Сократительная функция вен при действии венотоников и антикоагулянтов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат медицинских наук Извозчикова, Ольга Владимировна

• Извозчикова, Ольга Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Извозчикова, Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВЕН

1.2. СТРОЕНИЕ СТЕНКИ ВЕН.

1.3. АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СОКРАЩЕНИЯ И РАССЛАБЛЕНИЯ СОСУДИСТЫХ ГМК.

1.4. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГМК. ЭЛЕКТРОМЕХАНИЧЕСКОЕ СОПРЯЖЕНИЕ В РЕГУЛЯЦИИ ТОНУСА ГМК.

1.5. ФАРМАКОМЕХАНИЧЕСКОЕ СОПРЯЖЕНИЕ В РЕГУЛЯЦИИ ТОНУСА ГМК.

1.6. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ В РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО ТОНУСА.

1.7. ИЗМЕНЕНИЯ В СТРОЕНИИ СТЕНКИ ВЕН ПРИ ХВН.

1.8. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХВН.

1.9. РЕЗЮМЕ.

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ВЫБОР ОБЪЕКТА ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. ПРИГОТОВЛЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3. СОЛЕВЫЕ РАСТВОРЫ: СОСТАВ, ТЕМПЕРАТУРА, Рн.

2.4. РЕГИСТТРАЦИЯ МЕХАНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СЕГМЕНТОВ ВЕН.

2.5. ФАРМОКОЛОГИЧЕСКИЕ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА МЕМБРАНУ ГМК И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ СИГНАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ.

2.6. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ЦИКЛО-3 ФОРТ НА ГМК СОСУДОВ

3.1.1. Состав препарата, применение в клинике и существующие представления о действии цикло-3 форт на ГМК кровеносных сосудов

3.1.2. Результаты исследования подкожной вены быка.

3.1.3. Результаты исследования воротной вены крысы.

3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ВЕНОРУТОНА И ТРОКСЕВАЗИНА НА ГМК СОСУДОВ

3.2.1. Характеристика препаратов, применение в клинике и существующие представления об их действии на ГМК кровеносных сосудов.

3.2.2. Результаты исследования подкожной вены быка.

3.2.3. Результаты исследования воротной вены крысы.

3.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ГЕПАРИНА, ФРАГМИНА, ФРАКСИПАРИНА НА ГМК СОСУДОВ

3.3.1. Химическое строение, применение в клинике и существующие представления о действии гепарина, фрагмина и

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ЦИКЛО-3 ФОРТ НА ГМК СОСУДОВ

4.2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ВЕНОРУТОНА И ТРОКСЕРУТИНА НА ГМК СОСУДОВ

4.3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ГЕПАРИНА, ФРАГМИНА, ФРАКСИПАРИНА НА ГМК СОСУДОВ.

4.4. РЕЗЮМЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сократительная функция вен при действии венотоников и антикоагулянтов»

Актуальность проблемы

Вены большого круга кровообращения обеспечивают возврат крови, прошедшей через сосуды обменного типа, к сердцу. Известно, что давление в венозной части сосудистой системы намного меньше по сравнению с таковым в артериальной части, и на уровне сердца в мелких венах не превышает 20 мм рт ст В то же время в венах нижних конечностей трансмуральное давление может достигать 100 мм рт ст, поскольку на давление крови, создаваемое сердцем, накладывается гидростатическое давление столба крови. Таким образом, стенка вен нижних конечностей подвергается значительно большему растяжению по сравнению с другими участками венозного русла.

Функционирование вен нижних конечностей в условиях высокого трансмурального давления эволюционно привело к утолщению их стенки. В соответствии с принятой классификацией, эти вены относятся к группе вен с сильным развитием мышечных элементов. Наиболее хорошо в этих венах развита tunica media, представленная преимущественно циркулярно-ориентированными гладкомышечными клетками. Наличие мощного мышечного аппарата позволяет этим венам эффективно выполнять транспортную функцию.

Вторым фактором, обеспечивающим транспорт крови в условиях высокого трансмурального давления, является деятельность венозных клапанов, которые при возникновении ретроградного кровотока смыкаются.

Вследствие длительного действия высокого гидростатического давления венозная стенка выше клапана может постепенно растягиваться, параллельно утончаются комиссуры. В итоге формируется относительная, а затем и абсолютная клапанная недостаточность — основной признак хронической венозной недостаточности (ХВН).

ХВН нижних конечностей является самым распространенным заболеванием периферических сосудов и стоит на одном из первых мест в ряду хирургических заболеваний (Савельев B.C., 2001; Савельев В.А., 2003; Савельев В.А. и др., 2003; Стуров Н., 2008). По данным, предоставленным в 2001 году на XIV Всемирном конгрессе флебологов, в странах Европы и Северной Америке 25% трудоспособного населения страдают ХВН (Савельев B.C., 2001; Стойко Ю.М. и др., 2003; Глухов А.Н., 2008). В третьем Базельском исследовании Widmer показал, что возраст является наиболее важным фактором риска, так как заболевание встречается в 6-10 раз чаще среди лиц старше 70 лет в сравнении с людьми моложе 30 лет (Widmer L.K., 1978). Серьезную тревогу вызывает постоянное «омоложение» заболевания (Баранов И.И. и др., 2006; Осипов Д.В. и др., 2006; Колобова О.И. и др., 2006). Так, исследование, проведенное в Германии, выявило первые признаки ХВН у 14,8% школьников в возрасте 14-16 лет (Jantet G., 2000).

В России по данным Савельева B.C. (1999, 2004) 35-38 миллионов человек, страдающих ХВН нижних конечностей, из них 15% имеют декомпенсированную форму заболевания с выраженными трофическими нарушениями кожи и рецидивирующими язвами. Около 48% флебологических больных становятся инвалидами II- III группы (Кохан Е.П. и др., 2000; Чадаев А.П. и др., 2001; Шулутко A.M. и др., 2001; Савельев B.C. и др., 2001; Борсов М.Х. и др., 2001; Шулутко A.M. и др., 2002; Шулутко A.M. и др., 2003; Шарипов Х.Ю., 2003; Савельев B.C. и др., 2004)

ХВН - заболевание, имеющее большое социально-экономическое значение. Известно, что затраты на лечение ХВН составляют около 2 % бюджета здравоохранения развитых стран. Особенно велики затраты при лечении больных с венозными трофическими язвами. В Великобритании стоимость лечения одного такого пациента составляет 2000-4000 фунтов стерлингов в год, что составляет 600 миллионов фунтов стерлингов в год в расчете на 150-200 тысяч таких больных (это 2% национального бюджета здравоохранения). В России лечение одного больного с венозной' трофической язвой, по самым скромным подсчетам, обходится в 113 тысяч рублей (Романовский A.B., 1999; Савельев B.C. и др., 2004).

До недавнего времени фармакотерапии хронической венозной недостаточности уделялось незаслуженно мало внимания. Конечно, ни у кого не вызывает сомнения что в случае успешной радикальной операции больной выздоравливает, возвращаясь к привычныму образу жизни и работе. И, исходя из этого убеждения, лечение ХВН традиционно основывалось на триаде: «Хирургия - Склеротерапия - Компрессионное лечение» (Шашков B.C. и др., 1998; Савельев B.C., 2001; Стойко Ю.М., 2002; Алиметов С.Н. и др., 2004). Лекарственные препараты либо не использовались вовсе, либо им уделялось незаслуженно мало внимания. Но значительной части пациентов с хронической патологией вен нижних конечностей по разным причинам не могут быть выполнены радикальные хирургические вмешательства или их выполнение должно быть разделено на несколько этапов (Константинов Г.Д. и др., 2000; Измайлов С.Г. и др., 2003). Особенно это касается лиц пожилого и старческого возраста, когда изолированная патология венозной системы встречается достаточно редко, и, как правило, у пациента имеется множество сопутствующих заболеваний (Яблоков Е.Г. и др., 1999; Дибиров М., 2001; Кияшко В.А., 2002; Шулутко A.M. и др., 2003).

Яблоков Е.Г. и Кириенко А.И. (1999) указывают, что в настоящее время только 10% больным с ХВН проводят оперативное лечение, большинство же лечат консервативно. Кроме того, фармакотерапию получает значительная часть пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству в период предоперационной подготовки и послеоперационной реабилитации.

На XIV Всемирном конгрессе флебологов были доложены результаты международного исследования Relief (Reflux assessment and quality of life improvement with micronized Flavonoids - Исследование рефлюкса и качества жизни у больных ХВН под влиянием микронизированой фракции флавоноидов) - самого масштабного за всю историю флебологии. Данное клинико-эпидемиологическое исследование проводилось в 23 странах мира, европейские результаты исследования охватывают в общей сложности 3101 больного. Принципиальным открытием данного исследования явился тот факт, что у 57% больных с клиническими стадиями ХВН отсутствует рефлюкс по магистральным сосудам. Тем самым подтверждается возможность, а в определенных случаях и целесообразность (особенно в группе соматически тяжелых больных) проведение консервативного лечения, которое является методом выбора, как для врача, так и для пациента. Особенно следует подчеркнуть широкие границы этой группы пациентов - от полного отсутствия проявлений ХВН до наличия варикозных вен, отека и кожных изменений (кроме язв).

Консервативное лечение, было, есть и еще долгие годы будет, очевидно, основным методом оказания помощи больным с ХВН. Оно может являться самостоятельным видом лечения или дополнять хирургические вмешательства при подготовке больного к операции, а также служить методом профилактики рецидива заболевания в послеоперационном периоде.

На фармацевтическом рынке представлены различные препараты, относящиеся к группе венотоников. Зачастую эти препараты обладают близкими ангиопротекторными и венотоническими свойствами.

Венотонизирующие препараты могут быть разделены на несколько фармакологических групп (Машковский М.Д., 1997; Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России», 1997): препараты, содержащие растительные экстракты - сапонины (цикло 3 форте, аэцин, эскузан), флавоноиды (микронизированный диосмин); комбинированные препараты - анавенол и гинкор форт; группа рутозидов - венорутон, троксерутин, троксевазин; синтетические препараты - дипиридамол, дицинон, клопидогрель, пентоксифиллин.

