Состояние антиоксидантной системы, липидного спектра и иммунологических показателей у больных ИБС, инфицированных Chlamydia pneumoniae тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Уметский, Константин Станиславович

• Уметский, Константин Станиславович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Уметский, Константин Станиславович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1 Участие инфекционного фактора, в частности Chlamydia pneumoniae в патологических звеньях атеросклероза

1.2 Роль нарушения липидного обмена плазмы крови в развитие и прогрессировании атеросклероза.

1.3 Роль перекисного окисления липидов в атерогенезе. Антиоксидантная защита и заболевания сердца.

1.4 Опыт применения антибиотиков в комплексной терапии атеросклероза, результаты, перспективы.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1 Общая клиническая характеристика обследуемых больных

2.2 Методы исследования.

ГЛАВА III. Анализ состояния биохимических, иммунологических и клинических показателей у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса, на фоне хронической инфекции Chlamydia pneumoniae.

3.1 Распространенность Chlamydia pneumoniae (уровень титра антител к легочной хламидии) среди пациентов. страдающих ИБС, стенокардией напряжения Н-Шф.кл.

3.2 Характер липидного профиля у больных ИБС на фоне инфицирования Chlamydia pneumoniae.

3.3 Состояние ПОЛ и АОА у больных ИБС, сероположительных и сероотрицательных в отношении

Chlamydia pneumoniae.

ГЛАВА IV. Динамика иммунологических показателей, выраженности стенокардии, состояния липидного спектра, антиоксидантной системы и уровня перекисного окисления липидов у больных стенокардией напряжения 1I-III функционального класса, на фоне специфической антибактериальной терапии.

4.1 Динамика показателей титра AT на фоне антибиотикотерапии в подгруппах исследования

4.2 Изменение выраженности стенокардитического синдрома на фоне антибиотикотерапии у сероположительных больных

4.3 Динамика показателей липидного профиля у больных с повышенным титром AT к легочной хламидии, на фоне антибиотикотерапии.

4.4 Изменение состояния антиоксидантной системы и уровня перекисного окисления липидов у больных стенокардией напряжения II-III функционального класса, на фоне специфической антибиотикотерапии.

4.5 Монитор показателей липидного спектра и антиоксидантной защиты в подгруппе А, через 1 и 2 месяца после окончания приема азитромицина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние антиоксидантной системы, липидного спектра и иммунологических показателей у больных ИБС, инфицированных Chlamydia pneumoniae»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Несмотря на'очевидные успехи в разработке новых методов лечения и профилактики, ишемическая болезнь сердца остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения. В России показатель заболеваемости ИБС приближается к 5000 на 100 000 населения (Чазов Е.И., 1999).

Традиционные факторы риска развития основной причины ИБС -атеросклероза, такие как артериальная гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, тромбогенные факторы, курение и психосоциальные факторы, не вполне объясняют высокую частоту и распространенность данного заболевания ( Nieto F.J., 1999 ).

В настоящее время большое внимание уделяется изучению роли инфекции наряду с механизмами неспецифического воспаления в патогенезе атеросклероза. И действительно, признаки локального неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе прослеживаются с самых ранних стадий развития поражения стенки сосуда до момента дестабилизации и повреждения атеросклеротической бляшки (Kaski J.С., Zouridakis E.G., 2001 ).

Причины, приводящие к развитию хронического воспаления при атеросклерозе, в настоящее время до конца не выяснены. В присутствие легочной хламидии в атеросклеротической бляшке увеличивается количество провоспалительных агентов (Кио С., Muchlstein J., 1995, Gupta S., Wong Y., 1998), однако, детальный механизм действия инфекционного начала на патогенез атеросклероза до сих пор не изучен.

В настоящее время Chlamydia pneumoniae рассматривается как один из основных инфекционных агентов, способствующий развитию и/или прогрессированию атеросклеротического процесса (Ngeh J., Gupta S., 2002). Chlamydia pneumoniae может участвовать на всех этапах атерогенеза: повреждение эндотелия, клеточная инфильтрация сосудистой стенки, дестабилизация атеросклеротической бляшки.

Перекисное окисление липидов играет важную роль в процессе образования липидных бляшек на стенке сосудов. Факторами, провоцирующими окисление липидов, являются многие агенты, как эндогенной, так и экзогенной природы. В последнее время к таким агентам относят и антитела (AT) против Chlamydia pneumoniae, обладающие липидокисляющими свойствами (Petyaev I., 1999).

Успешность антиоксидантной защиты при повреждении эндотелия во многом зависит от резерва гуморальных антиоксидантных факторов, характер и состояние которых сильно варьирует в популяции. Данный вопрос практически не изучен в условиях инфицирования Chlamydia pneumoniae. Представляет интерес и характер антиоксидантной защиты на фоне антимикробного курса терапии специфическими антибиотиками (азитромицином и доксициклином - наиболее эффективными и безопасными препаратами при лечение хламидийной инфекции).

До настоящего момента остается открытым вопрос, способны ли антибиотики оказывать протективную роль в отношении рецидивов и прогрессирования ИБС. Результаты международных исследований (WIZARD, ACADEMIC, ROXIS и др.) неоднозначны. Авторы этих работ указывают на необходимость применения новых схем приема антимикробных средств.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целыо нашего исследования было изучение состояния антиоксидантной системы, липидного спектра, иммунологических показателей, динамики клинических проявлений ИБС у больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов, инфицированных Chlamydia pneumoniae, на фоне специфической антибиотикотерапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность инфекции Chlamydia pneumoniae у больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов.

2. Оценить уровень титра антител к Chlamydia pneumoniae у больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов, его взаимосвязь с выраженностью стенокардии, клиническими и биохимическими параметрами.

