Состояние ДНК лимфоцитов у больных хроническими вирусными гепатитами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Михайлов Александр Олегович

• Михайлов Александр Олегович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Михайлов Александр Олегович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЙ ДНК ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие сведения о механизмах повреждения ДНК

1.2 Состояние проблемы вирусных гепатитов В и С

1.3 Повреждения ДНК при вирусном гепатите В

1.4 Повреждения ДНК при вирусном гепатите С

1.5 Мутагенез ДНК клеток крови и печени при хронических вирусных гепатитах В и С

ГЛАВА 2. НАПРАВЛЕНИЯ, КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Направления и контингент исследования

2.2 Материалы и методы

2.2.1 Пробоподготовка

2.2.2 Биохимические исследования

2.2.2.1 Определение 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина

2.2.2.2 Определение 8-нитрогуанина

2.2.2.3 Определение общей антиоксидантной активности

2.2.2.4 Определение восстановленного глутатиона

2.2.2.5 Определение малонового диальдегида и 4-гидрокси-2,3-ноненаля

2.2.3 Метод ДНК-комет

2.2.4 Гистологические исследования

2.2.5 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ В, С

3.1 Клиническая характеристика пациентов на стадии отсутствия фиброза печени ^0) и его начальных стадиях ^1-Б2)

3.2 Клиническая характеристика больных на стадии «продвинутого» фиброза и цирроза печени ^3-Б4)

3.3 Клинико-лабораторная характеристика больных

3.4 Клиническая характеристика умерших больных на разных стадиях фиброза печени

ГЛАВА 4. ПОВРЕЖДЕНИЕ ДНК ПОД ВЛИЯНИЕМ НИТРОЗАТИВНОГО И ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

4.1 Содержание маркеров деструкции ДНК и параметров оксидативного и нитрозативного стрессов

4.2 Содержание маркеров деструкции ДНК и параметров оксидативного и нитрозативного стрессов у умерших пациентов

4.3 Сравнение клинико-лабораторных показателей сыворотки крови и печени для умерших пациентов

ГЛАВА 5. ПРЕДСКАЗАТЕЛЬНАЯ МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ ОЦЕНКИ СТАДИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

5.1 Методология оценки порядковой логистической регрессии с регуляризацией

5.2 Результаты оценки порядковой логистической регрессии с регуляризацией

5.3 Клинические примеры расчета стадии фиброза печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

111

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние ДНК лимфоцитов у больных хроническими вирусными гепатитами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) и хронический вирусный гепатит С (ХВГС) — в настоящее время актуальная проблема не только для Российской Федерации, но и для многих других стран [110]. Более 50% человек, живущих с вирусным гепатитом, не знают о своем заболевании по причине бессимптомного течения инфекции [117]. Это ведет к тому, что заболеваемость постоянно растет. По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), вирусом гепатита В инфицировано 240-250 млн человек, а вирусом гепатита С — 150-500 млн человек [14, 26, 29].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о широкой распространенности ХВГВ и ХВГС среди молодого населения и высокой частоте неблагоприятных исходов [145]. Патофизиологические механизмы течения острых и хронических вирусных гепатитов в настоящее время общепризнанны и широко известны [6]. Вначале заболевание протекает в острой форме, и при адекватном иммунном реагировании вирусные частицы полностью элиминируются из организма [7]. Однако имеют место ситуации, когда по определенным причинам иммунная реактивность снижена, — и вирусные частицы не элиминируются полностью, заболевание приобретает хроническое течение, что в дальнейшем приводит к цирротической трансформации печени [15]. Нарушение процесса эпигенетической регуляции клеточного роста способствует формированию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) на фоне цирроза печени (ЦП) [101]. Этому способствуют хроническое воспаление печени и нарушения регуляции клеточного роста, лежащие в основе всех патологических процессов, происходящих при вирусных гепатитах [124]. При хроническом течении вирусного гепатита более характерно нарушение процессов клеточной пролиферации, а при циррозе — преимущественно преобладание процессов фиброгенеза с активацией матриксных металлопротеиназ [164].

ГЦК составляет более 90% среди всех злокачественных новообразований печени, а в структуре общей смертности от злокачественных новообразований стоит на 4-м месте после опухолей легких, кишечника, молочных желез у женщин и предстательной железы у мужчин [138].

Однако, несмотря на обилие информации, ежедневно появляющейся на страницах научных журналов, современные представления о ХВГВ и ХВГС не объясняют важные вопросы патогенеза: развитие различных вариантов течения и клинических форм, частое несоответствие клинической картины заболевания и морфологических изменений. Также неясны причины неблагоприятных исходов [43, 44].

Возможности современной научной лаборатории позволяют визуализировать и количественно оценить ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны, а также ассоциированные с патогенезом паттерны формирования патологических процессов, участвующие в регенерации и фиброгенезе печеночной ткани [123]. Всё это открывает новые возможности для изучения патогенетических механизмов естественного течения вирусных гепатитов, создания новых и высокочувствительных методов диагностики, прогноза и методов лечения.

Степень разработанности темы исследования. Большое количество работ посвящено изучению вирусных гепатитов. Исследуются особенности строения вирусных частиц, взаимодействия с макроорганизмом, но до сих пор остаются нерешенными многие вопросы [82, 114, 115, 175]. В первую очередь они связаны с патогенными свойствами самих вирусов, характером и закономерностями развития иммунного механизма реагирования организма-хозяина, что может приводить к формированию ЦП и ГЦК вследствие хронического течения и внепеченочных проявлений вирусных гепатитов [103, 104, 105, 195]. Показана роль особенностей биологии вируса гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС), инсулинорезистентности, ожирения,

клеточного звена иммунитета в прогрессировании повреждения печени [4, 80, 128, 129].

С другой стороны, важной остается и оценка непосредственного влияния на ДНК ВГВ и ВГС [77]. В этом направлении разрабатываются теории апоптоза, являющиеся важным фактором в патогенезе вирусных гепатитов [136, 151, 179]. Однако работ, в которых оценивались бы количественные характеристики степени деструкции

дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) клеток при гепатите, не так много [127, 144, 175, 192]. Есть противоречивые данные о состоянии ДНК лимфоцитов периферической крови при ХВГВ и ХВГС [16, 37, 92, 130, 162, 166, 172, 191]. Одни авторы указывают на наличие значимых изменений, другие это не подтверждают. Эти данные важны, так как иммунные механизмы патофизиологии различных заболеваний известны и довольно хорошо изучены. В связи с этим важно понимать, какого качества и функциональной активности иммунокомпетентные клетки содержатся у больных и насколько адекватно они способны выполнять свои функции. К настоящему времени до конца не определена зависимость между степенью деструкции ДНК гепатоцитов и лимфоцитов в разных группах пациентов с ЦП и без него.

Несмотря на многочисленные исследования, затрагивающие вопросы патогенеза и динамики естественного течения вирусных гепатитов, по-прежнему есть разногласия в выделении ведущих факторов, определяющих неблагоприятный прогноз заболевания [73, 88]. Также до конца не ясным остается вклад повреждений ДНК в последующую регенерацию и пролиферацию гепатоцитов. Еще более актуальной проблемой является выделение маркеров, способных предсказать переход ЦП в ГЦК, а также поиски путей предотвращения этой трансформации [83, 110]. Всё вышеизложенное явилось основанием для определения цели настоящего исследования и формулирования задач для ее достижения.

Цель исследования. Установить роль механизмов повреждения ДНК лимфоцитов периферической крови и клеток печени с учетом процессов оксидативного и нитрозативного стресса в формировании фиброза печени при ХВГВ и ХВГС.

Задачи исследования:

1. Дать комплексную оценку клинико-лабораторных показателей у больных хроническими вирусными гепатитами В и С на разных стадиях фиброза и цирроза печени.

2. Оценить и сравнить интенсивность одно- и двунитевых разрывов ДНК лимфоцитов периферической крови и в клетках печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С на разных стадиях фиброза и цирроза печени.

3. Оценить содержание специфических маркеров оксидативного и нитрозативного стрессов у больных хроническими вирусными гепатитами В и С на разных стадиях фиброза и цирроза печени.

4. Установить зависимость между стадией фиброза печени и степенью повреждений ДНК в лимфоцитах периферической крови у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.

Научная новизна исследования. Впервые дана качественная и количественная оценка содержания одно- и двунитевых разрывов ДНК лимфоцитов периферической крови и клеток печени у больных ХВГВ и ХВГС на разных стадиях фиброза печени.

Впервые изучена роль оксидативного и нитрозативного стрессов в повреждающем действии на ДНК клеток у исследуемого контингента. Показано, что ключевым звеном патогенеза ДНК-токсичности выступают активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА).