Для подавляющего большинства из этих препаратов оценка венотонизирующего эффекта производилась по ряду субъективных (на основе различных опросников, заполняемых пациентами) и объективных методов диагностики, таких как измерение маллеолярного объема, ультразвуковая доплерография, фотоплетизмография, реовазография, компьютерная термография (Киреенко А.И. и др., 1998; Жуков Б.Н. и др., 1999; Богачев В.Ю., 2004; 2005; Boccalon Н. et al.,1988; Jager К. et al., 1999; Parrado F. et al., 1999; Boyle P. et al., 2003).

При лечении ХВН на различных стадиях чаще всего используется совместное применение (комбинации) фармацевтических препаратов, относящихся к различным группам:

- антикоагулянты,

- средства, улучшающие микроциркуляцию,

- венотоники

Анализ литературных данных свидетельствует о явном дефиците или, в ряде случаев, отсутствии сведений о непосредственном или опосредованном местном влиянии препаратов вышеуказанных групп на сократительную функцию гладкомышечных клеток (ГМК) вен и возможных механизмах действия этих препаратов на ГМК сосудов. Таким образом, в проблеме компенсации нарушенных функций вен при ХВН раздел, связанный с применением венотоников и антикоагулятнов, не получил должного физиологического обоснования.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлось изучение эффектов и механизмов действия широко применяемых при хронической венозной недостаточности венотоников (цикло-3 форт, венорутон, троксерутин) и антикоагулянтов (гепарин, фраксипарин, фрагмин) на гладкомышечные клетки вен.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить прямые и опосредованные эффекты венотоников и антикоагулянтов в рекомендуемых для клинического применения концентрациях на гладкие мышцы вен.

2. Исследовать эффекты и механизмы действия на гладкомышечные клетки подкожной и воротной вен препаратов группы венотоников: венорутон, троксевазин, цикло-3 форт.

3. Изучить эффекты и механизмы действия на гладкомышечные клетки подкожной и воротной вен препаратов группы антикоагулянтов: гепарин, фраксипарин, фрагмин.

Научная новизна работы

Получены новые данные, свидетельствующие о непосредственном и опосредованном влиянии венотоников и антикоагулянтов на ГМК вен.

Показано, что венотонизирующие препараты и препараты из группы антикоагулянтов оказывают как выраженное прямое, так и эндотелий-зависимое влияние на тоническую и фазную сократительную активность ГМК подкожной и воротной вен.

Установлено, что цикло-3 форт непосредственно стимулирует а-адренорецепторы сосудистых гладких мышц и блокирует К+- каналы мембраны ГМК, а также ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота.

Впервые обнаружено, что активирующее влияние венорутона и троксевазина на миоциты вен реализуется за счет высвобождения из эндотелиальных клеток эндотелина.

Представлены новые данные о важной роль эндотелия как посредника в реализации эффектов нативного и низкомолекулярных гепаринов на ГМК вен. Гепарины приводят к снижению тонуса и увеличению силы фазных сокращений ГМК вен посредством усиления продукции эндотелиоцитами оксида азота.

Научная и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в раскрытии конкретных механизмов действия антикоагулянтов и венотонизирующих препаратов на ГМК венозных сосудов. Результаты исследования расширяют представления о путях и механизмах прямого и опосредованного эндотелием влияния венотоников и антикоагулянтов на фазную и тоническую активность гладких мышц вен. Полученные результаты могут быть использованы непосредственно в экспериментальных исследованиях сократительной функции сосудистых ГМК.

Практическая ценность работы определяется установлением общих закономерностей и выявлением механизмов действия венотоников и антикоагулянтов на гладкие миоциты венозных сосудов у животных и возможностью использования результатов проведенного исследования при разработке схем лечения ХВН у человека и способов стимуляции сократительной функции ГМК вен человека.

По результатам исследования внесены дополнения в лекционный курс по нормальной физиологии в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, Оренбургской государственной медицинской академии и Ивановской государственной медицинской академии.

Публикации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 8 работ, из которых 2 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация диссертационной работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Конференции молодых ученых и сотрудников СПбГМА им. И. И. Мечникова «Мечниковские чтения» (Санкт-Петербург, 2002), на научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 100-летию больницы Петра Великого (Санкт-Петербург, 2003), на ТТТ Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003), на XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004), на научно- практической конференции "Проблемы укрепления здоровья и профилактика заболеваний" (Санкт-Петербург, 2004), на научно-практической конференции "Исследования по приоритетным направлениям в медицине и биологии" (Санкт-Петербург, 2009).

Положения, выносимые на защиту

1. Цикло-3 форт оказывает сложное влияние на гладкомышечные клетки подкожной вены быка и воротной вены крысы: а) цикло-3 форт активирует сократительный аппарат миоцитов вен за счет стимуляции а-адренорецепторов гладкомышечных клеток; б) цикло-3 форт блокирует К+- каналы мембраны гладкомышечных клеток, что приводит к деполяризации мембраны и развитию сокращения; в) цикло-3 форт ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота и таким образом уменьшает базальную продукцию оксида азота и его дилатирующий эффект на гладкие мышцы вен.

2. Венорутон стимулирует высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелина, который, активируя эндотелии А рецепторы мембраны миоцитов, стимулирует сократительный аппарат гладких мышц вен и увеличивает тонус стенки сосудов.

3. Троксевазин увеличивает продукцию эндотелиальными клетками эндотелина который, активируя эндотелии А рецепторы мембраны ГМК, стимулирует сократительные реакции миоцитов вен и вызывает увеличение напряжения стенки сосудов.

4. Нефракционированный и низкомолекулярные гепарины усиливают продукцию эндотелиоцитами оксида азота, что приводит к дилатации подкожной вены. В воротной вене, обладающей спонтанной фазной активностью, гепарины стимулируют эндотелиальную синтазу оксида азота, вследствие этого понижается тонус и уменьшается частоты фазных сокращений и, по механизму хроноинотропной зависимости, увеличивается амплитуда фазных сокращений гладких мышц.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Извозчикова, Ольга Владимировна

выводы

1. Цикло-3 форт оказывает непосредственное стимулирующее действие на гладкомышечные клетки подкожной и воротной вен за счет активации а-адренорецепторов и блокирования К+- каналов мембраны гладкомышечных клеток, в результате повышается сократительная активность.

2. Цикло-3 форт в подкожной и воротной вене оказывает активирующее влияние на сократительный аппарат гладкомышечных клеток вен, благодаря ингибированию эндотелиальной синтазы оксида азота.

3. Венорутон стимулирует высвобождение из эндотелиальных клеток подкожной и воротной вен эндотелина, который, активируя эндотелии А рецепторы мембраны миоцитов, стимулирует сократительный аппарат гладких мышц вен и вызывает увеличение тонуса стенки сосудов.

4. Троксевазин увеличивает продукцию эндотелиальными клетками подкожной и воротной вен эндотелина, который, активируя эндотелии А рецепторы мембраны гладкомышечных клеток, приводит к увеличению напряжения стенки сосудов.

5. Нефракционированный и низкомолекулярные гепарины усиливают продукцию эндотелиоцитами подкожной вены оксида азота, что приводит к ее дилатации. В воротной вене, обладающей спонтанной фазной активностью, гепарины стимулируют эндотелиальную синтазу оксида азота, что приводит к снижению тонуса и уменьшению частоты фазных сокращений. Увеличение амплитуды фазных сокращений гладких мышц осуществляется по механизму хроноинотропной зависимости.

5: ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вены большого круга кровообращения, обеспечивая возврат крови, прошедшей через сосуды обменного типа, к сердцу, функционируют в условиях низкого трансмурального давления (на уровне сердца в мелких венах не более 20 мм рт ст). Вены нижних конечностей в этом отношении являются исключением. Даже при нормальном функционировании элементов стенки подкожных вен и сохранности клапанного аппарата в венах нижних конечностей трансмуральное давление выше и при нарушении функции клапанов может достигать 100 мм рт ст, поскольку на давление крови, создаваемое сердцем, накладывается гидростатическое давление столба крови. Стенка вен нижних конечностей подвергается значительно большему растяжению по сравнению с другими участками венозного русла, что создает определенные предпосылки для нарушения ее структуры и функции.

При длительной нагрузке на створки венозных клапанов их структура изменяется, и они не могут полностью выполнять свою функцию, что приводит к появлению так называемого «рефлюкса», т.е. обратного, от сердца, движения крови. Развивается венозный застой и прогрессирующее расширение вен вследствие высокого венозного давления. В стенке вен постепенно уменьшается количество гладкомышечных клеток, сокращения которых обеспечивают сохранение ее тонуса. Просвет вены значительно увеличивается, створки клапанов перестают плотно смыкаться, формируется относительная, а затем и абсолютная клапанная недостаточность — основной признак ХВН.

ХВН нижних конечностей является самым распространенным заболеванием периферических (Савельев B.C., 2001; Савельев В.А., 2003; Савельев В.А., Кириенко А.И., Матюшенко A.A. и др., 2003). До недавнего времени фармакотерапии ХВН уделялось незаслуженно мало внимания. Лекарственные препараты либо не использовались вовсе, либо назначались несвоевременно. В последние десятилетия ситуация изменилась к лучшему. Флебологи все больше склоняются к мнению, что консервативное лечение еще долгие годы будет, очевидно, основным методом оказания помощи* больным с ХВН.

При лечении ХВН используются препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам: венотоники, антикоагулянты и средства, улучшающие микроциркуляцию. Действие препаратов последней группы направлено, прежде всего, на улучшение обеспечения тканей конечностей кислородом, а венотоники и антикоагулянты оказывают эффект на структурные элементы стенки вен. Анализ литературных данных свидетельствует о недостатке, или, в ряде случаев, отсутствии конкретных сведений о влиянии препаратов вышеуказанных групп на сократительную функцию ГМК вен и возможных механизмах их действия. Такое состояние проблемы частично объясняется тем, что клиницистов по понятным причинам интересует, прежде всего, результат применения того или иного медикамента у конкретного пациента. Кроме этого, даже в крупных клиниках, как правило, нет возможности исследовать фундаментальные механизмы действия того или иного медикамента.