3. Изучить состояние антиоксидантной защиты и характер липидного спектра у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ф.кл. без серологических признаков инфицирования Chlamydia pneumoniae.

4. Изучить состояние антиоксидантной защиты и характер липидного спектра у больных ИБС, со стабильным течением стенокардии напряжения П-Шф.кл., имеющих серологические признаки инфицирования Chlamydia pneumoniae.

5. Изучить активность перекисного окисления липидов плазмы крови, состояние антиоксидантной системы, организма липидного профиля и динамику клинического синдрома стенокардии на фоне специфической антибиотикотерапии азитромицином и доксициклином.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Хроническое инфицирование Chlamydia pneumoniae влияет на характер антиоксидантной защиты у больных ИБС, со стенокардией напряжения II-III функциональных классов, изменяя уровень перекисного окисления липидов и антиоксидантный потенциал крови.

2. Терапия азитромицином у больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов, с положительным титром антител к Chlamydia pneumoniae приводит к снижению титра антител, умеренной нормализации липидного спектра, заметному уменьшению активности перекисного окисления липидов, улучшению показателей антиоксидантной защиты плазмы крови и клинических проявлений ИБС.

3. Терапия доксициклином не обладает стабилизационным действием в отношении антиоксидантной системы и липидного профиля и лишь снижает титр антител к Chlamydia pneumoniae.

4. При обследовании сероположительных больных ИБС, целесообразно проводить оценку состояния системы перекисного окисления липидов и характера антиоксидантного потенциала плазмы крови, для определения возможного прогноза и выбора тактики комплексной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучены активность перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы у пациентов хронической ИБС, как сероотрицательных, так и пациентов, имеющих признаки хронической инфекции Chlamydia pneumoniae.

Впервые исследована динамика показателей антиоксидантной защиты под влиянием специфической антибиотикотерапии азитромицином и доксициклином, у пациентов со стенокардией напряжения II-III функциональных классов.

Впервые показано, что азитромицин обладает более выраженным (по сравнению с доксициклином) стабилизирующим влиянием на антиоксидантную систему и липидный спектр, улучшает клинические проявления ИБС.

Проведенный курс антибиотикотерапии позволяет определить дальнейшее направление поиска наиболее оптимального и адекватного курса противомикробных препаратов для лечения ИБС в комплексе основной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенное исследование выявило влияние бессимптомной хронической хламидийной инфекции на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности плазмы крови у больных ИБС со стенокардией напряжения П-Шф.кл.

Проведена оценка динамики антиоксидантной защиты и клинического синдрома стенокардии у больных ИБС, имеющих серологические признаки инфицирования Chlamydia pneumoniae на фоне специфической антибиотикотерапии.

Обозначены предпосылки для дальнейшего исследования роли Chlamydia pneumoniae в атерогенезе и целесообразности длительного курса антибиотиками у больных ИБС.

10

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Уметский, Константин Станиславович

110 выводы

1. У пациентов ИБС в 77,4% случаев выявляется инфицированность Chlamydia pneumoniae, что может служить возможным подтверждением значимости хламидийной инфекции как одного из патогенетических звеньев развития атеросклероза.

2. Уровень титра антител IgG к Chlamydia pneumoniae у больных ИБС не влияет на степень выраженности стенокардии (функциональный класс) и практически не коррелирует с изменениями липидного обмена.

3. Наличие хронической бессимптомной хламидийной инфекции у больных ИБС сопровождается снижением антиоксидантной защиты, и повышением перекисного окисления липидов.

4. Назначение антибактериальной терапии азитромицином в дозе 500 мг ежедневно в течение 2 месяцев у больных ИБС с хронической хламидийной инфекцией оказывает благоприятное влияние на липидный профиль и клиническое течение стенокардии напряжения.

5. Терапия азитромицином в указанной дозе у больных ИБС на фоне инфекции Chlamydia pneumoniae приводит к заметному уменьшению активности перекисного окисления липидов и улучшению антиоксидантного резерва плазмы крови, тогда как при лечении доксициклином отмечается лишь снижение титров хламидийных антител.

6. Преимущественное действие азитромицина на выше указанные показатели по сравнению с доксициклином объясняется, более выраженной антимикробной активность азитромицина в отношении Chlamydia pneumoniae и собственной антиоксидантной активностью азитромицина.

7. Достигнутые значения липидного спектра и антиоксидантной системы в результате антибиотикотерапии азитромицином в течение 8 недель длительно не сохраняются и ко 2 месяцу отмечаются на уровне, близком к исходному.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В схему обследования у больных ИБС, стенокардией напряжения II-III ф.кл. целесообразно включать определение титра антител к Chlamydia pneumoniae, состояния антиоксидантной защиты и уровня перекисного окисления липидов.

2. С учетом клинической и биохимической эффективности у больных ИБС с положительным титром антител к легочной хламидии оправдано включение в комплексную терапию азитромицина в дозе 500мг в сутки, неменее 8 недель.

112

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Уметский, Константин Станиславович, 2004 год

1. Агеев, Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. 2003. - Т.4.- № 1. - С. 22.

2. Арлеевский, И.П. Персистирующая микоплазменная инфекция как фактор развития острого инфаркта миокарда / И.П. Арлеевский, Л.А. Танеева, И.Н. Сафин // Кардиология. 2001. - № 3. - С. 45-46.

3. Белова, Л.А. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов / Л.А.Белова, О.Г. Оглоблина, А.А. Белов // Вопросы медицинской химии. 2000. - Т. 46. - № 1. - С. 7-12.

4. Варламова, Г.Ф. Диагностика хламидийной инфекции прямым и непрямым иммунофлюоресцентным методом / Г.Ф. Варламова //

5. Сб. науч. тр. Нижний Новгород, 1991.-С. 94-97.

