Состояние микробиоценоза толстой кишки при экспериментальном дисбиозе и его коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Слащова Юлиана Александровна

• Слащова Юлиана Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Слащова Юлиана Александровна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Значение микробиоты толстой кишки для организма человека

1.2 Дисбиоз толстой кишки

1.3 Возможность коррекции дисбиотических состояний

1.4 Антиоксидантная система организма

1.5 Перекисное окисление липидов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Описание схемы эксперимента и методики введения препаратов

2.2 Изучение состава мукозной микробиоты толстой кишки

2.3 Оценка состояния системы антиоксидантной защитыорганизма

и процессов липопероксидации

2.4 Статистическая обработка полученных данных

Результаты собственных исследований

Глава 3. Влияниегентамицина на микробиоценоз толстой кишки

и биохимические показатели сыворотки кровии колоноцитов

мышей

3.1 Микробный состав мукозной микробиоты толстой кишки в условиях экспериментального дисбиоза

3.2 Биохимические показатели крови и колоноцитов мышей

в условиях экспериментального дисбиоза

3.3 Взаимосвязи между количественным составом пристеночной микробиоты толстой кишки, образованием продуктов липопероксидации и активностью ферментов системы антиоксидантной защиты

колоноцитов

Глава 4. Микробный состав мукозной микробиоты толстой кишки

и антиоксидантной защиты колоноцитов животных на стадии коррекции состояния дисбиоза бактистатином и нормобактом

4.1 Микробный состав мукозной микробиоты толстой кишки

при коррекции бактистатином и нормобактом

4.2 Биохимические показатели крови и колоноцитов мышей настадии коррекции состояния дисбиоза бактистатиноми нормобактом

4.3 Взаимосвязи между количественным составом пристеночной

микробиоты толстой кишки, образованием продуктов липопероксидации и активностью ферментов системы антиоксидантной защиты колоноцитовна стадии коррекциисостояния дисбиоза бактистатином

и нормобактом

Глава 5. Микробный состав мукозной микробиоты толстой кишки и антиоксидантной защиты колоноцитов животных при

профилактическом и коррекционном применениимексидола

5.1 Микробный состав мукозной микробиоты толстой кишки при применении мексидола

5.2 Биохимические показатели крови и колоноцитов мышей при применении мексидола

5.3 Взаимосвязи между количественным составом пристеночной микробиоты толстой кишки, образованием продуктов липопероксидации иактивностью ферментов системы антиоксидантной защиты

колоноцитовпри применении мексидола

Глава 6. Микробный состав мукозной микробиоты толстой кишки

и антиоксидантной защиты колоноцитов животных при сочетанной коррекции дисбиоза антиоксидантным препаратом и пробиотиком

6.1 Микробный состав мукозной микробиоты толстой кишки при сочетанной коррекции дисбиоза антиоксидантным препаратом

и пробиотиком

6.2 Биохимические показатели крови и колоноцитов мышей

при сочетанном применении мексидолаи бактистатина

6.3 Взаимосвязи между количественным составом пристеночной микробиоты толстой кишки, образованием продуктов липопероксидации

иактивностью ферментов системы антиоксидантной защиты

колоноцитовпри сочетанном применении мексидолаи бактистатина

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Кишечный микробиоценоз представляет собой высокоорганизованную систему, реагирующую качественными и количественными сдвигами на различные условия жизнедеятельности, здоровья и болезни[Гриневич В.Б., 2008].

Среди основных причин развития дисбиоза (ДБ) выделяют стрессы, неблагоприятное воздействие окружающей среды, прием лекарственных препаратов (антибактериальных, гормональных, цитостатиков), заболевания гастроинтестиналь-ного тракта, включая острые кишечные инфекции, нерациональное питание, нарушения иммунитета, оперативные вмешательства и др. [McFarland, 1998;Костюкевич О.И., 2011; Яковенко Э.П., 2008].

При ДБ кишечника регистрируют уменьшение общего количества облигат-ных представителей нормальной микробиоты (бифидобактерий, кишечных палочек, лактобактерий), изменение качественного и/или количественного состава факультативных микроорганизмов (вплоть до исчезновения некоторых видов), размножение условно-патогенных и появление патогенных микроорганизмов [Ram-baud, J.C, 2006; Конев Ю.В., 2007].

По современным представлениям, нормобиота кишечника является важным звеном в системе защиты организма и сохранения постоянства его внутренней среды и характеризуется относительной стабильностью качественного и количественного состава. Эта стабильность регулируется, с одной стороны, сложными синергическими и антагонистическими отношениями между отдельными ее представителями в составе биоценоза, а с другой стороны, физиологическими факторами макроорганизма (механическими, химическими, неспецифическими и специфическими факторами защиты). Качественно и количественно измененная кишечная микробиота становится источником интоксикации и сенсибилизации, отягощает патологические процессы в кишечнике, препятствует регенеративным процессам, представляет собой важное звено в сложной цепи хронизации заболеваний желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) [Ильенко Л.И., 2008].

В свою очередь, в макроорганизме постоянно образуются свободные радикалы (СР) - это результат естественного метаболизма кислорода, окислительно-восстановительных превращений различных эндогенных субстратов, в том числе и ксенобиотиков. ГенерацияСР в организме человека контролируется ферментами антиоксидантной системы (АОС)(супероксиддисмутазой (SOD) и каталазой (KAT), которые противостоят повреждающему действию СР). Нарушение систем регуляции свободно-радикальных процессов может приводить к развитию различных патологических состояний [Воронина Т.А., 2015].

Активные формы кислорода (АФК) обычно появляются первыми в цепи реакций свободнорадикального окисления (СРО) и инициируют каскад процессов с участием радикалов, приводящих к перекисному окислению липидов (ПОЛ) с образованием пероксидных радикалов, моно- и димерных, циклических и полимерных перекисей и гидроперекисей. Чрезмерное накопление продуктов ПОЛ, например, малонового диальдегида (MDA) и ацилгидроперекисей (AGP) и низкая активность антиокислительных ферментов приводят к затяжному течению имеющихся заболеваний, а в ряде случаев создают условия для хронизации процесса [Некрасов Э.В., 2012; Магомедов Р.К., 2007].

Важными направлениями медицинских исследований являются каксоздание эффективных способов коррекции ДБ, так иразработка мероприятий, направленных на поддержание прооксидантно-антиоксидантного баланса организ-ма[Ильенко Л.И., 2008].

Известно, что при экспериментальном ДБ изменяется состав кишечной мик-робиоты, ферментативная активность всех звеньев антиоксидантной защиты (АОЗ) и содержание продуктов ПОЛколоноцитов - эпителиоидных клеток толстой кишки (ТК)[Гапон М.Н., 2007].

Учитывая недостаточностьлитературных сведений о комплексной коррекции таких патологических состояний,как антибиотик-ассоциированный ДБТК, а также об изучении механизмапроисходящих нарушений в макроорганизме при ДБ, средствах и схемах, направленных не только на его коррекцию, но и на восстановление прооксидантно-антиоксидантного баланса организма,необходимо уста-

новить значимые взаимосвязи между количественным составом микроорганиз-мовкишечной микробиоты, изменением активности ферментов АОЗ исодержани-ем продуктов ПОЛ.

Цель исследования

Целью диссертационной работы являлось определение значимых корреляционных взаимосвязей в составе мукозной микробиоты толстой кишки, в том числе в зависимости от показателей прооксидантно-антиоксидантного баланса колоно-цитов животных в условиях экспериментального антибиотик-ассоциированного дисбиоза и его коррекции.

Задачи исследования

1. Изучить изменения показателей количественного состава мукозной микробиоты ТК животных в условиях экспериментального антибиотик-ассоциированногоДБ и его коррекции.

2. Определитьвлияние антиоксидантного препарата мексидол на состав мукозной микробиоты ТК и на показатели прооксидантно-антиоксидантного баланса (активность SOD и KAT, содержание MDA и ЛОР)колоноцитов животных в условиях антибиотик-ассоциированного ДБ.

3. Оценить в эксперименте возможностьсочетанного использования пробиотика бактистатина и антиоксиданта для коррекции качественного состава микробиоценоза муцинового слоя ТК и восстановления прооксидантно-антиоксидантного баланса макроорганизма.

4. Выявить корреляционные взаимосвязи среди показателей количественного состава микробиоценоза ТК и характер их формирования с применением корреляционного анализа (КА), кластерного анализа (КЛА), а также совокупно с активностью ферментов системы АОЗ и содержанием продуктов ПОЛ в колоно-цитах при экспериментальном антибиотик-ассоциированном ДБ и при его коррекции.

5. Оценить с использованием дискриминантного анализа (ДА) статистическую значимость варьирования значений количественных показателей состава-

микробиоценоза ТК и активности системы АОЗ колоноцитов в условиях экспериментального антибиотик-ассоциированногоДБ и его коррекции.

Научная новизна

В условиях экспериментального ДБ, обусловленного применением антибиотика широкого спектра действия, установлены корреляционные взаимосвязи как среди количественных показателей микробиоценоза ТК, так и в совокупности с биохимическими показателями колоноцитов в норме, а также в условиях коррекции.