Впервые установлена тенденция к накоплению продуктов пероксидного окисления липидов (ПОЛ) и накоплению специфического продукта окисления кардиолипина мембран митохондрий — 4-гидрокси-2,3-ноненаля (4-HNE) по мере прогрессирования заболевания. Также установлено, что

уровень эндогенных антиоксидантов истощается обратно пропорционально развитию фиброза печени.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования. Результаты диссертационного исследования обобщают и дополняют современные данные о патофизиологических механизмах повреждений ДНК мононуклеарных клеток [23] и клеток печени, а также о состоянии системы антиоксидантной защиты в ходе естественного течения хронических вирусных гепатитов.

Выявленные молекулярные механизмы повреждения ДНК клеток крови и печени тесно связаны с развитием фиброза печени при вирусных гепатитах В и С, что расширяет существующую концепцию патогенеза ХВГВ и ХВГС.

Взаимосвязь между степенью деструкции ДНК в лимфоцитах периферической крови и ДНК клеток печени позволяет разработать критерии ранней диагностики формирования фиброза печени у пациентов с ХВГВ и ХВГС.

Выявление ДНК-повреждений разной степени, включая предмутационные, может явиться дополнительным прогностическим критерием формирования ГЦК.

Методология и методы исследования. В диссертации использовалась общенаучная методология с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Изучались взаимодействия компонентов исследования — эпидемиологический процесс, клинико-лабораторные изменения, этиопатогенез, морфогенез, танатогенез.

Дизайн работы представляет собой сравнительное открытое исследование с использованием фундаментальных, эпидемиологических, клинических, лабораторных, инструментальных, патоморфологических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Степень поврежденности ДНК в лимфоцитах при ХВГС и ХВГВ коррелирует с таковым показателем в гепатоцитах, являясь одним из молекулярных механизмов формирования фиброза и цирроза печени.

2. АФК и АФА являются ведущими молекулами в повреждении участков ДНК и формировании молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением.

3. Уровень содержания в сыворотке продуктов окисления ДНК, липидов цитоплазматических и митохондриальных мембран, наряду со степенью повреждения ДНК коррелирует со стадией фиброза печени.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. В работе использованы современные методики сбора и обработки данных. Проведенные исследования являются репрезентативными, о чём свидетельствуют представительные выборочные совокупности с обоснованием подбора объектов наблюдения. Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечены системностью исследовательских процедур и использованием современных способов статистической обработки информации с применением пакета прикладных программ, проверкой статистических гипотез.

Результаты исследования внедрены в работу инфекционного отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения Приморского края, отделения вирусных гепатитов государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая инфекционная больница» Департамента здравоохранения Приморского края. Также результаты исследования используются в курсе изучения дисциплины «Инфекционные болезни» на кафедре инфекционных болезней; дисциплин «Биологическая химия», «Биоорганическая химия» на кафедре общей и биологической химии федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 5 статей в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий Высшей аттестационной комиссии Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук.

Результаты исследований и основные положения работы были доложены и обсуждены на XIV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2013); XV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2014); XVI Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2015); XVII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2016); IV Съезде терапевтов Республики Татарстан (Казань, 2017); Международной научно-практической конференции «Актуальные инфекции Центральной Азии: менеджмент инфекционных болезней на этапе первичной медико-санитарной помощи» (Астана, 2017); научно-практической конференции «Избранные вопросы инфекционной патологии Урала и Западной Сибири» (Екатеринбург, 2017); XXIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2017); IX Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2017).

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором самостоятельно формулировались тема исследования, основные цели и задачи. Кроме того, изучались и обрабатывались имеющиеся научные данные по теме диссертации. Набор и формирование групп пациентов, клиническое обследование, забор материала и проведение биохимических, иммунологических, физико-химических методов исследования также проводились самим автором. Диссертант самостоятельно сформировал базу данных, провел статистическую обработку материалов, обобщил и проанализировал полученные результаты.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, двух глав результатов исследований, главы, где описывается предсказательная модель диагностики фиброза печени, заключения, выводов, списка сокращений и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами, 14 рисунками. Список литературы содержит 200 источника, из них 60 - отечественных авторов, 140 - зарубежных.

ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЙ ДНК ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие сведения о механизмах повреждения ДНК

ДНК ежесекундно подвергается повреждениям со стороны различных факторов (свободные радикалы, ионизирующее излучение, тяжелые металлы, вирусы, белки воспаления и др.) [22, 113]. Объемные повреждения ДНК вызывают ультрафиолет и мутагены окружающей среды, рентгеновское излучение — двойные разрывы ДНК [2, 11, 20]. Наиболее серьезным типом повреждения структуры ДНК считаются модификации азотистых оснований и разрывы цепей ДНК, вызванные эндогенными окислителями, поскольку это происходит не под действием внешних факторов, а в результате обменных процессов, идущих в самом организме [48].

Как только был открыт универсальный механизм повреждения биологических молекул посредством окислительного стресса, сразу же стали изучаться его свойства, повреждающие ДНК [72]. АФК рассматривались в качестве центрального звена данного процесса, и было показано их прямое повреждающее ДНК действие [71]. Однако несколько позже ученые заговорили о новом механизме окислительных повреждений биомолекул и ДНК (в частности, посредством АФА, что получило название нитрозативного стресса) [155]. Главным представителем АФА является оксид азота II (N0), который синтезируется NO-синтазами [156]. Существует три изоформы данного фермента: нейрональная NO-синтаза (nN0S, также известная как NOS1), индуцибельная NO-синтаза (iNOS или NOS2) и эндотелиальная N0-синтаза (eN0S или N0S3) [148]. iN0S активируется, чтобы интенсивно генерировать N0 в воспалительных и эпителиальных клетках в воспалительных условиях, тогда как eN0S и nN0S постоянно экспрессируются и производят относительно небольшое количество N0 [97, 154].

Как известно, АФК и АФА продуцируются в норме внутримитохондриально в ходе транспорта электронов на дыхательной цепи и экстрацеллюлярно за счет специфических ферментов. Длительное время стоял вопрос: каким образом высокореакционные молекулы достигают ядерного ДНК? К настоящему времени известно несколько механизмов. Первый объясняет повреждения ДНК посредством активации ПОЛ и накоплением токсичных продуктов этого процесса в виде малонового диальдегида (МДА) [155], перекисей, гидроперекисей, 16-ненасыщенных жирных кислот и алкенов. Данные вещества и оказывают прямой генотоксический эффект. Также было показано ранее, что усиление спонтанных мутаций ДНК часто сопровождается избыточным образованием АФК и АФА и продуктов ПОЛ [139].

Второй вероятный механизм предполагает, что эффект АФК и АФА может быть опосредован через гидропероксид водорода (Н2О2), образующийся в ходе свободнорадикальных реакций, и его разложение посредством супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и других пероксидаз в непосредственной близости к ДНК на сайтах, хелатированных металлами переменной валентности [3]. Образующийся активный ион гидроксония и свободные радикалы могут взаимодействовать с данными металлами по типу реакции Фентона:

Fe2+ + H2O2 ^ Fe3+ + OH• + OH-

При этом продуцируется еще большее количество АФК и наносятся прямые повреждения самой молекуле ДНК. Ионы железа, хелатированные нуклеотидами, способны восстанавливаться мембранными редокс-цепями. Такого рода хелатные комплексы вызывают окислительное повреждение ядерной ДНК при функционировании ядерных мембран [12]. Большинство авторов предписывают эту способность гидроксильному радикалу (О№), другие допускают, что аналогичными свойствами могут обладать супероксид анион радикал (О2-) и / или вторичные радикалы, возникающие в результате взаимодействия гидроксильного радикала с низкомолекулярными

эндогенными соединениями [1]. Окончательно этот вопрос не разрешен, однако однозначно доказано, что окислительный стресс всегда сопровождается повреждениями ДНК [24]. При строгом подходе, в отсутствие методов, позволяющих отслеживать динамику образования АФК и АФА и их взаимодействия с макромолекулами в живом организме, окислительные повреждения ДНК рассматриваются как основной, если не единственный реальный биомаркер окислительного стресса in vivo [75].

АФК легко нарушают ионный гомеостаз и приводят к увеличению внутриклеточной концентрации Са2+, что влечет за собой активацию ядерных

нуклеаз, эндопептидаз, рестриктаз и других ферментов, запуская механизмы

2+

деградации ДНК по типу апоптоза. Одновременно с этим

Са2+

является

важным внутриклеточным сигнальным катионом, который активирует выработку провоспалительных цитокинов и приводит к окислению кардиолипина мембран митохондрий [178], что, в свою очередь, является дополнительным пусковым фактором апоптоза [49, 176, 200].