Вместе с тем, мы полагаем, что сведения о механизмах действия венотоников и антикоагулянтов на ГМК вен необходимы. Они могли бы послужить основой для построения новых схем лечения пациентов с ХВН с учетом стадий развития болезни и знаний мишеней, на которые направлены те или другие составляющие фармакологических препаратов. В связи с этим, проведенная нами работа была посвящена изучению механизмов действия венотоников: цикло-3 форт, венорутона, троксевазина, и антикоагулянтов: гепарина, фрагмина и фраксипарина. Исследования, проводились на сегментах подкожной вены быка — сосуде тонического типа (как модели подкожной вены здорового человека) и сегментах воротной вены крысы — сосуда, обладающего спонтанной фазной сократительной активностью (как модели подкожной вены человека на этапе перехода первой стадии варикозной болезни во вторую).

В наших опытах было установлено, что цикло-3 форт оказывает сложное влияние на различные механизмы, участвующие в формировании тонуса и параметров фазной сократительной активности гладких мышц подкожной вены быка и воротной вены крысы. Несмотря на серьезные различия в морфологии и условиях функционировании этих вен, мишени для цикло-3 форт в этих сосудах оказались одинаковыми.

Мы полагаем, что цикло-3 форт непосредственно стимулирует си-адренорецепторы мембраны ГМК вен и таким образом активирует сократительный аппарат миоцитов. Доказательством агадреномиметических свойств цикло-3 форт являются результаты экспериментов с применением селективного блокатора сн-адренорецепторов — празозина. На фоне празозина сократительные реакции на цикло-3 форт были выражены значительно слабее как в сегментах подкожной, так и воротной вены.

Нами получены данные, свидетельствующие о том, что цикло-3 форт обладает свойствами блокатора К+- каналов мембраны ГМК вен. Основанием для подобного заключения послужили результаты экспериментов с применением тетраэтиламмония (классического неспецифического блокатора К+- каналов возбудимых мембран). Сократительный эффект цикло-3 форт на ГМК подкожной и воротной вен на фоне действия ТЭА был намного меньше по сравнению с его действием в физиологическом растворе и, в свою очередь, стимулирующее действие ТЭА на фоне действия цикло-3 форт также значительно уменьшалось. Таким образом, есть основания полагать, что мишень для действия этого препарата - К+- каналы мембраны гладких мышц вен. Блокирование К+- каналов приводит к уменьшению выходящих токов на мембране ГМК. Преобладание входящих токов ведет к деполяризации мембраны миоцитов, входу в цитоплазму дополнительного количества экстраклеточного Са2+ и активации сократительного аппарата ГМК вен.

Цикло-3 форт не только непосредственно действует на мембрану миоцитов вен, но и способен опосредованно стимулировать ГМК, оказывая определенный эффект на эндотелий. Об этом свидетельствуют результаты, опытов с деэндотелизацией вен. Сократительные реакции деэндотелизированных вен на цикло-3 форт были достоверно меньше по сравнению с его эффектом на интактные сегменты вен.

Повышение тонуса сегментов подкожной и воротной вен и увеличение частоты фазных сокращений воротной вены, развивающиеся по мере действия Ь-МАМЕ (блокатора конститутивной синтазы оксида азота), свидетельствуют о том, что в обоих сосудах имеет место базальная продукция эндотелиоцитами N0, уменьшающего тонус гладких мышц вен в физиологических условиях. В наших экспериментах параметры сократительной деятельности подкожной и воротной вен при действии цикло-3 форт на фоне блокады синтазы N0 изменялись в значительно меньшей степени по сравнению с эффектом цикло-3 форт в физиологическом растворе. Поскольку Ь-МАМЕ является достаточно специфическим блокатором конститутивной синтазы N0, то на основании полученных данных мы пришли к заключению о том, что цикло-3 форт ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота. Меньшее количество оксида азота оказывает меньший расслабляющий эффект на ГМК, что способствует повышению их тонуса.

Нами установлено, что оба венотоника группы рутозидов (венорутон и троксевазин) оказывают выраженный стимулирующий эффект на гладкие мышцы изолированных вен. Эксперименты с деэндотелизацией сегментов вен позволили установить, что констрикторный эффект рутозидов реализуется с участием эндотелия. В серии опытов с применением ингибиторов синтазы оксида азота и циклооксигеназы было доказано, что эти сигнальные системы не участвуют в реализации сократительного эффекта венорутона и троксевазина на ГМК вен. Установлено, что активирующее влияние рутозидов на миоциты вен реализуется за счет высвобождения из эндотелиальных клеток эндотелина, который, действуя через эндотелии А рецепторы, стимулирует сократительный аппарат гладких мышц вен и приводит к увеличению^ тонуса стенки сосудов. Доказательством этого заключения служат результаты опытов с блокадой эндотелии А рецепторов гладкомышечных клеток посредством применения специфического блокатора эндотелии А рецепторов ВС2-123. На фоне действия ВО-123 и венорутон и троксевазин оказывали значительно меньший контракта л ьный эффект на гладкие мышцы вен.

Предметом изучения в нашей работе был также актуальный и дискуссионный вопрос об эффектах и механизме действия гепаринов на гладкие мышцы вен. В процессе выполнения работы установлено, что нативный и низкомолекулярные (фрагмин, фраксипарин) гепарины в подкожной вене приводят к длительному устойчивому понижению тонуса гладких мышц и дилатации сосуда. В воротной вене эффект гепаринов заключается в существенном повышении амплитуды спонтанных фазных сокращений и уменьшении их частоты на фоне незначительного снижения тонуса.

В опытах с деэндотелизацией доказано, что дилататорный эффект гепаринов в этих сосудах является эндотелий-зависимым. Применение блокатора синтазы оксида азота Ь-ИАМЕ позволило идентифицировать эндотелиальный фактор, способствующий дилатации вен, как N0. В экспериментах с использованием метиленового голубого было установлено, что N0, продуцируемый энд отелиальными клетками, стимулирует растворимую гуанилатциклазу в цитоплазме ГМК и приводит к увеличению концентрации цГМФ. Высокая концентрация цГМФ способствует открыванию АТФ-чувствительных К+- каналов, усиленному выходу К+ из клетки и гиперполяризацнн мембраны миоцитов. Гиперполяризация уменьшает приток экстраклеточного Са~ в ГМК, что ведет к их расслаблению и дилатации вен.

Помимо описанного механизма вазодилатации в воротной вене, образующийся под действием гепаринов N0 непосредственно активирует о I | также Са -зависимые К - каналы мембраны ГМК. Дополнительный выход из клеток К+ ведет к еще большей гиперполяризации мембраны и снижению возбудимости ГМК, что является причиной урежения частоты спонтанных потенциалов действия и, как следствие, по механизму хроноинотропной зависимости — увеличения амплитуды фазных сокращений гладких мышц воротной вены.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Извозчикова, Ольга Владимировна, 2009 год

1. Абдрашитова Э.Х. Стандартизация лабораторных животных по состоянию здоровья / Э.Х. Абдрашитова и др. // Ланималогия. 1993. - №1. - С. 7-13.

2. Авдониин П.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / П.В. Авдониин, В.А. Ткачук. М. : Наука, 1994. - 137 с.

3. Алексеев П.П. Методы диагностики заболеваний сосудов конечностей / П.П. Алексеев. Л.: Медицина, 1971.- 190 с.

4. Алиметов С.Н. Современные методы лечения венозной недостаточности / С.Н. Алиметов, Х.И. Курбанова // Вестн. Азербайджанского мед. университета. 2004.- № 1. - С. 18-27.

5. Байбеков И.М. Реакция стенки вен конечностей на нарушение венозного оттока / И.М. Байбеков, В.А. Хорошаев // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1982. - № 5. - С. 45-51.

6. Бауэрзакс Т. Патофизиология хронической венозной недостаточности / Т. Бауэрзакс, И. Флеминг, Р. Буссе // РЫеЬок^у. 2002. - № 7. - С .17.

7. Белова Л.П. Ильина Роль протонного насоса и калиевых каналов плазмалеммы в регуляции синтеза целлюлозы у растений / Л.П. Белова, Г.А. Великанов, Т.М. Ильина // Цитология. 2005. - № 7. - С. 649-653.

8. Берлин Г.С. Механотронные преобразователи и их применение / Г.С. Берлин, С.А. Розентул. М. : Энергия, 1974. - 239 с.

9. Берлин Г.С. Механотроны / Г.С. Берлин. М. : Энергия, 1984. - 187 с. Ю.Бернштейн С.А. Дефицит кислорода и сосудистый тонус / С.А.

10. Бернштейн, М.И. Гуревич, А.И. Соловьёв. Киев : Наукова думка, 1975. - С. 60-78.

11. Богачев В.Ю. Начальные формы хронической венозной недостаточности нижних конечностей: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика / В.Ю. Богачев //' Российский медицинский журнал. 2004. - № 1. -С. 32-37.

12. Богачев В.Ю. Системная фармакотерапия хронической венозной недостаточности / В.Ю. Богачев // Русский медицинский журнал. -2004. -№ 17. С. 3-6.

13. Боголюбов В.М. Влияние гепарина на изменение мышечного кровотока у больных об л итерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей / В.М. Боголюбов, М.Н. Лоюкова, В.П. Кузьмин // Хирургия. 1976.- № 8. - С. 79-82.

14. Бокарев И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клиническая медицина. 2002. - № 5. - С. 4-8.

15. Большакова Г.Б. Межтканевые взаимоотношения в развивающемся сердце / Г.Б. Большакова. М. : Наука, 1991. - 86 с.

16. Бурый В.А. Трансмембранные ионные токи в гладкой мышце легочной артерии / В.А. Бурый, A.B. Гурковская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1980. - № 11. - С. 519-521.

17. Бухаловский И.Н. Раннее применение гепарина и тромболитических средств при тромбозах и эмболиях сосудов различной локализации / И.Н. Бухаловский, Д.И. Морарь // Советская медицина. 1980.- № 3.- С. 114-115.

18. Валыка E.H. Амбулаторное лечение варикозного расширения вен нижних конечностей / E.H. Валыка, И.Н. Сонькин, A.B. Сальников // Хирургия. 2003. - № 2. - С. 22-26.

19. Банков В.Н. Строение вен / В.Н. Банков. М.: Медицина, 1974,- 206 с.

20. Веденская А.И. Варикозная болезнь / А.И. Веденская. JL: Лениздат, 1983.-304 с.23;Веденский А.Н. Посттромботическая болезнь / А.Н: Веденский. М. : Медицина, 1986. - 237 с.

21. Воробьев Г.И. Геморрой / Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин, JI.A. Благодарный. М. : Митра- пресс, 2002. - 143 с.