Впервые проведена оценка характера взаимного влиянияколичественного состава микроорганизмов в муциновом слое ТК, активности ферментов АОЗ (SOD и KAT) колоноцитов и плазмы крови, продуктов ПОЛ(AGP и MDA) с использованием дискриминантного анализа.

Впервые установлена целесообразность применения антиоксидантного препарата мексидол для коррекции показателей прооксидантно-антиоксидантного баланса животных в условиях экспериментального антибиотик-ассоциированного

ДБ.

Впервые с использованием методов многомерного статистического анализа (КА, КЛА и ДА) теоретически обоснована схема комбинированной коррекции ДБ антиоксидантным препаратом мексидолом и пробиотиком бактистатином.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе результаты расширяют существующие теоретические представления о механизме формирования ДБ, обусловленного применением антибиотика широкого спектра действияи коррекции этого состояния.

Использование методов многомерного статистического анализа позволило-установить значимые взаимосвязи между количественным составом микробиоце-нозаТК, интенсивностью процессов ПОЛ и активностью антиоксидантных ферментов, ответственных за элиминацию АФК, на каждом этапе исследования.Это послужило основой для разработки схемы комбинированной коррекции ДБанти-оксидантным препаратом и пробиотиком.

Выводы диссертационной работы могут быть полезны как для использования в качестве теоретического материала в учебном процессе вузов при изучении дисциплин «микробиология», «биохимия», «биотехнология», «патофизиология», «фармакология» для уточнения имеющихся представлений о происходящих в макроорганизме процессах при ДБ ТК, так и для внедрения в практическую медицину при выборе методов коррекции ДБ.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие экспериментального антибиотик-ассоциированного ДБ в организме животных приводит к нарушению гомеостаза в ТК, которое выражается в изменении состава микробиоты и в смещении прооксидантно-антиоксидантого баланса колоноцитов.

2. Сочетанное использование антиоксиданта мексидол и пробиотика бактистатин для коррекции экспериментального антибиотик-ассоциированного ДБ обеспечивает восстановление количественного и качественного состава мик-робиоты ТК и биохимических показателей колоноцитов.

3. Применение методов многомерного статистического анализа (КА, КЛА, ДА) позволяет оценить взаимосвязи и варьирование значений количественных показателей состава микробиоты и прооксидантно-антиоксидантного баланса, а также способствует пониманию механизма формирования антибиотик-ассоциированного ДБ и его коррекции.

4. У контрольной группы животных и животных после сочетанной коррекции экспериментального антибиотик-ассоциированного ДБ мексидолом и бак-тистатином выявлены статистически значимые корреляционные взаимосвязи прямой направленности между количественным содержанием E.coli (lac «-»)и ко-агулазоотрицательных Staphylococcusspp., а также между численностью Citrobac-terspp. и концентрацией продуктов ПОЛ (AGP и MDA). Данные сопряжения можно рассматривать как маркеры нормального состояния микробиоценоза ТК.

Личный вклад автора

Личный вклад автора диссертационной работы составляет 80 - 85% и состоит в проведении анализа данных, представленных в современной научной литерату-

ре по теме исследования, разработке схемы эксперимента, формулировании цели и задач совместно с научным руководителем, непосредственном проведении всех этапов научного исследования с анализом результатов исследования, статистической обработкой полученных данных, а также их интерпретированием, в составлении выводов, практических рекомендаций, в написании рукописи диссертации и представлении результатов исследования в виде публикаций в научных изданиях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 03.02.03 - микробиология (пункты 2, 3, 5, 6).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние микробиоценоза толстой кишки при экспериментальном дисбиозе и его коррекции»

Апробация работы

Основные научные положения диссертационной работы представлены: наШ Международной научно-практической конференции «Естественно-научные исследования и технический прогресс» (Воронеж, 2015); Международной научно-практической конференции «Современные тенденции в науке и образовании» (Москва, 2015); 80-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодёжная наука и современность» (Курск, 2015); X Международной научно-практической конференции «Современные научные исследования: инновации и опыт» (Екатеринбург, 2015); Международной научно-практической конференции «Теоретические и практические вопросы развития научной мысли в современном мире» (Уфа, 2015); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы развития современной науки и образования» (Москва, 2015); Международной научно-практической конференции «Теоретические и практические вопросы науки XXI века» (Уфа, 2015); 12-ой Евразийской научной конференции «Донозология-2016» (Санкт-Петербург, 2016).

Публикации

По теме диссертации опубликованы следующие научные работы: 8 тезисов в сборниках (материалах) конференций, 1 монография, 4 статьи в российских рецензируемых журналах, в том числе 2 статьи - в журналах, включенных в Пере-

чень Высшей аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Текст диссертации изложен на 125страницахкомпьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 171 источник 126- отечественных и 45-зарубежных). Диссертационная работасодержит 49 таблиц и 14дендрограмм.

Глава 1. Обзор литературы

1.1Значение микробиоты толстой кишки для организма человека

В составе ТК находятся слепая кишка, червеобразный отросток, восходящая ободочная кишка, поперечная ободочная кишка, нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка, прямая кишка. Кишечная стенка состоит из четырех слоев: слизистой оболочки, подслизистой основы, мышечного слоя, наружного серозного слоя. В слизистой оболочке ТК есть крипты и складки, клетки слизистой оболочки ТК называются колоноциты - призматические (столбчатые) клетки. Коло-ноциты и плотные контакты между ними управляют интенсивностью абсорбции воды и электролитов и выступают в роли органа локального и системного водно-солевого гомеостаза.Слизистая оболочка ТК постоянно подвергается воздействию физических, химических и иммунных факторов, остатков непереваренной пищи и у здорового человека остается неповрежденной. Слизистый слой является основным элементом защитного кишечного барьера. Тесный контакт между отдельными представителями микробиоты, продуктами их метаболизма, слизистым слоем и химусом обеспечивает синергическое взаимодействие между ними. Указанный комплекс создает на поверхности слизистой совместно с углеводной оболочкой единую структуру кишечной биопленки. Биопленка покрывает слизистую кишечника изнутри, занимает все выпуклости, образуемые клетками, и защищает слизистую оболочку от дегидратации, физической и химической агрессии, а также от атаки микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов. Микробиота ТК выполняет роль уникального естественного ферментативного биореактора. Различные заболевания вызывают перестройку состава и свойств кишечной микробиоты, нарушают ее локальные и системные функции [НашепХ, 2010; Ерофеев Н.П., 2012; Лазебник Л.Б., 2014; Кулясов П.А., 2014.; Ардатская М.Д., 2014].

Кишечная среда является постоянной средой обитания бактерий, которые образуют микробиоту, характерную для хозяина. Кишечная микробиота - сложная эволюционированная высокоорганизованная экологическая система, имеющая чрезвычайно важное общебиологическое значение. Общая масса кишечных

микроорганизмов в организме человека превышает 2,5 кг. Распределение различных представителей микробиоты в ТК неравномерно. Наиболее крупные микробные ассоциациирасполагаются в дистальном отделе (слепая и ободочная кишка). Бифидобактерии колонизируют преимущественно слепую, восходящую и нисходящую ободочные кишки, лактобактерии - все отделы ТК, за исключением прямой кишки, кишечная палочка - все ее отделы, условно-патогенные штаммы -нисходящую ободочную и сигмовидную кишку, стрептококки обнаружены во всех отделах ТК, но их особенно много в поперечной ободочной и прямой киш-ках.Эндотрофная микробиота кишечного биотопа человека подразделяется на об-лигатную (главную, резидентную, индигенную, аутохтонную) - составляет около 90%, факультативную(сапрофитную и условно-патогенную) - около 10%, представлена в основном семейством энтеробактерий и транзиторную (случайные виды, аллохтонную, остаточную микрофлору) - 0,01% - главным образом, условно-патогенные микроорганизмы, среди которых клебсиеллы, протеи, цитробактеры и др., локализующиеся преимущественно в ТК [8ауа§еО.С., 1977;Тец В.В., 1994;Шендеров Б.А., 1998; РиИегЯ., 1999; Шульпекова Ю.О., 2007; Яковенко Э.П., 2008; Л. И. Ильенко, 2008; Циммерман Я.С., 2013; ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы», 2016].

Совокупность микробиоты ТК находится в непосредственном контакте с апикальной мембраной колоноцитов и формирует в слизистом слое ассоциации. Количественный и качественный состав микробиоты полости кишки связан с поступлением в составе химуса неперевариваемых пищевых волокон и поэтому наиболее изменчив по количеству представленных микроорганизмов и их качественному соотношению, чем микробиота слизистого слоя. Структура, распределение и тесное морфо-функциональное взаимодействие микробиоты с пристеночными слоями апикальной мембраны ТК создают целостный микробно-тканевой комплекс: микробиота - неперемешивающийся водный слой - слой слизи - углеводная оболочка [олбопо.к, 2002; Симонова Е.В., 2008;Ерофеев Н.П., 2012].