6. Ватутин, Н.Т. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений /Н.Т. Ватутин, В.А. Чупина // Кардиология. 2000. - № 2. -С. 67-71.

7. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров //Вестник РАМН. 1998. -№ 7. с. 43-51.

8. Гапарян, М.О. Актуальность проблемы хламидийной инфекции / М.О. Гапарян, Е.В. Штыкунова // Российский медицинский журнал. -1997. -№ 4.- С. 48 49.

9. Гомберг, М.А. Иммунологические подходы к лечению больных хронической персистирующей хламидийной инфекцией / М.А. Гомберг, А.М.Соловьев // ЗППП. 1996. - № 4. - С.32 - 37.

10. Гранитов, В. Хламидиозы / В. Гранитов. Нижний Новгород: изд-во НТМА, 2000.- 190 с.

11. Действие лизофосфатилхолина на структуру и функцию липопротеинов низкой плотности / А.А. Коротаева, И.Б. Чеглаков, А.Д. Морозкин и др. //

12. Биол.мембраны. 1996. - №13. - С. 484-495.

13. Делекторский, В.В. Семейный хламидиоз / В.В. Делекторский, Г.Н. Яшкова Г.Н. М.: Медицина, 1996. - 24 с.

14. Довгалевский, П.Я. ОКС- патогенез, клиническая картина, аспекты лечения.Что мы знаем и что надо делать? / П.Я. Довгалевский // Сердце. -2002. Т. l.-№ 1.-С. 13-15.

15. Ершов, В.И. Клиническое значение взаимодействия хламидийной инфекции и свободнорадикальных процессов при ишемической болезни сердца / В.И. Ершов, А.Х. Коган, И.Ю. Гадаев // Терапевтический Архив.- 2001. -№ 11.-С. 44-48.

16. Зайцева, О.В. Хламидийная инфекция: новый взгляд на проблему /О.В. Зайцева, М.Ю. Щербакова, Г.А. Самсыгина //Терапевтический Архив.- 2001. № 11.-С. 35-39.

17. Иванова, И.А. Хламидиоз у детей с преимущественным проявлением в виде респираторного заболевания / И.А. Иванова, С.И. Казакова // Российский медицинский журнал 1998. - № 2. -С. 30-32.

18. Ивашкин, В.Т. Атипичное течение хламидийной инфекции /

19. В.Т. Ивашкин, А.И. Синопольников //Военно-медицинский журнал -1995.-№ 9.-С. 35-39.

20. Климов, А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. Санкт-Петербург: изд-во "Питер", 1995. -124 с.

21. Кротов, С.А. Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лабораторной диагностики, лечение генитального хламидиоза / С.А. Кротов, В.А. Кротова, С.Ю. Юрьев. -М.: Медицина, 1995. 34 с.

22. Ланкин, В.З. Роль перекисного окисления липидов в этиологии патогенеза атеросклероза / В.З. Ланкин, A.M. Вихерт, А.К. Тихазе // Вопросы медицинской химии. 1989. - № 3. - С. 18-24.

23. Либов, И.А. Современные аспекты дислипопротеинемий и практические подходы к их лечению / И.А. Либов, С.В. Черкесова, А.П. Ройтман // Московский медицинский журнал. 1998. - № 3. - С. 34-37.

24. Мартынова, В.Р. Хламидии и хламидиозы: клиника, биология и диагностика / В.Р. Мартынова, Н.И. Колкова, А.А. Шаткин // Российский медицинский вестник. 1997. - № 3. - С. 49-55.

25. Нагоренев, В.А. Атеросклероз и иммунное воспаление / В.А. Нагоренев// Арх. Пат. 1995.- № 3. - С. 6-14.

26. Никитин, Ю.П. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекция (популяционное исследование) / Ю.П. Никитин, О.В. Решетников, С.А. Курилович // Кардиология. 2000. -№ 8. - С. 4-7.

27. Никулина, В.Г. Индикация антихламидийных антител в человеческих сыворотках в конкурентном иммуноферментном анализе с использованием моноклональных антител / В.Г. Никулина, Ф.Г. Нагиева // Вестн. дерматол.и венерол. 1993. - № 1.- С. 26-32.

28. Нурмухаметова, А. Г. Клеточная терапия семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеинемии 3 типа / А.Г. Нурмухаметова // Русский медицинский журнал. 1998. - № 3. - С. 5159.

29. Ориэл, Дж.Д. Хламидиоз (перевод с английского) / Дж. Д. Ориэл, Дж. Л. Риджуэй. М.: Медицина, 1984. - 192 с.

30. Проказова, Н.В. Действие лизофосфатилхолина на трансмебраннную передачу сигнала / Н.В. Проказова, Н.Д. Звездина, А.А. Коротаева // Биохимия. 1998.- № 63. - С. 31-37.

31. Ремезов, А.П. Хламидийные инфекции (клииика, диагностика, лечение) / А.П. Ремезов, В.А. Неверов, Н.В. Семенов. СПб., 1995. -43 с.

32. Семенов, В.М. Хламидийная инфекция / В.М. Семенов, Н.К. Никифоровский, А.В. Томчина. Смоленск, 1997. -71 с.

33. Ситникова, М.Ю. Состояние эндотелия и маркеры хронического воспаления у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью / М.Ю. Ситникова, Т.А. Максимова, Н.В. Вахромеева // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3. - № 2(12). - С. 80-82.

34. Скулачев, В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма / В.П. Скулачев // Биохимия. 1999. - № 64(12). - С. 1679-1688.

35. Соловьев, A.M. Состояние иммуной .системы и эффективность иммунокоррегирующего лечения у больных с хронической персистирующей хламидийной инфекцией / A.M. Соловьев // Тер. архив. 1996. - № 11. -С. 48-51.