На рисунке 1.1.1 показано образование 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) и 8-нитрогуанина (8-NO2G) в воспалительных состояниях и в результате мутации [132]. NO реагирует с супероксидом (O2-) с образованием пероксинитрита (ONOO-), высокореакционноспособного вида, вызывающего 8-OHdG и 8-NO2G. Реакция гуанина с ONOO- образует 8-NO2G в качестве основного соединения, тогда как нитрование аденина незначительно по сравнению с его окислением С8 атома. Гликозидная связь между 8-NO2G и дезоксирибозой является химически нестабильной, и это повреждение ДНК может быть самопроизвольно высвобождено, что приводит к образованию апуринового сайта. Апуриновый сайт может образовывать пару с аденином во время синтеза ДНК, что приводит к перекрестьям G: C к T: A [135].

Рисунок 1.1.1 - Механизм мутации, опосредуемый образованием 8-ОШО и 8-Ы020

Известно, что в ядросодержащих клетках существует ДНК-полимераза, которая участвует в процессе репарации поврежденной различными способами ДНК и тем самым играет важную роль в процессе репродукции генома и сохранения его первичной информации [147]. Известно несколько изоформ данного фермента, и общая их задача заключается в катализе синтеза ДНК, однако каждый из изоферментов имеет свои особенности, связанные с его конкретной молекулярной структурой [5]. В настоящее время описано 16 видов ДНК-полимераз из разных семейств [85]. Так, в В-семейство полимераз входят а, е, 5 (принимают участие в репликации хромосом) [127, 190]. у-ДНК-полимераза входит в А-семейство и участвует в репарации и репликации митохондриальной ДНК, а Р-ДНК-полимераза нужна для репарации повреждений ядерной ДНК. Оставшиеся 11 полимераз обеспечивают стабильность генетической информации, включаются в процесс репарации и мутагенез [21, 74, 196].

После открытия основных функций ДНК-полимераз было установлено, что не все ферменты одинаково хорошо справляются со своими задачами. Так, выделены высокоошибочные ДНК-полимеразы в X-, B- и Y-семействах. Все ферменты этих семейств показывают высокую склонность к ошибкам, особенно среди Y-ДНК-полимераз [184]. У человека найдено четыре ДНК-полимеразы Y-семейства: n, l, Z [149]. ДНК-полимераза-Z состоит из нескольких субъединиц — Revi и Rev3, — дефицит которых приводит к высокой чувствительности ДНК к нитративному стрессу и обширным точечным мутациям ядерной ДНК за счет большого количества ошибок при репарации, опосредованной данным ферментом. Также установлено, что n -ДНК-полимераза при повреждении ДНК и нарушении комплементарности оснований А: G предпочтительно к A включает 8-NO2G в процессе синтеза ДНК, катализируемого данным ферментом [91].

Нитративные и окислительные стрессы вызывают повреждение ДНК, способствуя накоплению мутаций в тканях во всём канцерогенном процессе. Говоря о специфических продуктах повреждения ДНК АФК и АФА, нужно отметить, что 8-OHdG и 8-NO2G считаются не только маркерами воспаления, но и потенциальными мутагенными молекулами, участвующими в канцерогенезе, в качестве общего механизма [61, 64]. Поэтому 8-OHdG и 8-NO2G можно использовать в качестве потенциальных биомаркеров канцерогенеза, связанного с воспалением [71].

Под действием АФК и АФА возникают более 20 химически модифицированных азотистых оснований ДНК [131], в том числе строго специфичные продукты, свидетельствующие об окислительном повреждении ДНК. Однако модификация оснований — далеко не единственный повреждающий эффект окислительного стресса на ДНК. Под действием АФК и АФА возникают одиночные и парные разрывы цепей ДНК, апуриновые и апиримидиновые сайты, сшивки ДНК-ДНК и ДНК-белок [146]. Иными словами, практически весь спектр известных сегодня первичных повреждений ДНК рассматривается как предмутационные события [143].

Первичные повреждения ДНК долгое время рассматривались лишь как первичный этап становления мутаций. Однако в настоящее время всё чаще высказывается мнение о том, что они могут иметь самостоятельное патогенетическое значение [177].

Таким образом, временные функциональные сбои генетической программы за счет интенсификации процесса первичного повреждения ДНК могут сказываться на функционировании «белковой машины» клетки. Также было экспериментально обосновано предположение, согласно которому индукция разрывов может быть эпигенетическим инструментом регуляции клеточной дифференцировки [152].

1.2 Состояние проблемы вирусных гепатитов В и С

21 апреля 2017 года в Женеве состоялось первое заседание ВОЗ, посвященное проблеме вирусных гепатитов. Из доклада стало известно, что 325 млн человек в мире в настоящее время живут с хронической инфекцией, вызванной ВГС и ВГВ. Большинство из инфицированных не имеют возможности ни для лабораторного тестирования и верификации диагноза, ни для получения адекватной противовирусной терапии. В связи с этим большое количество больных обречены на медленную хронизацию инфекций, развитие ЦП, ГЦК и смерть [99]. При анализе мировых данных отмечается, что только в 2015 году было зарегистрировано 1,75 млн новых случаев инфицирования ВГС и около 1,34 млн случаев смерти от осложнений хронических вирусных гепатитов, что сопоставимо со смертностью от инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и туберкулеза вместе взятых [100]. По состоянию на конец года, 71 млн человек в мире живет с инфекцией, вызванной ВГС. С введением вакцинации против гепатита В количество новых случаев заражения стало снижаться. ВОЗ приводит данные о том, что 85% детей, рожденных в мире, по состоянию на 2015 год были вакцинированы, и вместе с тем за время внедрения вакцинации с 1980 до 2015 года доля детского населения в возрасте до 5 лет с новыми случаями инфекции уменьшилась с 4,7 до 1,3%.

Тем не менее 257 млн взрослого населения по состоянию на 2015 год живут с вирусным гепатитом В.

Несколько позже — 28 июля 2017 года, во Всемирный день борьбы с гепатитом — ВОЗ публикует очередной документ в поддержку проводимой кампании «Элиминировать гепатит» с клиническими рекомендациями для стран по реагированию. Также подчеркивается цель к 2030 году полностью ликвидировать вирусный гепатит путем охвата своевременной диагностикой, вакцинацией и адекватным лечением. Вместе с тем отмечается, что, по состоянию на отчетный период, всего лишь 9% с ВГС и 20% с ВГВ от общего количества пациентов знают о своем диагнозе, по состоянию на 2015 год 8% пациентов (1,7 млн человек) с ВГВ получали лечение и лишь 7% (1,1 млн человек) с ВГС начали терапию.

Исходя из этих эпидемиологических данных, ситуация по диагностике заболеваемости и терапии остается неблагоприятной. В Приморском крае, по данным Роспотребнадзора, заболеваемость вирусными гепатитами в структуре общей заболеваемости инфекциями (не включая грипп и ОРВИ) снизалась с 5,8% в 2011 году до 2,2% в 2016-м [60]. А непосредственно заболеваемость вирусными гепатитами снизилась в 1,9 раз с 135,2 в 2011 году до 69,95 на 100 тыс. населения в 2016 году. По состоянию на конец 2016 года, в крае на учете по поводу хронического вирусного гепатита С состоит 13236 человек, а по поводу хронического вирусного гепатита В — 16676 человек. Из них противовирусное лечение получают 9,8% [54].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михайлов Александр Олегович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Байбурина, Г. А. Роль путей клеточной сигнализации в развитии последствий окислительного стресса / Г. А. Байбурина // Мед. вестн. Башкоркостана. - 2016. - Т. 11, № 2. - С. 82-91.

2. Беспалова, О. Н. Генетика невынашивания беременности / О. Н. Беспалова // Журн. акушерства и женских болезней. - 2007. - № 1. - С. 8195.

3. Бочков, Н. П. Мутационный процесс у человека: наследственные болезни / Н. П. Бочков, А. Д. Дурнев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - С. 176198.

4. Буеверов, А. О. Апоптоз гепатоцитов и лейкоцитов периферической крови при хронических гепатитах В и С : дис. ... докт. мед. наук : 14.00.47 / Буеверов Алексей Олегович; [ГОУ ВПО «Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова» Минздравсоцразвития России]. - М., 2009. - 143 с.

5. Вариации генома соматической клетки в норме и при наследственной патологии в ходе онтогенеза / И. Ю. Юров, С. Г. Ворсанеова, А. П. Сильванович [и др.] // Мед. генетика. - 2012. - № 6. - С. 11-19.

6. Вирусные гепатиты: клиника диагностика, лечение / Н. Д. Ющук, Е. А. Климова, О. О. Знойко [и др.]. - 2-ое изд. перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 304 с.

7. Вирусный гепатит В у онкогематологических больных (обзор литературы) / В. Н. Чеботкевич, С. С. Бессмельцев, В. В. Данильченко [и др.] // Журн. инфектологии. - 2017. - Т. 9, № 4. - С. 24-30.

