23.

41. Дорофеева, Г.Б. Взаимосвязь развития метаболических нарушений и инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом / Г.Б. Дорофеева, И.В. Дорофеев // CONSILIUM MEDICUM. Кардиология.- 2015.- №10.- С.77-80.

42. Драпкина, О.М. Изолированная систолическая гипертензия - удел пожилого гипертоника / О.М. Драпкина // Трудный пациент.- 2012.- №12.- С.10-13.

43. Дудинская, Е.Н. Сахарный диабет: управление рисками в пожилом и старческом возрасте / Е.Н. Дудинская, О.Н. Ткачева // Российский медицинский журнал.-2017.- №25.- С.1855-1859.

44. Занозина О.В. Сахарный диабет и патология щитовидной железы / О.В. Занозина, Г.П. Рунов // Ремедиум Приволжье.- 2015.- №6 (136).-С.15-17.

45. Игнатьева, П.А. Возрастные особенности состояния сердечно-сосудистой системы в зависимости от тиреоидной функции при сахарном диабете 2-го типа / П.А Игнатьева, М.Ф. Баллюзек, А.О. Шпаков // Успехи геронтологии.- 2015.-Т.28.№4.- С. 755-761.

46. Изменение гормонального статуса сердечно-сосудистой и тиреоидной систем у крыс с 18-тимесячным сахарным диабетом 2-го типа / К.В. Деркач [и др.] // Успехи геронтологии.- 2016.- Т.29. №2.- С.262-268.

47. Ильинский, А.Н. Клиническая патология полиморбидности в гериатрической практике / А.Н. Ильинский.// Успехи геронтологии.- 2011.- №2.-С.285-289.

48. Калашникова, М.Ф. Приверженность лечению при сахарном диабете 2-го

типа: определение понятия, современные методы оценки пациентами проводимого лечения / М.Ф. Калашникова // Лечащий врач.- 2015.- №3.- С.27-33.

49. Камышникова, Л.А. Диастолическая дисфункция при хронической сердечной недостаточности. Основные диагностические параметры и критерии тяжести / Л.А. Камышникова, О.А. Ефремова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2009.- №7.Т.59.- С.9-13.

50. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 3. Лечение и профилактика / А.Н. Шишкин [и др.] // Вестник СПбГУ.-2009.- Вып.3.-С.24-37.

51. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение (много) узлового зоба у взрослых /Д.Г. Бельцевич [и др.] // Эндокринная хирургия.- 2016.- Т.10.№1.- С.6-12.

52. Клинические рекомендации по диагностике и лечению диабетической нефропатии / А.В. Смирнов [и др.] // Нефрология.- 2015.- Том 19. №1.- С.67-77.

53. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых / И.И.Дедов [и др.] // Москва.- 2003.- 2с.

54. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Г.В. Оганов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2017.- Т.16. №6.- С.5-56. 001: 10.15829/1728-8800-2017-6-5-56.

55. Концепция новых национальных клинических рекомендаций по ожирению / Е.В. Шляхто [и др.]// Российский кардиологический журнал.- 2016.- №4 (132).-С.7-13.

56. Королева, Е.В. Диастолическая дисфункция и ремоделирование левого желудочка у больных с сахарным диабетом 2 типа с коморбидными ожирением и артериальной гипертензией / Е.В. Королева, А.Е. Кратнов, Е.В. Тимганова // Вестник современной клинической медицины.- 2014.- Т.7. №3.- С.20-24.

57. Кошельская, О.А. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии в достижении целевого уровня артериального давления у больных сахарным диабетом / О.А. Кошельская, О.А. Журавлева, Р.С. Карпов //

Рациональная фармакотерапия в кардиологии.- 2012.- №8 (5).- С.667-674.

58. Крутецкая, З.И. Структурно-функциональная организация сигнальных систем в клетках / З.И. Крутецкая, О.Е. Лебедев // Цитология.- 2000.- Т.42. №9.-С.844-874.

59. Крысанова, В.С. Социальная и экономическая значимость избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации. Основные подходы к лечению ожирения / В.С. Крысанова, М.В. Журавлева, С.Ю. Сереброва // Российский медицинский журнал.- 2015.- №26.- С.1534-1537.

60. Лындина, М.Л. Особенности ранней диагностики эндотелиальной дисфункции у больных с метаболическим синдромом / М.Л. Лындина., А.Н. Шишкин, О.В. Тесля // Вестник СПбГУ.- 2014.- Вып.3.- С.56-64.

61. Майоров, А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / А.Ю. Майоров // Сахарный диабет.- 2011.- №1.- С.35-43.

62. Мальцева, Л.М. Влияние компонентов метаболического синдрома на ремоделирование миокарда левого желудочка / Л.М. Мальцева, А.Н. Шишкин, И.Ю. Пчелин / Вестник СПбГУ.- 2014.- Вып.4.- С.44-49.

63. Мамедов, М.Н. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома / М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов // Кардиология.- 2004.- Т.44.№9.- С.48.

64. Маслова, О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений / О.В. Маслова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет.- 2011.- №3.- С.6-11.

65. Мычка, В.Б. Артериальная гипертония на фоне избыточного веса: особенности терапевтического подхода / В.Б. Мычка, В.П. Масенко, И.Е. Чазова // Ожирение и метаболизм.- 2006.- №3.- С.46-50.

66. Нагибович, О.А. Состояние сердечно-сосудистой системы при диабетической нефропатии. Автореф.дисс.д-ра медиц.наук. СПб.- 2004.- 38с.

67. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН, четвертый пересмотр / В.Ю. Мареев [и др.] // Сердечная Недостаточность.-2013.- Том 14. №7 (81).- С.379-472.