Облигатная группа кишечных бактерий представлена анаэробами (пропио-нибактериями, пептострептококками) и факультативными анаэробами (лактобак-териями, энтерококками и эшерихиями); факультативная - сапрофитами (бактероидами, пептококками, стафилококками, стрептококками, бациллами, дрожжевыми грибами), аэробными и анаэробными бациллами; условно-патогенная -клебсиеллами, протеями, цитробактером, энтеробактером. В зависимости от особенностей метаболизма кишечной микробиоты выделяют протеолитическую, которая в большинстве своем является условно-патогенной (бактероиды, протей, эшерихии, клостридии), и амилолитическую, которая преобладает в ТК (бифидо-бактерии, лактобактерии) и поддерживает динамический баланс организма. Питательным субстратом для протеолитических бактерий являются продукты гидролиза белков, в итоге образующие токсичные вещества (аммиак, ароматические аминокислоты, эндогенные канцерогены, сульфиды), которые могут приводить к процессам гниения в кишечнике, воспалению, ДБ, диарее. Амилолитические сообщества микроорганизмов для своей жизнедеятельности используют в основном углеводы. Именно облигатная микробиота является содружественной, полезной и симбиотной для организма человека [Конев Ю.В., 2007; Яковенко Э.П., 2008^а1кегЛЖ, 2011].

Нормальная кишечная микробиота выполняет ряд важных функций в организме человека. Она является антогонистичной по отношению к патогенной мик-робиоте, что предупреждает развитие острых кишечных инфекций. Кишечная микробиота синтезирует витамины (В1, В2, В6, К, фолиевую, никотиновую кислоту и др.), способствует активации иммунных реакций, формируяиммунологиче-скую резистентность. Кишечные бактерии участвуют в процессах пищеварения, в первую очередь в гидролизе клетчатки, и в поддержании постоянства биохимической среды желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Компоненты пищи расщепляются широким спектром бактериальных полисахаридаз, гликозидаз, протеаз и пеп-тидаз до олигомеров глюкозы и аминокислот [Яковенко Э.П., 2004; Ильенко Л.И., 2008].

По локализации в кишечнике выделяют пристеночную (мукозную) и полостную микробиоту. Гистадгезивность - свойство фиксироваться и колонизировать ткани - определяет транзиторность или индигенность бактерий. Наряду с принадлежностью к группе патогенных или условно-патогенных микроорганизмов эта способность кишечной микробиоты в значительной степени определяет характер взаимодействия микроорганизмов с макроорганизмом. Полостная микробиота вариабельна по своему составу и концентрации, пристеночная - сравнительно стабильна. Как свидетельствуют результаты исследований, на состав кишечной мик-робиоты генетические факторы оказывают большее влияние, чем характер питания. По мере приближения к дистальным отделам кишечника снижается парциальное давление кислорода и повышается рН среды, что обусловливает определенное расположение бактерий по длине кишечника - аэробов, факультативных анаэробов, строгих анаэробов. В нормальных условиях в кишечнике доминируют анаэробные бактерии (90-95% всего состава): бифидобактерии, бактероиды, фузо-бактерии, эубактерии, вейллонеллы, пептострептококки, клостридии [Яковенко Э.П., 2008; Лоранская И.Д., 2011].

Наибольшая плотность микроорганизмов наблюдается в ТК. В данном биотопе присутствуют бактероиды, бифидобактерии, энтерококки и клостридии, лак-тобациллы, кишечные палочки, стрептококки и кандиды, стафилококки. При этом только 5-10% микробиоты ТК составляют факультативные анаэробы (кишечные палочки, энтерококки, стафилококки), различные виды условно-патогенных энте-робактерий (протей, энтеробактер, цитробактер, серрации), неферментирующие бактерии (псевдомонады, ацинетобактер), грибы рода Сandida, кишечные вирусы [Шульпекова Ю.О., 2007;Гриневич В.Б., 2008; Лоранская И.Д., 2011].

Воздействие микробных метаболитов и медиаторов направлено на регуляцию пролиферации, дифференцировки, апоптоза и метаболических реакций эука-риотических клеток. Все это свидетельствует о том, что взаимоотношения в системе «макроорганизм - нормальная микробиота» эволюционно обусловлены и направлены на поддержание гомеостаза в меняющихся условиях окружающей среды. Установлено, что одним из важнейших факторов, определяющим нор-

мальный состав микробиоты является концентрация кислорода и активность свободно-радикальных процессов. Предполагают, что одной из причин возникновения ДБ может являться усиленная продукция АФК и нарушения в системе АОЗ. Данная проблема в настоящее время широко исследуется [Гриневич В.Б., 2003; Гапон М.Н., 2007].

Сформировано представление, согласно которому кишечный микробиоценоз представляет собой высокоорганизованную систему, реагирующую качественными и количественными сдвигами на динамическое состояние организма человека в различных условиях жизнедеятельности, здоровья и болезни. Нормальную мик-робиоту организма человека в настоящее время рассматривают как первичную мишень приложения любого внешнего воздействия, попадающего в организм человека соединения, как орган, который первым вовлекается в переработку, трансформацию естественных и чужеродных субстанций, как орган, на котором происходит первичная адсорбция и через который транслоцируются полезные и потенциально вредные агенты. Нормальная микробиота - тот барьер, после прорыва которого включаются неспецифические механизмы защиты. До настоящего времени конкретные механизмы развитиядисбаланса кишечной микробиоты под влиянием различных по своей природе факторов риска остаются до конца невыясненными [Шендеров Б.А., 1998; Парфенов А.И., 2003; Гапон М.Н., 2007; Яковен-ко Э.П., 2008;Кар1ап1.Ь., 2011].

При нарушении равновесия в микробиоценозе кишечника могут реализовы-ваться отрицательные свойства нормальной микробиоты:

- при определенных условиях она может выступать в качестве источника инфекции;

- оказывает сенсибилизирующее действие на организм;

- обладает мутагенной активностью, является банком плазмид;

- имеет антикомплементарную и антиинтерфероновую активность [Ильенко Л.И., 2008].

1.2 Дисбиоз толстой кишки

Изменение качественного и количественного состава бактериальной микро-биоты кишечника, возникающее под влиянием различных негативных факторов, является фоновым состоянием для развития большого спектра заболеваний, а также фактором ослабления иммунной системы организма [Красноголовец В.Н., 1989].

Отклонения в нормобиоценозе или ДБ можно определить как нарушение симбиотического равновесия между размножающейся, колонизирующей ЖКТ условно-патогенной микробиотой и защитными факторами макроорганизма, препятствующими этому процессу. ДБ представляет собой состояние экосистемы, при котором происходят нарушения функционирования ее составных частей и механизмов их взаимодействия. Результатом этого является развитие заболевания [Иаш^ак, ^опЛ., 2004;Романова Е.И., 2009].

В отраслевом стандарте (Приказ МЗ РФ №231 от 09.06.2003г.) «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» под ДБ кишечника понимают клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микробиоты кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием расстройств в ЖКТ. Лечение антибактериальными препаратами (антибиотиками), особенно бесконтрольный их прием, является одним из главных факторов, инициирующих развитие ДБ [ОСТ 91500.11.0004-2003].

В настоящее время под термином антибиотики понимают продукты жизнедеятельности любых живых организмов, обладающие высокой биологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов или клеткам злокачественных опухолей, избирательно задерживающие рост или полностью подавляющие развитие. Современная классификация антибиотиков разработана в Государственном центре по антибиотикам (С.М.Навашин, 1994), в соответствии скоторой они характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку. Для моделирования экспериментального ДБ в исследованиях чаще всего применяется антибиотик ши-

рокого спектра действия гентамицин. В настоящее время, несмотря на большой арсенал антибактериальных препаратов, аминогликозиды по-прежнему являются важной группой лекарственных средств, широко используемых в терапии разнообразных инфекций. Различают 3 поколения аминогликозидов. Основное клиническое значение имеют аминогликозиды второго и третьего поколений. Гентами-цин относят ко второму поколению аминогликозидов - активно проникает через клеточную мембрану бактерий и нарушает синтез белка, связываясь с субъединицей 30S бактериальных рибосом. Он обладает хорошей активностью в отношении большинства грам-отрицательных и некоторых грам-положительных бактерий иособенно эффективен при лечении инфекций, вызванных грам-отрицательными микроорганизмами. При введении через рот аминогликозиды всасываются плохо и поэтому для лечения инфекций вне кишечной трубки не используются. Ами-ногликозиды характеризуются наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом, действие которых основано на блокировании синтеза белка на рибосомах, причем аминогликозиды, в отличие от других антибиотиков, имеющих такой же механизм действия, обладают бактерицидным эффектом. Очевидным преимуществом применения антибиотиков широкого спектра действия перед антибиотиками узкого спектра действия в процессе терапии различных инфекционных заболеваний является то, что точная идентификация патогенного микроорганизма перед началом лечения является необязательной, что способствует частому назначению таких препаратов [Решедько Г.К., 1999; Страчунский Л.С., 2003; Постников С.С., 2006; Кузнецова Ю.Е., 2014;Литвинов И. ,2014].

