Сорафениб в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака на фоне хронических заболеваний печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Бисовская, Юлия Вадимовна

• Бисовская, Юлия Вадимовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Бисовская, Юлия Вадимовна

СПИСОК СОКРАЩЕИЙ................................................................3

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................5

Актуальность темы............................................................................................5

Цель исследования.............................................................................................6

Задачи исследования........................................................................................6

Научная новизна........................................................................7

Практическая значимость................................................................................7

Объем и структура диссертации......................................................................8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................9

1.1. Эпидемиология ГЦР....................................................................................9

1.2. факторы риска развития гцр....................................................12

1.3. Диагностика цирроза................................................................................16

1.3. Диагностика ГЦР.......................................................................................21

1.4. Методы лечения ГЦР.................................................................................22

1.6. Лекарственное лечение ГЦР....................................................................25

1.6.1 Виды лекарственной терапии до сорафениба....................................25

1.6.2 Направленная молекулярная терапия..................................................27

1.6.3 Сорафениб в лечении ГЦР.....................................................................29

1.6.4 Другие таргетные препараты, изучавшиеся при распространенном ГЦР....................................................................................................................35

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..........................................................40

2.1. Характеристика больных ........................................................................40

2.2. Методы обследования..............................................................................41

2.3. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ...................................................................43

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ..................................................................................45

3.1. Распространенность факторов риска развития ГЦР в российской

когорте паицентов...........................................................................45

3.2 Сорафениб в качестве I линии химиотерапии в российской когорте

пациентов с ГЦР.............................................................................................53

3.2 .¡Характеристика больных...........................................................53

3.2.2.Нежелательные явления ......................................................................57

3.2.3.Эффективность сорафениба................................................................66

3.4.Сравненние эффективности сорафениба у больных с ГЦР в двух

когортах: Россия и Европа.............................................................................73

34.1. Характеристика больных.....................................................................73

3.4.2. Эффективность лечения......................................................................80

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................83

ВЫВОДЫ..............................................................................................................89

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................................91

ЛИТЕРАТУРА.....................................................................................................92

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сорафениб в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака на фоне хронических заболеваний печени»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) занимает 6 место по заболеваемости и 3 место по смертности от онкологических заболеваний в мире. По статистике каждый год в мире регистрируется более 600 ООО новых случаев ГЦР (10). При этом заболеваемость ГЦР значительно варьирует в зависимости от географических регионов мира, что связано с различной распространенностью факторов риска ГЦР, в первую очередь, вирусных гепатитов В и С (26).

В Российской Федерации по данным за 2012 г. первичный рак печени располагается на 19 месте в структуре заболеваемости и на 9 месте в структуре смертности от онкологических заболеваний (2) (2) (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2014). Заболеваемость среди мужчин составляет 3,9 случаев на 100 000 населения, среди женщин — 1,9 случаев на 100 000 населения; смертность от первичного рака печени среди мужчин составляет 5,3 случая на 100 000 населения, среди женщин - 2.3 случая на 100 000 населения. При этом остается открытым вопрос о распространенности факторов риска, на фоне которых развивается ГЦР в российской популяции больных.

Неудовлетворительные результаты лечения ГЦР связаны, прежде всего, с поздней выявляемостыо, а также с наличием тяжелой сопутствующей патологии печени, такой как цирроз печени в исходе хронического гепатита В и/или С или алкогольной болезни печени, значительно ухудшающих прогноз жизни этих пациентов. Пятилетняя выживаемость для всех стадий не превышает 15%, а общая продолжительность жизни пациентов с распространенным ГЦР в среднем составляет не более 6 месяцев. В терапии таких больных ведущее значение приобретают консервативные методы лечения (46).

До 2008 г. эффективных препаратов для лечения распространенного ГЦР не существовало. Стандартом лечения считалась симптоматическая терапия или различные доксорубицин-содержащие схемы химиотерапии, не увеличивающие общую выживаемость у этой группы пациентов. Улучшение результа-

5

тов лечения распространенного ГЦР стало возможным с появлением нового мультикиназиого ингибитора сорафениба, показавшего в клинических исследованиях увеличение продолжительности жизни на 3-4 месяца у пациентов с распространенным ГЦР и компенсированной функцией печени (класс А по Child-Pugh) (20, 49).

Эффективность сорафениба ранее не изучалась в российской популяции пациентов с распространенным ГЦР. Также до конца не определен вопрос целесообразности назначения сорафениба пациентам с субкомпеисированным нарушением функции печени (класс В по Child-Pugh).

Цель исследования Оценить эффективность и безопасность таргетной терапии мультикипаз-ным ингибитором сорафенибом распространенного ГЦР на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести в российской популяции больных. Оцепить распространенность факторов риска ГЦР в российской популяции больных.

Задачи исследования

1. Оценить влияние инфицирования вирусами гепатита В и С и стадии поражения печени, соответствующее циррозу печени, как факторов риска развития ГЦР в российской популяции больных.

2. Изучить эффективность и отдаленные результаты лечения сорафенибом больных с распространенным ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести.