22. Глухов А. Н. Хроническая венозная недостаточность / А. Н. Глухов // Медицинская газета. 2008. - (N 86). - С. 9.

23. Гурковская A.B. Исследование электрической и сократительной активности гладкомышечных клеток воротной вены: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Киев, 1971. — 20 с.

24. Гурковская A.B. Спонтанная электрическая активность гладких мышечных клеток воротной вены / A.B. Гурковская // Физиологический журнал. — 1970. №3 - С. 1157-1163.

25. Гурковская A.B. Электрические и сократительные свойства гладкой мышцы бедренной артерии / A.B. Гурковская // Физиологический журнал. 1987. - № 5. - С. 80-86.

26. Гусейнов И.А. Химический состав стенки вен нижних конечностей у здоровых лиц и больных тромбофлебитом / И.А. Гусейнов, Н.М. Ханалиев // Хирургия. 1984. - № 10. - С. 56-58.

27. Данилов Р.К. Очерки гистологии мышечных тканей / Р.К. Данилов. -Уфа : ИПФ «Уфа», 1994. 49 с.

28. Даудяляс Й.П. Болезни вен и лимфатической системы конечностей / Й.П. Даудяляс. М.: Медицина, 1984.- 192 с.

29. Дворецкий Д.П., Осадчий Л.И. Реактивность кровеносных сосудов: роль механостимуляции и исходного тонуса / Д.П. Дворецкий, Л.И. Осадчий // Изв. РАН. Сер. биол. 2000. - № 2. - С. 221-229.

30. Дебейки М., Готто А. Новая жизнь сердца / М. Дебейки, А. Готто! М. : Геотар Медицина, 1998.- 488 с.

31. Добротворская Т.Е., Медынцев Н.М. Острый коронарный синдром и низкомолекулярные гепарины / Т.Е. Добротворская, Н.М. Медынцев // Русский медицинский журнал. 2004. - № 1,- С. 23.

32. Думпе Э.П., Ухова Ю.И. Физиология и патология венозного кровообращения нижних конечностей / Э.П. Думпе, Ю.И. Ухова. М. Медицина, 1982. - 168 с.

33. Евдокимов А.Г. Болезни артерий и вен / А.Г. Евдокимов, В.Д. Тополянский. М. : Советский спорт, 2001- 241 с.

34. Европейская конвенция о защите позвоночных животных используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS N 123) /Страсбург, 18.03.1986.

35. Елисеев В.Г. Соединительная ткань / В.Г. Елисеев. М.: Знание, 1961. -156 с.

36. Ерофеев Н.П. Сократительная деятельность поверхностных вен // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Л., 1976. - 17 с.

37. Железинский В.П. Эмбологенный риск при восходящем поверхностном тромбофлебите / В.П. Железинский и др. // Третья конференция ассоциации флебологов России. Ростов - на - Дону, 2001,-С. 210-211.

38. Картамышев С.П. Роль механочувствительности эндотелия в развитии острой стадии коллатерального кровоснабжения у кошек / С.П. Картамышев, С.А. Балашов, А.М. Мелькумянц // Физиологический журнал им. Сеченова. 1996. - Т.82, N4. - С. 39-47.

39. Киреенко А.И. Хроническая венозная недостаточность с точки зрения врача общей практики / А.И. Киреенко, В.Ю. Богачев, И.А. Золотухин // Русский медицинский журнал. 1998. - №8. - С. 15- 26.

40. Кириенко А.И. Варикотромбофлебит: диагностика, основные принципы лечения и профилактики / А.И. Кириенко и др. // Амбулаторная хирургия. Стационарзамещающие технологии. 2001. -№2.-С. 33-36.

41. Кириенко А.И. Острый варикотромбофлебит: диагностика, основные принципы лечения и профилактики / А.И. Кириенко, И.А. Золотухин // Медицинский русский журнал. 2001. - № 13. - С. 600-604.

42. Кириенко А.И. Оценка эффективности гепаринов различной молекулярной массы и длительности их применения в лечении больных с острым венозным тромбозом / А.И. Кириенко и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004.- № 1. - С. 18.

43. Кириенко А.И. Современные направления лечения хронической венозной недостаточности / А.И. Кириенко и др. // Терапевтический архив.- 2004. № 10. - С. 68-71.

44. Кияшко В.А. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности / В.А. Кияшко // Русский медицинский журнал. -2002.-№ 26. С. 1214- 1219.

45. Кияшко В.А. Хроническая венозная, недостаточность: вопросы, диагностики и лечения / В.А. Кияшко // Русский медицинский журнал. -2002.-№16.-С. 733- 737.

46. Климов А.Ф. Анатомия домашних животных / А.Ф. Климов, А.И. Акаевский / СПб; М. ; Краснодар : Лань, 2003. 696 с.

47. Колобова О.И. Хроническая венозная недостаточность в молодом возрасте / О.И. Колобова и др. / VI конференция флебологов России: материалы конф. Москва, 2006. — С. 24-25.

48. Комплексное лечение больных варикозной болезнью / Лосев Р.З. и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 2002. - № 3. - С. 22-26.

49. Константинова А.Д. Флебология / А.Д. Константинова, А.Р. Зубарев, Е.Г. Градусь. М. : Медицина, 2000. - 154 с.

50. Косенков А.Н. Основные принципы лечения больных хронической венозной недостаточностью нижних конечностей с трофическими нарушениями / А.Н. Косенков и др. // Хирургия. 2005. - № 6. - С. 6872.

51. Косенков А.Н. Патогенез и диагностика хронической венозной недостаточности нижних конечностей с трофическими нарушениями / А.Н. Косенков и др. // Хирургия. 2005. - № 5. - С. 60-64.

52. Кудряшов Ю.А. Емкостная функция венозных сосудов скелетной мышцы при экспериментальной венозной недостаточности и иммобилизационном стрессе / Ю.А. Кудряшов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1987. - № 4. - С. 25-27.

53. Кудряшов Ю.А. Реакция емкостных сосудов скелетной мускулатуры на адренергические воздействия при различных уровнях венозного давления / Ю.А. Кудряшов // Физиологический журнал СССР. 1976. -№5.-С. 711.

54. Кудряшов Ю.А. Эффективность рефлекторных влияний на аккумулирующие сосуды при различной величине исходноговенозного давления / Ю:А. Кудряшов и др. // Физиологический! журнал СССР. 1981. - № 1. - С. 40-47.

55. Кузин М.А. Роль и место препаратов прополиса в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей / М.А. Кузин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - № 2. - С. 1319.

56. Курский М.Д. Регуляция внутриклеточной концентрации кальция в мышцах / М.Д. Курский, С.А. Костерин, З.Д. Воробец. — Киев: Наукова думка, 1987. 143с.

57. Ларионов М.В. Патогенез развития хронической венозной недостаточности и основные направления лечебной тактики / М.В. Ларионов, С.А. Обыденнов, Р.Х. Хафизьянова // Казанский медицинский журнал. 2004. - № 6. - С. 433-436.

58. Лесиовская Е.Е. Ангиопротекторы: краткая фармакологическая характеристика / Е.Е. Лесиовская, Е.Б. Дрожина, A.C. Пивоварова // Амбулаторная хирургия. 2001.- № 3. - С. 31-35.

59. Лобов Г.И. Механизмы насосной функции лимфангиона: Дис. . док. мед. наук. СПб, 1994. - 339 с.

60. Лобов Г.И., Кубышкина H.A. Влияние ацидоза на сократительную функцию брыжеечных сосудов быка / Г.И. Лобов, H.A. Кубышкина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - № 7. -С. 16-19.

61. Лукьянов Е.К. Механизмы венозного возврата в норме и при патологии. Компенсаторные приспособления при патологии сердечнососудистой системы / Е.К. Лукьянов. Минск, 1966. - 126 с.

62. Луцевич Э.В. Варикозная болезнь / Э.В. Луцевич, Д.Д. Бершаденко. -М. : Веди, 2004.- 122 с.

63. Магомедов М.Г. Комплексное лечение и реабилитация больных посттромбофлебитической болезнью нижних конечностей: Автореф. дис. . док. мед. наук. Махачкала, 2001. — 28 с.

64. Мазаев A.B. Клиническое применение гепарина и; его низкомолекулярных фракций / A.B. Мазаев, К.Е. Саргин // Кардиология. 1986.- № 9. - С. 122-125.

65. Мазаев П.Н Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей / П.Н. Мазаев, И.П. Королюк, Б.Н. Жуков. М. : Медицина, 1987. - 209 с.

66. Моисеев C.B. Венозные тромбозы и злокачественные опухоли / C.B. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - № 3. - С. 2732.

67. Мурашко A.B. Медикаментозная терапия хронической венозной недостаточности во время беременности / A.B. Мурашко // Акушерство и гинекология. 2002,- № 6. - С. 25-28.

68. Тустановский // Вестник АН СССР. 1956,- № 6. - С. 1396.78.0садчий Л.И. Участие оксида азота в механизме адренергических реакций системного кровообращения / Л.И. Осадчий, Т.В. Балуева, И.В. Сергеев// Изв. РАН. Сер. биол. 2007. - № 1. - С. 45-50.

69. Осипов Д.В. Эпидемиология и диагностика варикозной болезни в подростковом возрасте / Д.В. Осипов и др. // VI конференция флебологов России: материалы конф. — Москва, 2006. С. 21-22.

70. Панченко Е.П. Возможности применения гепаринов с низкой молекулярной массой в кардиологии / Е.П. Панченко // Сердечная недостаточность. 2000.- № 4- С. 144-147.

71. Панькова М.Н. Механизмы расслабления лимфатических сосудов: Автореф. дис. . канд. биол. наук. СП., 1994. - 16с.

72. Петров C.B. Изменения лимфатического русла нижних конечностей и/ возможности лимфотропной терапии при трофических язвах венозной этиологии / C.B. Петров, H.A. Бубнова, Е.В. Рыбаков // Вестник хирургии им. Грекова. 2002. - № 1. - С. 19- 22.

73. Печерина JI.B. Эффективность низкомолекулярных гепаринов в комплексной терапии гестоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — СП., 2004.- 18 с.

74. Писменская В.Н. Анатомия и физиология сельско- хозяйственных животных / В.Н. Писменская, Е.М. Ленченко, Л.А. Голицинаю М. : КолосС, 2006. - 264 с.