В качестве препарата для создания экспериментального ДБ исследователи применяют гентамицин в виду того, что данный препарат оказывает антимикробное действие, как на грамположительные, так и на грамотрицательные микробы, устойчив к действию микробных ферментов, обладает высокой токсичностью [Гапон М.Н., 2014].

Существует ряд терминов для определения ненормального состояния микробиоценоза кишечника. Э.П.Яковенко считает, что термин «ДБ кишечника» вклю-

чает следующие понятия: 1) изменение количественного и качественного состава микробиоты в различных биотопах (тонкая кишка и ТК); 2) появление факультативных (условно-патогенных) штаммов, не входящих в состав резидентной микробиоты: Proteus, Morganella, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Hafnia, E.coli (с ферментативной недостаточностью или гемолизирующими свойствами), Pseudomonas и др. [Яковенко Э.П., 2004].

Часть специалистов настаивают, что термин «дисбактериоз» не отражает нарушения состава других микроорганизмов, обитающих в кишечнике (вирусов, грибов, простейших), поэтому предпочитают использовать термин ДБ. Зарубежные специалисты в своей практике применяют термин «синдром избыточного бактериального роста», под которым подразумевают колебания видового состава микробиоты кишечника [Парфенов А.И., 2009; Конев Ю.В., 2007; Шульпекова Ю.О., 2007;ComitoD., 2012].

Среди основных причин развития ДБ кишечника выделяют стрессы, неблагоприятное воздействие окружающей среды, прием лекарственных препаратов (антибактериальных, гормональных, цитостатиков), заболевания гастроинтести-нального тракта, включая острые кишечные инфекции, нерациональное питание, нарушения иммунитета, оперативные вмешательства [Костюкевич О.И., 2011; Гриневич В.Б., 2008; Яковенко Э.П., 2008;RoundJ.L., 2009].

При ДБ регистрируютуменьшение общего количества представителей нормальной микробиоты (бифидобактерий, кишечной палочки, лактобактерий), изменение качественного и/или количественного состава факультативных микроорганизмов (вплоть до исчезновения некоторых видов), размножение условно-патогенных и появление патогенных микроорганизмов. Клинические процессы проявления ДБ включают местные (кишечные) симптомы и синдромы, а также системные нарушения, обусловленные транслокацией кишечной микробиоты и ее токсинов во внутреннюю среду макроорганизма, нарушением процессов всасывания, иммунологическими нарушениями и другими патологическими проявлениями [Яковенко Э.П., 2004; Конев Ю.В., 2007;NagalingamN.A., 2012].

ДБ ТК в большинстве случаев протекает бессимптомно, но наблюдаются метаболические расстройства [Парфенов А.И., 2009; Шульпекова Ю.О., 2007; Циммерман Я.С., 2013].

Методы диагностики дисбиоза. Диагностика ДБ основывается на результатах клинических исследований и микробиологического анализа кишечного содержимого. Для установления этиологии ДБ необходимо исследование ЖКТ, в том числе эндоскопическое (по показаниям - с биопсией слизистой оболочки тонкой и толстой кишки), рентгенологическое - в первую очередь, для изучения характера моторных нарушений ЖКТ. Определенное значение имеет исследование копрограммы после предварительной пищевой нагрузки, по результатам которой определяется тип диспепсии, а также выявляются косвенные признаки ДБ ТК (наличие перевариваемой клетчатки, йодофильной микробиоты, внеклеточного крахмала). Наиболее частыми бактериологическими признаками ДБ являются снижение или отсутствие основных бактериальных симбионтов - бифидобакте-рий и молочнокислых палочек, энтерококков, стафилококков, дрожжеподобных грибов, появление условно-патогенных штаммов. Одно из направлений в диагностике ДБ - исследование содержания в выдыхаемом воздухе различных метаболитов, которые продуцируются с участием кишечных бактерий, например дыхательный тест с С14-холеглицином, Э-ксилозой или лактулозой. Кроме того, в настоящее время внедряются в практику химические методы, позволяющие определять виды аэробных и анаэробных бактерий и грибов в различных биологических средах с использованием газовой хроматографии и масс-спектрометрии[Яковенко Э.П., 2004;КашаёаМ, 2013].

При бактериологическом исследовании фекалий обращают внимание на общее количество кишечных палочек (в норме 300-400 млн. колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 г), количество кишечных палочек со слабовыраженными ферментативными свойствами (до 10%), лактозонегативных энтеробактерий (до 5%), кокковых форм (до 25%), бифидобактерий (> 10 КОЕ/г). Патогенных энтеробак-терий, гемолизирующих стафилококков, протеев, грибов рода Кандида в фекалиях здорового человека быть не должно или их уровень не должен превышать

10 КОЕ/г. В отраслевом стандарте (2003 г.) предложено для оценки степени ДБ использовать классификацию И.Н. Блохиной и В.Г. Дорофейчука:

- 1 степень - снижение количества бифидобактерий и/или лактобактерий на 1-2 порядка, возможно повышение содержания эшерихий;

- 2 степень - повышение уровня гемолитических эшерихий или других

5 7

условно-патогенных микроорганизмов до 105 - 10' КОЕ/г или обнаружение их ассоциаций в количестве 104 - 105 КОЕ/г при дальнейшем снижении содержания бифидо- и лактобактерий;

- 3 степень - выраженный дефицит лакто- и бифидофлоры, обильный рост условно-патогенных микроорганизмов (106 - 107 КОЕ/г и выше);

- 4 степень - бактериемия, сепсис. При этом необходимо выделять клинические и лабораторные показатели ДБ, а остальные причислять к заболеваниям, вызванным условно-патогенными микроорганизмами, которые протекают как кишечные инфекции, пищевые токсикоинфекции и даже как сепсис. Эта граница необходима для дифференцированного лечения ДБ и других болезней, вызванных условно-патогенными микроорганизмами [Ильенко Л.И., 2008; Конев Ю.В., 2007; Кт^О., 2011].

По данным РАМН до 90 % населения Российской Федерации имеют дисбио-зы той или иной степени [Резолюция Всероссийской научно-практической конференции «Дисбактериозы и эубиотики», 1996].

При коррекции ДБ необходимо воздействовать на процессы, способствующие возникновению эндотоксикоза, который всегда развивается при тяжелом ДБ, а также восстанавливать нарушенные внутривидовые соотношения между микроорганизмами и лечить сопутствующие метаболические нарушения. Цель коррекции ДБ - обеспечить элиминацию патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, восстановить и закрепить облигатную микробиоту, повысить иммунологическую реактивность организма, снизить степень выраженности микровоспаления слизистой оболочки [Ильенко Л.И., 2008;Бип, Ь., 2011].

1.3 Возможность коррекции дисбиотических состояний

Терапия больных с ДБ включает лечение основного заболевания (этиологическое лечение) и восстановление нормального состава кишечных бактерий. Одной из главных задач является создание условий для роста и функционирования нормальной микробиоты. Для целенаправленной коррекции микробиоты кишечника применяют про-, пре-, синбиотики и антибактериальные препараты. Пробио-тики - живые микроорганизмы, которые оказывают прямое антагонистическое действие на патогенную и условно-патогенную микробиоту. Они стимулируют рост облигатной микробиоты, повышают колонизационную резистентность слизистых оболочек, способствуют регенерации, росту кишечного эпителия и нормализации функций слизистой оболочки кишечника, улучшению пищеварения и синтеза витаминов [Яковенко Э.П. 2004; Шульпекова Ю.О., 2007; Яковенко Э.П., 2008; СИи^И., 2010;Лоранская И.Д., 2011; Костюкевич О.И., 2011; СЬа^.И., 2016].

В комплекс лечения ДБ обязательно входят пробиотики - биологические препараты, содержащие нормальные кишечные бактерии, и пребиотики - не перевариваемые ферментами пищевые ингредиенты или продукты жизнедеятельности нормальной микробиоты, которые стимулируют ее рост и функциональную активность. Пробиотики и пребиотики оказывают прямой антагонистический эффект в отношении условно патогенных бактерий, стимулируют иммунные реакции, увеличивая титр антител, макрофагальную активность, количество Т-киллеров, продукцию интерферонов, концентрацию 1§Л, повышают колонизационную резистентность слизистой оболочки, способствуют регенерации кишечного эпителия и нормализации функций слизистой оболочки кишечника. Пробиоти-ки делят на монокомпонентные (содержащие один вид микроорганизмов), поликомпонентные (содержащие более одного вида флоры в одном препарате) и комбинированные (синбиотики), в состав которых входят также пребиотики и другие биокомпоненты (факторы роста, размножения, питания, адгезии). Пребиотики (лактулоза, пищевые волокна) - препараты, которые создают среду обитания для роста микробиоты кишечника. Пробиотики включают препараты, содержащие:

аэробные бактерии, анаэробную флору, их комбинации. Препараты, содержащие бифидобактерии, предпочтительно использовать при нарушениях микробного состава ТК, аэробные штаммы - тонкой кишки. Комбинированные препараты имеют преимущество при восстановлении микробного биоценоза всех отделов кишечника. Пребиотики целесообразно использовать одновременно с пробиотика-ми. Одновременно назначаются кишечные адсорбенты (буферные антациды, белая глина), ферменты, нормализующие моторику кишечника препараты, витамины группы В. Профилактика ДБ определяется рациональным питанием, ранним выявлением и адекватным лечением болезней человека вообще и заболеваний ЖКТ в частности [GibsonG.R., 1995; Яковенко Э.П., 2004;Конев Ю.В., 2007; Шульпекова Ю.О., 2007;Гриневич В.Б., 2008; GareauM.G, 2010; Костюкевич О.И., 2011; Пятница-Горпинченко Н., 2012г.].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Слащова Юлиана Александровна, 2018 год

Список литературы

1. Абрамова, Ж.И. Человек и противоокислительные вещества / Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксенгендлер. - СПб.: Наука, 1985. - 230 с.