3. Оценить переносимость сорафениба при распространенном ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести.

4. Оценить влияние факторов прогноза на эффективность терапии сорафенибом при распространенном ГЦР, в т.ч. сравнить результаты лечения в российской и австрийской когортах больных в зависимости от наличия

, прогностических факторов.

5. Разработать алгоритм лечения распространенного ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации оценено влияние вирусных гепатитов и стадии поражения печени, соответствующее циррозу печени (ЦП), на риск развития ГЦР. Впервые в РФ изучена эффективность и безопасность сорафениба в лечении распространенного ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени, с проведением анализа результатов лечения в зависимости от прогностических факторов.

Научно-практическая значимость работы

Выявление факторов, определяющих эффективность сорафениба, может принципиально изменить стратегию лечения распространенного ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести, и выделить группу пациентов, в которой можно получить максимальную выгоду от назначения данного препарат с обеспечением индивидуализированного подхода к назначению лечения.

Внедрение результатов в практику

Практические рекомендации диссертации внедрены в повседневную клиническую практику ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН и других лечебных учреждений РФ.

Публикации и апробация работы

Диссертация апробирована и рекомендована к защите 26 февраля 2013г. на совместной научной конференции отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отделения диагностики опухолей, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии ФГБУ «РОПЦ им. H.H. Блохина»

РАМН. Материалы работы докладывались на конференциях; по результатам диссертационной работы опубликовано 3 научные статьи; также данные представлены в двух международных сборниках тезисов.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста. Состоит из списка сокращений, введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение результатов), заключения, выводов и списка литературы. Работа содержит 16 таблиц и проиллюстрирована 26 рисунками. Список литературы содержит 82 источников на русском и английском языках.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Эпидемиология ГЦР

К факторам риска ГЦР — наиболее частой злокачественной опухоли ге-патобилиарной системы — относится цирроз печени в исходе различных хронических заболеваний печени, таких как вирусные гепатит В и/или С (29, 34), алкогольная болезнь печени (52), неалкогольная жировая дистрофия печени (7) и некоторые хронические заболевания печени (10). В связи с этим заболеваемость ГЦР варьирует в отдельных регионах мира в зависимости от распространенности факторов прогноза. Например, хронический гепатит В — основная причина ГЦР в Азии и Африке, а гепатит С — в Европе, Японии и Северной Америке (26). Ретроспективный анализ данных в центрах трансплантации печени в США показал, что вирусом гепатита С было инфицировано 50 % больных, вирусом гепатита В — 15 %, при этом примерно у 5 % больных выявлены маркеры обоих вирусных гепатитов (Рис. 1) (47, 72)

Европа Северная Америка

Азия & Африка*

Япония

Рисунок 1:Факторы риска развития ГЦР в мире: фиолетовый - вирусный гепатит С, синий — вирусный гепатит В, оранэюевый — алкоголь, зеленый - другие факторы.

С повышенным риском ГЦР связаны также относительно редко встречающиеся врожденные нарушения метаболизма (наследственный гемохроматоз, хроническая гематопорфирия, дефицит С i-антитрипсина и болезнь Вильсона— Коновалова), аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз (10).

В настоящее время растет число доказательств связи ГЦР с последствиями неалкогольной жировой дистрофии печени, например неалкогольного сте-атогепатита (т. е. спектра состояний, гистологически характеризующихся воспалением и стеатозом печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем), на фоне метаболического синдрома или сахарного диабета (26, 27, 67). Известно также, что факторами риска ГЦР служат чрезмерное потребление алкоголя и воздействие афлатоксииов (естественных продуктов жизнедеятельности грибов рода Aspergillus, обнаруживаемых в различных зерновых) (10, 26, 67).

В большинстве случаев факторы риска ГЦР совпадают с факторами риска цирроза печени. Установлено, что цирроз печени наблюдается у 60-80 % больных ГЦР, причем в США и Европе этот показатель, возможно, приближается к 90 % (26, 27, 67).

В большинстве исследований, посвященных оценке риска развития ГЦР у лиц, инфицированных вирусом гепатита С, основное внимание уделяется больным с циррозом. Следует отметить, что отдельные немногочисленные данные свидетельствуют о том, что ГЦР может развиваться у некоторых пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, с мостовидным фиброзом печени при отсутствии явного цирроза (24, 73). При этом в некоторых популяциях больных хроническим гепатитом В (т.е. у носителей вируса) установлен повышенный риск ГЦР при отсутствии цирроза, особенно при наличии других факторов риска (37, 51, 77). По ориентировочным данным, у 30-50 % больных хроническим гепатитом В, у которых развился ГЦР, цирроза не было.

Среди прочих, к факторам риска развития ГЦР у носителей вируса гепатита В без проявлений цирроза печени относятся активная репликация вируса, высокий уровень ДНК вируса гепатита В, семейный анамнез ГЦР, мужчины азиатского происхождения > 40 лет, женщины азиатского происхождения > 50 лет, лица африканского происхождения > 20 лет.