8. Деев, Р. В. Влияние уровня катехоламинов и состояния липопероксидации на окислительную модификацию белков в митохондриях головного мозга при экспериментальном посттравматическом стрессовом расстройстве / Р. В. Деев // Глобализация научных процессов : сб. ст. Междунар. науч.-практ. конф., г. Киров, 23 июня 2016 г. : в 2 ч. - Уфа : ОМЕГА САЙНС, 2016. - Ч. 2. - С. 111-117.

9. Диагностика фиброза печени: идеальны ли методы? / И. Н. Широких, Л. А. Мавлитова, А. В. Туев, О. В. Хлынова // Пермский мед. журн. - 2013. - Т. 30, № 3. - С. 93-102.

10. Домрачева, Е. В. Цитогенетика индуцированных лейкозов: клональные нарушения, эффекты хромосомной нестабильности, генетическая предрасположенность / Е. В. Домрачева, Е. А. Асеева, А. И. Удовиченко // Мед. генетика. - 2012. - № 7. - С. 4-12.

11. Дурнев, А. Д. Анализ и значение мутаций в зародышевых клетках / А. Д. Дурнев // Мед. генетика. - 2011. - № 2. - С. 3-11.

12. Дурнев, А. Д. Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий / А. Д. Дурнев, С. Б. Середенин. - М. : Медицина, 1998. - 328 с.

13. Дурнев, А. Д. Оценка генотоксичности наночастиц при использовании в медицине / А. Д. Дурнев // Гигиена и санитария. - 2014. - № 2. - С. 76-83.

14. Ивашкин, В. Т. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / В. Т. Ивашкин, Н. Д. Ющук. - М., 2017. - 69 с.

15. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания / Ю. В. Лобзин, В. Ю. Никитин, И. А. Сухина [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 6. - С. 75-84.

16. Исследование структуры ДНК лимфоцитов периферической крови у больных хроническими вирусными поражениями печени / В. И. Решетняк, Т. И. Шарафанова, Л. Ю. Ильченко, Г. Г. Порошенко // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2002. - № 4. - С. 459-462.

17. К вопросу о клиническом применении неинвазивной диагностики фиброза печени при хроническом гепатите В / Ч. С. Павлов, Е. А. Кузнецова, М. Ч. Семенистая [и др.] / Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - № 2. - С. 19-23.

18. Качество жизни лиц молодого возраста, больных хроническим гепатитом С / Д. А. Лиознов, С. Л. Николаенко, О. В. Горчакова [и др.] // Журн. инфектологии. - 2012. - Т. 4, № 2. - С. 56-59.

19. Комова, А. Г. Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе / А. Г. Комова, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - № 5. - С. 36-40.

20. Копнин, Б. П. Нестабильность генома и онкогенез / Б. П. Копнин // Молекулярная биология. - 2007. - № 2. - С. 369-380.

21. Макконки, Э. Геном человека / Э. Макконки. - М. : Техносфера, 2008. - 288 с.

22. Мелехова, О. П. Свободнорадикальные процессы в эпигеномной регуляции развития : монограф. / О. П. Мелехова; ред. О. Г. Строева. - М. : Наука, 2010. - 282 с.

23. Метод ДНК-комет в диагностике фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С / А. Ф. Попов, А. О. Михайлов, Н. С. Иванова, А. И. Симакова // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2015. - Т. 20, № 2. - С. 2933.

24. Молекулярные и физиологические механизмы старения : в 2-х т. / В. Н. Анисимов. - СПб. : Наука, 2008. - Т. 1. - 481 с.

25. Мутации митохондриального генома в патологии человека / М. М. Иванова, М. А. Сазонова, А. В. Желакин [и др.] // Фундамент. науки и практика. - 2010. - № 1 (4). - С. 164-167.

26. Никитин, И. Г. Экономическое бремя хронического гепатита С в России / И. Г. Никитин, Л. Д. Попович, Е. Г. Потапчик // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - № 6. - С. 9-13.

27. Обмен холестерина, ДНК-повреждения, апоптоз и некроз клеток в крови при тяжелой сочетанной травме / В. В. Мороз, В. И. Решетняк, М. Ю. Муравьева [и др.] // Общая реаниматология. - 2008. - № 1. - С. 7-11.

28. Оковитый, С. В. Митохондриальная дисфункция в патогенезе различных поражений печени / С. В. Оковитый, С. В. Радько // Доктор.ру. -2015. - № 12. - С. 30-33.

29. Онищенко, Г. Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности / Г. Г. Онищенко, Л. А. Дементьева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2003. - № 4. - С. 9399.

30. Оценка генотоксичности тетрахлорметана и защитного действия силибинина и хаурантина с помощью метода ДНК-комет в печени крыс / А.

B. Кропотов, В. П. Челомин, В. В. Слободскова [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2013. - № 2 (52). - С. 63-66.

31. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Н. А. Якушечкина [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - № 2 (69). - С. 18-33.

32. Оценка стадии повреждения ДНК при экспериментальной преэклампсии методом комет / С. А. Колесникова, А. И. Еремина, М. В. Кустова [и др.] // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. - 2017. - № 11. -

C. 557-560.

33. Оценка стадии повреждения ядерной ДНК в клетках периферической крови людей, профессионально связанных с действием тяжелых металлов [Электронный ресурс] / Н. В. Томилин, А. Н. Петров, О. А. Филько [и др.] // Организация здравохраниения. - 2015. - Т. 16. - С. 383-392. - Режим доступа: http://www.medline.ru/public/art/tom16/art37.html (Дата обращения: 24.09.2018).

34. Павлов, Ч. С. Биопсия печени: методология и практика сегодня / Ч. С. Павлов, В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 4. - С. 65-78.

35. Пастухова, Е. И. Дунитевые разрывы ДНК и репарация у хронически облучённых на реке теча лиц / Е. И. Пастухова, В. В. Олейникова

// Вестн. Челябинского гос. ун-та. Серия: Биология. Вып. 3. - 2015. - № 21 (376). - С. 78-83.

36. Патогенетические эффекты нестабильности эмбрионального генома в развитии человека / И. Н. Лебедев, Т. В. Никитина, А. Г. Токарева [и др.] // Информ. вестн. ВОГИС. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 520-529.

37. Повреждения ДНК лимфоцитов при хронических вирусных гепатитах В, С / А. О. Михайлов, А. Ф. Попов, Н. С. Иванова, А. И. Симакова // Журн. инфектологии. - 2017. - Т. 9, № 2. - С. 29-36.

38. Попова, Л. Л. Сравнительная характеристика данных ультразвукового и гистологического исследования при определении стадии фиброза у больных хроническим гепатитом С / Л. Л. Попова, Д. Ю. Константинов // Уральский мед. журн. - 2008. - № 14 (54). - С. 84-89.

39. Пэтри, А. Наглядная статистика в медицине / А. Пэтри, К. Сэбин. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2003. - 144 с.

40. Роль ДНК-метилтрансфераз в жизненном цикле вируса гепатита В и патогенезе хронического гепатита В / Д. С. Костюшев, А. П. Зуева, С. А. Брезгин [и др.] // Вопр. вирусологии. - 2018. - Т. 63, № 1. - С. 19-29.

41. Савельев, В. В. Предикторная значимость повреждения ДНК мононуклеарных клеток крови в ранней диагностике инфицированного панкреонекроза / В. В. Савельев, М. М. Винокуров, Б. М. Кершенгольц // Вопр. общей и частной хирургии. - 2018. - № 1. - С. 25-30.

42. Семенов, А. В. Новые и старые лабораторные маркеры гепатитов В и С / А. В. Семенов // Социально значимые и особо опасные инфекционные заболевания : тез. IV Всерос. междисциплин. науч.-практ. конф. с междунар. участием, г. Сочи, 1-4 ноября 2017 г. - Сочи, 2017.- С. 213-215.

43. Современная характеристика острого и хронического гепатита С в России / И. В. Шахгильдян, О. Н. Ершова, М. И. Михайлов [и др.] // Мат. VI Междунар. симп., г. Брест, 13-15 сентября 2011 г. - Брест, 2011. - С. 184-186.

44. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции / С. Н. Мехтиев, В. В. Степаненко, Е. Н. Зиновьева, О. А. Мехтиева // Фарматека. - 2014. - № 6. - С. 80-87.

45. Сологуб, Т. В. Выявление антимитохондриальных и антиглиадиновых аутоантител у больных хроническими гепатитами / Т. В. Сологуб, А. Н. Ефанов, М. Е. Антоневич // Мат. VI Рос. съезда врачей-инфекционистов, г. Санкт-Петербург, 29-31 октября 2003 г. / Воен.-мед. академия им. С. М. Кирова. - СПб. : ВМедА, 2003. - С. 364.

46. Способы оценки повреждения ДНК в лейкоцитах крови у пациенток с раком молочной железы методом ДНК-комет / О. В. Тарнопольская, Е. И. Сурикова, И. А. Горошинская, Н. М. Тихановская // Клин. и эксперимент. морфология. - 2016. - № 2. - С. 60-65.