36. Сумароков, А.Б. Изучение Chlamydia Pneumoniae при атеросклерозе / А.Б. Сумароков, В.Н. Панкратова, А.А. Лякишев // Клиническая медицина. 1999. - № 10.- С. 11-18.

37. Сумароков, А.Б. Хламидийная инфекция, вызванная Chlamydia Pneumoniae, и атеросклероз / А.Б. Сумароков, А.А. Лякишев // Клиническая медицина. -1999. № 7. - С. 4-9.

38. Сумароков, А.Б. Ишемическая болезнь сердца и начальный атеросклероз экстракраниальных сосудов / А.Б. Сумароков // Кардиология. 1996. -№ 12.-С. 79-89.

39. Тищенко, М.С. Хламидийная инфекция / М.С. Тищенко, М.Ю. Серебряков, Н.А. Чайка. СПб., 1996. - 48 с.

40. Томпсон, Г. Руководство по гиперлипидемии / Г. Томпсон. -Югославия.: изд-во Gorenjski Tisk, 1992.

41. Хламидийная инфекция. Особености и диагностические возможности / Под ред. М.А. Гомберга, О.Е. Орловой. М., 1997. - 31 с.

42. Хламидиоз (клиника, диагностика, лечение): Метод, рекомендации / Сост.: В.Н. Серов, В.И. Краснополький. Москва. 1996. - 22 с.

43. Цинзерлинг, А.В. Хламидиозы: диагностика, роль в патологии человека / А.В. Цинзерлинг// Архив патологии. 1989. - Т. 51. - № 1. -С. 3-8.

44. Чиженок, П.П. Диагностика респираторных заболеванийхламидийной этиологии у детей / П.П. Чиженок, Н.И. Аверьянова // Материнство и детство. 1992.- Т. 3. - № 1. - С. 32-33.

45. Шамансурова, Э.А. Частота выявления хламидийных антител при респираторной патологии у детей / Э.А. Шамансурова, В.Н. Панкратова // Вопр. охраны материнства и детства. 1989. - № 9. - С. 32-33.

46. Шамансурова, Э.А. Хламидийные пневмонии и бронхиты у детей / Э.А. Шамансурова // Педиатрия. 1989. - № 10. - С. 57-60.

47. Шпектор, А.В. Кардиология: ключи к диагнозу / А.В. Шпектор, Е.Ю. Васильева//Видар. 1996. - С. 295-309.

48. Шпикитер, В.О. Свободнорадикальное окисление липидов плазмы крови. Методы определения / В.О. Шпиктер // Вопр.мед.химии. 1987.- № 33. -С. 2-8.

49. Яковлев, В.М. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция / В.М. Яковлев, А.И. Новиков. М.: Медицина, 2000. - 172 с.

50. Ames, B.N. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging / B.N. Ames, M.K. Shigenaga, T.M. Hagen // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1993. Vol. 90(17). - P. 7915-7922.

51. Artman, N.R. The chemical and biological properties of heated and oxidized fats/ N.R. Artman // Adv. Lipid. Res.- 1969. Vol. 7. - P. 245-330.

52. Bagchi, D. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract / D. Bagchi, C.K. Sen, S.D. Ray // Mutat Res. 2003. Vol. 523-524. - P. 87-97.

53. Biendo, M. Serodiagnosis Chlamydia trachomatis and Chlamydiapneumoniae. The Estimate of 2 methods: microimunofluorescense and ELISA / M. Biendo, J. Orfila // Bull. Soc. Pathol. Exot. 1994. - Vol.87. -P. 81-84.

54. Blasi, F. Detection of Chlamydia pneumoniae but not Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of aortic aneurysms / F. Blasi, F. Denti, M. Erba //

55. J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol. 34. - P. 2766-2769.

56. Blumberg, J.B. An update: vitamin E supplementation and heart disease / J.B. Blumberg//Nutr. Clin. Care. 2002. - Vol. 5(2). - P. 50-55.

57. Bowie W.R. Treatment of chlamydial infections. Chlamydial infections / Bowie W.R. // Proceedings of the Eighth International Symposium of Human chlamydiali infections: Paris, 1994. P. 621-630.

58. Cannon, Ch. P. Desiqn of the pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy (PROVE IT) TIMI 22 / Ch.P. Cannon, C.H. McCabe, R. Belder // Trial. Am. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 89. - P. 860-861.

59. Cheraskin, E. Antioxidants in health and disease / E. Cheraskin // J. Am. Optom Assoc. 1996. -Vol. 67(1). - P. 50-57.

60. Chio, K. S. Inactivation of ribonuclease and other enzymes by peroxidizing lipids and by malonaldehyde / K.S. Chio, A.L. Tappel // Biochemistry. 1969. - Vol.8. - P. 2827-2832.

61. Clare, K. Toxicity of oxysterols to human monocyte-macrophages / K.

62. Clare, S J. Hardwick, K.L. Carpenter // Atherosclerosis. 1995. - Vol.118. -P. 67-75.

63. Constant, J. Alcohol, ischemic heart disease, and the French paradox / J. Constant // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20(5). - P. 420-424.

64. Cook, P.J. Chlamydia pneumoniae antibody titers are significantly associated with acute stroke and transient cerebral ischemia: the West Birmingham Stroke Project / P.J. Cook, D. Honeybourne, G.Y. Lip // Stroke. 1998.- Vol. 29.-P. 404-410.

65. Dagenais, G.R. Beta-carotene, vitamin C, and vitamin E and cardiovascular diseases / G.R. Dagenais, R. Marchioli, S. Yusuf // Curr. Cardiol Rep. 2000.- Vol. 2(4). P. 293-299.

66. Danesh, J. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? / J. Danesh, R. Collins, R. Reto // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 430-436.