68. Новицкая, А.Б. Гемодинамические нарушения при субклиническом гипотиреозе / А.Б. Новицкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2004.- Т.3. №4.-С. 354-355.

69. Обрезан, А.Г. Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа. Диабетическая кардиомиопатия как особое состояние миокарда / А.Г. Обрезан, Р.М. Бицадзе // Вестник Санкт-Петербургского университета.-2008.- Сер.11. Вып.2.- С.47-53.

70. Особенности лечения сахарного диабета 2 типа у пациентов с коморбидной патологией / Е.В. Шляхто [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2009.- Т.15. №1.-С.31-41.

71. Особенности структурно-функциональных изменений миокарда и гемодинамических нарушений с метаболическим синдромом: вклад артериальной гипертонии в формирование суммарного коронарного риска / М.Н. Мамедов [и др.]// Кардиология.- 2005.- №11.- С.11-16.

72. Папанова, Е.И. Особенности аритмий сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.И. Папанова, К.Г. Корнева // Клиническая медицина.- 2006. -№ 7.- С.21-24.

73. Перцева, М.Н. Новый концептуальный подход для поиска молекулярных причин сахарного диабета, основанный на изучении функционирования гормональных сигнальных систем/ М.Н. Перцева, Л.А. Кузнецова, А.О. Шпаков // Журнал эволюционной биохимии и физиологии.- 2013.- T.49. №5.- С.313-322.

74. Петунина, Н.А. Гипотиреоз: подходы к диагностике и лечению / Н.А. Петунина, Л.В. Трухина, Н.С. Мартиросян // Consilium medicum.- 2012.-№2.- С.80-83.

75. Постоева, А.В. Роль инсулина, лептина и адипонектина в формировании структурно-функциональных изменений миокарда при ожирении и их динамика на фоне снижения массы тела /А.В. Постоева, И.В. Дворяшина // Ожирение и метаболизм.- 2015.- 12(2).- С.10-13.

76. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль/ С.А. Шальнова [и др.] // Профилактика

заболеваний и укрепление здоровья.- 2001.- №2.- С.3-7.

77. Распространенность диабетической нефропатии и хронической болезни почек при сахарном диабете в Российской Федерации / О.В. Маслова [и др.] // Нефрология.- 2010.- №3.- С.45-50.

78. Расхождение клинического и патологоанатомического диагнозов у полиморбидных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: «цена» ошибки / А.Л. Терехова [и др.] // Проблемы эндокринологии.- 2015.- №61(1).- С.41-45.

79. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом. Клинические рекомендации. Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии.- Москва.- 2013.

80. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013. Российский кардиологический журнал.- 2014.- №1 (105).- С.7-94.

81. Рекомендации ESC по лечению пациентов с желудочковыми нарушениями ритма и профилактике внезапной сердечной смерти 2015. Российский кардиологический журнал.- 2016.- №7 (135).- С.5-86.

82. Ремоделирование левого и правого желудочка сердца при артериальной гипертензии и возможности медикаментозной коррекции / В.Р. Вебер [и др.] // Российский медицинский журнал.- 2009.- №2. -С.5-9.

83. Ремоделирование миокарда левого желудочка у больных с гипер- и гипотиреозом / О.В. Серебрякова и др.// Дальневосточный медицинский журнал.-2007.- №3.- С.33-35.

84. Рысс, Е.С. Пропедевтика внутренних болезней / Е.С. Рысс // Учебник для медицинских вузов. Санкт-Петербург. Спец.Лит.- 2015.- 26с.

85. Сагирова, А.Ф. Инсулинорезистентность - основа сахарного диабета 2-го типа /Р.И. Сагирова, А.Ф. Вербовой // РМЖ «Медицинское обозрение».- 2017.-№14.- С.1039-1042.

86. Саприна, Т.В. Сахарный диабет 2 типа у лиц пожилого возраста - решенные и нерешенные вопросы / Т.В. Саприна, Н.М. Файзулина // Сахарный диабет.-2016.- №19(4).- С.322-330.

87. Свободнорадикальное окисление и старение / В.Х. Хавинсон [и др.] // СПб. Наука. -2003.- 327с.

88. Сердечная недостаточность у больных сахарным диабетом: диагностика, лечение, профилактика / М.Н. Мамедов [и др.]; под.ред. Р.Г. Оганова.- 2015.— Москва. Фонд «Кардиопрогресс».- 106с.

89. Синеглазова, А.В. Взаимосвязь структурно-функциональных параметров сердца, сократимости миокарда левого желудочка и коронарного атеросклероза больных сахарным диабетом 2 типа / А.В. Синеглазова, О.А. Агеева, А.Е. Суспицын // Вестник рентгенологии и радиологии.- 2014.- №6.- С.13-17.

90. Системный подход к оценке клинического течения патологии сердечно -сосудистой системы у больных с субклинической гипофункцией щитовидной железы / М.Ю. Каверзина [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. -2010.- №ХУ11 (2).- С.144-145.

91. Смирнова, О.М. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете / О.М. Смирнова, Т.В. Никонова. Под ред. И.И. Дедова// М:- Медицина.- 2003.- 40с.

92. Соколов, Е.И. Диабетическое сердце / Е.И Соколов //Медицина.- М.- 2002.-416с.

93. Состояние сердца у больных гипотиреозом по результатам ЭХО-кардиографии / С.А. Атантаева [и др.] // Вестник Каз.НМУ.- 2017.- №3.- С.192-194.

94. Сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом (альтернативные методы диагностики и лечения) / Р.М. Заславская [и др.] // Медпрактика.- М.-2008.- С.34-36.

