Состояние костной ткани при манифестных формах первичного гиперпаратиреоза и отдаленные результаты хирургического лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Дубровина, Ярослава Алексеевна

• Дубровина, Ярослава Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дубровина, Ярослава Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза

1.2 Этиология и патогенез 1. 3 Клиническая картина

1.3.1 Костные проявления

1.3.2 Висцеральные проявления

1.3.3 Гиперкальциемический криз

1.4 Диагностика и дифференциальная диагностика ПГТТГ

1.4.1 Значение определения уровня кальция и ПТГ

1.4.2 Биохимические маркеры костного метаболизма и цитокины

1.5 Инструментальные исследования

1.5.1 Рентгенографическое исследование

1.5.2 Визуализация ОЩЖ

1.6 Лечение ПГПТ

1.6.1 Лечебная тактика при бессимптомном и малосимптомном течении

1.6.2 Показания к хирургическому лечению

1.6.3 Рак ОЩЖ

1.6.4 Осложнения в послеоперационном периоде

1.6.5 Лечение послеоперационной гипокальциемии («синдром голодных костей»)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние костной ткани при манифестных формах первичного гиперпаратиреоза и отдаленные результаты хирургического лечения»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) характеризуется повышенной секрецией паратиреоидного гормона (ГПТ) и, как следствие, гиперкальциемией. Распространенность ПГПТ составляет 0,15-0,52% среди взрослого населения, являясь третьим по частоте эндокринным заболеванием и одной из основных причин остеопороза и переломов костей среди вторичных эндокринных остеопатий. Пик заболеваемости приходится на 40-50 лет и составляет 25-28 случаев на 10000 человек ежегодно. У лиц старше 60 лет заболеваемость ПГПТ достигает 1:1000 - среди мужчин и 2:1000 среди женщин в год [19,25]. С ПГПТ связано около 35% случаев синдрома гиперкальциемии. В странах Западной Европы и Северной Америки за последние 30 лет значительно изменилась структура клинической картины ПГПТ в сторону преобладания мягких (малосимптомных) и асимптомных форм течения заболевания, которые составляют до 80% [86,103]. В России не изучалась эволюция синдромальной структуры ПГПТ и до последнего времени, в основном, диагностировались (85-90%) манифестные, часто тяжелые формы ПГПТ, что свидетельствует о слабой выявляемое™ заболевания на ранних этапах его развития, запоздалой диагностике, о частых диагностических ошибках и неадекватном лечении. Так же малочисленны работы об отдаленных результатах лечения ПГПТ, динамики его висцеральных проявлений и состояния костной ткани. До настоящего времени продолжаются дискуссии о показаниях к хирургическому и консервативному лечению различных форм ПГПТ. Все вышеизложенное делает актуальным проведение нашей работы.

Цель исследования:

Изучить синдромальную структуру ПГПТ и ее динамику за последние 15 лет, особенности нарушений костного метаболизма, остеопенического синдрома у пациентов с различными формами и течением ПГПТ, оценить отдаленные результаты хирургического лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту различных клинических проявлений ШИТ у пациентов, оперированных в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий с 1990 по 2005 года и среди пациентов с новыми случаями заболевания с 2005 по 2007 года.

2. Оценить минеральную плотность кости (МПК) и закономерности ее снижения в различных областях скелета при Ш ИТ.

3. Изучить динамику М1Ж после хирургического лечения в зависимости от формы ПГПТ и наличия постменопаузы у женщин.

4. Исследовать биохимические маркеры костеобразования и костной резорбции, а также показатели фосфорно—кальциевого обмена у пациентов в зависимости от выраженности остеопении и других клинических проявлений ПГПТ и их динамику после хирургического лечения.

5. Изучить состояние системы OPG/RANKL у пациентов с манифестной формой ПГПТ.

6. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения ПГПТ.

Научная новизна работы

Впервые показано, что в России при современной диагностике ПГПТ более, чем в 60% случаев, обнаруживают малосимптомные формы ПГПТ. В работе установлена прямая зависимость между ПТГ и маркерами костного метаболизма, степень повышения которых тесно связана с преобладанием костных нарушений при манифестном ПГПТ. Выявлен значительный прирост МПК после хирургического лечения как в костях с кортикальным типом строения, так и в трабекулярной костной ткани, нормализация уровней маркеров1 костного обмена вне зависимости от возраста пациентов и наличия

- постменопаузы у женщин. Прослежена динамика висцеральных проявлений ПГПТ. Оценена частота рецидивов ПГПТ, которые чаще встречаются при гиперплазии околощитовидной железы (ОЩЖ). Показано, что повышение ПТГ в отдаленные сроки после операции в 50% случаев не служит признаком рецидива Ш ИТ, а обусловлено снижением функции почек или погрешностями в измерении 1111'.