47. Стрельников, В. В. Основные направления молекулярно-генетических исследований в онкологии / В. В. Стрельников // Мед. генетика. - 2012. - № 10. - С. 3-16.

48. Сьяксте, Н. И. Разрывы ДНК в ходе клеточной дифференцировки / Н. И. Сьяксте, Т. Г. Сьяксте // Генетика. - 2007. - № 5. - С. 581-599.

49. Тодоров, И. Н. Митохондрии: окислительный стресс и мутации митохондриальной ДНК в развитии патологий, процессе старения и апоптозе / И. Н. Тодоров // Рос. хим. журн. - 2007. - № 1. - С. 93-106.

50. Феномен атипичных ДНК комет / А. К. Жанатаев, Е. А. Анисина, З. В. Чайка [и др.] // Цитология. - 2017. - № 3. - С. 163-168.

51. Филиппов, Э. В. Использование метода «ДНК-комет» для детекции и оценки стадии повреждений ДНК клеток организмов растений, животных и человека, вызванных факторами окружающей среды (обзор) / Э. В. Филиппов // Наука и образование. - 2014. - № 2. - С. 72-78.

52. Фрегментация ДНК лимфоцитов человека в динамике развития апоптоза, индуцированного воздействием УФ-излучения и активных форм кислорода / В. Г. Артюхов, М. С. Трубицына, М. А. Наквасина, Е. В. Соловьева // Цитология. - 2011. - Т. 53, № 1. - С. 61-67.

53. Характеристика Фосфоглива как генопротекторного препарата / А. О. Михайлов, А. Ф. Попов, Н. С. Иванова [и др.] // Человек и лекарство : мат. XXI Рос. нац. конгр., г. Москва, 7-11 апреля 2014 г. - М. : ЗАО РИЦ «Человек и лекарство», 2014. - С. 290.

54. Хронический вирусный гепатит С в Дальневосточном федеральном округе / Н. Н. Чемезова, В. А. Астафьев, С. И. Малов [и др.] / Тихоокеанский мед. журн. - 2018. - № 3 (73). - С. 58-61.

55. Хронический вирусный гепатит С и цирроз печени : рук. для врачей / ред. А. Г. Рахманова. - СПб. : СпецЛит, 2016. - 113 с.

56. Хронический гепатит С как проблема здравоохранения России сегодня и завтра / В. П. Чуланов, Н. Н. Пименов, Н. А. Мамонова [и др.] // Терапевт. арх. - 2015. - № 11. - С. 5-10.

57. Чернигина, И. А. Новая версия метода ДНК-комет / И. А. Чернигина, Т. Г. Щербатюк // Соврем. технологии в медицине. - 2016. - № 1. - С. 20-27.

58. Шахгильдян, И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г. Онищенко. - М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

59. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей : практ. рук. : пер. с англ. / Ш. Шерлок, Д. Дули. - М. : ГэотарМедицина, 1999. - 864 с.

60. Эпидемиология вирусных гепатитов / М. И. Михайлов, Е. Ю. Малинникова, И. А. Потемкин [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - № 1. - С. 78-85.

61. 8-Nitroguanine as a potential biomarker for progression of malignant fibrous histiocytoma, a model of inflammation-related cancer / Y. Hoki, M. Murata, Y. Hiraku [et al.] // Oncol. Rep. - 2007. - Vol. 18, № 5. - P. 1165-1169.

62. A modifi cation of the Lowry procedure to simplify protein determination in membrane and lipoprotein samples / M. Markwell, S. Haas, L. Bieber, N. Tolbert // Anal. Biochem. - 1978. - Vol. 87, № 1. - P. 206-210.

63. A simple technique for quantitation of low levels of DNA damage in individual cells / N. P. Singh, M. T. McCoy, R. R. Tice, E. L. Schneider // Exp. Cell Res. - 1988. - Vol. 175, № 1. - P. 184-191.

64. Accumulation of 8-nitroguaninem in the liver of patients with chronic hepatitis C / S. Horiike, S. Kawanishi, M. Kaito [et al.] // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 43, № 3. - P. 403-410.

65. Agarwall, A. T. Said role of sperm chromatin abnormalities and DNA damage in male infertility / A. Agarwall, T. Said // Hum. Reprod. Update. - 2003.

- Vol. 9, № 4. - P. 331-345.

66. Agnihotri, N. Formation of 8-nitroguanine due to reaction between guanyl radical and nitrogen dioxide: catalytic role of hydration / N. Agnihotri, P. C. Mishra // J. Phys. Chem. B. - 2010. - Vol. 114, № 21. - P. 7391-7404.

67. Antioxidant and immunomodulatory effects of viusid in patients with chronic hepatitis C / E. V. Gomez, Y. M. Perez, H. V. Sanchez [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 21. - P. 2638-2647.

68. Association between serum S100A9 levels and liver necroinflammation in chronic hepatitis B / R. Wu, Y. Zhang, Y. Xiang [et al.] // J. Transl. Med. -2018. - Vol. 16, № 1. - P. 83.

69. Baig, S. The extrahepatic manifestations of hepatitis B virus / S. Baig, M. Alamgir // J. Coll. Physicians Surg. Pak. - 2008. - Vol. 18, № 7. - P. 451-457.

70. Bartek, J. DNA damage signalling guards against activated oncogenes and tumour progression / J. Bartek, J. Bartkova, J. Lukas // Oncogene. - 2007. -Vol. 26, № 56. - P. 7773-7779.

71. Bartsch, H. Oxidative stress and lipid peroxidation-derived DNA-lesions in inflammation driven carcinogenesis / H. Bartsch, J. Nair // Cancer Detect. Prev.

- 2004. - Vol. 28, № 6. - P. 385-391.

72. Bassing, C. The cellular response to general and programmed DNA doublestrand breaks 1 / C. Bassing, F. Alt // DNA Repair. - 2004. - Vol. 3, № 8-9.

- P. 781-796.

73. Baumert, T. F. Pathogenesis of hepatitis B virus infection / T. F. Baumert, R. Thimme, F. von Weizsacker // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 82-90.

74. Bebenek, K. Structure-function studies of DNA polymerase X / K. Bebenek, L. C. Pedersen, T. A. Kunkel // Biochemistry. - 2014. - Vol. 53, № 17. -P. 2781-2792.

75. Biomarkers of early genotoxicity and oxidative stress for occupational risk assessment of exposure to styrene in the fibreglass reinforced plastic industry [Electronic resource] / D. Cavallo, G. Tranfo, C. L. Ursini [et al.] // Toxicol. Lett. -2018, Jun. 10. - P. S0378-4274. - Doi: 10.1016/j.toxlet.2018.06.006. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29898417 Date of circulation: 03.10.2018).

76. Birnbaum, F. Hepatitis B virus nucleocapsid assembly: primary structure requirements in the core protein / F. Birnbaum, M. Nassal // J. Virol. - 1990. -Vol. 64, № 7. - P. 3319-3330.

77. Bishop, J. Genetic toxicities of human teratogens / J. Bishop, K. Witt, R. Sloane // Mutation. Res. - 1997. - Vol. 396, № 1-2. - P. 9-43.

78. de Bont, R. DNA damage in humans: a review of quantitative data / R. de Bont, N. van Larebeke // Mutagenesis. - 2004. - Vol. 19, № 3. - P. 169-185.

79. Boyum, A. A one-stage procedure for isolation of granulocytes and lymphocytes from human blood. General sedimentation properties of white blood cells in a 1g gravity field / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 1968.

- Vol. 97. - P. 51-76.

80. Busca, A. Innate immune responses in hepatitis B virus (HBV) infection / A. Busca, A. Kumar // Virol. J. - 2014. - Vol. 11. - P. 22.

81. Characterization and evaluation of liver fibrosis grade in patients with chronic hepatitis B virus infection and normal transaminases [Electronic resource] / C. San Juan Lopez, M. M. Casado, S. M. Gonzalez [et al.] // Clin. Mol. Hepatol.

- 2018. - URL: https://www.e-cmh.org/upload/pdf/cmh-2018-0004.pdf (Date of circulation: 03.10.2018).

82. Chen, B. F. Hepatitis B virus pre-S/S variants in liver diseases // B. F. Chen // World J. Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24, № 14. - P. 1507-1520.

83. Cirrhosis diagnosis and liver fibrosis staging: transient elastometry versus cirrhosis blood test / P. Cales, J. Boursier, F. Oberti [et al.]; Multicentric Group // J. Clin. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 49, № 6. - P. 512-519.

84. Cline, S. Mitochondrial DNA damage and its consequences for mitochondrial gene expression / S. Cline // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - Vol. 1819, № 9-10. - P. 979-991.

85. Daulny, A. Damage control: DNA repair, transcription, and the ubiquitin-proteasome system / A. Daulny, W. P. Tansey // DNA Repair (Amst.). -2009. - Vol. 8, № 4. - P. 444-448.