95. Сравнительная характеристика неспецифических адаптационных реакций у женщин с узловым коллоидным эутиреоидным зобом и разнонормальным тиреоидным статусом / С.В. Нотова [и др.] // Фундаментальные исследования.-2012.- №10-2.- С.276-280.

96. Структурно-функциональные нарушения щитовидной железы у больных сахарным диабетом 2-го типа / Е.С. Крутиков [и др.] // Таврический

биологический вестник.- 2013.- Том 16. №3 (часть 3).- С.71-73.

97. Терещенко, И.В. Дисфункция щитовидной железы у больных сахарным диабетом 2-го типа / И.В. Терещенко, А.А. Суслина // Терапевтический архив.-2014.- Том 86.- С. 119-123.

98. Ткачук, В.А. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников / В.А. Ткачук, А.Э. Авакян // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова.- 2003.-Т.89. №12.- С.1478-1490.

99. Трошина, Е.А. Современные стандарты эпидемиологических исследований в тиреоидологии / Е.А. Трошина, Н.М. Платонова // Пробл. эндокринологии. -2006.- №4.- С.39-43.

100. Фадеев, В.В. Диагностика и лечение эутиреоидного зоба: место комбинированной терапии препаратами йода и левотироксина / В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.- 2010.- №2. Том 6.- С.13-22.

101. Фадеев, В.В. По материалам клинических рекомендаций Европейской Тиреоидной Ассоциации по диагностике и лечению субклинического тиреотоксикоза /В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.- 2016.- №1.- С. 11-15.

102. Цанава, И.А. Метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания / И.А. Цанава, Л.А. Шаронова, А.Ф. Вербовой // РМЖ «Медицинское обозрение».-2017.- №11.- С.785-789.

103. Черемкин, И.И. Патоморфологические изменения щитовидной железы при сахарном диабете 2 типа / И.И. Черемкин, А.А. Григоренко // Дальневосточный медицинский журнал.- 2011.- №1.- С.16-18.

104. Шестакова, Т.П. Субклинический гипотиреоз - современный взгляд на проблему. / Т.П. Шестакова // РМЖ «Медицинское обозрение».- 2016.- №1.- С.6-8.

105. Шишкин, А.Н. Метаболический синдром и тиреоидная дисфункция / А.Н. Шишкин, Е.В. Лукина // Профилактическая и клиническая медицина.- 2010.- №3 (4).- С.174-182.

106. Шишкин, А.Н. Влияние метаболического синдрома на течение ишемической болезни сердца / А.Н. Шишкин, А.С. Дроганова // Вестник СПбГУ. - 2014.- Вып.4- С.19-25.

107. Шпаков, А.О. Заболевания щитовидной железы у больных сахарным диабетом / А.О. Шпаков, П.А. Карпова, М.Ф. Баллюзек // Трансляционная медицина.- 2013.- №6.- C.34-41.

108. Шпаков, А.О. Роль нарушений в гормональных сигнальных системах в этиологии и патогенезе сахарного диабета / А.О. Шпаков // Журн. эволюц. биохимии и физиологии.- 2014.- T.50. №6.- С.482-486.

109. Шпаков, А.О. Функционирование гормоночувствительной аденилатциклазной сигнальной системы в периферических тканях при сахарном диабете / А.О. Шпаков, К.В. Деркач // Цитология.- 2014.- Т.56. №2.- C.91-104.

110. Шпаков, А.О. Тиреоидная система в норме и при сахарном диабете 1-го и 2-го типов / А.О. Шпаков // С-Петербург: Издательство Политехнического университета.- 2016.- 222 с. ISBN 978-5-7422-5525-3.

111. Шпаков, А.О. Взаимосвязь между тиреоидной патологией и сахарным диабетом 2-го типа / А.О. Шпаков // Трансляционная медицина.- 2017.- Т.4. №2.-C.29-39.

112. Шпаков, А.О. Фармакологические подходы для коррекции дисфункций щитовидной железы в условиях сахарного диабета / А.О. Шпаков // Биомедицинская химия.- 2017.- Т.63. Вып.3.- С.219-231. D0I:10.18097/PBMC20176303219.

113. Шпакова, Е.А. Биологическая активность in vitro и in vivo пептидов, соответствующих третьей цитоплазматической петле рецептора тиреотропина / Е.А. Шпакова // Доклады Академии наук.- 2012.- Т.443. №1.- С.123-126.

114. Эндокринология: национальное руководство / под.ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР Медиа.- 2008.- 1072с.

115. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации / Ю.И. Сунцов [и др.] // Сахарный диабет.- 2011.- №1.-С.15-18.

116. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования / Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ.// Профилактическая медицина. -2013.- 16(6).- С25-34.

117. Эхокардиографическая оценка фиброза миокарда у молодых мужчин с артериальной гипертонией и разными типами ремоделирования левого желудочка / Ж.Д. Кобалава [и др.] // Кардиология.- 2011.- №2.- С.34-39.

118. Ярек-Мартынова, И.Р. Сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом / И.Р. Ярек-Мартынова, М.В. Шестакова // Са^юСоматика.-2010.- №1.- С.46-50.

119. Alterations of hormone-sensitive adenylyl cyclase system in the tissues of rats with long-term streptozotocin diabetes and the influence of intranasal insulin / A. Shpakov [et al.] // Dataset Papers Pharmacol.- 2013.- V.2013.- P.698435.

120. Bailey, C.J. Metformin: effects on micro and macrovascular complications in type 2 diabetes / C.J. Bailey // Cardiovasc. Drugs Ther.- 2008.- №22.- P.215—224.