Практическая значимость

Показана необходимость комплексного лабораторного и инструментального исследования пациентов с ГТГПТ для принятия решения о методе лечения. Выявлено, что при манифестном 111 ИТ преобладают костные формы заболевания и риск переломов существенно превышает популяционный, что диктует необходимость обязательного включения в план обследования рентгеновской остеоденситометрии позвонков, бедренной и лучевой костей и рентгенографии позвоночника. Установлена необходимость длительного наблюдения пациентов с 111111' после хирургического лечения для компенсации послеоперационной гипокальциемии, восстановления костных нарушений и для раннего выявления рецидивов заболевания, которые возникают в 7% случаев при 3-х летнем наблюдении и до 15% при 10-летнем наблюдении. Продемонстрировано, что не во всех случаях повышение ПТГ после хирургического лечения является признаком рецидива ПГПТ. Показано, что после хирургического лечения ПГПТ у большинства пациентов (85-90%) должна проводиться терапия препаратами кальция, витамина D и/или его активными метаболитами под контролем биохимических показателей в период от 6 месяцев до 1 года, а части пациентов (46%) - более длительное время.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в практической работе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологийсультативно-диагностическом отделении ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Московском эндокринологическом диспансере.

Положения, выносимые на защиту:

1. За последние 15 лет в России изменилась структура ПГПТ в пользу преобладания малосимптомных форм заболевания.

2. При манифестном ПГПТ превалируют костные формы заболевания, характеризующиеся максимальным снижением МПК в лучевой и бедренной костях скелета и высокими показателями маркеров костного метаболизма, коррелирующими с уровнем ПТТ.

3. После хирургического лечения у пациентов с ремиссией манифестного ПГПТ наблюдается выраженная положительная динамика МПК и снижение риска возникновения новых переломов без применения антирезорбтивных препаратов, вне зависимости от возраста пациентов и наличия постменопаузы у женщин.

Апробация работы и публикации.

Представление результатов исследования состоялось на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 08 июня 2009 года. Также результаты работы были доложены в виде устных докладов: на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (30 октября - 2 ноября 2006 г., Москва, РФ), конференции молодых учёных (апрель 2007г., Москва, РФ), на Балтийском форуме современной эндокринологии (1-2 июня 2008г, С.Петербург, РФ); в виде стендовых докладов: на VIII Европейском конгрессе по остеопорозу (9-12 апреля, 2008г., Стамбул, Турция), на 30 ежегодном съезде ASBMR 12-16 сентября 2008 г., Монреаль, Канада); на 36th European Symposium on Calcified Tissues (23-27 мая, 2009г., Вена, Австрия). Опубликовано 7 работ, из них 7 по теме диссертации.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Дубровина, Ярослава Алексеевна

выводы

1. За последние 15 лет произошло изменение структуры ПГПТ с преобладанием малосимптомных (мягких) форм заболевания (60% в 2006-2007 года в сравнении с 7% в 1990-2005гг), что объясняется совершенствованием методов ранней диагностики. Синдромальная структура манифестных форм не изменилась: преобладают костные изменения (84%-92,1%), нарушения со стороны почек встречаются в 37%-20% случаев, язвенные поражения верхних отделов ЖКТ - 30,4%-30% пациентов ретроспективной и проспективной групп.

2. Установлено более выраженное снижение МПК у пациентов с костной и костно-висцеральной формами ПГПТ в сравнении с висцеральной формой (р=0,002). Показана статистически значимая отрицательная корреляционная связь между МПК лучевой кости и ПТГ (г=-0,38;р=0,001). У 72% женщин в постменопаузе диагностирован остеопороз с максимально выраженным снижением МПК в лучевой и бедренной костях, который у 34,6% сопровождался переломами, что существенно выше популяционных данных и свидетельствует о значимом вкладе ПГПТ в риск переломов костей на фоне постменопаузы.