2. Ардатская, М.Д. Масляная кислота и инулин в клинической практике: теоретические аспекты и возможности клинического применения / М.Д. Ардатская. -М.: Форте принт, 2014. - 64 с.

3. Банкова, В.В. Роль малонового диальдегида в регуляции перекисного окисления липидов в норме и патологии: автореферат дис. д-ра биол. наук / В.В. Банкова. - М., 1990. - 38 с.

4. Барабой, В.А. Биологические свойства растительных фенольных соединений / В.А. Барабой. - Киев.: Навукова дума, 1976. - 260 с.

5. Баранов B.C. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктив-ной медицины / B.C. Баранов. - СПб, 2009. - 528 с.

6. Биленко, М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. - М.: Медицина, 1989. - 368 с.

7. Бондаренко, В.М. Дисбактериоз кишечника у взрослых / В.М. Бондаренко, Н. М. Грачева, Т. В. Мацулевич. - М.: KMK Scientific Press, 2003. - 220 с.

8. Боровик, Т.Э. Клиническая диетология детского возраста: руководство для врачей / Т.Э. Боровик, К.С.Ладодо. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: МИА, 2015. -720 с.

9. Боровик, Т.Э. Опыт применения биологически активной добавки к пище «Нормобакт» у детей раннего возраста с дисбактериозом кишечника / Т.Э. Боровик, Н.Н. Семенова, Е.К. Кутафина и др. // Медицинский вестник северного кавказа. - 2010. - № 3. - С. 12-13.

10. Будагов, Р.С. Защитная активность нового варианта пробиотика Ацилакт при ионизирующей радиации и противоопухолевой химиотерапии в эксперименте / Р.С. Будагов, Л.П. Ульянова, В.В. Поспелова // Вестник РАМН. - 2006. - №2. -С. 3-5.

11. Буреева, Н.Н. Многомерный статистический анализ с использованием ППП «STATISTICA»: учебно-методический материал по программе повышения квалификации «Применение программных средств в научных исследованиях и преподавании математики и механики» / Н.Н. Буреева. - Н. Новгород, 2007. - 112 с.

12. Бурмистров, В.А. Нормальная микрофлора и ее значение для здоровья человека. Принципы коррекции дисбактериозов и нормализации микробиоценоза желудочно-кишечного тракта / В.А. Бурмистров. - Новосибирск, 2017. - 23 с.

13. Бурова, С. А. Необходимость применения метабиотиков в комплексной терапии больных с кандидозом органов пищеварительного тракта / С. А. Бурова // Руссий медицинский журнал. - 2015. - № 19. - С. 1179-1183.

14. Бухарин, О.В. Персистентный потенциал условно-патогенных микроорганизмов / О.В. Бухарин, А.В. Валышев, С.В. Черкасов и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2005. - №4. - С. 43-48.

15. Бухарин, О.В. Инфекция - модельная система ассоциативного симбиоза / О.В. Бухарин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2009. -№1. - С. 83-86.

16. Виткина, Т.И. Характер межсистемных взаимодействий при хроническом бронхите в различных экологических условиях / Т.И. Виткина //Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. XIV, № 1. - С. 177-178.

17. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соровский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6, №12. - С. 1319.

18. Волыхина, В.Е. Супероксиддисмутазы: структура и свойства / В.Е. Волыхи-на, Е. В. Шафрановская // Вестник ВГМУ. - 2009. - Т. 8, №4. - С. 1-18.

19. Воробьев, А.А. Исследование пристеночной микрофлоры кишечника крыс / А.А. Воробьев, Ю.В. Несвижский, Е.А. Богданова, М.Л. Корнеев // Журнал микробиологии. - 2005. - №3. - С 61-65.

20. Воробьев, А.А. Особенности микробиоценоза пристеночного муцина желудочно-кишечного тракта крыс / А.А. Воробьев, Ю.В. Несвижский, Е.А. Богданова, М.Л. Корнеев // Журнал микробиологии. - 2005. - №6. - С 3-7.

21. Воробьева, Н. Ю. Образование малонового диальдегида в плазме крови мышей, подвергавшихся хроническому низкоинтенсивному воздействию гамма-излучения / Н.Ю.Воробьева, Л.А. Дзиковская, А.Н. Осипов и др. // IV Международный конгресс «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине». -2006. - Симпозиум В«Слабые воздействия на организменном и популя-ционном уровне и устойчивость жизненных процессов в биосфере».

22. Воронина, Т.А. Роль оксидативного стресса и антиоксидантов при дезадаптации различного генеза / Т.А. Воронина // Фармация и фармакология. - 2015. -T.III, (1). - С. 8-17.

23. Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - №1. - С. 2-12.

24. Воскресенский, О.Н. Биоантиоксиданты - облигатные факторы питания / О.Н. Воскресенский, В.Н. Бобырев // Вопр. мед.химии. - 1992. - № 4. - С. 21-26.

25. Габидуллин, Ю.З. Особенности некоторых биологических свойств монокультур бактеий родов Enterobacterspp., Citrobacterspp., Serratiaspp., Proteusspp. и их совместно сокультивируемых вариаций / Ю.З. Габидуллин, Р.С. Суфияров, З.Г. Габидуллин, Р.З. Суфиярова, М.Г. Зайнуллина // Вестник ЮУрГУ. - 2013. - Т.13, №1. - С. 96-101.

26. Габидуллин, Ю.З. Особенности некоторых свойств, определяющих патогенный потенциал сокультивируемых вариаций бактерий Enterobacter, Citrobacter, Serratia, E. coli, Proteus: дис. д-ра.мед. наук / Ю.З. Габидуллин. - Уфа, 2014. - 274 с.

27. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидропе-рикисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. - 1983. - №3. - С. 33-36.

28. Гапон, М.Н. Показатели антиоксидантной защиты организма при экспериментальном дисбактериозе кишечника, обусловленном применением антибиотика широкого спектра действия: дис. канд. биол. наук / М.Н. Гапон. - Ростов-на-Дону, 2007. - 153 с.

29. Гапон, М.Н. Состояние микробиоценоза толстой кишки и местных метаболических процессов при коррекции экспериментального дисбактериоза жидкой и сухой формами бифидумбактерина / М.Н. Гапон, Л.Н. Терновская, О.В. Денисенко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - №1(143). - С. 67-70.

30. Горбунов, Н. В. Активация свободнорадикальных реакций и изменение состояния системы антиоксидантной защиты в крови при токсической экспериментальной гриппозной инфекции / Н.В. Горбунов, А.П. Волгарев, И.В. Брайловская и др. // Биол. эксперим. биологии и медицины. - 1992. - №7. - С. 42-44.

31. Гриневич, В.Б. Современные представления о значении кишечного микробиоценоза человека и способы коррекции его нарушений / В.Б. Гриневич, М.М. Захарченко // Новые СПб врачебные ведомости. - 2003. - №2. - С. 13-20.

32. Гриневич, В.Б. Принципы коррекции дисбиозов кишечника / В.Б. Гриневич, С.М. Захаренко, Г.А. Осипов // Лечащий врач. - 2008. - №6. - С. 6-9.

33. Гусев, В.А. Влияние мексидола на морфофункциональное состояние тканей кишечника при перитоните: автореферат дис. канд. мед.наук / В.А. Гусев. - Саранск, 2000. - 20 с.

34. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

35. Дерюгина, А.В. Методы изучения стрессовых и адаптационных реакций организма по показателям системы крови / А.В. Дерюгина, А.С. Корягин, С.В. Ко-пылова, М.Н. Таламанова. - Н. Новгород.: Нижегородский госуниверситет, 2010. - 25 с.

36. Доклиническая и клиническая оценка эффективности специализированного продукта для функционального питания «Экстракт брожения кисломолочных бактерий «Дайго»», выполненной ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы». - Москва, 2016. - 52 с.

37. Донцов, В.И. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, атологии и естественном старении / В.И. Донцов, В.Н. Крутько, Б.М. Мрика-ев, С.В. Уханов. - М.: КомКнига, 2006. - С. 50-69.

38. Дубинина, Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментативной антиоксидантной защиты плазмы крови человека / Е.Е. Дубинина // Биохимия. - 1993. - Т. 58, вып. 2. - С. 268-273.