121. Bers, D.M. Cardiac excitation-contraction coupling // D.M. Bers / Nature.- 2002. -V.415.- P.198-205.

122. Betteridge, D.J. Epidemiology of the Cardiac Complications of Type 2 Diabetes Mellitus / D.J. Betteridge // Medicographia.- 2001.- №23.- P.95-99.

123. Biguanides suppress hepatic glucagon signaling by decreasing production of cyclic AMP / R.A. Miller [et al.] // Nature.- 2013.- №494.- Р.256-260.

124. Boudina, S. Diabetic cardiomyopathy revisited / S. Boudina., E.D. Abel // Circulation.- 2007.- №115.- P.3213—3223.

125. Bray, G.A. Increased sensitivity of the thyroid in iodine depleted rats to the goitrogenic effects of thyrotropin / G.A. Bray // J.Clin. Investigation.- 1968.- Vol.47.-P.1640-1647.

126. Brent, G.A. Mechanisms of thyroid hormone action / G.A. Brent // The Journal of clinical investigation.- 2012.- Vol.122. Issue 9.- P.3035-3043.

127. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic / M.M. Redfield [et al.] // JAMA. -

2003.- №289.- P.194-202.

128. Cardiac systolic and diastolic function at rest and exercise in subclinical hypothyroidism: effect of thyroid hormone therapy / R. Arem [et al.] // Thyroid.- 1996.-№ 6.- P.397 - 402.

129. Common variants in 3-adrenergic-receptor and uncoupling protein-2 genes are associated with type 2 diabetes and obesity / L.L. Xiu [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2004.- V.84.- P.375-379.

130. Comparison of the antilipolytic effects of an A1 adenosine receptor partial agonist in normal and diabetic rats / A.K. Dhalla [et al.] // Diabetes Obes. Metab.-2009.- V.11.- P.95-101.

131. Coronary microvascular dysfunction in diabetes mellitus: a review / A. Picchi [et al.] // World J. Cardiol.- 2010.- V.2.- P.377-390.

132. Danzi, S. Thyroid disease and the cardiovascular system / S. Danzi, I. Klein // Endocrinol. Metab. Clin. North Am.- 2014.- № 43.- P.517-528.

133. De Sibio, M.T. A comparative genotoxicity study of a supraphysiological dose of triiodothyronine (T3) in obese rats subjected to either calorie-restricted diet or hyperthyroidism / M.T. De Sibio, R.A. Luvizotto, R.M. Olimpio //- 2013.- PLoS One. 8, e56913. doi:10.1371/journal.pone.0056913.

134. Deuschle, M. Effects of antidepressants on glucose metabolism and diabetes mellitus type 2 in adults. / M. Deuschle // Curr. Opin. Psychiatry.- 2013.- №26.-P.60-65.

135. Díez, J.J. Prevalence of thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes / J.J. Díez, P. Sánchez, P. Iglesias // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 2011.- V.119.-P.201-207.

136. Díez, J.J. An analysis of the relative risk for hypothyroidism in patients with Type2 diabetes / J.J. Díez, P. Iglesias // Diabet. Med.- 2012.- Vol.29.- P.1510-1514.

137. Dincer, U.D. The effect of diabetes on expression of p1-, p2- and p3-adrenoreceptors in rat hearts. / U.D. Dincer, K.R. Bidasee, S. Güner //.Diabetes. - 2001.-№50.- P.455-461.

138. Duntas, L.H. The Interface between thyroid and diabetes mellitus / L.H. Duntas, J. Orgiazzi, G. Brabant // Clin. Endocrinol. (Oxf.).- 2011.- 75(1).- P.1-9.

139. Effects of chronic subclinical hyperthyroidism on cardiac morphology and function / B.Biondi [et al.] // Cardiologia.- 1999.- V.44.- P.443-449.

140. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial / L. Hansson [et al.] // HOT Study Group. Lancet.- 1998.- №9118.-P.1755-1762.

141. Effect of thyroid hormones on cardiac function, geometry, and oxidative metabolism assessed noninvasively by positron emission tomography and magnetic resonance imaging / F.M. Bengel [et al.] // J.Clin.Endocrinol.Metab.- 2000.-Vol.85.№5.- P.1822-1827.

142. Endothelial dysfunction in cardiovascular and endocrine-metabolic diseases: un update / A.P. Davel [et al.] // Braz. J. Med. Biol.Res.- 2011.- №44.- P.920-932.

143. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology / G. Montalescot [et al.] // Eur Heart J.- 2013.- №33.- P.2260-2261.

144. Etuk, E.U. Animals models for studying diabetes mellitus / E.U. Etuk // Agric. Biol. J.N. Am.- 2010.- V.1(2).- P.130-134.

145. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.- 2003.- 10(4).- P.1-10.

146. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorders / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Amer. J. Physiol.- 2006.- №291.- P.985-1002

147. Franklyn, J.A. Thyroid function and mortality in patients treated for hyperthyroidism / J.A .Franklyn, M.C. Sheppard, P. Maisonneuve // JAMA.- 2005.-Vol.294.- P.71-80.

148. Friedman, M. Supraphysiological cyclic dosing of sustained release T3 in order to reset low basal body temperature / M. Friedman, J.R. Miranda-Massari, M.J.

Gonzalez // Puerto Rico health sciences journal.- 2006.- 25(1).- P.9-23.

149. Foretz, M. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state/ M. Foretz, S. Hebrard, J. Leclerc // Clin.Invest.- 2010.- №.120.- P.2355-2369.

150. Gallo, A. Metformin prevents glucose-induced protein kinase C-beta2 activation in human umbilical vein endothelial cells through an antioxidant mechanism / A. Gallo, G. Ceolotto, P. Pinton // Diabetes.- 2005.- Volume 54.- P.1123-1131.