Считается, что цирроз печени является предпосылкой для развития ГЦР у лиц с наследственными метаболическими заболеваниями печени или аутоиммунным поражением печени (29). Несмотря на то, что механизмы развития ГЦР различаются в зависимости от сопутствующего заболевания, ГЦР обычно наблюдается у лиц с гистологическими изменениями в печени. Следовательно, любое хроническое заболевание печени представляет собой потенциальный риск развития ГЦР.

В США отмечается рост заболеваемости ГЦР, особенно среди лиц, инфицированных вирусом гепатита С. Хронический гепатит С наблюдается примерно у 4 млн американцев, ежегодная заболеваемость ГЦР среди больных с циррозом печени, связанным с гепатитом С, составляет 2-8 %. Рост заболеваемости ГЦР, связанным с гепатитом С, несмотря на снижение в США числа случаев инфицирования вирусом гепатита С в год, можно объяснить продолжительным промежутком между инфицированием и развитием рака (25, 27).

В США примерно 1,5 млн человек больны хроническим гепатитом В. Результаты проспективного контролируемого исследования показали, что ежегодная заболеваемость ГЦР у носителей вируса без цирроза печени составляет 0,5 %, с циррозом печени — 2,5 %. При этом отмечена широкая вариабельность заболеваемости ГЦР среди больных хроническим гепатитом В (25, 27).

По оценкам специалистов, распространенность неалкогольного стеатогепати-та в США составляет около 3-5 %, а это немалая субпопуляция с риском цирроза и ГЦР. В одном исследовании с медианой наблюдения 3,2 года ГЦР развился у 12,8% из 195 больных с циррозом, связанным с пеалкогольным стеатогепатитом; ежегодная заболеваемость ГЦР составила 2,6% (15). Следует сказать, что результаты нескольких исследований показали, что вероятность развития ГЦР у боль-

11

пых циррозом, связанным с неалкогольным стеатогепатитом, несколько ниже, чем у больных с циррозом, обусловленным гепатитом С.

Ежегодная заболеваемость ГЦР, связанным с определенными состояниями (например, наследственным гемохроматозом) или воздействием алкоголя, точно неизвестна. В первом случае это обусловлено редкостью заболевания. Во втором — на анализ заболеваемости ГЦР среди лиц с алкогольным циррозом печени влияют другие факторы риска (например, вирусный гепатит), также способствующие развитию ГЦР.

Факторы риска развития ГЦР Независимыми факторами риска развития ГЦК признаны мужской пол, возраст, курение, повышенная масса тела, инсулинорезистентность и такие сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет и др. Как правило, заболеваемость ГЦК напрямую зависит от продолжительности, тяжести и стадии заболевания печени. В 70-90% случаев ГЦК развивается на фоне цирроза печени. Инфекция вирусом гепатита В (НВУ) и гепатоцеллюлярпая карцинома

Высокая распространенность гепатита В объясняет наибольшую заболеваемость ГЦК в странах Африки и Азии. Результаты проспективных исследований Веаз1еу е1 а1. показали, что заболеваемость ГЦК в такой популяции ежегодно возрастает на 0,5%, а среди пациентов с циррозом печени вирусной В этиологии - на 2,5%. В целом, вероятность развития ГЦК у инфицированных вирусом гепатита В больных в 100 раз выше, чем в общей популяции.

По данным различных авторов, на сроки развития опухоли у больных НВУ значительное влияние оказывают наличие НВеА& высокая вирусная нагрузка (>100000 копшТшл) и генотип вируса НВУ. Доказано, что проведение противовирусной терапии у больных с НВУ инфекцией влияет на показатели заболеваемости первичным раком печени. Исследования на Тайване показали, что заболеваемость ГЦК в популяции больных с НВУ (апИ-ИВе положительных), которым проводилось лечение интерфероном, была значительно ниже по сравнению с группой больных, среди которых противовирусная терапия не проводилась. Кроме того, результаты других исследований показали, что

лечение ламивудином больных с циррозом печени вирусной В этиологии значимо снижало заболеваемость ГЦК. В среднем ГЦК развивается через 20-30 лет течения НВУ инфекции и формируется в 70-90% случаев уже на стадии цирроза печени.

Механизм канцерогенеза при инфекции ИВУ изучен ие до конца. Известно, что опухоль развивается на фоне длительно протекающего воспаленя в ткани печени, сопровождающегося ускоренной регенерацией гепатоцитов. Внедрение вирусной ДИК приводит к возникновению точечных мутаций, де-леций и транслокаций в различных локусах и, в то же время, повышает восприимчивость ДНК клеток к факторам внешней среды. Активная репликация вирусной ДНК напрямую стимулирует злокачественную трансформацию, увеличивая вероятность включения вирусных генов в локусы, где расположены как клеточные проонкогены, так и гены, отвечающие за опухолевую супрессию. Возможно также, что вирус влияет на их регуляторные механизмы, что приводит к нарушению стабильноеI и генома гепатоцитов. Инфекция вирусом гепатита С (НСУ) и гепатоцеллюляриая карцинома

Воздействие вируса гепатита С на ткань печени аналогично таковому при НВУ-инфекции и выражается в развитии фиброза и цирротических изменений. Значительную роль, как и при НВУ инфекции, играет возраст пациента к моменту инфицирования, а также мужской пол, курение, употребление алкоголя, коинфекция вирусом гепатита В, сопутствующие заболевания. РНК вируса гепатита С не спосособна встраиваться в геном клеток печени, поэтому как возможный механим развития опухоли рассматривается помимо цирроти-ческой трансформации, еще и торможение вирусом апоптоза, направленного на элиминацию клеток с поврежденной ДНК. Последние исследования выявили, что после проведения противовирусной терапии, при получении устойчивого вирусологического ответа было отмечено значительное уменьшение риска развития ГЦК, как и в случае НВУ-инфекции.