67. Danesh, J. Chlamydia pneumoniae IqG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis / J. Danesh, P. Whincup, M. Waiker // BMJ.- 2000. Vol. 321. - P. 208-213.

68. De novo induction of atherosclerosis by Chlamydia pneumoniae in a rabbit model / I.W. Fong, B. Chiu, E. Viira et al. // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67.- P. 6048-6055.

69. Dunne, M.W. Rationale and design of a secondary prevention trial of antibiotic use in patients after myocardial infarction: The WIZARD / M.W. Dunne // J. Infect. Dis.- 2000.-Vol. 181. P. 572-578.

70. Ehrenwald, E. Intact human ceruloplasmin oxidatively modifies low density lipoprotein / E. Ehrenwald, G.M. Chisolm, P.L. Fox // J.Clin. Invest.- 1994. -Vol. 93.- P. 1493-1501.

71. Ekman, M.R. Estimate of sulphurological methods in the diagnosis of

72. Chlamydia pneumoniae during the epidemic in Finland / M.R. Ekman, M. Leinonen, H. Syrjala // Eur. J. Clin. Microbiol. Infecting Dis. 1993. -Vol. 12.- P. 756-760.

73. Elevated Chlamydia pneumonias antibodies, cardiovascular events, and azythromycin in male survivors of myocardial infarction / S. Gupta, E.W. Leatham, D. Carrington et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96.1. P. 404-407.

74. Epidemics of pneumonia caused by Twar, a new Chlamydia organism, in military traineres in Finland.// J. of Infection Diseases. 1988. -Vol. 157(2).-P. 16-28.

75. Espinola-Klein, C. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis / C. Espinola-Klein, H .J. Rupprecht, S. Blankenberg//Circulation. 2002.- Vol. 105. - P. 15-21.

76. Faggiotto, A. Studies of hypercholesterolemia in the nonhuman primate. Changes that lead to fatty streak formation / A. Faggiotto, R. Ross // Arteriosclerosis. 1984. - Vol. 4. - P. 323-340.

77. Fagerberg, B. Chlamydia pneumoniaebut not cytomegalovirus antibodies are associated winth future risk of stroke and cardiovascular disease / B. Fagerberg, J. Gnarpe, H. Gnarpe // Stroke. 1999. - Vol. 30. - P. 299-305.

78. Folsom, A. Antibiotics for prevention of myocardial infarction? Not yet! / A. Folsom //JAMA. 1999. - Vol. 281. - P. 461-462.

79. Formation of F2- isoprostanes during oxidation of human low-density lipoprotein and plasma by peroxynitrite / K.P. Moore, V. Darley-Usmar, J. Morrow, L. J. Roberts // Circ.Res.- 1995. -Vol. 77. P. 335-341.

80. Gaytan, R.J. Oral nutritional supplements and heart disease: a review / R.J. Gaytan, L.M. Prisant // Am. J. Ther. 2001. - Vol. 8(4). - P. 255-274.

81. Gaziano, J.M. Antioxidants in cardiovascular disease: randomized trials Я.М. Gaziano //Nutrition. 1996. - Vol. 12(9). - P. 583-588.

82. Ghiselli, A. The antioxidant potential of the Mediterranean diet / A. Ghiselli, A. D'Amicis, A. Giacosa // Eur. J. Cancer. Prev. 1997. Vol. 6.-P. 15-19 .

83. Giugliano, D. Dietary antioxidants for cardiovascular prevention / D. Giugliano //Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2000. - Vol. 10(1). - P. 38-44 .

84. Chlamydia pneumonia specificcirculating immune complexes in patients with chronic coronary heart disease / E. Linnanmaki, M. Leinonen, K. Manila et al. // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P. 1130-1134.

85. Gorog, P. Increased uptake of monocyte-treated low density lipoproteins by aortic endothelium in vivo / P. Gorog, V.V. Kakkar // Atherosclerosis. 1987. -Vol. 65.-P. 99-107.

86. Grayston, J. Th. Secondary prevention antibiotic treatment for coronary artery disease / J. Grayston // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 1742-1743.

87. Hansson, O.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis / O.K. Hansson // Curr. Opin. Lipidol. 1997. - Vol. 8. - P. 301-311.

88. Hargreaves, J.E. Chlamydia pneumoniae tension TWAR pharyngitis in US Air Force of the basic traineres / J.E. Hargreaves, R.A. Zajac, K. Kio // J. Be. Osteopath. Association. 1994. - Vol. 94:1. - P. 51-54.

89. Henriksen, T. Enhanced macrophage degradation of biologically modified low density lipoprotein / T. Henriksen, E.M. Mahoney, D. Steinberg // Atherosclerosis.- 1983. Vol. 3. - P. 149-156.

90. Hollman, P.C. Health effects and bioavailability of dietary flavonols / P.C. Hollman, M.B. Katan // Free Radic. Res. 1999. - Vol. 31. - P. 75-80.

91. Howard, G.C. Lipoprotein(a) and its role in atherothrombotic disease/G.C. Howard, S.V. Pizzo//Lab. Invest. 1993. - Vol. 69.-P. 373-386.

92. Human macrophage metabolism of low density lipoprotein oxidized by stimulated neutrophils and ferritin / D.S. Abdalla, L.F. Costa-Rosa, H.P. Monteiro et al. // Atherosclerosis. 1994. - Vol. 107. - P. 157-163.

93. Jackson, L.A. Description and status of the azitromycin and coronary events study (ACES) / L.A. Jackson // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181.- Suppl 3 -P. 579-581.

94. Jones, В. G. Lipid peroxidation and homocysteine induced toxicity / B.G. Jones, F.A. Rose, N. Tudball // Atherosclerosis 1994. - Vol. 105. - P. 165-170.