151. Garber, J.R. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association / J.R. Garber, R.H. Cobin, H. Gharib // Endocr. Pract.-2012.- №18.- P.988-1028.

152. Garcia-Rubi, E. Insulin resistance and type 2 diabetes mellitus: its relationship with the p3-adrenergic receptor / E. Garcia-Rubi, J. Calles-Escandon // Archives of Medical Research.- 1999.- Vol.30.№ 6.- P.459-464.

153. Garcia Soriano, F. Diabetic endothelial dysfunction: the role of poly (ADP-ribose) polymerase activation / F. Garcia Soriano, L. Virag // Nat Med.- 2001.- №7.-P.108-113.

154. Gartner, R. Hashimoto thyroiditis / R. Gartner // MMW Fortschr. Med.- 2009.-Vol.151. №6- P.45.

155. Gray, R.S. Hypercholesterolemia in diabetics with clinically unrecognized primary thyroid failure / R.S. Gray, A.F. Smith, B.F. Clarke // Horm. Metab. Res.-1981.- Vol.13.- P.508-510.

156. Grover, G.J. Therapeutic potential for thyroid hormone receptor-beta selective agonists for treating obesity, hyperlipidemia and diabetes / G.J. Grover, K. Mellstrom, J. Malm // Curr. Vasc. Pharmacol.- 2007.- №5.- P.141-154.

157. Haas, J.T. Dissecting the role of insulin resistance in the metabolic syndrome / J.T. Haas, S.B. Biddinger // Curr. Opin. Lipidol.- 2009.- V.20(3).- P.206-210.

158. Haffner, S.M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type - 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. / S.M Haffner., S. Lehto, T. Ronnemaa // N Engl. J Med.- 1998.- (339).- P.229-234.

159. Hage, M. Thyroid disorders and diabetes mellitus / M. Hage, M.S. Zantout, S.T. Azar // J Thyroid Res.- 2011.- Vol.2011- P.439—463.

160. Hamdy, S. Left ventricular structure and function in prediabetic adults: Relationship with insulin resistance / S. Hamdy, N. Gamela // J Cardiovasc Dis Res.-2011.- 2(1).- P.23-28. DOI: 10.4103/0975-3583.78583.

161. Hardie, D. G. Metformin-acting through cyclic AMP as well as AMP? / D. G. Hardie // Cell. Metab.- 2013.- №17.- P.313—314.

162. Heitzer, T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn // Circulation.- 2001.- №104.- P.2673-2678.

163. Hemmings, S. J. Neonatal STZ model of type II diabetes mellitus in the Fischer 344 rat: characteristics and assessment of the status of the hepatic adrenergic receptors / S. J. Hemmings, D. Spafford // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. -2000.- Vol.32. Issue 8.- P. 905-919.

164. Holt, R.I. Bromocriptine: old drug, new formulation and new indication / R.I. Holt, A.H. Barnett, C.J. Bailey // Diabetes Obes. Metab.- 2010.- №12.- P.1048-1057.

165. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D.R .Matthews [et al.] // Diabetologia.- 1985.- V.28. №7.- P.412-419.

166. Hormonal sensitivity of adenylyl cyclase in the myocardium, brain and testes of 18-month-old non-diabetic and diabetic rats / A.O. Shpakov [et al.] // Int. J. Biochem. Res. Rev.- 2013.- V.3.- P.1-20.

167. Hypertensive target organ damage predicts incident diabetes mellitus / R.Izzo, [et al.] // Eur Heart J.- 2013.- P.3421-3426.

168. Impact of Age on the Importance of Systolic and Diastolic Blood Pressures for Stroke Risk: The Monica, Risk, Genetics, Archiving and Monograph (MORGAM) Project / J.K. Vishram [et al.] // Hypertension.- 2012.- (60).- P.1117-1123.

169. Improvement of metabolic parameters and vascular function by metformin in obese non-diabetic rats / N.S. Lobato [et al.] // Life Sci.- 2012.- №.90.- P.228—235.

170. Intranasal insulin affects adenylyl cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes / A.O. Shpakov [et al.] // Central Eur. J. Biol.- 2012.- V.7.- P.33-47.

171. Kadiyala, R. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies / R. Kadiyala, R. Peter, O.E. Okosieme // Int. J. Clin. Pract.-2010.- Vol. 64.- P. 1130-1139.

172. Kinlay, S. Endothelial function and coronary artery disease / S. Kinlay, P. Libby, P. Ganz // Curr Opin Lipidol.- 2001.- (12).- P.383-389.

173. Lin, Y. Thyroid hormone potentiates insulin signaling and attenuates hyperglycemia and insulin resistance in a mouse model of type 2 diabetes / Y. Lin, Z. Sun. // Br. J. Pharmacol.- 2011.- №162.- P.597-610.

174. Low serum thyrotropin concentration as a risk factor for atrial fibrillation in older persons / C.T. Sawin [et al] // New Engl. J. Med.— 1994.— V.331.— P.1249-1252.

175. Low triiodothyronine: a new facet of inflammation in end-stage renal disease / C. Zoccali [et al.] // J Am Soc Nephrol.- 2005.- Vol.16.- P.2789-2795.

176. Lowell, B.B. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes / B.B. Lowell, G.I. Shulman // Science.- 2005.- №307.- P.384-387.

177. Luvizotto, R.A. Administration of physiologic levels of triiodothyronine increases leptin expression in calorie-restricted obese rats, but does not influence weight loss / R.A. Luvizotto, S.J. Conde, M.T. Sibio // Metabolism.- 2010.- №59.- P.1-6.