Стоит обратить внимание на гот очень важный факт, что снижение заболеваемости ГЦК было отмечено и в группе пациентов, среди которых про-

тивовирусная терапия не привела к формированию устойчивого вирусологического ответа. Коинфекция ВИЧ

Еще одним отрицательным прогностическим фактором, влияющим на развитие ГЦК у пациентов, инфицированных вирусами гепатитов В и С, служит коинфекция ВИЧ. У таких пациентов наблюдается более стремительное прогрессирование заболевания печени. Па стадии цирроза данная группа больных также имеет более высокий риск развития опухоли печени. Пол пациента и гепатоцеллюлярный рак

По данным различных авторов соотношение заболевших мужчин и женщин колеблется от 4:1 до 2:1. Более высокий уровень заболеваемости среди мужчин ранее связывали исключи 1ельно с более частым инфицированием вирусами гепатита В и С, более частым употреблением алкоголя, курением, чаще встречающимся ожирением. Несколько исследований, проведенных на Тайване и в других странах, показали, что существует прямая зависимость между уровнем тестостерона в крови больных, инфицированных вирусом гепатита В, и заболеваемостью ГЦК. Кроме того, последние экспериментальные данные доказывают влияние эстрогенов на снижение степени действия повреждающих агентов на ткань печени. В недавнем исследовании с1 а1. изучалась

мышиная модель ГЦК, развитие которой индуцировалось введением диэтил-нитрозамина. Данное вещество приводи т к повреждению печени, что проявляется апоптозом и клеточной смертью, за чем следует активная пролиферация. Рис. 1. Через несколько месяцев от воздействия на печень диэтилнитрозами-ном в 100% случаев у особей мужского пола и лишь в 30% случаев у особей женского пола сформировалась ГЦК. Naugler е1 а1. объясняют этот факт про-тектнвным влиянием эстрогенов. Ключ к этому механизму - уровень провос-палительного цитокипа ИЛ-6 после введения диэтилнитрозамина. Авторы показали, что после введения данного вещества у мышей мужского пола отмечались более высокие значения сывороточных трансаминаз, был более выражен апоптоз и клеточная пролиферация в сравнении с особями женского пола. Вве-

дение самцам эстрогенов снижало уровень трансаминаз до такового у самок, а овариоэктомия у самок приводила к повышению AJIT и ACT до уровня самцов.

Авторы показали, что добавление эстрогенов к купферовским клеткам, изолированным из ткани печени, уменьшает транскрипцию гена ИЛ-6 после экспозиции их некротизированным гепатоци гам. Таким образом, высказано предположение об эстроген-опосредованном уменьшении продукции ИЛ-6 купферовскими клетками с уменьшением риска развития рака у мышей-самок. Возраст пациента и генатоцеллюлярный рак

Общепризнано, что показатели заболеваемости ГЦК кореллируют с длительностью заболевания печени. Учитывая, что одним из важнейших факторов риска развития ГЦК служи т инфекция вирусами гепатитов В и С, на возраст заболевших ГЦК влияет путь передачи вируса и возраст на момент инфицирования. В Японии, где заражение гепатитом С происходит в среднем и зрелом возрасте, средний возраст заболевших ГЦК составляет 70-80 лет. В странах Азии и Африки, где более распространена инфекция вирусом гепатита В и вертикальный путь передачи от матери к ребенку, средний возраст больных значительно меньше и составляет 40-50 лет.

В последнее время отмечена тенденция к уменьшению возраста заболевших ГЦК, который в настоящее время колеблется от 45 до 60 лет. Заболеваемость ГЦК в популяции, средний возраст в которой составил 70 лет, увеличивалась на 1 % ежегодно.

Первичное обследование пациентов с ГЦР

Основа первичного обследования больного с диагнозом ГЦР — это комплексная оценка этиологии заболевания печени, включая определение маркеров гепатита В и/или С и выявление сопутствующих заболеваний; применение методов визуализации с целью выявления метастазов; оценка функции печени, включая наличие портальной гипертепзии.