75. Поздняков О.М. Динамика морфофункциональных изменений в стенке задней полой вены крыс при хронической венозной недостаточности / О.М. Поздняков, О.Я. Кауфман // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1982. - № 3. - С. 67-73.

76. Покровский A.B. Клиническая ангиология / A.B. Покровский. М. : Медицина, 1976. - 267 с.

77. Покровский A.B., Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей / A.B. Покровский, C.B. Сапелкин // Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. - № 1. - С. 53-58.

78. Рашеле А.-А. Варикозные вены и телеангиоэктазии / А.-А. Рашеле, П. Керн, М. Перрин // М. : Мед- пресс информ, 2008. 168 с.

79. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ // Кардиология. 2004. - № 4. -Приложение.

80. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / Г.Е. Ройтберг, A.B. Струтынский. М. : Бином-Пресс, 2003. - 856 с.

81. Рубцов A.M. Кальциевые каналы саркоплазматического ретикулума: структура и свойства / A.M. Рубцов, М.А. Батрукова // Биохимия. -1997.-№ 9.-С. 1091-1105.

82. Савельев B.C. Настоящее и будущее флебологии / B.C. Савельев // Грудная и сердечно- сосудистая хирургия. 2003. - № 1. - С. 8-12.

83. Савельев B.C. Флебология. Руководство для врачей / B.C. Савельев и др.. М.: Медицина, 2001. - 664 с.

84. Савельев B.C. Системная терапия венозных трофических язв / B.C. Савельев и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 2002. - № 4. - С. 47-53.

85. Савельев B.C. Флебология. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей как общемедицинская проблема / B.C. Савельев с др. // Consilium medicum. 2004. - № 6. - С. 24-31.

86. Середницкий A.B. Диагностика и склерохирургическое лечение острого поверхностного варикотромбофлебита нижних конечностей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Курск, 2005. -22с.

87. Скопичев В.Г. Морфология и физиология животных / В.Г. Скопичев, Б.В. Шумилов. СПб- М.- Краснодар : Лань, 2005.- 481 с.

88. Стойко Ю.М. XIV всемирный конгресс флебологов- научно-практический форум на рубеже веков / Ю.М. Стойко, Е.В. Шайдаков, Е.К. Гаврилов // Вестник хирургии им.Грекова. 2003. - № 1. - С. 89-90.

89. Стойко Ю.М. Фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей: от ранних проявлений до трофических язв / Ю.М. Стойко // Новые Санкт- Петербургские врачебные ведомости. 2002. -№2. - С. 67-71.

90. Стуров Н.В. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей: эпидемиология, патогенез, клиника и принципы терапии / Н.В. Стуров // Врач. 2008. - № 4. - С. 22-24.

91. Суковатых B.C. Значение венозной гипертензии в развитии хронической венозной недостаточности у больных варикозной болезнью / B.C. Суковатых и др. // Ангиологии и сосудистая хирургия. 2000. - № 4. - С. 58-63.

92. Тель JI:3. Патофизиология и физиология / Л.З. Тель, и др. // М. : Медицинское информационное агенство, 2007. 340 с.

93. Ткаченко Б.И. Neurogenic responses of resistance and capacitance vessels / Б.И. Ткаченко, Г.В. Чернявская // Experientia. 1971.- № 7. - С. 782- 784.

94. Ткаченко Б.И. Венозное кровообращение / Б.И. Ткаченко. Л. : Медицина, 1979. - 224 с.

95. Ткаченко Б.И. Нервные механизмы контроля емкостных сосудов / Б.И. Ткаченко, Г.В. Чернявская // Успехи физиологических наук. -1973.-№3.-С. 24- 25.

96. Ткаченко Б.И. Реакция емкостных сосудов скелетной мускулатуры до и после блокады адренорецепторов / Б.И. Ткаченко и др. // Физиологический журнал СССР. 1980. - № 2. - С. 220-227.

97. Ткаченко Б.И. Современные проблемы физиологии кровообращения / Б.И. Ткаченко. Рига : Зинатне, 1975. - 202 с.

98. Ткаченко Б.И. Физиология кровообращения: физиология сосудистой системы / Б.И. Ткаченко. М.: Наука, 1984. - 652 с.

99. Трянкина С. А. Роль перекисного окисления в патогенезе варикозного расширения вен / С.А. Трянкина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. № 6. - С. 19-20.

100. Тураев П.И. Хроническая венозная недостаточность и трофические язвы нижних конечностей / П.И. Тураев. Виница : Нова Книга, 2005. - 142 с.

101. Фаллер А. Анатомия и физиология человека / А. Фаллер, М. Шюнке // М. : Бином, 2008. 392 с.

102. Феган Д. Варикозная болезнь. Компрессионная склеротерапия / Д. Феган. М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1997. -86 с.

103. Харкевич Д.А. Венотропные (флеботропные) средства- / Д:А. Харкевич // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. -№ 1. - С. 69- 77.

104. Цубанова H.A. К вопросу о фармакотерапии венозных патологий: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Харьков, 2004. - 16 с.

105. Цуканов Ю.Т. Регионарная венозная гиперволемия- ведущий клинико-морфологический феномен при варикозной болезни / Ю.Т. Цуканов // Ангиология и сосудистая хирургия. 2001. - № 2. - С. 53-58.

106. Чепелак В. Алколоиды спорыньи в современной медицине / В. Чепелак. Хемапол- СПОФА, 1975. - 305 с.

107. Чернух A.M. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев. М. : Медицина, 1984,- 366 с.

108. Чернявская Г.В. Реакции резистивных и емкостных сосудов кожно-мышечных и спланхнической областей на нервные и гуморальные влияния: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Л., 1970. -16 с.

109. Шарипов Х.Ю. Комплексное лечение трофических язв нижних конечностей у больных с хронической венозной недостаточностью: Автореф. дис. . канд. мед наук. Душанбе., 2003. - 16 с.

110. Шашков B.C. Вопросы экспериментальной и клинической фармакологии венотропных лекарственных средств / B.C. Шашков, А.Ю. Модин, A.B. Шашков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - № 3. - С. 3- 9.

111. Швальб П.Г. Повышенное венозное сопротивление гемодинамическая основа формирования хронической венозной недостаточности нижних конечностей / П.Г. Швальб // Флеболимфология. 2001. - № 13. - С. 47.

112. Швальб П.Г. Системный подход к патогенезу хронической венозной недостаточности нижних конечностей / П.Г. Швальб // Ангиология и сосудистая хирургия. 2002. - № 3. - С. 30-35.

113. Шёстаков В. А. Лечение острого венозного тромбоза* с применением непрерывной инфузии реополиглюкии гепариновой смеси / В.А. Шестаков и др. // Кардиология. - 1976.- № 11. - С. 87-92.

114. Ширинский В.П. Молекулярные механизмы регуляции сократительного аппарата гладких мышц / В.П. Ширинский // Российский физиологический журнал. 1999. - № 6.- С. 798-812.

115. Шуба М.Ф. О сопряжении возбуждения и сокращения в гладкомышечных клетках воротной вены при действии норадреналина / М.Ф. Шуба, Н.Г. Кочемасова, В.М.Тараненко // Физиологический журнал. 1982. - № 8 - С. 1143-1150.

116. Шуба М.Ф. Физиология сосудистых гладких мышц / М.Ф. Шуба, Н.Г. Кочемасова. Киев: Наукова Думка, 1988. - 249 с.

117. Шуба М.Ф. Физиология сосудистых гладких мышц / М.Ф. Шуба,

118. H.Г. Кочемасова,- Киев: Наукова думка, 1988. 247 с.

119. Шуба М.Ф. Электрофизиологические свойства мембраны гладких мышечных клеток / Шуба М. Ф. // Протоплазматические мембраны и их функциональная роль.- Киев: Наук. Думка, 1965.- С. 90- 124.

120. Шубникова Е.А. Мышечные ткани / Е.А. Шубникова и др.. М. : Медицина, 2001. - 166 с.

121. Шулутко A.M. Варикозная болезнь. Современные принципы лечения / A.M. Шулутко, А.Ю. Крылов.- М. : Миклош, 2003.- 115 с.

122. Шулутко A.M. Способ лечения острого тромбофлебита большой подкожной вены бедра / A.M. Шулутко и др. // Хирургия. 2002. - №1. С. 8-9.

123. Яблоков Е.Г. Хроническая венозная недостаточность / Е.Г. Яблоков, А.И. Киреенко, В.Ю. Богачев. М. : Берег, 1999.- 126 с.

124. Яровая И.М. Очерки по гемодинамической перестройке сосудистой стенки / Яровая И.М. и др. ; под ред. И.К. Есипова. М. : Медицина, 1971. - 407 с.

125. Aksoy М.О. Са~ , cAMP, and changes in myosin phosphorylation during contraction of smooth muscle / M.O. Aksoy et al. // Am J Physiol. -1983. -№3. -C. 255-270.

126. Albrecht E.W. Protective role of endothelial nitric oxide synthase / E.W. Albrecht, C.A. Stegeman, P. Heeringa // J Pathol. 2003. - № 1. - C. 817.

127. Antman E. Low-molecular-weight heparins an intriguing new twist with profound implications / E. Antman, R. Handin // Circulation. 1998. -№ 98. - C. 287-289.

128. Armstead W.M. Role of ATP-sensitive K+ channels in cGMP-mediated pial artery vasodilation / W.M. Armstead // American Journaal of Physiology. 1996. - № 270. - C. 423-426.

129. Arnaudeau S. L-type and Ca2+ release channel-dependent hierarchical Ca2+ signaling in rat portal vein myocytes / S. Arnaudeau et al. // Cell calcium. 1997. - № 22. - C. 399-411.

130. Babenko A.P. Reconstituted human cardiac KATP channels: functional identity with the native channels from the sarcolemma of human ventricular cells / A.P. Babenko et al. // Circ Res. 1998. - № 11. - C. 1132-1143.

131. Bagby R. M. Organization of contractile/cytoskeletal elements / Biochemistry of Smooth Muscle / ed. N. L. Stephens. Boca Raton Florida: CRC Press. - 1983. - C. 1-84.

132. Baranowska M. Potassium channels in blood vessels: their role in health and disease / M. Baranowska et al. // Postepy Hig Med Dosw. -2007.-№61.-C. 596-605.