178. Mancia, G. The association of hypertension and diabetes: prevalence, cardiovascular risk and protection by blood pressure reduction / G. Mancia // Acta Diabetol.- 2005.- (42).- P.17-25.

179. Marked Regional Left Ventricular Heterogeneity in Hypertensive Left Ventricular hypertrophy Patients / R.W. Biederman [et al.] // Hypertension.- 2008.-Vol.52.- P.279-286.

180. McIntire, W. E. The G protein beta subunit is a determinant in the coupling of Gs to the beta 1-adrenergic and A2a adenosine receptors / W.E. McIntire, G. MacCleery, J.C. Garrison // The Journal of biological chemistry.- 2001.- V.276.№19.- P.15801-15809.

181. Meigs, J.B. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingem Offspring Study / J.B. Meigs, L.A. Cupples, P.W. Wilson // Diabetes.- 2000.- (49).- P.2201-2217.

182. Metformin reduces angiotensin-mediated intracellular production of reactive oxygen species in endothelial cells through the inhibition of protein kinase C / M. Mahrouf [et al.] // Biochem. Pharmacol.- 2006.- №72.- P.176-183.

183. Mitochondrial superoxide: production, biological effects, and activation of uncoupling proteins / M.D. Brand [et al.] // Free Radic Biol Med.- 2004.- №37.- P.755-767.

184. Moreno, M. 3,5-Diiodo-L-thyronine prevents high-fat-diet-induced insulin resistance in rat skeletal muscle through metabolic and structural adaptations / M. Moreno, E. Silvestri, R. De Matteis //. FASEB J.- 2011.- №25.- P.3312-3324

185. Mouradian, M. Diabetes mellitus and thyroid disease / M. Mouradian, N. Abourizk // Diabetes Care.— 1983.— Vol. 6.— P.512-520.

186. Movahed, M.R. Diabetes mellitus is a strong, independent risk for atrial fibrillation and flutter in addition to over cardiovascular disease / M.R. Movahed, M. Hashemzadeh, M.M. Jamal // Int J Cardiol.- 2005.- №105.- P.315—321.

187. Multimorbidity in medical literature: Is it commonly researched? / C. Hudon [et al.] // Can Fam Physician.- 2005.- №51.- P.244-245.

188. Nada, A.M. Effect of treatment of overt hypothyroidism on insulin resistance / A.M. Nada // World J. Diabetes.- 2013.- P.157-161.

189. Nathan, D.M. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initial and adjustment of therapy / D.M. Nathan // Diabetologie- 2009.- (52).- P.17-30.

190. Neil, J. Stone. Management of lipid in clinical practice / Neil J. Stone, Conrad B. Blum // Professional Communications. Seventh edition.- 2008.- 416 p.

191. Non-thyroidal illness syndrome and short-term survival in a hospitalized older population / S. Tognini [et al.] // Age Ageing.- 2010.- Vol.39. №1.- P.46-50.

192. Ouslimani N. Metformin decreases intracellular production of reactive oxygen species in aortic endothelial cells / N. Ouslimani, J. Peynet, D. Bonnefont-Rousselot // Metabolism.- 2005.- №54.- P.829-834.

193. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau [ et al.] // J Am Coll Cardiol.- 1992.- Vol.19.- P.1550-1558.

194. Peripheral responses to thyroid hormone before and after L-thyroxine therapy in patients with subclinical hypothyroidism / E.C. Ridgeway [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1981.- V.53.- P.1238—1262.

195. Poornima, I. G. Diabetic cardiomyopathy: the search for a unifying hypothesis / I.G. Poornima, P. Parikh, R.P. Shannon // Circ Res.- 2006.- (98).- P.596-605.

196. Pop-Busui, R. Cardiac autonomic neuropathy / R. Pop-Busui // Diabetes Care.-2010.- №33.- P.434-441.

197. Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension / G. Mancia, [et al.] // J Hypertens.- 2013.- №31(10).- P.1925-1938.

198. Predicting the 20-year diabetes incidence rate / R. Danker [ et al.] // Diabetes Metab. Res.Rev.- 2007.- №23.- P.551-558.

199. Prentki, M. Islet p cell failure in type 2 diabetes / M. Prentki, C.J. Nolan // The Journal of Clinical Investigation.- 2006.- 116 (7).- P.1802-1812.

200. Prevalence of diabetes among hypothyroid subjects / S.M. Ashrafuzzaman [ et al.] // Mymensingh Med. J.- 2012.- Vol.21.- P.129-132.

201. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population / A. Benetos [et.al.] // Hypertension.- 1997.- (30).- P.1410-1415.

202. Rattigan, S. Obesity, insulin resistance, and capillary recruitment / S. Rattigan, C.T. Bussey, R.M. Ross // Microcirculation.- 2007.- №14.- P.299-309.

203. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography / S.F. Nagueh [et al.] // Eur J Echocardiogr.- 2009.-(10).- P.165-193.

204. Relationship between pituitary hormones, antioxidant enzymes, and histopathological changes in the mammary gland of senescent rats / A.D. Bolzan [et al.] // Exp. Gerontol.- 1997.- V.32.- P.297-304.

205. Relationship of thyroid hormone levels and cardiovascular events in patients with type 2 diabetes / A. Moura Neto [et al.] // Endocrine.- 2014.- V.45.- P.84-91.

206. Rena, G. Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? / G. Rena, E. Pearson, K. Sakamoto // Diabetologia.- 2013.- №56.- P.1898-1906.

207. Restrictive filling pattern is a powerful predictor of heart failure events post-acute myocardial infarction and in established heart failure: a literature-based meta-analysis / J.B. Somaratne [et al.] // J Card Fail.- 2007.- №13.- P.346-352.