Чаще всего метастазы ГЦР обнаруживают в легких, лимфоузлах брюшной

полости и костях. Следовательно, при первичном обследовании рекомендуется

15

выполнять визуализирующее исследование грудной клетки и сканирование костей (при наличии жалоб па боль в костях либо если больному предполагается пересадка печени). Трехфазная КТ или МРТ позволяют оценить опухолевую массу ГЦР, выявить метастазы, в т. ч. в лимфоузлах; установить прорастание опухоли в сосуды; оценить наличие портальной гипертензии; определить размер и локализацию ГЦР и степень поражения печени. Если предполагается выполнить резекцию, эти методы позволяют оцени ть отношение оставляемой части печени ко всему ее объему.

Оценку функции печени начинают с определения уровня билирубина сыворотки, активности аспартатаминотрапсферазы (ACT), алапинаминотрансферазы (AJ1T), щелочной фосфатазы (ЩФ), протромбинового времени (ПВ)/международпого нормализованного отношения (MHO), уровня альбумина и общего белка. Также рекомендуется исследовать функцию почек (т. е. азот мочевины крови и креатинин). Эти показатели применяют в качестве прогностических маркеров, если у больного имеется хроническое заболевание печени. Также определяют активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и выполняют полный общий анализ крови (OAK).

Диагностика цирроза печени

Цирроз печени является морфологическим диагнозам, который устанавливается по результат гистологического исследования биоптата печени по шкале METAVIR(6, 46) . Биопсия печени На сегодняшний день является "золотым стандартом" диагностики заболеваний печени. Эта процедура используется для мониторинга морфологической картины печени в протоколах всех исследований и официально рекомендована к применению. Она позволяет определить степень воспаления печени, картину ее повреждения и стадию фиброза, а также сопутствующие болезни печени: жировой гепатоз печени (стеатоз или стеато-гепатит), алкогольный гепатит. Возможность детального определения степени фиброзных изменений в печени очень важна и для оценки темпов развития гепатита.

В процессе биопсии при помощи специальной иглы получают кусочек печени диаметром около 1 мм и длиной около 1,5-3 см. Процедура проходит под местным обезболиванием и под контролем УЗИ, так, что врач, проводящий исследование, может контролировать ход иглы. Это позволяет сделать манипуляцию безопасной, т.к. исключает возможность повреждения сосудов и желчных ходов.

Для оценки морфологической картины используются различные бальные системы. Степень активности хронического гепатита чаще всего оценивают полуколичественным гистологическим индексом активности (МГА), известным также как система Кноделля (балльная оценка разных компонентов повреждения). Однако следует отметить, что лишь первые три составляющие отражают степень активности, тогда как четвертая — стадию процесса (табл.1) Таблица 1. Индекс гистологической активности

Компоненты Диапазон цифровой оценки )

1. Перипортальный некроз с наличием мо, 0—10

стовидных некрозов или без них i

2. Интралобулярпая дегенерация и фокаль- j ный некроз !

3. Портальное воспаление ; 0—4

4. Фиброз 0—4

По шкале МЕТА VIR активности присваивается индекс (ИГА) АО-АЗ (табл.2)

Таблица 2. Шкала МЕТА VIR. Стадии гистологической активности

Ступенчатые некрозы Лобулярное воспаление ИГА

0 (нет или мягкое) АО

0 (нет) _ _ ________ . _ _____

1 (умеренное) AI

2 (выраженное)

А2

0,1

А1

1 (мягкие)

2

А2

0,1

2 (умеренные)

2

АЗ

3 (выраженные)

0,1,2

Подводя итог, можно отметить, что биопсия имеет преимущества над другими методами, т.к. наиболее достоверно определяет как стадию гепатита, так и степень выраженности некровоспалительного процесса (активность), позволяет выявить сопутствующие заболевания печени, оценивать эффективность терапии.

Недостатками метода являются - риск осложнений (менее 1%), человеческий фактор в интерпретации результатов (правильная оценка морфологической картины требует высокой квалификации специалиста), вероятность некачественного забора биопата (менее 5 портальных трактов, узлы регенерации). Противопоказаниями к проведению биопсии, являются гемангиома, кисты печени, нарушения коагуляции, недостаточность дыхания, выраженный холестаз. Фиброскан (эластография печени)

Может рассматриваться как альтернатива биопсии печени, в случае невозможности ее проведения. Это сравнительно новая, неинвазийная методика определения степени фиброза печени. В основу аппарата Фиброскан ('Ть ЬгоБсап") положена эластометрия печени - методика определения фиброза печени с помощью упругих волн. Фибросканирование печени происходит следующим образом. Ультразвуковые сигналы используются для измерения скорости распространения упругой волны в печени.

На основании скорости определяется эластичность печени. Полученный результат выражается в килопаскалях (кПа) и позволяет четко распределять

больных по стадиям заболевания от F0 до F4 по системе МЕТА VIR. По результатам сравнительных исследований, информативность метода составляет при фиброзе:

• F0-F1 88-90%

• F2-F3 90-94%

• F4 94-98%: Преимуществами методики являются ее неинвазивность, отсутствие побочных эффектов и осложнений, немедленный результат, получаемый сразу после окончания исследования, возможность использовать аппарат для мониторинга проводимой терапии и оценки ее эффективности. Недостатки: отсутствие возможности оценки выраженности некровоспали-тельного процесса, пеииформативиость у пациентов с избытком подкожного жирового слоя, возможное искажение значения результатов у пациентов в стадии биохимической ремиссии, с острым воспалением и с острым гепатитом. Процедура не рекомендована пациентам с кардиостимуляторами и беременным женщинам.