3. У пациентов с ремиссией манифестного ПГПТ выявлена положительная динамика МПК во всех отделах скелета при костной и костно-висцеральной формах (в поясничном отделе позвоночника +8,7%, в бедре +10,9%, средняя треть лучевой кости +16,5%) без применения антиостеопоротических препаратов, вне зависимости от возраста пациентов и наличия постменопаузы у женщин, что подтверждает возможность восстановления массы кости и снижения риска переломов после эффективного лечения ПГПТ.

4. При манифестном ПГПТ уровень ПТГ статистически значимо выше при костной, костно-висцеральной формах заболевания по сравнению с висцеральной формой заболевания (243-111,6 пг/мл). При остеопорозе выявлены достоверно более высокие показатели ПТГ и ЩФ, чем при остеопении и нормальных показателях МПК. Выявлены статистически значимые корреляции между ЩФ и ПТГ (г=0,63;р<0,005), между ЩФ и ОК (г=0,56;р<0,005), а также ЩФ и р-СТх (г=0,61;р=0,0021), что свидетельствует о сопряженности и ускорении процессов резорбции и костеобразования при ПГПТ.

5. При эффективном хирургическом лечении ПГПТ отмечено выраженное снижение уровней кальция крови и ПТГ в раннем послеоперационном периоде: нормальный уровень Са общ. определен у 19,5%, гипокальциемия наблюдалась у 80,5% пациентов. Нормализация содержания Р и ЩФ, а также маркеров костеобразования и костной резорбции происходила в течение 6-12 месяцев после хирургического лечения.

6. При ПГПТ наблюдалось повышение OPG и снижение RANKL при сравнении с группой контроля, но в пределах референсных значений. Обнаружены значимые положительные корреляции средней силы между OPG и ПТГ, OPG и возрастом и отрицательная зависимость между OPG и МПК в различных отделах скелета. После хирургического лечения отмечено достоверное снижение OPG параллельно маркерам костного метаболизма. Выше указанные зависимости могут свидетельствовать, что OPG является индикатором колебаний скорости костной резорбции, продукция OPG увеличивается при усилении резорбции и снижается при ее замедлении.

7. Рецидивы ПГПТ выявлены у 11,5% (18) пациентов. Наиболее часто рецидив возникал при гиперплазии - 23% и раке ОЩЖ - 42,8%. При солитарной аденоме -5,4%. Клиническая картина ПГПТ при рецидиве заболевания на фоне гиперплазии и аденомы характеризуется преимущественно малосимптомной формой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наблюдающаяся эволюция клинической картины ПГПТ в сторону увеличения удельного веса малосимптомной и асимптомной форм диктует необходимость проведения скрининга на ПГПТ у лиц с остеопорозом и остеопенией, патологическими переломами и различными нарушениями фосфорно-кальциевого обмена.

2. При диагностике костной формы ПГПТ необходимо проведение исследования состояния почек и ЖКТ для выявления висцеральных проявлений заболевания, а при наличии нефролитиаза, рецидивирующих язв желудка и 12-перстной кишки обязательны исследования уровней Са и ПТГ в крови.

3. Активность общей ЩФ в крови адекватно отражает скорость костного метаболизма при ПГПТ, тесно коррелирует как с уровнем ПТГ, так и с маркерами костной резорбции и костеобразования; снижение активности ЩФ после хирургического лечения ПГПТ может отражать нормализацию костного обмена и восстановительные процессы в костях.

4. После хирургического лечения необходим мониторинг состояния костной системы с измерением МПК 1 раз в год в позвонках, проксимальном отделе бедренной кости и лучевой кости, показателей фосфорного-кальциевого обмена (1 раз в 3 мес.), ПТГ, состояния почек (1 раз в 6 мес.) - как для своевременного выявления возможных рецидивов заболевания, протекающих в более мягкой форме, так и для коррекции остаточных проявлений гиперпаратиреоидной остеодистрофии.