86. Davis, R. Mitochondrial function and dysfunction: an update / R. Davis, M. Williams // J. Pharm. Experim. Therap. - 2012. - Vol. 342, № 3. - P. 598-607.

87. Deans, C. What do you mean, «epigenetic»? / C. Deans, K. A. Maggert // Genetics. - 2015. - Vol. 199, № 4. - P. 887-896.

88. Diagnosis and management of hepatitis C virus infection / R. Mukherjee, A. Burns, D. Rodden [et al.] // J. Lab. Autom. - 2015. - Vol. 20, № 5. - P. 519538.

89. Diagnostic performance of FibroTest, SteatoTest and ActiTest in patients with NAFLD using the SAF score as histological reference / M. Munteanu, D. Tiniakos, Q. Anstee [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2016. - Vol. 44, № 8. -P. 877-889.

90. Diagnostic value of circulating cell-free DNA levels for hepatocellular carcinoma / L. Yan, Y. Chen, J. Zhou [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2018. - Vol. 67. - P. 92-97.

91. DNA damage and repair: from molecular mechanisms to health implications / F. Altieri, C. Grillo, M. Maceroni [et al.] // Antioxid. Red. Signal. -2008. - Vol. 10, № 5. - P. 891-937.

92. DNA damage in peripheral blood lymphocytes of patients with cirrhosis related to alcohol abuse or to hepatitis B and C viruses / S. Grossi, A. Sumberaz,

M. Gosmar [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 20, № 1. - P. 22-25.

93. DNA damage in tumor cells and peripheral blood lymphocytesm of endometrial cancer patients assessed by the comet assay / L. G. Buchynska, O. V. Brieieva, N. P. Iurchenko [et al.] // Exp. Oncol. - 2017. - Vol. 39, № 4. - P. 299303.

94. DNA oncogenic virus-induced oxidative stress, genomic damage, and aberrant epigenetic alterations [Electronic resource] / M. M. Kgatle, C. W. Spearman, A. A. Kalla, H. N. Hairwadzi // Oxid. Med. Cell Longev. - 2017. - ID: 3179421. - 16 p. - URL: https://doi.org/10.1155/2017/3179421 (Date of circulation: 10.04.2018).

95. DNA repair deficiency in peripheral blood lymphocytes of endometrial cancer patients with a family history of cancer / L. Buchynska, O. Brieieva, N. Glushchenko [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 765.

96. Dusinska, M. The comet assay in human biomonitoring: geneenvironment interactions / M. Dusinska, A. R. Collins // Mutagenesis. - 2008. -Vol. 23, № 3. - P. 191-205.

97. Dynamic regulation of the inducible nitric-oxide synthase by NO: comparison with the endothelial isoform / C. Gautier, M. Négrerie, Z. Q. Wang [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 6. - P. 4358-4365.

98. Dysplastic hepatocytes develop nuclear inclusions in a mouse model of viral hepatitis / P. Thakur, F. Lamoke, J. M. Chaffin [et al.] // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, № 6. - P. e99872.

99. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016 / European Association Study Liver // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 66, № 1. - P. 153-194.

100. EASL-ALEH clinical practice guidelines: non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis / European Association Study Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado // J. Hepatol. -2015. - Vol. 63, № 1. - P. 237-246.

101. Epigenetic changes underlie the aggressiveness of histologically benign meningiomas that recur : accepted manuscript [Electronic resource] / T. San-Miguel, L. Navarro, J. Megias [et al.] // Hum. Pathol. - 2018, Sep. 24. -Doi:10.1016/j.humpath.2018.07.035. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/30261191 (Date of circulation: 29.09.2018).

102. Expression of oxidative stress-related molecules in circulating leukocytes and urine in patients with chronic viral hepatitis / T. Saeki, M. Ichiba, N. Tanabe [et al.] // Liver Int. - 2006. - Vol. 26, № 2. - P. 157-165.

103. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection // B. Yoffe, D. K. Burns, H. S. Bhatt, B. Combes // Hepatology. - 1990. - Vol. 12, № 2. - P. 187-192.

104. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection / P. Cacoub, L. Gragnani, C. Comarmond, A. L. Zignego // Dig. Liver Dis. - 2014. -Vol. 46, № 5. - P. S165-173.

105. Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C / F. Negro, D. Forton, A. Craxi [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, № 6. - P. 1345-1360.

106. FibroTest/Fibrosure for significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B: a meta-analysis / N. N. Salkic, P. Jovanovic, G. Hauser, M. Brcic // Am. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 109, № 6. - P. 796-809.

107. Genotoxic effect of iron overload and disease complications in transfused p thalassaemic patients / E. Ferro, G. Visalli, M. A. La Rosa [et al.] // Mutagenesis. - 2017. - Vol. 32, № 2. - P. 275-281.

108. Genotoxicity and antioxidant activity of five Agrimonia and Filipendula species plant extracts evaluated by comet and micronucleus assays in human lymphocytes and Ames Salmonella/microsome test / M. Pukalskiene, G. Slapsyte, V. Dedonyte [et al.] // Food Chem. Toxicol. - 2018. - Vol. 113. - P. 303-313.

109. Ginsenoside Rg5 induces apoptosis and DNA damage in human cervical cancer cells / L. D. Liang, T. He, T. W. Du [et al.] // Mol. Med. Rep. -2015. - Vol. 11, № 2. - P. 940-946.

110. Global epidemiology, prevention, and management of hepatocellular carcinoma / L. Y. Mak, V. Cruz-Ramón, P. Chinchilla-López [et al.] // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. - 2018. - Vol. 38. - P. 262-279.

111. Gomez-Moreno, A. Hepatitis B virus and DNA damage response: interactions and consequences for the infection / A. Gomez-Moreno, U. Garaigorta // Viruses. - 2017. - Vol. 9, № 10. - P. e304.

112. Gray, K. Role of DNA damage in atherosclerosis-bystander or participant? / K. Gray, M. Bennett // Biochem. Pharmacol. - 2011. - Vol. 82, № 7.

- P. 693-700.

113. Guttikonda, V. R. DNA damage in peripheral blood leukocytes in tobacco users / V. R. Guttikonda, R. Patil, G. Kumar // J. Oral Maxillofac. Pathol.

- 2014. - Vol. 18, № 1. - P. 16-20.

114. HBx or HCV core gene expression in HepG2 human liver cells results in a survival benefit against oxidative stress with possible implications for HCC development / T. Severi, S. Vander Borght, L. Libbrecht [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2007. - Vol. 168, № 2. - P. 128-134.

115. Hepatitis B virus X protein (HBx)-induced abnormalities of nucleic acid metabolism revealed by 1H-NMR-based metabonomics / Y. Dan, Y. Zhang, L. Cheng [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 24430.

116. Hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma / C. Xu, W. Zhou, Y. Wang, L. Qiao // Cancer Lett. - 2014. - Vol. 345, № 2. - P. 216-222.

117. Hepatitis C virus in the new era: perspectives in epidemiology, prevention, diagnostics and predictors of response to therapy / F. Ansaldi, A. Orsi, L. Sticchi [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 29. - P. 96339652.

118. Hepatitis C virus protein expression causes calcium-mediated mitochondrial bioenergetic dysfunction and nitro-oxidative stress / C. Piccoli, R. Scrima, G. Quarato [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, № 1. - P. 58-65.

119. Histone modifications associated with biological drug response in moderate-to-severe psoriasis [Electronic resource] / M. C. Ovejero-Benito, A. Reolid, P. Sánchez-Jiménez [et al.] // Exp. Dermatol. - 2018, Sep. 27. - Doi: 10.1111/exd.13790. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/exd. 13790 (Date of circulation: 30.09.2018).

120. HNE-protein adducts formation in different pre-carcinogenic stages of hepatitis in LEC rats / A. Marquez-Quiñones, A. Cipak, K. Zarkovic[et al.] // Free Radic. Res. - 2010. - Vol. 44, № 2. - P. 119-127.

121. Hogg, M. DNA polymerase e / M. Hogg, E. Johansson // Subcell Biochem. - 2012. - Vol. 62. - P. 237-257.

122. Hur, W. Molecular pathogenesis of radiation-induced cell toxicity in stem cells / W. Hur, S. K. Yoon // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 12. - P. e2749.

123. In situ detection of oxidative DNA damage, 8-hydroxy/-deoxyguanosine, in chronic human liver disease / T. Kitada, S. Seki, S. Iwai [et al.] // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35, № 5. - P. 613-618.

124. Increased DNA damage in hepatitis c virus-related hepatocellular carcinoma / S. M. Shawki, S. S. Meshaal, A. S. Dash [et al.] // DNA Cell Biol. -2014. - Vol. 33, № 12. - P. 884-890.