208. Rice, S. Metformin inhibits follicle-stimulating hormone (FSH) action in human granulosa cells: relevance to polycystic ovary syndrome/ S. Rice, A. Elia, Z. Jawad // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2013.- №98.- P.1491-1500.

209. Roberts, C.G. Hypothyroidism / C.G. Roberts, P.W. Ladenson // Lancet.- 2004.-Vol.363. №9411.- P.793-803.

210. Robertson, R.P. The pancreatic P-cell in Human Type 2 Diabetes / R.P. Robertson, P. Marchetti, D. Matthews // Willey-Blackwell.- 2009.- P.75-91.

211. Rozec, B. P3-adrenoceptors in the cardiovascular system: putative roles in human pathologies / B. Rozec, C. Gauthier // Pharmacol. Ther.- 2006.- №.111.- P.652-673.

212. Sartoretto, J.L. Metformin treatment restores the altered microvascular reactivity in neonatal streptozotocin-induced diabetic rats increasing NOS activity, but not NOS expression / J.L. Sartoretto, G.A. Melo, M.H. Carvalho // Life Sci.- 2005.-№77.-P.2676-2689.

213. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) / J.G. Hollowell [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2002.- 87.(2).- P.489-499.

214. Shpakov, A.O. The peptides mimicking the third intracellular loop of 5-hydroxytryptamine receptors of the types 1B and 6 selectively activate G proteins and receptor-specifically inhibit serotonin signaling via the adenylyl cyclase system / A.O. Shpakov, E.A. Shpakova, I.I. Tarasenko // International Journal of Peptide Research and Therapeutics.- 2010.- Vol.16. №2.- P. 95-105

215. Shpakov, A.O. The sensitivity of the adenylyl cyclase system in rat thyroidal and extrathyroidal tissues to peptides corresponding to the third intracellular loop of thyroid-stimulating hormone receptor / A.O. Shpakov, E.A. Shpakova, K.V. Derkach // Current Topics in Peptide & Protein Research.- 2012.- Vol.13.- P.61-73.

216. Shpakov, A.O. The functional state of hormone-sensitive adenylyl cyclase signaling system in diabetes mellitus / A.O. Shpakov, K.V. Derkach// J. Signal Transduction.- 2013. DOI: 10.1155/2013/594213

217. SREBP-1, a basic-helix-loop-helix-leucine zipper protein that controls transcription of the low density lipoprotein receptor gene / C. Yokoyama [et al.] // Cell.-1993.- 75(1).- P.187-197.

218. Stanfield, P.R. Constitutively active and G protein coupled inward rectifier K+ channels: Kir2.0 and Kir3.0 / P.R. Stanfield, S. Nakajima, Y. Nakajima // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol.- 2002.- V.145.- P.47-179.

219. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism / E. Maratou [et al.] // European journal of endocrinology. European Federation of Endocrine Societies.- 2009.- Vol.160.- P.785-790.

220. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality / T.H. Collet [ et al.] // Arch. Intern. Med.- 2012.- Vol.172.- P.799-809.

221. Subclinical hypothyroidism is a risk factor for nephropathy and cardiovascular diseases in Type 2 diabetic patients / H.S. Chen [et al.] // Diabet. Med.- 2007.- Vol.24.-P.1336-1344.

222. Sunahara, R.K. Isoforms of mammalian adenylyl cyclase: multiplicities of signaling /R. K. Sunahara, R. Taussig // Molecular interventions.- 2002.- Vol.2. Issue3.-P.168-184.

223. Susceptibility genes for insulin resistance and type 2 diabetes / F. Grigorescu [et al.] // Genetics of diabetes. The Truth Unveiled.- 2010.- P.131-192.

224. The critical role of metabolic pathways in aging / N. Barzilai [et al.] // Diabetes.-2012.- V.61.- P.1315-1322.

225. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review / M.G. Wulffele [et al.]// J. Intern. Med.- 2004.- №256.- P.1-14.

226. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey / M. Vanderpump [et al.] // Clin. Endocrinol.- 1995.- Vol. 43.-P.55 - 68.

227. The influence of diabetes on cardiac B-adrenoceptor subtypes / V.M. Altan [et al.] // Heart Fail Rev.- 2007.- V.12.- P. 58-65.

228. The rate of primary hypothyroidism in diabetic patients is greater than in the non-diabetic population. An observational study / H.E. Tamez-Perez [et al.] // Med. Clin. (Barc.).- 2012.- Vol.138.- P.475-477.

229. The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomized, double-blinded trial / A. Roos [et.al.]// Arch.Intern.Med. -2005.- Vol.165. №15.- P.1714-1720.

230. The validation of cardiovascular risk scores for patients with type 2 diabetes mellitus / J. Van der Leeuw [et al.] // Heart.- 2015.- V.101.- P.222-229.

231. Thomas, M.C. Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease / M.C. Thomas, M.E. Cooper, P. Zimmet. // Nat. Rev. Nephrol.-2016.- V.12.- P.73-81.

232. Thyroid function during critical illness / F. Economidou [et al.] // Hormones (Athens).- 2011.- Vol.10. №2.- P. 117-124.

233. Thyroid function is associated with components of the metabolic syndrome in euthyroid subjects / A. Roos [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2007.- Vol. 92.-P.491-496.

234. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults / A.R. Cappola [et al.] //JAMA.- 2006.- Vol.295.№9.- P.1033-1041.

235. Tranilast attenuates diastolic dysfunction and structural injury in experimental diabetic cardiomyopathy / D.J. Kelly [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2007.- V.293.- P.2860-2869.