39. Егоров, В.И. Современные подходы к антиоксидантной поддержке пациентов с сердечно-сосудистой патологией / В.И. Егоров // Поликлиника. - 2008. -№2. - С. 24-28.

40. Ермоленко, Е.И. Влияние пробиотических энтерококков на функциональные характеристики кишечника крыс при дисбиозе, индуцированном антибиотиками / Е.И. Ермоленко, В.Н. Донец, Ю.В. Дмитриева, Ю.Ю. Ильясов, М.А. Суворова, Л.В. Громова // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. -Вып.1(П). - С. 157-167.

41. Ерофеев, Н.П. Клиническая физиология толстой кишки. Механизмы действия короткоцепочечных жирных кислот в норме и при патологии: монография / Н.П. Ерофеев, В.Г. Радченко, П.В. Селиверстов. - СПб.: Форте Принт, 2012. - 56 с.

42. Ефимов, Б.А. Современные методы оценки качественных и количественных показателей микрофлоры кишечника и влагалища / Б.А. Ефимов, Л.И. Кафарская,

B.М. Коршунов // Журнал микробиологии. - 2002. - №4. - С. 72-78.

43. Журавлёв, А.И. Спонтанная биохемилюминесценция животных тканей / А.И. Журавлёв. - М.: Наука, 1983. - С. 3-30.

44. Захарова Ю.В. Биологические свойства бифидобактерий в ассоциативном симбиозе толстой кишки / Ю.В. Захарова // Медицина в Кузбассе. - 2010. -№ 1. -

C. 14-16.

45. Зенков, Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б.Меньщикова // Успехи соврем.биологии. - 1993. - Т. 113, вып. 3. - С. 286-296.

46. Иванова, Е.В. Видовая характеристика и факторы персистенции бифидо-флоры кишечника в норме и при дисбиозах / Е.В. Иванова, Н.Б. Перунова, А.В. Валышев и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2009. - №2. - С. 89-93.

47. ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами».

48. Иванова, Е.В. Биологические особенности бифидобактерий и их взаимодействие с микросимбионтами кишечной микрофлоры человека: дис. канд. мед.наук / Е.В. Иванова. - Оренбург, 2010. - 128 с.

49. Ильенко, Л.И. Дисбактериоз кишечника у детей / Л.И. Ильенко, И.Н. Холодова // Лечебное дело. - 2008. - № 2. - С. 3-13.

50. Ильинских, Н.Н. Оценка влияния эколого-климатических факторов на активность супероксиддисмутазы крови / Н.Н. Ильинских // Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии. - 2004. - Выпуск 1.

51. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / В.С. Камышников. - 3-е изд. - М.: МЕДпрессин-форм, 2009. -896 с.

52. Каркищенко, В.Н. Исследователи предпочитают мышей BALB/c / В.Н. Каркищенко, Е.Ф. Шмидт, Е.В. Брайцева // Биомедицина. - 2007. - №6. - С. 57-70.

53. Каркищенко, Н.Н. Основы биомоделирования / Н.Н. Каркищенко. - М.: ВПК, - 2004. - 608 с.

54. Каркищенко, Н.Н. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / Н.Н. Каркищенко. - М.: Профиль, - 2010. - 358 с.

55. Кашкин, К.П. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия / К.П. Кашкин, З.О. Караев. - Л.: Медицина, 1984. - 200 с.

56. Клебанов, Г.И. Антиоксидантная активность сыворотки крови / Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин // Вестник РАМН. - 1999. - №2. - С. 15-22.

57. Колемаев, В.А. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб.пособие для экон. спец. вузов / В.А. Колемаев, О.В. Староверов, В.Б. Ту-рундаевский. - М.: Высш. шк., 1991. - 400 с.

58. Комов, В.П. Биохимия: учеб.для вузов / В.П. Комов. - 3-е изд., стереотип. -М.: Дрофа, 2008. - 638 с.

59. Конев, Ю.В. Нарушение микробиоценоза кишечника и его лечение / Ю.В. Конев // Справочник поликлинического врача. - 2007. - № 7. - С. 34-38.

60. Королюк, A.M. Конструирование новых препаратов и лечебных продуктов для направленной коррекции микроэкологического статусаорганизма / A.M. Королюк // Инфектология, достижения и перспективы. - 1996. - С. 125.

61. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. дело. - 1988. - №1. - С. 16-19.

62. Костюкевич, О.И. Влияние кишечной микрофлоры на здоровье человека. От патогенеза к современным методам коррекции дисбиоза / О.И. Костюкевич // Русск. мед.журн. - 2011. - № 5. - Т. 19. - С. 304-308.

63. Кошкин, Е.И. Физиология устойчивости сельскохозяйственных культур / Е.И. Кошкин. - М.: Дрофа, 2010. - С. 328-335.

64. Красноголовец, В.Н. Дисбактериоз кишечника / В.Н. Красноголовец // Медицина. - М.: Медицина, 1989. - 206 с.

65. Кузнецова, Ю.Е. Антибиотики. Побочные явления и осложнения антибио-тикотерапии. Принципы рациональной антибиотикотерапии / Ю.Е. Кузнецова, Д.Ю. Калугина, Е.В. Редозубова, О.А. Селиванова // Международный студенческий научный вестник. - 2014. - № 4. - С.41.

66. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соро-совский образовательный журнал. - 1999. - №1. - С. 8-12.

67. Кулясов, П.А. Раковая опухоль толстого отдела кишечника / П.А. Кулясов. -2014. - № 3. - С. 21-29.

68. Курашвили, Л.В., Косой Г.А., Захарова И.Р. Современное представление о перекисном окислении липидов и антиоксидантной системе при патологических состояниях: методическое пособие / Л.В. Курашвили, Г.А. Косой, И.Р. Захарова. -Пенза.: Инс-т усоверш. врачей МЗ РФ, 2003. - 32 с.

69. Кушманова, О.Д. Руководство к лабораторным занятиям по биологической химии / О.Д. Кушманова, Е.М. Ивченко. - М.: Медицина, 1983. - 272 с.

70. Лазебник, Л.Б., Конев Ю.В. Микробиота толстой кишки и составляющие метаболического синдрома / Л.Б. Лазебник, Ю.В. Конев. - 2014. - Т. 105, № 5. -С. 33-39.

71. Ланкин, В.З.Биоантиоксиданты - универсальное лекарство? / В.З. Ланкин // Тез. VI международ. Конф. «Биоантиоксидант». - 2002. - С.341-343.

72. Ланкин, В.З.Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 2004. - Выпуск 2. - С. 72-81.

73. Литвинов, И.Особенности фармакодинамики аминогликозидов / И. Литвинов, А. Пискарева, К. Ингинова// Успехи современного естествознания. - №6. -2014. - С. 104-105.

74. Лоранская, И.Д. Функциональный анализ микробиоценоза желудочно-кишечного тракта / И.Д. Лоранская, О.А. Лаврентьева // Русск. мед.журн. - 2011. -Т. 19, № 17. - С. 1057-1060.

75. Магомедов, Р.К. Состояние мононуклеарно-фагоцитарной и антиоксидант-ной систем у больных бруцеллезом и коррекция его нарушений / Р.К. Магомедов, Д.Р. Ахмедов // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - ^XIV, №1. -С. 122-125.

76. Макаренко, Е.В. Комплексное определение активности супероксиддисмута-зы и глутатионредуктазы в эритроцитах больных с хроническими заболеваниями печени / Е.В. Макаренко // Лаб. дело. - 1988. - №11. - С. 48-50.

77. Меньшикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово», 2006. - 556 с.

78. Метельская, В.А., Туманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова // Клин.лаб. диагностика. - 2005. - № 6. - С. 15-18.

79. Мешалкина, Ю.Л. Математическая статистика в почвоведении. Практикум / Ю.Л. Мешалкина, В.П. Самсонова. - М.: МАКС Пресс, 2008. - 84 с.

80. Некрасов, Э.В. Методы анализа перекисного окисления липидов в медико-биологических исследованиях / Э.В. Некрасов // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2012. - №46. - С. 98-108.

81. Несвижский, Ю.В. Микробиоценоз пристеночного муцина желудочно-кишечного тракта крыс с индуцированным дисбиозом / Ю.В. Несвижский, Е.А. Богданова, В.В. Зверев, А.А. Воробьев // Журнал микробиологии. - 2007. - №3. -С. 57-60.

82. Новиков, В.Е. Фармакология антиоксидантов на основе 3-оксипиридина /В.Е. Новиков, Л.А. Ковалева, С.О. Лосенкова, Е.И. Климкина, Л.А. Ковалева // Вестник Смоленской Государственной Медицинской Академии. - 2004. - 9 с.

83. Новикова, Л.Б. Эффективность антиоксиданта берлитиона при ишемиче-ском инсульте / Л.Б. Новикова, Г.Р. Иксанова, Э.М. Колчина // Неврологический журнал. - 2006. - Т. 11, №3. - С. 42-45.

84. ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника».