125. Increased genomic instability following treatment with direct acting anti-hepatitis C virus drugs / M. T. Hegazy, W. R. Allam, Hussein M. A. [et al.]; Mediterranean Consortium Study Cryoglobulinemic Vasculitis // EBioMedicine. -2018. - Vol. 35. - P. 106-113.

126. Increased hepatic oxidative DNA damage in patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma / S. Tanaka, K. Miyanishi, M. Kobune [et al.] // J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 48, № 11. - P. 1249-1258.

127. Increased oxidative damage of RNA in liver injury caused by hepatitis B virus (HBV) infection / X. M. Xu, X. Y. Zhou, X. Y. Li [et al.] // Free Radic. Res. - 2018. - Vol. 52, № 4. - P. 426-433.

128. Insulin resistance and not steatosis is associated with modifications in oxidative stress markers in chronic hepatitis C, non-3 genotype / A. C. Liveira, E. R. Parise, R. M. Catarino [et al.] // Insulin Free Radic. Res. - 2009. - Vol. 43, № 12. - P. 1187-1194.

129. Insulin resistance is associated with DNA damage in peripheral blood cells in non-diabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C / P. N. Sakae, S. S. Ihara, D. A. Ribeiro [et al.] // Free Radic. Res. - 2013. - Vol. 47, № 9. - P. 750756.

130. Is the oxidative DNA damage level of human lymphocyte correlated with the antioxidant capacity of serum or the base excision repair activity of lymphocyte? / Y. C. Tsai, P. Y. Li, C. C. Chen, Y. C. Liu // Oxid. Med. Cell Longev. - 2013. - Vol. 2013. - P. 237583.

131. Iwakiri, Y. Nitric oxide in liver diseases / Y. Iwakiri, M. Y. Kim // Trends Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 36, № 8. - P. 524-536.

132. Iwakiri, Y. Nitric oxide in liver fibrosis: the role of inducible nitric oxide synthase / Y. Iwakiri // Clin. Mol. Hepatol. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 319-325.

133. Jackson, S. The DNA-damage response in human biology and disease / S. Jackson, J. Bartek // Nature. - 2009. - Vol. 461, № 7267. - P. 1071-1078.

134. Jaryal, A. Renal disease in patients infected with hepatitis B virus / A. Jaryal, V. Kumar, V. Sharma // Trop. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 36, № 4. - P. 220-228.

135. Jena, N. R. Formation of 8-nitroguanine and 8-oxoguanine due to reactions of peroxynitrite with guanine / N. R. Jena, P. C. Mishra // J. Comput. Chem. - 2007. - Vol. 28, № 8. - P. 1321-1335.

136. JS-K, a nitric oxide prodrug, induces DNA damage and apoptosis in HBV-positive hepatocellular carcinoma HepG2.2.15 cell / Z. Liu, G. Li, Y. Gou [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2017. - Vol. 92. - P. 989-997.

137. Kappus, M. R. Extrahepatic manifestations of acute hepatitis B virus infection / M. R. Kappus, R. K. Sterling // Gastroenterol. Hepatol (NY). - 2013. -Vol. 9, № 2. - P. 123-126.

138. Karakasiliotis, I. Hepatocellular carcinoma: from hepatocyte to liver cancer stem cell / I. Karakasiliotis, P. Mavromara // Front. Physiol. - 2015. - Vol. 6. - P. 154.

139. Kawanishi, S. Oxidative and nitrative DNA damage as biomarker for carcinogenesis with special reference to inflammation / S. Kawanishi, Y. Hiraku // Antioxid. Redox. Signal. - 2006. - Vol. 8, № 5-6. - P. 1047-1058.

140. Kianmehr, M. Assessment of DNA damage in blood lymphocytes of bakery workers by comet assay / M. Kianmehr, J. Hajavi, J. Gazeri // Toxicol. Ind. Health. - 2017. - Vol. 33, № 9. - P. 726-735.

141. Kilic, M. An in vitro investigation of genotoxic effects of dexketoprofen trometamol on healthy human lymphocytes / M. Kilic, B. Ayaz Tuylu // Drug Chem. Toxicol. - 2018.- P. 1-8.

142. Knodell, R. G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R. G. Knodell, K. G. Ishak, W. S. Black // J. Hepatol. - 1981. - Vol. 1, № 3. - P. 431-435.

143. Laval, J. Role of DNA repair enzymes in the cellular resistance to oxidative stress / J. Laval // Pathol. Biol. (Paris). - 1996. - Vol. 44, № 1. - P. 1424.

144. Li, P. Value of the 8-oxodG/dG ratio in chronic liver inflammation of patients with hepatocellular carcinoma / P. Li, G. A. Ramm, G. A. Macdonald // Redox. Biol. - 2016. - Vol. 8. - P. 259-270.

145. Liang, T. J. Hepatitis B: the virus and disease / T. J. Liang // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, № 5. - P. S13-21.

146. Lindahl, T. Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid / T. Lindahl, B. Nyberg // Biochemistry. - 1972. - Vol. 11, № 19. - P. 3610-3618.

147. Lindahl, T. Repair of endogenous DNA damage / T. Lindahl, D. Barnes // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 2000. - Vol. 65. - P. 127-134.

148. Liver sinusoidal endothelial dysfunction after LPS administration: a role for inducible-nitric oxide synthase / V. La Mura, M. Pasarin, A. Rodriguez-Vilarrupla [et al.] // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 61, № 6. - P. 1321-1327.

149. Makarova, A. V. Eukaryotic DNA polymerase Z / A. V. Makarova, P. M. Burgers // DNA Repair. (Amst.). - 2015. - Vol. 29. - P. 47-55.

150. McKenna, D. J. Potential use of the comet assay in the clinical management of cancer / D. J. McKenna, S. R. McKeown, V. J. McKelvey-Martin // Mutagenesis. - 2008. - Vol. 23, № 3. - P. 183-190.

151. Mechanism of hepatocyte apoptosis / L. Cao, X. B. Quan, W. J. Zeng [et al.] // J. Cell Death. - 2016. - Vol. 9. - P. 19-29.

152. Mirbahai, L. Epigenetic memory of environmental organisms: a reflection of lifetime stressor exposures / L. Mirbahai, J. K. Chipman // Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. - 2014. - Vol. 764-765. - P. 10-17.

153. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in aging and cancer / A. V. Kudryavtseva, G. S. Krasnov, A. A. Dmitriev [et al.] // Oncotarget. - 2016. -Vol. 7, № 29. - P. 44879-44905.

154. N-Acetyl-cysteine modulates inducible nitric oxide synthase gene expression in human hepatocytes / P. L. Majano, J. Medina, I. Zubia [et al.] // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 40, № 4. - P. 632-637.

155. Nitrative and oxidative DNA damage in infection-related carcinogenesis in relation to cancer stem cells / S. Kawanishi, S. Ohnishi, N. Ma [et al.] // Genes Environ. - 2016. - Vol. 38. - P. 1-12.

156. Nitric oxide (NO) upregulates NO synthase expression in fetal intrapulmonary artery endothelial cells / I. S. Yuhanna, A. N. MacRitchie, R. L. Lantin-Hermoso [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1999. - Vol. 21, № 5. -P. 629-636.

157. Noninvasive biomarkers FibroTest and ActiTest versus liver biopsy in chronic hepatitis C patients: the Middle East experience / R. Yakoob, I. A. Bozom, R. B. Thandassery [et al.] // Ann. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 28, № 2. - P. 265270.

158. Olive, P. L. Detection of etoposide resistance by measuring DNA damage in individual Chinese hamster cells / P. L. Olive, J. P. Banath, R. E. Durand // J. Natl. Cancer Inst. - 1990. - Vol. 82, № 9. - P. 779-783.

159. Olive, P. L. The comet assay: a method to measure DNA damage in individual cells / P. L. Olive, J. P. Banath // Nature protocols. - 2006. - № 1. - P. 23-29.

160. One-week intervention period led to improvements in glycemic control and reduction in DNA damage levels in patients with type 2 diabetes mellitus / D. J. Xavier, P. Takahashi, F. S. Manoel-Caetano [et al.] // Diabet. Res. Clin. Pract. -2014. - Vol. 105, № 3. - P. 356-363.

161. Ostling, O. Microelectrophoretic study of radiation-induced DNA damages in individual mammalian cells / O. Ostling, K. J. Johanson // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1984. - Vol. 123, № 1. - P. 291-298.

162. Oxidative DNA damage in circulating leukocytes occurs as an early event in chronic HCV infection / F. Farinati, R. Cardin, P. Degan [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27, № 11-12. - P. 1284-1291.

163. Oxidative stress and liver cancer: etiology and therapeutic targets / Z. Wang, Z. Li, Y. Ye [et al.] // Oxid. Med. Cell Longev. - 2016. - Vol. 2016. - 10 p.