5. У 70%-80% пациентов после хирургического лечения ПГПТ наблюдается гипокальциемия и синдром «голодных костей», что требует проведения в течение 6 месяцев и более терапии препаратами кальция и витамина D под контролем биохимических показателей, для коррекции гипокальциемии и улучшения минерализации костей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дубровина, Ярослава Алексеевна, 2009 год

1. Беляева А.В., Рожинская Л.Я. Лечение гиперкальцимии и гиперкальциемического криза. Consilium medicum 2006, том 8, №9, стр. 105-110

2. Беневоленская Л.И. и др. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации//«ГЭОТАР-Медиа», Москва, 2009

3. Голохвастов Н.Н. Динамика уровня ионизированного кальция и иммунореактивного паратиреоидного гормона крови во время операций по поводу первичного гиперпаратиреоза //Хирургия эндокринных желез. СПб., 1996; 31-33

4. Голохвастов Н.Н., Рыбаков Г.В. Значение гормональных и биохимических нарушений при первичном гиперпаратиреозе в определении характера морфологических изменений околощитовидных желез до операции // Хирургия эндокринных желез . СПб., 1995; 49-51

5. Голохвастов Н.Н., Рыбаков Г.В., Дмитриева Л.А., Кацев В.М., Мурзин Б.А., Лапекин С.В. Применение технетрила 99мТе для топической диагностики первичного гиперпаратиреоза//Современные аспекты хирургической эндокринологии. Саранск, 1997; 78-81

6. Голохвастов Н.Н., Эммануэль В.Л., Рыбакова Г.В., Мягков Л.В. Скрининг кальция крови стационарных больных для выявления первичного гиперпаратиреоза//Современные аспекты хирургической эндокринологии. Саранск, 1997; 82-85

7. Дедов И.И., Мельниченко Г. А. Рациональная формакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушения обменавеществ — Москва. 2006г

8. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология.- М., 2000г.

9. Евменова Т.Д., Шахворост Н.П. Первичный гиперпаратиреоз//Современные аспекты хирургической эндокринологии. Челябинск, 2000; 192-193

10. Исмаилов С.И., Узбеков К.К., Нугманова Л.Б., Назар Э.О., Насыров А.А. Хирургическое лечение первичного гиперпаратиреоза//Проблемы эндокринологии. 2000; 5:15-18

11. Котова И.В, Титова Н.В ./Бессимптомный и нормокальциемический первичный гиперпаратиреоз (обзор литературы и собственные наблюдения)// /Проблемы эндокринной патологии (Украина)— 2003-№1-С.8-12I

12. Кузнецов Н.С., Ветшев П.С., Ипполитов И.Х., Ручкина А.А. Первичные гиперпаратиреоз (Обзор) //Хирургия, 1996; 2:129-137

13. Печерская Г. А., Ишенин Ю.М. Диагностические аспекты первичного гиперпаратиреоза//Казанский медицинский журнал. 2000; 3:226-227

14. Лавин Н. Эндокринология.-Москва, 1999.-1128

15. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный осеопороз (патогенетические аспекты, диагностика и лечеие): Автореферат. дис.докт. мед. наук. М., 2001.

16. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей. М.: Издатель Макеев, 2000.

17. Рожинская Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза/Юстеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 43-47.

18. Харрисон Р. Внутренние болезни по Тинсли/ЯТрактика Москва, 2002

19. Яковлева Е.С. Ближайшие и отдаленные результатыхирургического лечения первичного гиперпаратиреоза: Автореферат. Дис. .канд. мед. Наук.СПб.,1997 .

20. Abdelhadi М., Nordenstrum J.Bone Mineral Recovery after Parathyroidectomy in Patients with Primary and Renal Hyperparathyroidism, J.Clin.Endocrinol.Metab. 1998.83: 3845-3851

21. Amgen Inc. Cinacalcet Summary of Clinical Efficacy. 2007. Ref Type: Report

22. Arnold A., Horst S. A., Gardella T. J. et al. Mutation of the signal peptideencoding region of the preproparathyroid hormone in familial isolated hypoparathyroidism//!. Clin. Invest. 1990.- Vol. 86. - P. 1084-1087.

23. Arnold A, Shattuck T.M, Mallya S.M, et al. Molecular pathogenesis of primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N30.

24. Attie J. N. Primary hyperparathyroidism. In: Ed. С W. Bardin, "Current therapy in endocrinology and methabolism//St.Louis: Mosby, 1997. 557-565 p.

25. Barletta G.D. et al. Cardiovascular effects of parathyroid hormone: a study in healthy subjects and normotensive patients with mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1815.