133. Baron A. Epoxyeicosatrienoic acids activate a high-conductance, Caj |-dependent K channel on pig coronary artery endothelial cells / A. Baron, M. Fricden, J.L. Beny // Journal of Physiology. 1997. - № 504. - C. 537543.

134. Beech D.J. Two components of potassium current activated by depolarization of single smooth muscle cells from the rabbit portal vein / D.J. Beech, T.B. Bolton // Journal of Physiology. 1989. - № 418. - C. 293309.

135. Bergdahl A. Modulation of vascular contractile responses to alpha 1-and alpha 2-adrenergic and neuropeptide Y receptor stimulation in rats with ischaemic heart failure / A. Bergdahl et al. // Acta Physiologia Scandinavia. 1995. - № 4. - C. 429-437.

136. Berger M.G. Intracellular acidosis differentially regulates KV channels in coronary and pulmonary vascular muscle / M.G. Berger et al. // Am J Physiol. 1998. - № 4. - C. 1351-1359.

137. Berridge M.J: Inositol trisphosphate and calcium signaling / M.J. Berridge // Nature. 1993. - № 361. -C. 315-325.

138. Bevan J.A. Norepinephrine uptake, smooth muscle sensitivity, and metabolizing enzyme activity in rabbit veins / J.A. Bevan et al. // Circulation Research. 1974. - № 34. - C. 541.

139. Bever E.C. Molecular cloning and expression of rat connexin40, a gap junction protein expressed in vascular smooth muscle / E.C. Bever et al. // J Membr Biol. 1992. - № 1. - C. 69-76.

140. Biochemicals and reagents catalog ICN 1999. ICN Biomedical, 1999. - 1352 c.

141. Biochemicals and reagents catalog ICN 2002- 2003.- ICN Biomedical, 2002. 1384 c.

142. Birnbaumer L. Receptor-effector coupling by G proteins / L. Birnbaumer, J. Abramowitz, A.M. Brown // Biochim Biophys Acta. 1990. - № 2. - C. 163-224.

143. Bkaily G. Apamin, a highly potent fetal L-type Ca2+ current blocker in single heart cells / G. Bkaily et al. // Am J Physiol. 1992. - № 2. - C. 463-471.

144. Blaustein M.P. Regulation of vascular smooth muscle contractility: roles of the sarcoplasmic reticulum (SR) and the sodium/calcium exchanger / M.P. Blaustein et al. // Jpn J Pharmacol. -1992. № 2. - C. 107-114.

145. Boccalon H. The value of postural plethysmography in the study of venous physiology and in the evaluation of vasotonic agents / H. Boccalon, M.C. Ginestet // Phelebology. 1987. - № 4. - C. 873-879.

146. Boisseau M.R. Pharmacological targets of drugs employed in chronic venous and lymphatic insufficiency / M.R. Boisseau // Int Angiol. 2002. -№ 2. - C. 33-39.

147. Bolotina V.M. Nitric oxide directly activates calcium-dependent potassium channels in vascular smooth muscle / V.M. Bolotina et al. // Nature. 1994. - № 368. - C. 850-853.

148. Bolton T.B. Excitation-contraction coupling in gastrointestinal and other smooth muscle / T.B. Bolton et al. // Annu Rev Physiol. 1999. - № 61 -C. 85-115.

149. Bolton T.B. Smooth muscle cells and interstitial cells of blood vessels / T.B. Bolton et al. // Cell Calcium. 2004. - № 6. - C. 643-657.

150. Bootman M.D. 2-aminoethoxydiphenyl borate (2-APB) is a reliable blocker of store-operated Ca2+ entry but an inconsistent inhibitor of InsP3-induced Ca2+ release / M.D. Bootman et al. // Faseb J. 2002. - № 10. - C. 1145-1150.

151. Bouskela E. Effects of Cyclo 3 Fort on microvascular reactivity and the venoarteriolar reflex in diabetic hamsters / E. Bouskela, F.Z.G.A. Cyrino, S. Bougaret // Clinical hemorheology and microcirculation. 1997. -№5.-C. 351-356.

152. Boyle P. Meta- analysis of clinical trials of Cyclo 3 Fort in the treatment of chronic venous insufficiency / P. Boyle, C. Deihm, C. Robertson // Int. Angiology. 2003. - № 3. - C. 250-262.

153. Brayden J.E. Regulation of arterial tone by activation of calcium-dependent potassium channels / J.E. Brayden, M.T. Nelson // Science. -1992. -№256. -C. 532-535.

154. Brunner F. Responsiveness of human varicose saphenous veins to vasoactive agents / F. Brunner, C. Hoffmann, S. Schuller- Petrovic // British Journal of Clinical Pharmacology. 2001.- № 3. - C. 219- 224.

155. Buckingham R.E. Inhibition by glibenclamide of the vasorelaxant action of cromakalim in the rat / R.E. Buckingham et al. // Br J Pharmacol. 1989. -№ 1. -C. 57-64.

156. Buller H. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease / H. Buller et al. // The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest, 2004. C. 401S-428S.

157. Burton A.C. Physiology and biophysics of the circulation / A.C. Burton. Chicago, 1965. - 506 c.

158. Bychkov R. Calcium-activated potassium channels and nitrate-induced vasodilation in human coronary arteries / R. Bychkov et al. // Journal of Pharmacological and Experimental Therapy. 1998. - № 285. - C. 293-298.

159. Bychkov R. Effect of pinacidil on K+ channels, in human coronary artery vascular smooth cells / R. Bychkov et al. // American journal physiology. Cell physiology. 1997. - № 273. - C. 161-171.

160. Cai H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ Res. 2000. - № 10. - C. 840844.

161. Cao H. Influence of nitric oxide synthase and cyclooxygenase blockade on expression of cyclooxygenase and hemodynamics in rats with portal hypertension / H. Cao et al. // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2006. - № 4. - C. 564-569.

162. Carl A. Regulation of ion channels in smooth muscles by calcium / A. Carl, H.K. Lee, K.M. Sanders // Am J Physiol. 1996. - № 1. - C.9-34.

163. Carmichacl J.D. Calponin and smooth muscle regulation / J.D. Carmichael et al. // Can J Physiol Pharmacol. 1994. - № 11. - C. 14151419.

164. Caro C.G. The mechanics of circulation / C.G. Caro et al..- Oxford : Oxford University Press. 1978. - 606 c.

165. Castelli R. The heparins and cancer: review of clinical trials and biological properties / R. Castelli, F. Porro, P. Tarsia // Vascular medicine. -2004. -№3. -C. 205-213.

166. Catacuzzeno L. Ca-activated K channel in cultured smooth muscle cells of rat aortic media / J. Sadoshima et al. // American Journal of Physiology. 1988. - № 3. - C. 410-418.

167. Catacuzzeno L. Characterization of the large-conductance Ca-activated K channel in myocytes of rat saphenous artery / L. Catacuzzeno et al. // Pflugers Archive. 2000. - № 2-3. - C. 208-218.

168. Celermajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children end adults at rick atherosclerosis / D.S. Celermajer et al. // Lancet. 1992. -№340. -C. 1111-1115.

169. Cesarone M.R. Prevention of edema and flight microangiopathy with Venoruton in patient with varicose veins / M.R. Cesarone et al. // Angiology. 2005. - № 3. - C. 289-293.

170. Cesarone M.R. The lonflit4- Venoruton study: a randomized trial-prophylaxic of flight- edema in venous patients / M.R. Cesarone et al. // Angiology. 2003. - № 2. - C. 137-142.

171. Chen G. Hyperpolarisation of arterial smooth muscle induced by endothelial humoral substances / G. Chen et al. // Am J Physiol. 1991. -№ 260 - C. 1888-1892.

172. Cines D.B. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D.B. Cines et al. // Blood. 1998. - № 10. - C. 35273561.

173. Cornwell T.L. Regulation of sarcoplasmic reticulum protein phosphorylation by localized cyclic GMP-dependent protein kinase in vascular smooth muscle cells / T.L. Cornwell et al. // Mol Pharmacol. -1991. -№ 6. -C. 923-931.

174. Cox R.H. Voltage-gated sodium channels in human aortic smooth muscle cells / R.H. Cox, Z. Zhou, T.N. Tulenko // J Vase Res. -1998. -№ 35. -C. 310-317.

175. Cyrys S. The sensitivity of coronary vascular tone to glibenclamide: a study on the isolated perfused guinea pig heart / S. Cyrys, J. Daut // Cardiovascular research. 1994. - № 6. - C. 888-893.

176. D'Angelo G. In vivo evidence for. endothelin-1-mediated attenuation, of alpha 1-adrenergic stimulation / G. D'Angelo, J.S. Pollock, D.M. Pollock // American Journal of Physiology. Heart Circulation Physiology. 2006. -№3. -C. 1251-1258.

177. Davis M.J. Stretch-activated single-channel and whole cell currents in vascular smooth muscle cells / M J. Davis, J.A. Donovitz, J.D. Hood // Am J Physiol. 1992. - № 4. - C. 1083-1088.

178. Davis M.J. Stretch-induced increases in intracellular calcium of isolated vascular smooth muscle cells / M.J. Davis, G.A. Meininger, D.S. Zavieja // Am J Physiol. -1992. № 4. - C.1292-1299.

179. Dillon P.F. Myosin phosphorylation and the cross-bridge cycle in arterial smooth muscle / P.F. Dillon et al. // Science. 1981. - № 211. - C. 495-497.

180. Dimo T. Effects of methylene chloride/methanol leaf extract of Celtis durandii engler (Ulmaceae) on constriction of rat aorta / T. Dimo, F. Ntchapada, A.T. Atchade // Pharmazie. 2005. - № 7 - C. 548-550.

181. Dorn G.W. 2nd Dissociation of the contractile and hypertrophic effects of vasoconstrictor prostanoids in vascular smooth muscle / G.W. Dora 2nd, M.W. Becker, M.G. Davis // J Biol Chem. 1992. - № 234. -C. 2489724905.

182. Dousa T.P. Cyclic-3',5'-nucleotide phosphodiesterase isozymes in cell biology and pathophysiology of the kidney / T.P. Dousa // Kidney Int. -1999. -№ l.-C. 29-62.