236. TSH and free thyroxine concentrations are associated with differing metabolic markers in euthyroid subjects / Jde J.Garduno-Garcia [et al.] // Eur. J. Endocrinol.-2010.- Vol.163.- P.273-278.

237. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J.- 1998.- №317.-P.703-713.

238. Upregulation of p3-adrenoceptors and altered contractile response to inotropic

amines in human failing myocardium / S. Moniotte [et al.] // Circulation.- 2001.-V.103.- P.1649-1655.

239. Vargas-Uricoechea, H. Thyroid hormones and the heart / H. Vargas-Uricoechea,

C.H. Sierra-Torres // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig.- 2014.- V.18.- P.15-26.

240. Verma, A. Hypothyroidism and obesity. Cause or effect? / A. Verma, M. Jayaraman, H.K. Kumar // Saudi Med. J.- 2008.- №29.- P.1135-1138.

241. Vinik, A.I. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy / A.I. Vinik,

D. Ziegler //Circulation.- 2007.- №115.- P.387-397.

242. Walston, J. Time of onset of non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the ß3-adrenergic -receptor gene / J. Walston, K. Silver, C. Bogardus // N.Engl.J.Med.- 1995.- №333.- P.343-347.

243. Waring, A.C. Thyroid function and prevalent and incident metabolic syndrome in older adults: the health, ageing and body composition study / A.C Waring., N. Rodondi, S.Harrison // Clin. Endocrinol. (Oxf.).- 2012.- №76.- P.911-918.

244. Warner, M.H. Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update / M.H. Warner, G J. Beckett // Endocrinol.- 2010.- Vol.205.- P.1-13.

245. Wartofsky, L. Combination L-T3 and L-T4 therapy for hypothyroidism / L. Wartofsky // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes.- 2013.- №20.- P.460-466.

246. Waterfield, T. Monogenic ß-cell dysfunction in children: clinical phenotypes, genetic etiology and mutational pathways / T. Waterfield, A.L. Gloyn // Pediatr Health.-2008.- (2).- P.517-532.

247. Wellen, K.E. Inflammation, stress, and diabetes / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J. Clin. Invest.- 2005.- №115.- P.1111-1119.

248. Weltman, N.Y. Low-dose T3 replacement restores depressed cardiac T3 levels, preserves coronary microvasculature and attenuates cardiac dysfunction in experimental diabetes mellitus / N.Y. Weltman, K. Ojamaa, E.H. Schlenker // Mol. Med.- 2014.-№20.- P.302-312.

249. Wettschureck, N. Mammalian G proteins and their cell type specific functions / N. Wettschureck, S. Offermanns // Physiological reviews.- 2005.- Vol.85. №4.-P.1159-1204.

250. Zalewska, M. G protein-coupled receptors: abnormalities in signal transmission, disease states and pharmacotherapy / M. Zalewska, M. Siara, W. Sajewicz // Acta poloniae pharmaceutica.- 2014.- Vol.71. №2.- P.229-243.

251. Zhou, L. Receptor agonists improve type 2 diabetes via melanocortin-4 receptor signaling pathways / L. Zhou, G.M. Sutton, J.J. Rochford // Cell. Metab.- 2007.- №6.-P.398-405.

252. Zhu, X. Chronic metformin preconditioning provides neuroprotection via suppression of NF-kB-mediated inflammatory pathway in rats with permanent cerebral ischemia/ X. Zhu, T. Jiang, Q.Q. Zhang// Mol.Neurobiol.- 2014.- DOI: 10.1007/s12035-014-8866-7.

253. Zimmet, P. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view / P. Zimmet, J. Shaw, G. Alberti // Diabetic medicine.- 2003.-20(9).- P.693-702.

254. Zindrou, D. Excess coronary artery bypass graft mortality among women with hypothyroidism / D. Zindrou, K.M. Taylor, J.P. Bagger // Ann. Thorac. Surg.- 2002.-Vol.74 №6.- P.2121-2125.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Анкетирование пациентов «Клинические проявления тиреоидной и кардиальной патологии у больных с сахарным диабетом 2-го типа и

тиреопатиями»

Жалобы Обвести наличие или отсутствие жалоб

Неспецифические жалобы

Слабость (ощущение слабости без физической нагрузки, в покое) Есть / Нет

Повышенная утомляемость (при минимальной работе и минимальной физической нагрузке) Есть / Нет

Повышенная зябкость (в теплом помещении) Есть / Нет

Повышенная сонливость, нарушение сна, частое просыпание ночью Есть / Нет

Повышенное выпадение волос Есть / Нет

Сухость кожи Есть / Нет

Ломкость ногтей Есть / Нет

Ощущение дискомфорта на передней поверхности шеи Есть / Нет

Неприятные ощущения на передней поверхности шеи при глотании Есть / Нет

Повышенная потливость Есть / Нет

Ощущение внутренней дрожи в теле Есть / Нет

Немотивированные смены настроения Есть / Нет

Повышенная тревожность Есть / Нет

Повышенная немотивированная раздражительность Есть / Нет

Плаксивость Есть / Нет

Кардиальные жалобы

Боли за грудиной ангинозного характера (боли на фоне физической или эмоциональной Есть / Нет

нагрузки, давящего, сжимающего характера, ощущение тяжести за грудиной; боли могут иррадиировать в левую руку, плечо, лопатку, нижнюю челюсть, верхнюю область живота)

Учащенное сердцебиение, в том числе аритмичное Есть / Нет

Перебои в работе сердца Есть / Нет

Одышка при физических нагрузках Есть / Нет

Чувство нехватки воздуха, неудовлетворенность вдохом Есть / Нет

Снижение толерантности к физическим нагрузкам Есть / Нет