26. Baumann D.S., Wells S.A. Parathyroid autotransplantation. Surgery 1993; 113:130.

27. Bilezikian J.P, Potts J.T, Jr. Fuleihan Gel-H, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N2.

28. Bilezikian J.P, Aliya a. Khan et al. Guidelines for the Managements of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Third Internathional Workshop. J clin/Endocrinil Metab., February 2009, 94(2): 335-339

29. Bondeson A.G., Bondeson L., Thompson N.W.

30. Clinicopathological peculiarities in parathyroid disease with hypercalcaemic crisis. Eur J Surg 1993; 159:613.

31. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A. et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN. type 1 and'type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658.

32. Bringhurst F.R, Demay M.B, Kronenberg H.M. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Wilson JD, Foster DW, eds. Williams textbook of endocrinology. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998.

33. Browner W.S., Lui L. and Cummings S.R. Associations of Serum Osteoprotegerin Levels with Diabetes, Stroke, bone Density, Fractures and Mortality in Elderly Women. J; Clin. Endocrinol. Metab., Feb. 2001; 86: 631-637

34. Burgess J:R, David R., Parameswaran V. et al. The outcome of subtotal parathyroidectomy for the treatment of hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 1998; 133:126.

35. Cam J. F., Castro J: H., Glennon J. A. Effect of long term propranolol administration on parathyroid1 hormone and* calcium in primary hyperthyroidism//Ann. Intern. Med. 1979. - Vol'91. - P. 740-741

36. Carling Т., Rastad J., Szabo E. et al. Reduced parathyroid vitamin D receptor messenger ribonucleic acid levels in primary and secondary hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000.-Vol. 85, - P. 2000-2003

37. Carling Т., Szabo E., Bai M. et al. Familial hypercalcemia and hypercalciuria caused by a novel mutation in the cytoplasmic tail of the calcium receptor // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85, P. 2042-2047

38. Chan A.K., Duh Q.Y., Katz M.H. et al. Clinical manifestations of hyperparathyroidism before and after parathyroidectomy. A case-control study. Ann Surg 1995; 222:402.

39. Chandrasekharappa S.C, Guru S.C, Manickam P. et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1//Science. -1997.-Vol. 276.-P. 404-407

40. Chou F.F., Sheen-Chen S.M., Leong C.P. Neuromuscularrecovery after parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism. Surgery 1995; 117:18.

41. Chow C.C., Chan W.B., Li J.K. et al. Oral alendronate increases bone mineral density in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:581.

42. Christiansen P, Steiniche T, Brixen K. et al. Primary hyperparathyroidism: Biochemical markers and bone mineral density at multiple skeletal sites in Danish patients. Bone 1997; 21:93.

43. Dauphine R.T., Riggs B.L, Scholz D.A. Back pain and vertebral crush fractures: an unrecognized mode of presentation for- primary hyperparathyroidism. Ann Intern Med 2000; 83:365.

44. Farnebo F., Kytola S., Teh В. T. et al. Alternative genetic pathways in parathyroid tumorigenesis//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84 - P. 3775-3780

45. Fiaschi-Taesch N.M., Stewart A.F. Minireview: Parathyroid Hormone-Related Protein as an Intracrine Factor-Trafficking Mechanisms and Functional Consequences. Endocrinology 2003; 144(2): 407-11.

46. Fitton A., McTavish D. Pamidronate. A review of itspharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease//Drugs. 1991. - Vol. 41. - P. 289-318

47. Fitzpatrick L.A. Hypercalcemia in the multiple endocrine neoplasia syndromes. Endocrinol Metab Clin North Am 1989; 18:741.

48. Fuleihan G.E., Clinical manifestations of primary hyperparathyroidism. Web- портал UpToDate.

49. Fuleihan G.E., Gundberg C.M., Gleason R., et al. Racial differences in parathyroid hormone dynamics. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1642.

50. Ghada El-Hajj Fuleihan. J Clin Endocrinol Metab. September 2008, 93(9):3302-3304

51. Giraud S., Zhang С. X., Serova-Sinilnikova O. et al. Germ-line mutation analysis in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 and related disorders // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63.-P. 455-467.

52. Glendenning P, Stuckey B.G., Gutteridge D.H. et al. High prevalence of normal total calcium and intact PTH in 60 patients with proven primary hyperparathyroidism: a challenge to current diagnostic criteria. Aust N Z J Med 1998; 28:173.