183. Dvoretsky D.P. Changes in reactivity of rat arteries subjected to. dynamic stretch / D.P. Dvoretsky et al. // Acta Physiol Scand. 2000. - № 1. -C. 13-19.

184. Engel A.G. Congenital myastenic syndromes: progress over the past decade / A.G. Engel, O. Kinji, S.M. Sine // Muscle & Nerve. 2003. - № 27- C. 4-25.

185. Farrukh I.S. Effect of dehydroepiandrosterone on hypoxic pulmonary vasoconstriction: a CA(2+) activated K(+)-channel opener / I.S. Farrukh et al. // American Journal of Physiology. 1998. - № 2. - C. 186-195.

186. Feldstein C. Role of endothelins in hypertension / C. Feldstein, C. Romero // American Journal of Therapy. 2007. - № 2. - C. 147-153.

187. Feletou M. Calcium-activated potassium channels and endothelial dysfunction: therapeutic options? / M. Feletou // British Journal of Pharmacology. 2009. - № 4. - C. 545-562.

188. Firth T.A. Pharmacology and modulation of K(ATP) channels by protein kinase C and phosphatases in gallbladder smooth muscle / T.A. Firth, G.M. Mawe, M.T. Nelson // American Journal of Physiology. Cell Physiology. 2000. - № 5. - C. 1031-1037.

189. Foley M.I. Venous disease and pulmonary embolism. In: surgery. Basic science and clinical evidence. / M.I. Foley et al. // Springer. 2000. -C. 2170.

190. Franke A.S. Myosin cross-bridge kinetics and the mechanism of catch / A.S. Franke et al. // Boiphys J. 2007. - № 2. - C. 554-565.

191. Fukao M. Cyclic GMP dependent protein kinase activates cloned BKCa channes expressed in mammalian cells by direct phosphorykation at serine 1072 / M. Fukao et al. // Biological Chemistry. - 1999. - № 274. - C. 10927-10935.

192. Furchgott R.E., Ignore L.S., Murad F. Nutrie oxide as a signaling molecule in the cardiovasenlar system / R.E. Furchgott, L.S. Ignore, F.

193. Murad // Press Release: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Medicine. -1998.

194. Gabella G. Structure of smooth muscle / G. Gabella. Berlin : Springer Verlag, 1994. -158 c.

195. Garland C.J. Evidence that nitric oxide does not mediate / C.J. Garland, G.A. McPherson// Pharmacol. -1992. № 105. - C. 429-435.

196. Gibson A. Capacitative Ca2+ entry and the regulation of smooth muscle tone / A. Gibson et al. // Trends Pharmacol Sci. -1998. № 7. - C. 266-269.

197. Gloviczki P. Handbook of venous disorders, second edition / P. Gloviczki et al..- Arnold, 2001.- 195 c.

198. Gollasch M. Ca2+ channels, Ca2+ sparks, and regulation of arterial smooth muscle function / M. Gollasch et al. // Z Kardiology. 2000. - № 89.-C. 15-19.

199. Hamada E. Glibenclamide specifically blocks ATP-sensitive K+ channel current in atrial myocytes of guinea pig heart / E. Hamada et al. // The Japanese journal of pharmacology. 1990. - № 4. - C. 473-477.

200. Hasler- Nguen N. Venoruton metabolites: pharmacological activity and kinetics /N. Hasler- Nguen et al. // Phlebology. 2004. - № 3.- C. 131136.

201. Hatziefthimiou A. Regional differences in the modulatory role of the epithelium in sheep airway / A. Hatziefthimiou et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2009. - № 7. - C. 668-674.

202. Hayakawa A. Different mode of action of endothelin-1 in parietal and visceral veins / A. Hayakawa, M. Kawanishi, N. Ishikawa // European Journal of Pharmacology. 1993. - № 1-3. - C. 219-222.

203. Heit- J. Risk factor deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population- based case- control study / J. Heit et al. // Archive of internal medicine. 2000. - № 160. - C. 809-815.

204. Hill S.J. International Union of Pharmacology. XIII. Classification of histamine receptors / S.J. Hill et al. // Pharmacol Rev. 1997. - № 3. - C. 253-278.

205. Himpens B. Modulation of the Ca(2+)-sensitivity in phasic and tonic smooth muscle / B. Himpens // Verh K Acad Geneeskd Belg. 1992. - № 3. -C. 217-251.

206. Hirst G.D.S. The action potential and underlying ionic currents in proximal rat middle cerebral arterioles / G.D.S. Hirst, G.D. Silverberg, D.F. Helden // Ibid. 1986. - № 371. - C. 289-305.

207. Horiuchi T. Role of endothelial nitric oxide and smooth muscle potassium channels in cerebral arteriolar dilation in response to acidosis / T. Horiuchi et al. // General pharmacology. 2002. - № 3. - C. 844-849.

208. Hottenstein O.D. Comparison of the frequency dependence of venous and arterial responses to sympathetic nerve stimulation in guinea-pigs / O.D. Hottenstein, D.L. Kreulen // J. Physiol. 1987. - № 384 - C. 153-167.

209. Hu C.M. Induction of vasorelaxation through activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by brazilin / C.M. Hu et al. // European Journal of Pharmacology. 2003. - № 468. - C. 37-45.

210. Inoue R. Two Ca-dependent K-channels classified by the application of tetraethylammonium distribute to smooth muscle membranes of the rabbit portal vein / R. Inoue, K. Kitamura, H. Kuriyama // Pflugers Archive. -1985. -№405. -C. 173-179.

211. Jackson W.F. Arteriolar tone is determined by activity of ATP1 sensitive potassium channels / W.F. Jackson // Am J Physiol. 1993. - № 4. -C. 1797-1803.

212. Jackson W.F. Potassium channels and regulation of the microcirculation / W.F. Jackson // Microcirculation. 1998. - № 5. - C. 8590.

213. Jackson W.F. Prostacyclin-induced vasodilation in rabbit heart is mediated by ATP-sensitive potassium channels / W.F. Jackson et al. // American Journal of Physiology. 1993. - № 264. - C. 238-243.

214. Jäger K. Pharmacodynamic effects of ruscus extract (Cyclo 3 Fort) on superficial and deep veins in patients with primary varicose veins: assessment by duplexsonography / K. Jäger et al. // Clinical drugs investigation. 1999. - № 4,- C. 265-273.

215. Jaggar J.H. Ca~ channels, ryanodine receptors and Ca(2+)-activated K+ channels: a functional unit for regulating arterial tone / J.H. Jaggar et al. // Acta Physiol Scand. 1998. - № 4. - C. 577-587.

216. Janssens D. Effect of venotropic drugs on the respiratory activity of isolated mitochondria and in endothelial cells / D. Janssens et al. // Br J Pharmacol. 2000. - № 7. - C. 1513- 1524.

217. Jantet G. First consolidated European data. RELIFF study / G. Jantet // Angiology.- 2000. № 51.- C. 31-37.

218. Johansson B. Electrophysiology and excitation- contractions coupling // Handbook of physiology. The cardiovascular system / B. Johansson, A.V. Somlyo. Bethesda : American physiology society. - 1980. - C. 301-324.

219. Johnson R.A. Carbon monoxide: from toxin to endogenous modulat6r of cardiovascular functions / R.A. Johnson, F. Kozma, E. Colombari // Braz J Med Biol Res. 1999. - № 1. - C. 1-14.

220. Kaczorowski D.J. Carbon monoxide: medicinal chemistry and biological effects / D.J. Kaczorowski, B.S. Zuckerbraun // Curr Med Chem. 2007. - № 14. - C. 2720-2725.

221. Kappert A. Etat actuel de la phlebologie / A. Kappert // Ciba symposium. 1967.- № 4. - C. 113.

222. Karaki H. Calcium movements, distribution, and functions in smooth muscle / H. Karaki et al. // Pharmacol Rev. -1997. № 2. - C. 157-230.

223. Kelley-Hickie L.P. Homologous desensitization of signalling by the alpha (alpha) isoform of the human thromboxane A2 receptor: a specific role for nitric oxide signaling / L.P. Kelley-Hickie et al. // Biochim Biophys Acta. 2007. - № 6. - C. 970-989.

224. Kher A. Primary and secondary prophylaxis of venous thromboembolism with low- molecular- weight heparins: prolonged thromboprophylaxis, an alternative to vitamin K antagonists / A. Kher, M. Samama // Thrombosis. Hemostats. 2005. - № 3. - C. 473-481.

225. Kinoshita K. Decrease in activity of smooth muscle L-type Ca2+ channels and its reversal by NF-kappaB inhibitors in Crohn's colitis model / K. Kinoshita et al.// Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. - № 3. -C. 483-493.

226. Kitazono T. Role of Ca2+-activated K+ channels in acetylcholine-induced dilatation of the basilar artery in vivo / T. Kitazono et al. // British Journal of Pharmacology. 1997. - № 120. - C. 102-106.

227. Klerk C. The effect of low- molecular- weight heparin on survival in patients with advanced malignancy / C. Klerk et al. // Journal of clinical-oncology. 2005. - № 2. - C. 7.

228. Kliueva N.Z. Characteristics of the pressor response induced by adrenaline in arterial hypertension caused by deficiency of exogenouscalcium / N.Z. Kliueva et al. // Biull Eksp Biol Med. 1991. - № 8: - C. 148-150.

229. Kotlikoff M.I. Molecular mechanisms of beta-adrenergic relaxation of airway smooth muscle / M.I. Kotlikoff, K.E. Kamm // Annu Rev Physiol. -1996. № 58. - C. 115-141.

230. Kugelgen A.Z., Zellforsch Z. Weitere mitteilungen über den wandbau der grossen venen des menschen under besenderer berucksichfigung ihrer kollagens-trukturen / A.Z. Kugelgen , Z. Zellforsch // Aich Exp Pathol Pharmakol.-1956.- № 2. C. 121.

231. Kureishi Y. Rho- associated kinase directly induces smooth muscle contraction through myosin light chain phosphorylation / Y. Kureishi et al. / J Biol Chem. 1997. - № 19. - C. 12257-12260.

232. Kuriyama H. Pharmacological and physiological significance of ion channels and factors that modulate them in vascular tissues / H. Kuriyama, K. Kitamura, H. Nabata // Pharmacol Rev. -1995. № 3. - C. 387-583.