85. Павленко, В.В. Пробиотики и воспалительные заболевания кишечника: оценка эффективности пробиотического комплекса «бактистатин» в терапии больных язвенным колитом / В.В. Павленко, Г.А. Катаганова, С.Б. Александрова, Н.В. Кораблина, А.Ф. Павленко // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 5.

86. Парфенов, А.И. Теоретические и прикладные вопросы дисбактериоза кишечника / А.И.Парфенов, Г.А. Осипов, И.Н. Ручкина // Гастроэнтерология. - 2003. - Т. 5, №6. - С. 328-330.

87. Парфенов, А.И. Антибиотико-ассоциированная диарея / А.И. Парфенов, Г.А. Осипов, И.Н. Ручкина // Экспер. и клин.гастроэнтерол. - 2002. - № 5. - С. 9295.

88. Парфенов, А.И. Дисбиоз кишечника и его лечение / А.И. Парфенов, В.М. Бондаренко // Справочник поликлинического врача. - 2009. - № 6. - С. 41-46.

89. Парфенов, А.Л. Эндогенная интоксикация и ее лечение гипохлоритом натрия у нейрохирургических больных / А.Л. Парфенов, В.Г. Амчеславский, М.Л. Демчук и др. // Анестезиологи я и реаниматология. - 1997. - №3. - С. 62-65.

90. Перевозкина, М.Г. Сравнительная характеристика антиоксидантов «гибридного» строения / М.Г. Перевозкина // Инновации в науке. - 2014. - № 9 (34). - 116 с.

91. Перунова, Н.Б. Биорегуляция микросимбионтов в микросимбиоценозе кишечника человека: дис. д-ра.мед. наук / Н.Б. Перунова. - Оренбург, 2011. - 272 с.

92. Петрович, Ю.А. Результаты и песпективы применения мексидола в стоматологии / Ю.А. Петрович, Т.В. Сухова, Т.И. Лемецкая // Стоматология. - 2004. -№6 (83). - С. 17-22.

93. Поберёзкина, Н.Б. Биологическая роль супероксиддисмутазы / Н.Б. Побе-рёзкина, Л.Ф. Лосинская // Укр. био-хим. журн. - 1989. - Т. 61, №2. - С. 14-27.

94. Постников, С.С. Токсическое действие антибиотиков / С.С. Постников // Практическая пульмонология - 2006. - № 2. - С. 43-47.

95. Пяткин, К.Д. Микробиология с вирусологией и иммунологией / К.Д Пяткин. - М.: Медицина, 1971. -56 с.

96. Пятница-Горпинченко, Н. Медицинская газета «Здоровая Украина» / Н. Пятница-Горпинченко // Гастроэнтерология. - 2012. - №1 (278).

97. Райе, Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Р.Х. Райе, Л.Ф. Гуляева. - Новосибирск.: Изд-во Новосиб. гос. ун-та, 2003. - 208 с.

98. Резолюция Всероссийской научно-практической конференции «Дисбакте-риозы и эубиотики» // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1996. -№ 5. -С. 124-125.

99. Решедько, Г.К. Значение ферментативной модификации аминогликозидов в развитии резистентности у бактерий / Г.К. Решедько // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 1999. - Т.1, №1. - С. 40-50.

100. Романова, Е.И. Дисбиозы кишечника: учебно-методическое пособие по инфекционным болезням для студентов медицинских университетов лечебно-

го, медико-диагностического факультетов по специальностям лечебное дело, медико-профилактическое дело / Е.И. Романова. - Гомель.: Гомельский государственный медицинский университет, 2009. - 40 с.

101. Рязанцева, Л.Т. Ферменты-антиоксиданты: структурно-функциональные свойства и роль в регулировании метаболических процессов / Л.Т. Рязанцева // Вестн. Воронежского гос. техн. ун-та. - 2011. - Т.7, № 2. - С. 126-129.

102. Саприн, А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков / А.Н. Саприн // Успехи биологической химии. - 1991. - Т.32. - С. 146-172.

103. Свиеринга, Анне Дж. «Фармакокинетика коллагеновой губки с гента-мицином в случае острой перипротезной инфекции в естественных условиях: содержание гентамицина в сыворотке у 19 пациентов» / Анне Дж. Свиеринга, Х.М. Гуусен Джон, Г.А. Янсман Франк, Ник Дж.А. Тулпа // Ортопедический акт. -2008. - №79(5). - С. 637-642.

104. Сергеева, Т.В. Антиокиданты - место в онкологии / Т.В. Сергеева, О.А. Безбородова // Российский онкологический журнал. - 2003. - №5. - С. 48-53.

105. Сидорик, Е.П. Биохемилюминесценция клеток при опухолевом процессе / Е.П. Сидорик, Е.А. Баглей, М.И. Данко. - Киев.: Наук.думка, 1989. - 218 с.

106. Симонова, Е.В. Роль нормальной микрофлоры в поддержании здоровья / Е.В. Симонова // Сиб. мед.журн. - 2008. - №8. - С. 21-28.

107. Смирнова, И.Н. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях / И.Н. Смирнова, Т.Н. Федорова, М.М. Танашян и др. // Клиническая фармакология. Нервные болезни. - 2006. - № 1. - C. 33-37.

108. Страчунский, Л.С. Политика применения атибиотиков в хирургии / Л.С. Страчунский, Ж.К.Пешере // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2003. - Т.5, №4. - С. 302-317.

109. Строев, В.А. Практикум по биологической химии / В.А. Строев, В.Г. Макарова. - М.:Высш. шк., 1986. - 230 с.

110. Стукач, О.В. Программный комплекс Statistica в решении задач управления качеством: учебное пособие / О. В. Стукач. - Томск.: Изд-во Томского политехнического университета, 2011. - 163 с.

111. Терехина, Н.А., Петрович Ю.А. Свободнорадикальное окислениеи ан-тиоксидантная система/теория, клиническое применение, методы/ / Н.А.Терехина, Ю.А. Петрович. - Пермь, 1992. - 34 с.

112. Тец, В.В. Справочник по клинической микробиологии / В.В. Тец. -СПб.: Стройлеспечать, 1994. - 224 с.

113. Уголев, А.М. Теория адекватного питания и трофология / А.М. Уголев. - СПб, 1991. - 271 с.

114. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

115. Хамагаева, И.С. Влияние Бе++на метаболизм пропионовокислых бактерий / И.С. Хамагаева // Техника и технология пищевых производств. - 2012. -Т.3, №26. - С. 121-127.

116. Худолей, В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия / В.В. Худолей. - СПб.: НИИХимииСПбГУ, 1999. - 419 с.

117. Циммерман, Я.С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2013. -Т.91, № 1. -С. 4-11.

118. Чеснокова Н.П. Молекулярно-клеточные механизмы индукции сво-боднорадикального окисления в условиях патологии / Н.П. Чеснокова, Е.В. Пону-калина, М.Н. Бизенкова // Современные проблемы науки и образования. - 2006. -№ 6. - С. 21-26.

119. Чичерин, И.Ю. Микрофлора кишечника белых мышей и морских свинок при экспериментальном антибиотико-ассоциированном дисбактериозе и возможность ее коррекции пребиотиком стимбифид / И.Ю.Чичерин, И.В. Дармов, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских // Журнал инфектологии. - 2012. - Т.4, № 1. - С. 75-80.

120. Шендеров, Б.А. Медицинские аспекты микробной экологии кишечника / Б.А. Шендеров, Г.И. Гончарова // Медицинские аспекты микробной экологии. - 1992. - Вып.6. - С. 132-136.

121. Шендеров, Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 2. Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных / Б.А. Шендеров. - М.: Грантъ, 1998. -413 с.

122. Шинкаренко, Н.В. Химические свойства синглетного молекулярного кислорода и значение его в биологических системах / Н.В. Шинкаренко, В.Б. Алексовский // Успехи химии. -1982. - Т.51, № 5. - С. 713-735.

123. Шитов, Л.Н. Показатели микрофлоры толстой кишки у белых мышей, получавших метотрексат: дозозависимость эффекта и влияние путей введения // Современные наукоемкие технологии. - 2008. - № 5. - С. 54-55.

124. Шульпекова, Ю.О. Патологические изменения состава кишечной микрофлоры: клинические варианты и возможности лечения / Ю.О. Шульпекова // Справочник поликлинического врача. - 2007. - № 12. - С. 33-38.

125. Яковенко, Э.П. Дисбактериоз кишечника / Э.П. Яковенко // Лечебное дело. - 2004. - №3. - С.3-8.

126. Яковенко, Э.П. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии / Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, А.В. Ка-зарина и соавт. // Русск. мед.журн. - 2008. - Т.10, № 2. - С. 41-46.

127. Beata, D.P. Polymorphisms in human soluble epoxide hydrolase / D.P. Beata, PK. Srivasta- va, J. Vazquez-Matms et al. // Mol. Pharmacol. - 2003. - Vol.64. -P.482-490.

128. Carlson, C.S. Mapping complex disease loci in whole-genome association studies / C.S. Carlson, M.A. Eberle, L. Kruglyak, D.A. Nickerson // Nature. - 2004. -Vol.249. - P. 446-452.