Фибротесгы Фибротесты (BioPredictive, Франция) позволяют оценить повреждения печени (фиброз печени,гепатоз) с помощью специфических биомаркеров венозной крови. Фибротест печени также использует данные о возрасте, весе, росте и поле пациента.

Достоинствами метода являются возможность определения степени активности, стадии фиброза и степени стеатоза, минимальные побочные эффекты, низкий коэффициент вариабельности результатов (менее 5%), отсутствие противопоказаний.

Недостатки: низкая информативность для пациентов с гемолизом, синдромом Жильбера, острым гепатитом, острым воспалением, подпеченочным холеста-зом, невысокая прогностическая ценность при определении смежных стадий F2/F3.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бисовская, Юлия Вадимовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. American Liver Tumor Study Group Modified Tumor-Node-Metastasis (TNM) Staging Classification. In: UNOS/OPTN policy 3.6.4.4; 2006. p. http ://vv\vvv.optn .org.

2. Давыдов М.И. Аксель E.M. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. . Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2014;Т20:(приложение 1).

3. Abou-Alfa G, Johnson Р, Knox J, Davidenko I, Lacava J, Leung T, et al. Preliminaiy results from a Phase II, randomized, double-blind study of sorafenib plus doxorubicin versus placebo plus doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer Supplements 2007;5 259.

4. Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox JJ, Capanu M, Davidenko I, Lacava J, et al. Doxorubicin Plus Sorafenib vs Doxorubicin Alone in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Trial. JAMA 2010;304:2154-2160.

5. Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S, Amadori D, Santoro A, Figer A, et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:4293-4300.

6. Anders RA, Kamel IR. Biopsy considerations in the diagnosis of hepatic masses. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:541-544.

7. Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R, Tamimi ТА, Feldstein AF, Zein NN. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010;51:1972-1978.

8. Becker G, Allgaier HP, Olschewski M, Zahringer A, Blum HE. Long-acting octreotide versus placebo for treatment of advanced HCC: a randomized controlled double-blind study. Hepatology 2007;45:9-15.

9. Berns A. Cancer: The blind spot of p53. Nature 2010;468:519-520.

10. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol 2013;58:593-608.

11. Breuhahn K LT, Schirmacher P. . Dysregulation of growth factor signaling in human hepatocellular carcinoma. Oncogene 2006:3787-3800.

12. Bruix J, Llovet JM. Major achievements in hepatocellular carcinoma. Lancet 2009;373:614-616.

13. Bruix J, Raoul JL, Sherman M, Mazzaferro V, Bolondi L, Craxi A, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: subanalyses of a phase III trial. J Hepatol 2012;57:821-829.

14. Cainap C, Qin S, Huang W-T, Chung I-J, Pan H, Cheng Y, et al. Phase III trial of linifanib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 2012;30:A249.

15. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-1638.

16. Castells A, Bruix J, Bru C, Ayuso C, Roca M, Boix L, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with tamoxifen: a double-blind placebo-controlled trial in 120 patients [ see comments]. Gastroenterology 1995;109:917-922.

17. Chalasani N, Clark WS, Martin LG, Kamean J, Khan MA, Patel NH, et al. Determinants of mortality in patients with advanced cirrhosis after transjugular intrahepatic portosystemic shunting. Gastroenterology 2000;118:138-144.

18. Chao Y. LCP, Chau G.Y. et al. . Prognostic significance of vascular endothelial growth factor, basic fibroblast growth factor, and angiogenin in patients with resectable hepatocellular carcinoma after surgery Ann. Surg. Oncol. 2003; 10:P. 355362.

19. Cheng A-L, Kang Y-K, Lin D-Y, Park J-W, Kudo M, Qin S, et al. Sunitinib Versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Cancer: Results of a Randomized Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology 2013.

20. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:25-34.

21. Chevret S, Trinchet JC, Mathieu D, Rached AA, Beaugrand M, Chastang C. A new prognostic classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire. J Hepatol 1999;31:133-141.

22. Chow P, Kiat TC, Choo TB, Machin D. Tamoxifen in hepatocellular carcinoma [letter; comment]. Lancet 1998;352:819-820.

23. Colombo M, Donato MF. Prevention of hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;25:155-161.

24. De Mitri MS, Poussin K, Baccarini P, Pontisso P, A DE, Simon N, et al. IICV-associated liver cancer without cirrhosis [see comments]. Lancet 1995;345:413-415.

25. El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in USA. Hepatol Res 2007;37:S88-S94.

26. El-Serag HB. Epidemiology of Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2012; 142:1264-1273 .el 261.

27. El-Serag HB, Rudolph K.L. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132:2557-2576.

28. Farinati F, Salvagnini M, de Maria N, Fornasiero A, Chiaramonte M, Rossaro L, et al. Unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective controlled trial with tamoxifen. J Hepatol 1990; 11:297-301.

29. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35-50.

30. Feun L.G. LD, Moon J. et al. . Sorafenib in hepatocellular carcinoma (HCC) patients after liver transplantation J. Clin. Oncol. 2009; Vol. 27.:(suppl; abstr. el5579).

31. Flecken T, Schmidt N, Spangenberg HC, Thimme R. [Hepatocellular carcinoma - from immunobiology to immunotherapy]. Z Gastroenterol 2012;50:47-56.

32. Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Sole M, Ayuso JR, et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the

noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. I-Iepatology 2008;47:97-104.

33. I-Iuynh II, Ngo VC, Fargnoli J, Ayers M, Soo KC, Koong HN, et al. Brivanib alaninate, a dual inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and fibroblast growth factor receptor tyrosine kinases, induces growth inhibition in mouse models of human hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2008;14:6146-6153.

34. Ioannou GN, Splan MF, Weiss NS, McDonald GB, Beretta L, Lee SP. Incidence and Predictors of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:938-945 e934.

35. Izzo F, Colombo M, Leroy V, Blanc J-F, Johnson P, Fenwick S, et al. Observations of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Management Patterns from the Global HCC BRIDGE Study: Second Interim Analysis of the European (EU) Cohort. J Hepatol 2012;56 (Suppl.):A2557.

36. Johnson PJ, Qin S, Park JW, Poon RT, Raoul JL, Philip PA, et al. Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study. J Clin Oncol 2013;31:3517-3524.

37. Jung KS, Kim SU, Ahn SH, Park YN, Kim do Y, Park JY, et al. Risk assessment of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma development using liver stiffness measurement (FibroScan). Hepatology 2011;53:885-894.

38. Kaposi-Novak P LJ, Gómez-Quiroz L, Coulouarn C, Factor VM, Thorgeirsson SS. Met-regulated expression signature defines a subset of human hepatocellular carcinomas with poor prognosis and aggressive phenotype. J Clin Invest 2006;116:1582-1595.

39. Kaseb AO, I-Ianbali A, Cotant M, Hassan MM, Wollner I, Philip PA. Vascular endothelial growth factor in the management of hepatocellular carcinoma: a review of literature. Cancer 2009.

40. Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, Vasilaki A, Moschandrea J, Manousos ON. Treatment of hepatocellular carcinoma with octreotide: a randomised controlled study [see comments]. Gut 1998;42:442-447.

41. Kudo M, Chung H, Osaki Y. Prognostic staging system for hepatocellular carcinoma (CLIP score): its value and limitations, and a proposal for a new staging system, the Japan Integrated Staging Score (JIS score). J Gastroenterol 2003;38:207-215.

42. Lai CL, Lau JY, Wu PC, Ngan II, Chung IIT, Mitchell SJ, et al. Recombinant interferon-alpha in inoperable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Iiepatology 1993;17:389-394.

43. Lai CL, Wu PC, Chan GC, Lok AS, Lin IIJ. Doxorubicin versus no antitumor therapy in inoperable hepatocellular carcinoma. A prospective randomized trial. Cancer 1988;62:479-483.

44. Leung T.W. PYZ, Lau W.Y. et al. . Complete pathological remission is possible with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular carcinoma. Clin. CanccrRes. 1999;Vol. 5. :P. 1676-1681. .

45. Leung TW, Tang AM, Zee B, Lau WY, Lai PB, Leung KL, et al. Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system: a study based on 926 patients. Cancer 2002;94:1760-1769.

46. Lin Z-Z, Hsu C, Hu F-C, Shao Y-Y, Chang D-Y, Yang C-H, et al. Factors Impacting Prognosis Prediction in BCLC Stage C and Child-Pugh Class A Hepatocellular Carcinoma Patients in Prospective Clinical Trials of Systemic Therapy. The Oncologist 2012;17:970-977.

47. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362:1907-1917.

48. Llovet JM, Decaens T, Raoul JL, Boucher E, Kudo M, Chang C, et al. Brivanib in patients with advanced hepatocellular carcinoma who were intolerant to sorafenib or for whom sorafenib failed: results from the randomized phase III BRISK-PS study. J Clin Oncol 2013;31:3509-3516.

49. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390.

50. Llovet JM, Sala M, Castells L, Suarcz Y, Vilana R, Bianchi L, et al. Randomized controlled trial of interferon treatment for advanced hepatocellular carcinoma. I-Iepatology 2000;31:54-58.

51. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661-662.

52. Mancebo A, González-Diéguez ML, Cadahía V, Varela M, Pérez R, Navascués CA, et al. Annual Incidence of Hepatocellular Carcinoma Among Patients With Alcoholic Cirrhosis and Identification of Risk Groups. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 2013; 11:95-101.

53. Marrero J, Venook A, Kudo M, Ye S, Nakajima K, Cihon F, et al. Second interim analysis of GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcisions in unresectable hepatocellular carcinoma [uHCC] and Of its Treatment with sorafeNib): subgroup analysis by initial sorafenib (Sor) dose. Hepatology 2011 ;54 (Suppl. 1):A2192.