164. Oxidative stress, a trigger of hepatitis C and B virus-induced liver carcinogenesis / A. I. Ivanov, V. T. Valuev-Elisston, D. A. Tyurina [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 3. - P. 3895-3932.

165. Pathophysiology of mitochondrial lipid oxidation: role of 4-hydroxynonenal (4-HNE) and other bioactive lipids in mitochondria / M. Xiao, H. Zhong, L. Xia [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2017. - Vol. 111. - P. 316-327.

166. Peripheral blood lymphocytes DNA in patients with chronic liver diseases / V. I. Reshetnyak, T. I. Sharafanova, L. U. Ilchenko [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 7, № 2. - P. 235-237.

167. Prognostic value of the combined use of transient elastography and fibrotest in patients with chronic hepatitis B / M. S. Park, S. U. Kim, B. K. Kim [et al.] // Liver Int. - 2015. - Vol. 35, № 2. - P. 455-462.

168. Reactions of N-methyl-2-phenylindole with malondialdehyde and 4-hydroxyalkenals. Mechanistic aspects of the colorimetric assay of lipid peroxidation / I. Erdelmeier, D. Gérard-Monnier, J. C. Yadan, J. Chaudière // Chem. Res. Toxicol. - 1998. - Vol. 11, № 10. - P. 1184-1194.

169. Reactive oxygen intermediates and serum antioxidative system in patients with chronic C hepatitis treated with IFN-a and thymus factor X / E. Jablonowska, H. Tchorzewski, P. Lewkowicz, J. Kuydowicz // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2005. - Vol. 53. - P. 529-533.

170. Recurrent AAV2-related insertional mutagenesisT in human hepatocellular carcinomas / J. C. Nault, S. Datta, S. Imbeaud [et al.] // Nat. Genet. - 2015. - Vol. 47, № 10. - P. 1187-1193.

171. Redox alteration in patients infected by different HCV genotypes / D. Limongi, S. Baldelli, F. Santi [et al.] // Infez. Med. - 2018. - Vol. 26, № 3. - P. 249-254.

172. Relationship between levels of DNA damage in lymphocytes and histopathological severity of chronic hepatitis C and various clinical forms of hepatitis B / C. Bolukbas, F. F. Bolukbas, A. Kocyigit [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 21, № 3. - P. 610-616.

173. Relationship between serum alanine aminotransferase levels and liver histology in chronic hepatitis C-infected patients / T. Dor-Mohammadi, N. E. Daryani, M. Bashashati [et al.] // Indian J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 24, № 2. -P. 49-51.

174. Rosenthal, E. Extrahepatic manifestations in chronic hepatitis C virus carriers / E. Rosenthal, P. Cacoub // Lupus. - 2015. - Vol. 24, № 4-5. - P. 469482.

175. Saeed, U. Hepatitis C virus induces oxidative stress and DNA damage by regulating DNAPKCs, ATM, ATR and PARP mediated signaling and guards cell from cancerous condition by upregulating RB, P53 and downregulating VEGF / U. Saeed, Z. Z. Piracha, S. Manzoor // Acta Virol. - 2017. - Vol. 61, № 3. - P. 316-323.

176. Saki, M. DNA damage related crosstalk between the nucleus and mitochondria / M. Saki, A. Prakash // Free Radic. Biol. Med. - 2017. - Vol. 107. -P. 216-227.

177. Saul, R. Background levels of DNA damage in the population / R. Saul, B. Ames // Basic Life Sci. - 1986. - Vol. 38. - P. 529-535.

178. Schapira, A. Mitochondrial diseases / A. Schapira // Lancet. - 2012. -Vol. 379, № 9828. - P. 1825-1834.

179. Schuchmann, M. Apoptosis in liver / M. Schuchmann, P. R. Galle // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 13, № 7. - P. 785-790.

180. Schuppan, D. Hepatic fibrosis: from bench to bedside / D. Schuppan, Y. Porov // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17, № 3. - P. 300-305.

181. Sedlak, J. Estimation of total, protein-bound, and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellman's reagent / J. Sedlak, R. H. Lindsay // Anal. Biochem. - 1968. - Vol. 25, № 1. - P. 192-205.

182. Shah, A. J. Genotoxicity in lead treated human lymphocytes evaluated by micronucleus and comet assays / A. J. Shah, B. C. Lakkad, M. V. Rao // Indian J. Exp. Biol. - 2016. - Vol. 54, № 8. - P. 502-508.

183. Shalini, D. Effect of size and shape on toxicity of zinc oxide (ZnO) nanomaterials in human peripheral bloodlymphocytes / D. Shalini, S. Senthilkumar, P. Rajaguru // Toxicol. Mech. Methods. - 2018. - Vol. 28, № 2. - P. 87-94.

184. Sharma, S. The roles of DNA polymerase and the Y family DNA polymerases in promoting or preventing genome instability / S. Sharma, C. M. Helchowski, C. E. Canman // Mutat. Res. - 2013. - Vol. 743-744. - P. 97-110.

185. Simple determination of peroxyl radical-trapping capacity / G. Bartosz, A. Janaszewska, D. Ertel, M. Bartosz // Biochem. Mol. Biol. Int. - 1998. - Vol. 46, № 3. - P. 519-528.

186. Skoner, J. Suppressed DNA repair capacity of peripheral lymphocytes in pregnant women / J. Skoner, J. Sigmon, L. Larcom // Mol. Cell. Endocrinol. -1995. - Vol. 108, № 1-2. - P. 179-183.

187. Sperm DNA damage measured by the alkaline Comet assay as an independent predictor of male infertility and in vitro fertilization success / S. Luke, D. Lutton, J. McManus [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95, № 2. - P. 653656.

188. Sunbul, M. Hepatitis B virus genotypes: global distribution and clinical importance / M. Sunbul // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 18. - P. 5427-5434.

189. Sustained virological response to antiviral treatment in chronic hepatitis C patients may be predictable by HCV-RNA clearance in peripheral blood mononuclear cells / N. Coppola, S. de Pascalis, M. Pisaturo [et al.] // J. Clin. Virol. - 2013. - Vol. 58, № 4. - P. 748-750.

190. Tahirov, T. H. Structure and function of eukaryotic DNA polymerase 5 / T. H. Tahirov // Subcell Biochem. - 2012. - Vol. 62. - P. 217-236.

191. The influence of hepatitis C virus therapy on the DNA base excision repair system of peripheral blood mononuclear cells / P. Czarny, A. Merecz-Sadowska, K. Majchrzak [et al.] // DNA Cell Biol. - 2017. - Vol. 36, № 7. - P. 535-540.

192. The paradoxical effects of different hepatitis C viral loads on host DNA damage and repair abilities / S. C. Wang, K. R. Lai, C. Y. Li [et al.] // PLoS One. -2017. - Vol. 12, № 1. - P. e0164281.

193. The various impacts of the hepatitis C virus core protein upon hepatic oxidative stress after common bile duct ligation and partial hepatectomy / M. Y. Chang, J. C. Chen, C. T. Yeh [et al.] // Redox. Rep. - 2008. - Vol. 13, № 4. - P. 172-178.

194. Thestrup-Pedersen, K. Lymphocytes from patients with cutaneous T-cell lymphoma show DNA instability and reduced DNA repair using the Comet assay / K. Thestrup-Pedersen, C. Wang // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2017. - Vol. 31, № 5. - P. e224-e225.

195. Vigano, M. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus / M. Vigano, M. Colombo // Gastroenterol. Clin. North Am. - 2015. - Vol. 44, № 4. -P. 775-791.

196. Wood, R. D. DNA polymerase 0 (POLQ), double-strand break repair, and cancer / R. D. Wood, S. Doublie // DNA Repair (Amst.). - 2016. - Vol. 44. -P. 22-32.

197. Yang, H. C. Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical significance / H. C. Yang, J. H. Kao // Emerg. Microbes. Infect. - 2014. - Vol. 3, № 9. - P. e64.

198. Yazdani, M. Comparative toxicity of selected PAHs in rainbow trout hepatocytes: genotoxicity, oxidative stress and cytotoxicity [Electronic resource] / M. Yazdani // Drug Chem. Toxicol. - 2018, Sep. 24. - P. 1-8. - Doi: 10.1080/01480545.2018.1497054. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 30246564 (Date of circulation: 30.09.2018).

199. Yenilmez, E. Diagnostic dilemma for low viremia with significant fibrosis; is hepatitis B virus DNA threshold level a good indicator for predicting liver damage? / E. Yenilmez, R. A. Qetinkaya, E. Tural // Balkan. Med. J. - 2018. - Vol. 35, № 4. - P. 326-332.

200. Zhong, H. Role of lipid peroxidation derived 4-hydroxynonenal (4-HNE) in cancer: focusing on mitochondria / H. Zhong, H. Yin // Redox. Biol. -2015. - Vol. 4. - P. 193-199.