95. Karlsson, J. Ubiquinone and alpha-tocopherol in plasma; means of translocation or depot / J. Karlsson, B. Diamant, H. Theorell // Clin. Investig-1993. Vol. 71.(8 Suppl).- P. 84-91.

96. Klimov, A. N. Accumulation of cholesteryl esters in macrophages incubated with human lipoprotein-antibody autoimmune complex / A.N. Klimov // Atherosclerosis Rev.- 1988. Vol. 17. - P. 75-86.

97. Korotaeva, A.A. Lizofosfatilcholin et function lipoprotein / A.A. Korotaeva, I.V. Cheglakov, N.V. Prokazova // Platelets 1997. - Vol. 8.-P. 43-51.

98. Kritharides, L. The use of antioxidant supplements in coronary heart disease / L. Kritharides, R. Stocker//Atherosclerosis 2002. - Vol. 164(2). - P. 211-219.

99. Kromhout, D. Diet and cardiovascular diseases / D. Kromhout // J. Nutr. Health Aging. 2001.- Vol. 5(3). - P. 144-149.

100. Kuo, C. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in coronary arteries of young adults (15-34 years old) / C. Kuo, J. Grayston, L. Campbell // Proc. NatlAcadSci USA. -1995.-Vol. 92.- P. 6911-6914.

101. Leibovitz, B. Dietary supplements of vitamin E, beta-carotene, coenzyme Q10 and selenium protect tissues against lipid peroxidation in rat tissue slices /

102. B. Leibovitz, M.L. Hu, A.L. Tappel //J. Nutr.- 1990. Vol. 120. - P. 97-104.

103. Leinonen, M. Pathogenetic mechanisms and epidemiology of Chlamydia pneumoniae / M. Leinonen // Eur. Heart J. 1993. - Vol. 14. - P. 57-61.

104. Libby, P. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis / P. Libby, D. Egan, S. Skarlatos // Circulation. -1997. Vol. 96. - P. 409-410.

105. Lougheed, M. Mechanism of uptake of copper-oxidized low density lipoprotein in macrophages is dependent on its extent of oxidation

106. M. Lougheed, U.P. Steinbrecher//J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271.- P.11798-11805.

107. Lopes-Virella, M. F. Modified lipoproteins, cytokines and macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus /

108. M.F. Lopes-Virella, G. Virella // Ann. Med.- 1996. Vol. 28. - P. 347-354.

109. LPC in oxidized LDL elicits vasocontraction and inhibits endothelium-dependent relaxation / T. Murohara, K. Kugiyama, M. Ohgushi et al. // Am. J. Physiol.- 1994. Vol. 267. - P. 2441-2449.

110. Lymphocyte answeres in Chlamydia antigen in patients with vena heart disease / S. Halme, H. Syrjala, A. Bloigu et al. // Eur. Heart J. 1997. -Vol. 18:7.-P. 1095-1101.

111. Lynch, S. M. Reduction of copper, but not iron, by human low density lipoprotein (LDL). Implications for metal ion-dependent oxidative modification of LDL / S.M. Lynch, B. Frei // J. Biol. Chem.- 1995. -Vol. 270.-P. 5158-5163.

112. Lysophosphatidylcholine upregulates the level of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor mRNA in human monocytes / T. Nakano, E.W. Raines, J.A. Abraham et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. -Vol. 91.-P. 1069-1073.

113. Mackness, M. I. HDL, its enzymes and its potential to influence lipid peroxidation / M.I. Mackness, P.N. Durrington // Atherosclerosis. 1995. -Vol. 115.-P. 243-253.

114. Mahn, D.I. Association Chlamydia pneumoniae IgA antibody with recent symtomatic asthma / D.I. Mahn, J. Anttila, P. Saikku // Epidemiol. Infecting.-1996. Vol. 117.- P. 513-517.

115. Marchioli, R. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: epidemiological and clinical trial data / R. Marchioli, C. Schweiger, G. Levantesi //Lipids. 2001. - Vol. 36.- P. 53-63.

116. Masuda, J. Atherogenesis during low level hypercholesterolemia in the nonhuman primate. I. Fatty streak formation / J. Masuda, R. Ross // Arteriosclerosis. 1990. -Vol. 10. - P. 164-177.

117. McKay, D.L. The role of tea in human health: an update / D.L. McKay, J.B. Blumberg//J. Am.Coll. Nutr. 2002. -Vol. 21(1). - P. 1-13.

118. Miki, S. Myocardial dysfunction and ultrastructural alterations mediated by oxygeen metabolites / S. Miki, M. Ashraf, S. Salka, N. Sperelakis // J. Mol. Cell. Cardiol. 1988. - Vol. 20. - P. 1009-1024.

119. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity N. Beyond cholesterol / D. Steinberg, S. Parthasarathy, Т.Е. Carew, et al.

120. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. - P. 915-924.

121. Modified low density lipoprotein from diabetic patients causes cholesterol accumulation in human intimal aortic cells / I.A. Sobenin, V.V. Petrov,

122. T. Koshhinsky et.al. // Atherosclerosis 1993. - Vol. 100. - P. 41-54.

123. Morel, D.W. Low density lipoprotein cytotoxicity induced by free radical peroxidation of lipid / D.W. Morel, J.R. Hessler, G.M. Chisolm // J.Lipid. Res.- 1987.- Vol. 24. P. 1070-1076.

124. Multiple-modified desialylated low density lipoproteins that cause intracellular lipid accumulation. Isolation, fractionation and characterization / V.V. Tertov, I.A. Sobenin, Z.A. Gabbasov et al. // Lab.Invest.- 1992.1. Vol. 67. P. 665-675.

125. Murphy, S.A. Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy. (PROVE-IT- TIMI 22) / S.A. Murphy, C.M. Gibson // Proceedings of ESC Congress 2004.