53. Goodman W.G., Frazao J.M., Turner D.A. et al. A calcimimetic agent lowers plasma parathyroid hormone levels in patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2000; 58:436.

54. Grey A.B., Evans M.C., Stapleton J.P., et al. Body weightand bone mineral density in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. Ann Intern Med 1994; 121:745.

55. Grey A.B., Stapleton J.P., Evans M.C., et al. Accelerated bone loss in post-menopausal women with mild primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol' 1996; 44:697.

56. Gucalp R., Ritch P., Wiernik P. Y. et al. Comparative study of pamidronate disodium et etidronate disodium in the treatment of cancer related hypercalcemia//!. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 10. - P. 134-142.

57. Guo C.Y., Thomas W.E., A.W. al-Dehaimi, A.M. Assiri, and R Eastell, Longitudinal chenges in bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women with primary hyperperethyroidism, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 81:3487-3491.

58. Heath H.I. Familial benign hypercalcemia: from clinical description to molecular genetics//West. J. Med. 1994. - Vol. 160. - P. 554-561.

59. Huang S.M., Dun Q.Y„ Shaver J. et al. Familial hyperparathyroidism without multiple endocrine neoplasia/AVorld. J. Surg. 1997. -Vol. 21.-P. 22-29.

60. Iguchi H., Miyagi C, Tomita K. et al. Hypercalcemia caused by ectopic production of parathyroid hormone in a patient with papillary adenocarcinoma of the thyroid gland // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 2653-2657.

61. Imanishi Y., Hosokawa Y., Yoshimoto K. et al. Primary hyperparathyroidism caused by parathyroid-targeted overexpression of cyclin D1 in transgenic mice. J Clin Invest 2001; 107:1093.

62. Ishibashi M., Nishida H., Hiromatsu Y. et al. Comparison of technetium-99m-MIBI, technetium-99m-tetrofosmin, ultrasound and MRI for localization of abnormal parathyroid glands. J Nucl Med 1998; 39:320.

63. Jakobovitz O., Nass D., De Marco L. et al. Carcinoid tumors frequently display genetic abnormalities unvolving chromosome 11 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 3164-3167.

64. Joborn С., Hetta J., Johansson H. et al. Psychiatric morbidity in primary hyperparathyroidism. World J Surg 1988; 12:476.

65. Juppner H., Potts J.T. Jr. Immunoassays for the detection of parathyroid hormone. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N81.

66. Kajil H.R. Carboxyl-terminal peptides from parathyroid hormonerelated protein stimulate osteoclast-like cell formation.//Endocrinology.-1995.- Vol. 136.- P. 842.

67. Kassem M., Kruse T.A., Wong F.K. et al. Familial isolated hyperparathyroidism as a variant of multiple endocrine neoplasia type 1 in a large Danish pedigree//J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 165-167.

68. Khosla S, Melton L.J., Wermers R.A. et al. Primary hyperparathyroidism and the risk of fracture: a population-based study.- J Bone Miner Res 1999; 14:1700.

69. Kukreja S.C, Johnson P.A., Ayala G. et al. Role of calciumand beta-adrenergic system in control of parathyroid hormone secretion/ZProc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976. - Vol. 151. - P. 320-328.

70. Kumar A, Ralston S.H. Bisphosphonates prevent the hungry bone syndrome. Nephron11996; 74:729.

71. Kushner D. .Calcium and the Kidney//The American Journal of Clinical Nutrition 2006 vol. 4 N.5 - pp. 561-579.

72. Lesser T, Bartel M. Primary hyperparathyroidism. Zentralbl Chir 1992; 117: 41-49

73. Levine M'. A. Primary hyperparathyroidism/ZLancet. -1997. Vol. 349. - P. 1233-1238.

74. Lind L., Hvarfiier A., Palmer M. et al. Hypertension in primary hyperparathyroidism in relation to histopathology. Eur J Surg 1991; 157:457.

75. Ljunghall S., Jakobsson S., Joborn C. et al. Longitudinal studies of mild primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1991; 6 Suppl 2:S111.

76. Locker F.G., Silverberg S.J., Bilezikian J.P. Optimal dietary calcium intake in primary hyperparathyroidism. Am J Med 1997; 102:543.

77. Loeb L. F. Microsatellite instability: marker of a mutator phenotype in cancer// Cancer Res. 1994.- Vol. 54. - P. 5059-5063.