129. Chadni, S.H. Probiotics: a prolific advent of modern science / S.H. Chadni, T. Hossain, F. Tabassum, A. Fattah // World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. - 2016. - Vol.5, N.9. - P. 308-315.

130. Chung, H. Microbiota-stimulated immune mechanisms to maintain gut homeostasis / Chung, H., D.L. Kasper // Current Opinion in Immunology. - 2010. -Vol.22, N.4, P. 455-460.

131. Claiborne, A. Catalase activity / A. Claiborne. - Handbook of Methods for Oxygen Radical Research - Boca Raton.: CRC Press, 1986. - P. 283-284.

132. Comito, D. Dysbiosis in the pathogenesis of pediatric inflammatory Bowel diseases / D. Comito, C. Romano // International journal of inflammation. - 2012. - P. 1-7.

133. Dodge, J.T. Autoxidation as a cause of altered lipid distribution in extracts from human red cells / J.T. Dodge, G.B. Phillips // J. Lipid Res. - 1966. - Vol.7. - P. 387-394.

134. Eschenbach, D.A. Prevalence of hydrogen peroxide-producing Lactobacillus species in normal women and women with bacterial vaginosis / D.A. Eschenbach, P.R. Davick, B.L. Williams // J. Clin Microbiol. - 1989. - Vol.27, N2. -P. 251-256.

135. Esterbauer, H. Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation products / H. Esterbauer // Am. J. Clin. Nutr. - 1993. - Vol.57. - P. 779-786.

136. Evans, P.H. Free radicals in brain metabolism and pathology / P.H. Evans // Br. Med. Bull. - 1993. - Vol.49, N3. - P. 577-587.

137. Fliesler, S.J. Thematic review series: lipids and lipid metabolism in the eye: The ins and outs of cholesterol in the vertebrate retina / S.J. Fliesler, L. Bretillon // J. Lipid. Res. - 2010. - Vol.51, N12. - P. 3399-3413.

138. Fridovich, I. Superoxide dismutases / I. Fridovich // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol.264. - P. 7761-7764.

139. Fuller, R. Probiotics in man and animals / R. Fuller // J. Appl. Bacteriol. -1999. -Vol.66, N5. - P.365-378.

140. Gahalain, N. Lipid peroxidation: an overview / N. Gahalain [et al.] // IJPSR. - 2011. - Vol.2, N11. - P. 2757-2766.

141. Gareau, M.G. Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease / M.G. Gareau, P.M. Sherman W.A. Walker // Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology. - 2010. - Vol.7, N.9, P. 503-514.

142. Gibson, G.R. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics / G.R. Gibson, M.B. Roberfroid // J. Nutr. - 1995. -Vol.125. - P. 1401-1412.

143. Gibson, G.R. Human gut microbiology: the end of the food chain or the start of good health / G.R. Gibson // Microbiology today. - 2002. - Vol.29. - P.229-254.

144. Girotti, A.W. Lipidhydroperoxide generation, turnover andeffector action in biological systems / A.W. Girotti // J. Lipid Res. - 1998. - Vol.39. -P. 1529-1542.

145. Gutteridge, J.M.C. Lipid peroxidation and antioxidation as biomarkers of tissues damage / J.M.C. Gutteridge // Clinikal Chemistry - 2005. - Vol.41, N12. - P. 1819-1828.

146. Halliwell, B. Oxygen toxiciti, oxygen radicals, transition metals and disease / B. Halliwell, J.M.C Gutteridge // Biochem. J. - 1984. - Vol.219, N1. - P. 1-14.

147. Halliwell, B. Biologically significant scavenging of the myeloperoxidase-derived oxidant hypoclorous acid by ascorbic acid / B. Halliwell, M. Wasil, M. Groot-veld // FEBS Lett. - 1987. - Vol.213. - P. 15-18.

148. Hansen, J. The role of mucosal immunity and host genetics in defining intestinal commensal bacteria / J. Hansen, A. Gulati, R.B. Sartor // Curr Opin Gastroenterol. - 2010. - Vol.26. - P. 564-71.

149. Hawrelak, Jason A. The causes of intestinal dysbiosis: a review / Jason A. Hawrelak // Alternative Medicine Review. - 2004. - Vol.9, N2. - P. 180-197.

150. Kamada, N. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease / N. Kamada, S.U. Seo, G.Y. Chen, G. Nunez // Nat Rev Immunol. - 2013. -Vol.13. - P. 321-35.

151. Kaplan, J.L. The role of microbes in developmental immunologic programming / J.L. Kaplan, H.N. Shi, W.A. Walker // Pediatric Research. - 2011. -Vol.69, N.6, P. 465-472.

152. Kim, E.-J. Differential expression of superoxide dismutases containing Ni and Fe/Zn in Streptomyces coelicolor / E.-J. Kim, H.P. Kim, Y.C. Hah, J.H. Roe //Eur. J. Biochem. - 1996. - Vol.241. - P. 178-185.

153. Kirkman, H.N. Mechanisms of protection of catalase by NADPH. Kinetics and stoichiometry / H.N. Kirkman, M. Rolfo, A.M. Ferraris, G.F. Gaetani // J. Biol, Chem. - 1999. - Vol.274. - P. 13908-13914.

154. Knights, D. Supervised classification of human microbiota / D. Knights, E.K. Costello, R. Knight // FEMS Microbiology Reviews. - 2011. - Vol.35, N.2. - P. 343-359.

155. Kong, W. In vivo activities of cytokine oncostatin M in the regulation of plasma lipid levels / W. Kong [et al.] // J. Lipid Res. - 2005. - Vol.46, N6. - P. 11631171.

156. Lang, J.D. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injury / J.D. Lang [et al.] // Chest. - 2002. - Vol.122 (Suppl.6). - P. 314-320.

157. Loenders, B. Localization of extracellular superoxide dismutase ir rat lung: neutrophils and macrophages as carries of the enzyme / B. Loenders, E.V. Mechelen, S. Nicolai et al. // Free Radic. Biol. Med. -1998. - Vol 24. - P. 1097-1106.

158. Marklund, S.L. Superoxide dismutase in extracellular fluids / S.L. Marklund, E. Holme, L. Hellner // Clin. Chim. Acta. - 1982. -Vol.126. -P. 41-51.

159. McFarland, L. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic associated diarrhea / L. McFarland // Diagn. Dis. - 1998. - Vol.16. - P. 292-307.

160. Nagalingam, N.A. Role of the microbiota in inflammatory bowel diseases / N.A. Nagalingam, S.V. Lynch // Inflammatory Bowel Disease. - 2012. - Vol.18, N.5, P. 968-984.

161. Orallo, F. The possible implication of trans-resveratrol in the cardioprotective effects of long-term moderate wine consumption / F. Orallo, E. Alvarez, M. Camina et al // Mol. Pharmacol. - 2002. - Vol.61. - P. 294-302.

162. Rambaud, J.C. Gut microflora: Digestive physiology and pathology / J.C. Rambaud, J.P.Buts, G. Corthier, B. Flourie. - Paris, 2006. - 247 p.

163. Rolfe, R.D. Interactions among microorganisms of the indigenous intestinal flora and their influence on the host / R.D. Rolfe // Rev. Infect. Dis. - 1984. - Vol.6. -P. 73-79.

164. Round, J.L. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease / J.L.Round, S.K. Mazmanian // Nature Reviews Immunology. -2009. - Vol.9, N.5. - P. 313-323.

165. Savage, D.C. Microbial ecology of the gastrointestinal tract / Savage, D.C. // Ann Rev Microbiol. - 1977. - Vol.31. - P. 107-33.

166. Str&lin, P. The interstitium of the human arterial wall contains very large amounts of extracellular superoxide dismutase / P. Str&lin, K. Karsson, B.O. Johansson, S.L. Marklund // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995. - Vol.15. - P. 20322036.

167. Sun, Y. Free radicals, antioxidant enzymes, and carcinogenesis / Y. Sun // Free Radical Biol. and Med. - 1990. - Vol.8. - P. 583-599.

168. Sun, L. Host genetic susceptibility, dysbiosis, and viral triggers in inflammatory bowel disease / L. Sun, G.M. Nava, T.S. Stappenbeck // Current opinion in gastroenterology. - 2011. - Vol.27, N4. - P. 321-327.

169. Vaghef-Mehrabany, E. Probiotic supplementation improves inflammatory status in patients with rheumatoid arthritis / E. Vaghef-Mehrabany, B. Alipour, A. Homayouni-Rad, S-K. Sharif, M. Asghari-Jafarabadi, S.Zavvari // Nutrition. - 2014. -Vol.30. - P. 430-435.

170. Walker, A.W. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota / A.W. Walker, J. Ince, S.H. Duncan, L.M. Webster, G. Holtrop, X. Ze et al // ISME J. - 2011. - Vol.5. - P. 220-30.

171. Young, M.M. Sphingolipids: regulators of crosstalk between apoptosis and autophagy / M.M. Young, M. Kester, W. Hong-Gang // J. Lipid Res. - 2013. - Vol.54, N1. - P. 5-19.