126. Ness, A.R. Vitamin С and cardiovascular disease: a systematic review /A.R. Ness, J.W. Powles, K.T. Khaw // J. Cardiovasc. Risk 1996. - Vol. 3(6).- P. 513-521.

127. Nielsen, L.B. Transfer of low density lipoprotein into the arterial wall and risk of atherosclerosis / L.B. Nielsen // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 123. - P. 1-15.

128. Niemhom, S. Evalution of locally developed direct immunofluorescence test for chlamydial infections / S. Niemhom, B. Petchclai, S. Lokpichat // J. Med. Assoc.Thai. 1992. - №75. y0l. 11. - P. 185-189.

129. Nystrom-Rosander, C. High identical Chlamydia pneumoniae in sclerotic heart valoes of patients which aortic valoe has replacement / C. Nystrom--Rosander, S. Theiiin, E. Hyelm // Scand. J. Infecting. Dis. 1997. - Vol. 29 (4).-P. 361-365.

130. O'Connor, C.M. Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events. The WIZARD study: A randomized controlled trial / C.M. O'Connor, M.W. Dunne, M.A. Pfeffer M.A. // JAMA.- 2003.- Vol. 29.1. P. 1459-1466.

131. Oxidative modification of low-density lipoprotein by human polymorphonuclear leucocytes to a form recognised by the lipoprotein scavenger pathway / M. Katsura, L.A. Forster, G.A. Ferns, E.E. Anggard // Biochem. Biohys.- 1994. Vol. 1213. - P. 231-237.

132. Pilote, L. Antibiotics against Chlamydia pneumoniae and prognosis after acute myocardial infaction / L. Pilote, L. Green // Am. Heart J.- 2002.-Vol. 143.- P. 294-300.

133. Plasma Lipoproteins (New Comprehensive Biochem., 14) / Gotto A. M., ed.: Elsevier, Amsterdam, New York, Oxford, 1987.

134. Porter, N. A. Mechanisms of free radical oxidation of unsaturated lipids / N.A. Porter, S.F. Caldwell, K.A. Mills // Lipids. 1995. - Vol. 30. - P. 277-290.

135. Portman, O.W. Alexander M. Metabolism of native and acetylated low density lipoproteins in squirrel monkeys with emphasis on aortas with varying severities of atherosclerosis / O.W. Portman, J.P. O'Malley // Atherosclerosis. 1987.-Vol. 66.-P. 227-235.

136. Production of platelet-derived growth factor-like mitogen by smooth-muscle cells from human atheroma / P. Libby, S.J. Warner, R.N. Salomon,

137. K. Birinyi //N.Engl. J. Med.-1988. Vol. 318. - P. 1493-1498.

138. Production of Creactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina / F. Haverkate, S. Thompson, S. Руке et al. // Lancet. -1997. Vol. 349.- P. 462-466.

139. Prospective study of Chlamydia pneumoniae IgG- seropositivity and risks of future myocardial infarction / P.M. Ridker, R.B. Kundsin, M.J. Stampferet al. // Circulation- 1999. Vol. 99.- P. 1161-1164.

140. Pryor, W. A. Vitamin E and heart disease: basic science to clinical intervention trials / W.A. Pryor // Free Radic Biol Med 2000. - Vol. 28(1). -P. 141-164.

141. Pryor, W.A. Beta carotene: from biochemistry to clinical trials / W.A. Pryor, W. Stahl, C. L. Rock // Nutr. Rev. 2000. - Vol. 58(2). - P. 39-53.

142. Ramirez, J. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis / J. Ramirez // Ann. Intern. Med.- 1996. Vol. 125.- P. 979-982.

143. Randomised secondary prevention trial of azythromycin in patients with coronary artery disease: primary clinical results of the ACADEMIC study

144. J.B. Muhlestein, J.L. Anderson, J.F. Carlquist et al. // Circulation. 2000. -Vol. 102-P. 1755- 1760.

145. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study / E. Gurfinkel, G. Bozovich, A. Daroca et al.

146. Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 404-407.

147. Rao, A.V. Lycopene, tomatoes, and the prevention of coronary heart disease. / A.V. Rao // Exp. Biol. Med. (Maywood ) 2002.- Vol. 227(10). - P. 908-913.

148. Reduction in carotid arterial wall thikness using lovastatin and dietary therapy: A randomized, controlled clinical trial / H. Hodis, W. Mack, L. LaBree, et al. // An. Intern. Med. 1996. - Vol. 124. - P. 548-556.

149. Relation of antibiotic use to risk of myocardial infarction in the general population / J.A. Luchsinger, A. Pablos-Mendes, C. Knirsch et al. // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89. - P. 18-21.

150. Resta, O. Chlamydia pneumoniae infection in Italian patients / O.

151. Resta, R. Monno, A. Saracino // Monaldi. Box. Area. Dis. 1995. - Vol. 50 (3).-P. 173-176.

152. Rosenfeld, M.E. Fatty streak initiation in Watanabe Heritable Hyperlipemic and comparably hypercholesterolemic fat-fed rabbits / M.E.

153. Rosenfeld, T. Tsukada, A.M. Gown // Arteriosclerosis. 1987. - Vol. 7. - P. 9-23.

154. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. / R. Ross // Nature.-1993. Vol. 362. - P. 801-809.

155. Saikku, P. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study / P. Saikku, M. Leinoneh, L. Tenkanen // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 116. - P. 273-278.

156. Serologic evidence of an association of a novel chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction / C. Meier, L. Derby, S. Jick et al. // Lancet. 1998.- Vol. 2.- P. 983-986.

157. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction / P. Saikku, M. Leinonen, K. Manila et al. // Lancet. 1988. - Vol. 2. - P. 983-986.