78. Lundgren E., Ljunghall S., Akerstrom G. et al. Case-control study on symptoms and signs of "asymptomatic" primary hyperparathyroidism. Surgery 1998; 124:980.

79. Lundgren E., Szabo E., Ljunghall S. et al. Population based case-control study of sick leave in postmenopausal women before diagnosis of hyperparathyroidism. BMJ 1998; 317:848.

80. Mai H.D., Sanowski R.A. Regression of duodenal gastrinomas in a patient with multiple endocrine neoplasia type I after parathyroidectomy. Gastrointest Endosc 1992; 38:706.

81. Major P., Lortholary A., Hon J. et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001; 9: 558-67).

82. Marcus R., Modvig P., Crim M. et al. Conjugated estrogens in the treatment of post menopausal women withhyperparathyroidism//Ann. Inter. Med. 1984. - Vol. 100. - P. 633-640.

83. Marx S.J. Hyprparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. N.Engl J Med. 2000. 343:1863-1875

84. McAllion S.J., Paterson C.R. Psychiatric morbidity in primary hyperparathyroidism. Postgrad Med J 1989; 65:628.

85. McDermott M.T., Perloff J.J., Kidd G.S. Effects of mild asymptomatic primary hyperparathyroidism on bone mass in women with and without estrogen replacement therapy. J Bone Miner Res 1994; 9:509.

86. Michelangeli V.P, Colman P.G, Ebeling P.R. Evaluation of a new, rapid and automated immunochemiluminometric assay for the measurement of serum intact parathyroid hormone. Ann Clin Biochem 1997;34 ( Pt 1):97.

87. Mollerup C.L. and Lindewald H. Renal stones and primary hyperparathyroidism: natural history of renal stone disease after successful parathyroidectomy. World J.Surg. 1999 V. 23, №2. P. 173-176 (307)

88. Monson J. P., Beer M., Boucher B. J. et al. Propranolol in primary hyperthyroidism // Lancet. 1979.-Vol. 1. - P.884.

89. Muldowney F. P., Freaney R. et al. Hypercalciuria in parathyroid disorders: effect of dietary sodium control // Am. J. Kidney. Dis. 1991. -Vol. 17.-P. 323-329.

90. Nakaoka D., Sugimoto Т., Kobayashi T. Prediction of Bone Mass Change after Parathyroidectomy in Patient with Primary Hyperparathyroidism, J.Clin.Endocrinol.Metab. 2000. 85:1901-1907)

91. Nakashima H., Inoue H., Mori M. et al. Microsatellite instability in Japanese gastric cancer // Cancer. -1995. Vol. 75. - Suppl. 6. - P. 1503-1507.

92. Role of the Recceptor Activator of Nuclear Factor-{kappa}B Ligand/osteoprotegerin Cytokine System in Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Mach; 9393): 967-73.

93. Nguyen Ba D., Parathyroid imaging with Tc-99m sestamibi planar and SPECT Scintigrathy, Radiographics. 1999; 19:601-614

94. Nilsson I.L., Yin L., Lundgren E. et al. Clinical presentation of primary hyperparathyroidism in Europe—nationwide cohort analysis on mortality from nonmalignant causes. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N68.

95. Norton J.A., Cornelius M.J., Doppman J.L. et al. Effect of parathyroidectomy in patients with hyperparathyroidism, Zollinger-Ellison syndrome, and multiple endocrine neoplasia type I: A prospective study. Surgery 1987; 102:958.

96. Palanisamy N., Imanishi Y, Rao P. H. et al. Novel chromosomal abnormalities identified by comparative genomic hybridization, in parathyroid adenomas//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 1766-1770.

97. Palmer F.J., Sawyers T.M., Wierzbinski S.J. Cemitidine and hyperparathyroidism // N. Engl. J. Med. 1980: - Vol. 302 - P. 692-694.

98. Parker C.R., Blackwell P.J., Fairbairn K.J., Hosking DJ. Alendronate in the treatment of primary hyperparathyroid-related osteoporosis: a 2-year study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4482.

99. Parks J., Сое F., Favus M. Hyperparathyroidism in nephrolithiasis. Arch Intern Med 1980; 140:1479.

100. Pecherstorfer M, Brenner K, Zojer N. Current management strategies for hypercalcemia. Treat Endocrinol 2003; 2(4): 273-92.