54. Miller AA, Murry DJ, Owzar K, Hoi lis DR, Kennedy EB, Abou-Alfa G, et al. Phase I and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction: CALGB 60301. J Clin Oncol 2009;27:1800-1805.

55. Okada S, Okazaki N, Nose H, Yoshimori M, Aoki K. Prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma receiving systemic chemotherapy. Hepatology 1992;16:112-117.

56. Okuda K, Obata H, Nakajima Y, Ohtsuki T, Okazaki N, Ohnishi K. Prognosis of primary hepatocellular carcinoma. Hepatology 1984;4:3S-6S.

57. Okuda K, Peters RL, Simson IW. Gross anatomic features of hepatocellular carcinoma from three disparate geographic areas. Proposal of new classification. Cancer 1984;54:2165-2173.

58. Palmer D HS, Johnson P. . Systemic therapies for hepatocellular carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2004:1555-1568.

59. Peck-Radosavljevic M. Imaging and early diagnosis of hepatocellular carcinoma. Minerva Gastroenterol Dietol 2011 ;57:273-286.

60. Peck-Radosavljevic M, Greten TF, Lammer J, Rosmorduc O, Sangro B, Santoro A, et al. Consensus on the current use of sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:391-398.

61. Pinter M, Sieghart W, Graziadei I, Vogel W, Koenigsberg R, Weissmann A, et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma and advanced liver cirrhosis. J I-Iepatol 2008;48 (Suppl.):A27.

62. Pinter M, Sieghart W, Graziadei I, Vogel W, Maieron A, Königsberg R, et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma from mild to advanced stage liver cirrhosis. Oncologist 2009;14:70-76.

63. Pinter M, Sieghart W, Hucke F, Graziadei I, Vogel W, Maieron A, et al. Prognostic factors in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2011;34:949-959.

64. Pokorny H, Gnant M, Rasoul-Rockenschaub S, Gollackner B, Steiner B, Steger G, et al. Does additional doxorubicin chemotherapy improve outcome in patients with hepatocellular carcinoma treated by liver transplantation? Am J Transplant 2005;5:788-794.

65. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;60:646-649.

66. Santoro A, Rimassa L, Borbath I, Daniele B, Salvagni S, Van Laethem JL, et al. Tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14:55-63.

67. Sherman M. Hepatocellular Carcinoma: Epidemiology, Surveillance, and Diagnosis. Semin Liver Dis 2010;30:3-16.

68. Sherman M. Histological diagnosis of early hepatocellular carcinoma. Hepatology 2011;53:1427-1429.

69. Siegel A. Moving targets in hepatocellular carcinoma: hepatic progenitor cells as novel targets for tyrosine kinase inhibitors. Gastroenterology 2008;135:733-735.

70. Thomas MB, O'Beirne JP, Furuse J, Chan AT, Abou-Alfa G, Johnson P. Systemic therapy for hepatocellular carcinoma: cytotoxic chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy. Ann Surg Oncol 2008;15:1008-1014.

71. Trinchet JC, Beaugrand M. Is there an ideal prognostic classification for hepatocellular carcinoma? The quest for the Holy Grail. J Hepatol 2010;53:23-24.

72. Turati F, Galeone C, Rota M, Pelucchi C, Negri E, Bagnardi V, et al. Alcohol and liver cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Annals of Oncology 2014.

73. Vian A, Lorenoni U, Lobello S, Floreani A, Farinati F, Naccarato R, et al. Hepatocellular carcinoma (FICC) in HCV-related cirrhosis treated and not treated with interferon. Gut 1996;39 (Suppl.):A25.

74. Villanueva A, Llovet JM. Targeted therapies for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011; 140:1410-1426.

75. Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther 2008;7:3129-3140.

76. Woo HG, Wang XW, Budhu A, Kim YH, Kwon SM, Tang ZY, et al. Association of TP53 Mutations With Stem Cell-Like Gene Expression and Survival of Patients With Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2011;140:1063-1070 el068.

77. Yang JD, Kim WR, Coelho R, Mettler TA, Benson JT, Sanderson SO, et al. Cirrhosis is present in most patients with hepatitis B and hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:64-70.

78. Yeo W MT, Zee B, et al. . A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/ doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:1532-1538.

79. Yuen MF, Poon RT, Lai CL, Fan ST, Lo CM, Wong KW, et al. A randomized placebo-controlled study of long-acting octreotide for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;36:687-691.

80. Zhu AX. Systemic therapy of advanced hepatocellular carcinoma: how hopeful should we be? Oncologist 2006;11:790-800.

81. Zhu AX, Kudo M, Assenât E, Cattan S, Kang Y-KL, Ho Yeong , Poon RT, et al. EVOLVE-1: Phase 3 Study of Everolimus for Advanced HCC that Progressed During or After Sorafenib. J Clin Oncol 2014:ASCO-GI.

82. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans J, Ross P, Santoro A, Carrilho FJ, et al. SEARCH A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Sorafenib plus Erlotinib in Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC). Ann Oncol 2012;23:A917.