158. Severe neonatal Chlamydial pneumonitis / M. Sagy, Z. Barzilay, J. Yahav et al. // American Journal of Diseases in Children. 1980. - Vol. 134. - P.89 90.

159. Simopoulos, A.P. The Mediterranean diets: What is so special about the diet of Greece? The scientific evidence / A.P. Simopoulos // J. Nutr. 2001. - Vol. 131(11).-P. 3065-3073.

160. Smith, L.L. Review of progress in sterol oxidations: 1987-1995 / L.L. Smith// Lipids. 1996. - Vol. 31. - P. 453-487.

161. Steinberg, D. Lipoproteins and the pathogenesis of atherosclerosis / D. Steinberg//Circulation. 1987.- Vol. 76. - P. 508-514.

162. Studies on the pathogenesis of atherosclerosis. I. Adhesion and emigration of mononuclear cells in the aorta of hypercholesterolemic rat Am / I. Joris, T. Zand, J.J. Nunnari et.al. //J. Pathol.-1983. Vol. 113. - P. 341-358.

163. Tertov, V.V. Lipoprotein aggregation as an essential condition of intracellular lipid accumulation caused by modified low density lipoproteins / V.V. Tertov, I.A. Sobenin, Z.A. Gabbasov // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1989. Vol. 163. - P. 489-494.

164. Tertov, V.V. Molecular biology of atherosclerrosis. Proc. 57th Europ. Atherosclerosis Soc. Meet / V.V. Tertov, I.A. Sobenin, A.N. Orechov // Ed. M.J.Halpern. John Libbey & Company Ltd. 1992. -P. 37-44.

165. Tertov, V.V. Characteristics of low density lipoprotein isolated from circulating immune complexes / V.V. Tertov, I.A. Sobenin, A.N. Orechov //Atherosclerosis. 1996. - Vol. 122.- P. 191-199.

166. Tertov, V.V. Apolipoprotein B-bound lipids as a marker for evaluation of low density lipoprotein oxidation in vivo / V.V. Tertov, V.V. Kaplun,

167. S.N. Dvoryantsev // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 214.-P. 608-613.

168. The effect of long-term dietary supplementation with antioxidants / M. Meydani, R.D. Lipman, S.N. Han et.al. // Ann. N Y. Acad. Sci. 1998.-Vol. 854. -P. 352-360.

169. The role of sulfur-containing amino acids in superoxide production and modification of low density lipoprotein by arterial smooth muscle cells

170. J.W. Heinecke, H. Rosen, L.A. Suzuki, A. Chait // J. Biol. Chem. 1987.1. Vol. 262.-P. 10098-10103.

171. Thorn, D. Chlamydia pneumoniae strain TWAR ntibody and angiographically demonstrated coronary artery disease / D. Thorn, S. Wang, J.T. Grayston

172. Arterioscler. Tiromb.- 1991.-Vol. 11.-P. 547-551.

173. Thorn, D. Association of prior infection with Chlamydia pneumoniae and angiographically demonstrated coronary artery disease / D. Thorn, J. Grayston, D. Siscovick //JAMA. 1992. - Vol. 268. - P. 68-72.

174. Unbroken isolation and the characteristic of Chlamydia pneumoniae from the patient with absent minded panbronchiolitis / N. Miyashita,

175. A. Matsumoto, J. Kutota et al. // Mucrobiol. Immunol. 1996. - Vol. 40. -P. 547-552.

176. Von Hertzen, L. Chlamydia pneumoniae itibody in chronical obstructive lungs disease / L. Von Herten, R. Isoaho // Int. J. Epidemiol.1996.-Vol.25. -P. 658-664.

177. Vercelloti, G.M. Potential role of viruses in thrombosis and atherosclerosis / G.M. Vercelloti // Trends. Cardiovasc. Med.-1995.-Vol.5.-P. 1 128-1 133.

178. Vorchheimer, D.A., Fuster V. Inflammatory markers in coronary artery disease / D.A. Vorchheimer // JAMA- 2001.- Vol.286.-P. 2154-2155.

179. Wald, N.J. Chlamydia pneumoniae infection and mortality from ischaemic heart disease: large prospective study / N.J.

180. Wald, M.R. Law, J.K. Morris // BMJ.- 2000.- Vol.321. -P. 204207.

181. Weisburger, J.H. Lifestyle, health and disease prevention: the underlying mechanisms / J.H. Weisburger // Eur. J. Cancer. Prev.- 2002.- Vol. 11.- P. 1-7.

182. Wilkins, G. M. The effects of free radical scavengers on the oxidation of low-density lipoproteins by macrophages / G.M. Wilkins, D.S. Leake //Biochim. Biophys. Acta. 1994.- Vol. 1215. - P. 250-258.

183. Wimmer, М. Association of Chlamydial infection with cerebrovascular disease / M. Wimmer, R. Sandmann-Strupp, P. Saikku // Stroke. 1996. -Vol. 27.-P. 2207-2210.

184. Witztum, J. L. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis / J.L. Witztum, D. Steinberg // J. Clin. Invest.- 1991. Vol. 88.1. P. 1785-1792.

185. Witztum, J. L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis / J.L. Witztum // Lancet. 1994. Vol. 344. - P. 793-795.

186. Yan, L. J. Comparison between copper- mediated and hypochlorite-mediated modifications of human low density lipoproteins evaluated by protein carbonyl formation / L.J. Yan, J.K. Lodge, M.G. Traber // J. Lipid.

187. Res.- 1997. Vol. 38. - P. 992-1001.

188. Yla-Herttuala, S. Rabbit and human atherosclerotic lesions contain IgG that recognizes epitopes of oxidized LDL / S. Yla-Herttuala, W. Palinski

189. Arterioscl. Thrombosis. 1994. - Vol. 14. - P. 32-40.