101. Potts J.T. et al: Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on Diagnosis and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 6(Suppl 2):S1,1991.

102. Purohit O.P., Radstone C.R., Anthony C. et al. A randomised double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. Brit J Cancer 1995; 72(5): 1289-93.

103. Reasner С. A., Stone M. D., Hosking D. J. Acute changes in calcium homeostasis during treatment of primary hyperparathyroidism with risedronate // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 77. - P 1067-1071.

104. Rossini M, Gatti D., Isaia G. et al. Effects of oral alendronate in elderly patients with' osteoporosis and mild primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 2001; 16:113.

105. Rubin M.J., Bilezikian J.P., McMahon D.J, Jacobs Th // The Natural History of Primary Hyperparathyroidism with or without Parathyroid Surgery after 15 years. // J.Clin. Endocrinol Metab. September 2008, 93(9): 34623470

106. Salti G.I., Fedorak I., Tashiro Т., et al. Continuing evolution in the operative management of primary hyperparathyroidism. Arch Surg 1992; 127:831.

107. Sarquis M., Friedman E., Boson W. L. et al. Microsatellite instability in sporadic parathyroid adenoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. -Vol. 85.-P. 250-252.

108. Sherwood J. K., Ackroyd F. W., Garcia M. Effect of cimetidine on circulating parathyroid hormone in primary hyperparathyroidism // Lancet. 1980. - Vol. 1. - P. 616-620.

109. Silverberg S. J., E. Shane, T. P. Jacobs, E. Siris, J. P. Bilezikian A 10-year prospective study of primary hyperparathyreoidism with or without parathyroid surgery // The New England Journal of Medicine.-1999.-Vol.341(17).-p. 1249-1256

110. Silverberg S.J., Bilezikian J.P. Primary hyperparathyroidism: still evolving. Clinical review//J.Bone Miner.Res. 1997. V.12,N.5,P.856-862(417)

111. Silverberg S.J., Shane E., DeLa Cruz L., et al. Skeletal disease in primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1999; 4:283.

112. Smith J.C., Page M.D., John R., et al. Augmentation of central arterial pressure' in mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol1. Metab 2000; 85:3515.

113. Sokoll L.J., Wians F.H., Remaley A.T. Rapid Intraoperative Immunoassay of Parathyroid Hormone and Other Hormones: A New Paradigm for Point-of-Care Testing. Clin Chemistry 2004; 50: 1126-35.

114. Solomon B.L., Schaaf M., Smallridge RC. Psychologic symptoms before and after parathyroid surgery. Am J Med 1994; 96:101.

115. Sosa J.A., Powe N.R., Levine M.A. et al. Thresholds for surgery and surgical outcomes for patients with primary hyperparathyroidism: A national survey of endocrine surgeons. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2658.

116. Stefenelli Т., Abela C., Frank H. et al. Cardiac abnormalities in patients with primary hyperparathyroidism: implications for follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:106.

117. Subramanian R., Khardori R. Severe hypophosphatemia. Medicine 2000; 79:1.

118. Thompson C.T., Bowers J., Broadie T.A. Preoperative ultrasound and thallium-technetium subtraction scintigraphy in localizing parathyroid lesions in patients with hyperparathyroidism. Am Surg 1993; 59:509.

119. Thompson D.B., Samowitz W.S., Odelberg S. et al. Genetic abnormalities in sporadic parathyroid adenomas: Loss of heterozygosity for chromosome 3q markers flanking the calcium receptor locus. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:338.

120. Udelsman R. Surgery in primary hyperparathyroidism: the patient without previous neck surgery. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N126.

121. US Department of Health and Human Services. Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism. Indications for surgical treatment. NIH consensus statement 1990; 8(7): 1-18.

122. Vestergaard P., Mollerup C.L., Frokjaer V.G. et al. Cohort study of risk of fracture before and after surgery for primary hyperparathyroidism. BMJ2000; 321:598.

123. Weisinger J.R., Bellorin-Font E. Magnesium and phosphorus. Lancet 1998; 352:391.

124. Wilson R.J., Rao D.S., Ellis B. et al. Mild asymptomatic primary hyperparathyroidism is not a risk factor for vertebral fractures. Ann Intern Med 1988; 109:959.

125. Ziegler R. Hypercalcemic Crisis // J Am Soc Nephrol -2001 12:S3-S9.