233. Lamb F.S. Expression of CLCN voltage-gated chloride channel genes in human blood vessels / F.S. Lamb et al. // J Mol Cell Cardiol. 1999. - № 3 - C. 657-666.ry J

234. Leblanc N. Physiological role of Ca -activated and voltage-dependent K+ currents in rabbit coronary myocytes / N. Leblanc, X. Wan, P.M. Leung // American Journal of Physiology. 1994. - № 266. - C. 1523- 1537.

235. Lee A. Rondomisad comparison of low- molecular- weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism / A. Lee et al. // Journal of clinical oncology. 2005. -№2.-C. 10.

236. Lethias C. Composition and organization of the extracellular matrix of vein walls: collagen networks / C. Lethias et al. // Int angiol. 1996. - № 15.-C. 104-115.

237. Li P.-L. Effect of selective inhibition of soluble guanylyl cyclaseon the KCa channel activity in coronary artery smooth muscle / P.-L. Li, M.-W. Jin, W.B. Campbell// Hypertension. 1998. - № 31. - C. 303-308.

238. Lin K.Y. Treatment of established tumors with a novel vaccine that enhances major histocompatibility class II presentation of tumor antigen / K.Y. Lin et al. // Canser Res. 1996.- № 1 - C. 21-26.

239. Linde K. Systematic reviews of complementary therapies an annotated bibliography. Part 2: herbal medicine / K. Linde et al. // BMC Complement Altera Med. - 2001. - № 5. - C. 20-31.

240. Longmore J. The role of K+ channels in the modulation of vascular smooth muscle tone / J. Longmore, A.H. Weston // Potassium Channels / ed. N.S. Cook. Basel: Ellis Horwood Ltd, 1990.- C. 259-278.

241. Lydrup M-L. Role of K+ channels in spontaneous electrical and mechanical activity of smooth muscle in the guinea-pig mesotubarium / ML. Lydrup // Journal Physiology. 1991. - № 433. - C. 327-340.

242. Machado A.P. Nitric oxide-dependent endogenous and exogenous vasodilators. The mechanism of action of nitrates / A.P. Machado, P. Alcantara // Rev Port Cardiol. 1995. - № 1 - C. 61-71.

243. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the task force of the european society of cardiology // European heart journal. 2000. - № 21. -C. 1406-1432.

244. Maquire J.J. Pyrl'.Apelin-13 identified as the predominant apelin isoform in the human heart. Vasoactive mechanisms and inotropic action in disease / J.J. Maquire [et al.] // Hypertension. 2009. - № 7. - C. 348-354.21 i

245. Martinez-Leon J.B. Ca -activated K channels mediate relaxation of forearm veins in chronic renal failure / J.B. Martinez-Leon et al. // Journal of Hypertension. 2003. - № 21. - C. 1927-1934.

246. MCHale N.G. Nervous modulation of spontaneous contractions in bovine mesenteric lymphatics / N.G. MCHale, I.C. Roddie, K.D. Thorndury // Journal of physiology. 1980. - № 309- C. 461-472.

247. McPherson G.A., Angus J.A. Characterization of responses to cromakalim and pinacidil in smooth and cardiac muscle by use of selective antagonists / G.A. McPherson, J.A. Angus // British journal of pharmacology. 1990. - № 2. - C. 201-206.

248. Mellander S. Control of resistance, exchange and capacitance functions in the peripheral circulation/ S. Mellander, B. Johansson // Pharmacological Review. 1968,- № 3. - C. 117-196.

249. Michelakis E.D. Potassium channel diversity in vascular smooth muscle cells / E.D. Michelakis et al. // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 1997. - № 7. - C. 889-897.

250. Mironneau J. High-affinity binding sites for 3H.saxitoxin arc associated with voltage-dependent sodium channels in portal vein smooth muscle / J. Mironneau, C. Martin, S. Arnaudeau // Eur J Pharmacol. -1990. -№184.-C. 315-319.

251. Moncada S. International union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research / S. Moncada, A. Higgs, R. Eurchogott // Pharmacol Rev. 1997. - № 2. - C. 137-142.

252. Monteil- Seurin J. Insuffisance vein-limpatigue: etude comparative Cyclo 3 Fort venus diosumine / J. Monteil- Seurin. — Compts rendus de Therapeutique et Pharmacologie clnique, 1992. 109 c.

253. Morales S. Cyclic AMP-mediated inhibition of gallbladder contractility: role of K+ channel activation and Ca2+ signaling / S. Morales et al. // British Journal of Pharmacology. 2004. - № 8. - C. 994-1005.

254. Mousa S. Anti- angiogenic mechanisms and efficacy of the low-molecular- weight heparin, tinzaparin: anti- cancer efficacy / S. Mousa, M. Mohamed // Oncological report. 2004. - № 4. - C. 683-688.

255. Mousa S. Low- molecular- weight heparins in thrombosis and cancer: emerging links / S. Mousa // Cardiovascular drug review. 2004. - № 2. - C. 121-134.

256. Mulvany M.J. Structure and function of small arteries / M.J. Mulvany, C. Aalkjaer // Physiol Rev. 1990. - № 70. - C. 921-971.

257. Murad F. What are the molecular mechanisms for the antiproleferative effects of nitrix oxide and cyclic GMP in vascular smooth muscle? / F. Murad // Circulation. 1997. - № 95. - C. 1101-1103.

258. Nagakawa T. The mechanisms of propofol-mediated hyperpolarization of in situ rat mesenteric vascular smooth muscle / T. Nagakawa, M. Yamazaki, N. Hatakeyama // Anesth Analg. 2003. - N° 6. -C. 1639-1645.

259. Nakano T. Pulsatile flow enhances endothelium-derived nitric oxide release in the peripheral vasculature / T. Nakano et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000. - № 4. - C. 1098-1104.

260. Nara M. Guanylyl cyclase stimulatory coupling to KCa channels / M. Nara et al. // American Journal of Physiology. 2000. - № 279. - C. 19381945.

261. Nelson M.T. Calcium channels, potassium channels, and voltage dependence of arterial smooth muscle tone / M.T. Nelson et al. // Am J Physiol. 1990. - № 1. - C. 1-18.

262. Neumann H.A. Uptake and localization of 0-(beta- hydroxyethyl)-rutosides in the venous wall, measured by laser scanning microscopy / H.A.

263. Neumann, К. Carlsson, G.H. Brom // European journal clinical Pharmacology. 1992.- № 4. - C. 423-426.

264. Noack T. Potassium channel modulation in rat portal vein by ATP depletion: a comparison with the effects of levcromakalim (BRL 38227) / T. Noack et al. // Br J Pharmacol. 1992. - № 4. - C. 945-955.

265. Ohya Y. Effects of CP-060S on membrane channels in vascular smooth muscle cells from guinea pig / Y. Ohya et al. // Eur J Pharmacol. -1997. -№ 1. -C. 93-99.

266. Ohya Y. Effects of inositol phosphates on the membrane activity of smooth muscle cells of the rabbit portal vein / Y. Ohya, K. Terada, K. Yamaguchi // Pfltigers Arch. -1988. № 412. - C. 382-389.

267. Orlov R.S. Compensatory role of the smooth-muscle cells of the venous wall in varicose veins / R.S. Orlov, N.P. Erofeev // Kardiologia. -1977. -№ 8. -C. 143-144.

268. Otten H. Symptomatic venous thromboembolism in cancer patient treated with chemotherapy: an underestimated phenomenon / H. Otten et al. // Archive of internal medicine. 2004. - № 2. - C. 190-194.

269. Pagliaro P. The endothelium-derived hyperpolarizing factor: does it play a role in vivo and is it involved in the regulation of vascular tone only? / P. Pagliaro et al. // Ital Heart J. 2000. - № 4. - C. 264-268.

270. Pan H.L. Differential responses of regional sympathetic activity and blood flow to visceral afferent stimulation / H.L. Pan et al. // American Journal of Physiology. Regulation of Integrative Compound Physiology. -2001. -№ 6. -C. 1781-1789.

271. Parrado F. A study of the efficacy and tolerability of a preparation containing Ruscus aculeatus in the treatment ,of chronic venous insufficiency of the lower limbs / F. Parrado, A. Buzzi // Clinical Drug Investigation. -1999. №4.-C. 255-261.

272. Pato M.D. Smooth muscle phosphatases: structure, regulation, and, function / M.D. Pato et al. // Can J Physiol Pharmacol. 1994. - № 11. - C. 1427-1433.

273. Patwardhan A. The affinity of troxerutin for the venous wall measured by laser scanning microscopy / A. Patwardhan et al. // Cardiovascular surgery. 1995. - № 4. - C. 381-385.

274. Pedersen F.M. Effect of 0-(beta- hydroxyethyl)- rutoside (Venoruton) on symptomatic venous insufficiency in the lower limbs / F.M. Pedersen et al. // Ugeskr Laeger. 1992. - № 38. - C. 2561-2563.

275. Pesquero J.B. Transcriptional regulatory elements in the rat bradykinin B2 receptor gene / J.B. Pesquero et al. // Immunopharmacology. -1996. №1-3. - C. 36-41.

276. Popescu L.M. Conceptual model of the excitation contraction coupling in smooth muscle: the possible role of the surface micro vesicles / L.M. Popescu// Stud Biophys. 1974. - № 44. - C. 141-153.

277. Potocnik S.J. Endothelium-dependent vasodilation in myogenically active mouse skeletal muscle arterioles: role of EDH and K(+) channels / S.J. Potocnik et al. // Microcirculation. 2009. - № 5. - C. 377-390.

278. Quay le J.M. ATP-sensitive and inwardly rectifying potassium channels in smooth muscle / J.M. Quayle, M.T. Nelson, N.B. Standen // Physiol Rev. -1997. № 4. - C. 1165-1232.

279. Quayle J.M. Pharmacology of ATP-sensitive K+ currents in smooth muscle cells from rabbit mesenteric artery / J.M. Quayle et al. // Am J Physiol. 1995.-№ 5.-C. 1112-1118.

280. Quignard J-F. A novel tetrodotoxin-sensitive Na+ current in cultured human coronary myocytes / J-F. Quignard, F. Rychwaert, B. Albat // Circ Res. -1997. -№ 3. C. 377-382.

281. Ramón de Berrazueta J. The role of calcium in regulation of normal vascular tone and in arterial hypertension / J. Ramón de Berrazueta // Rev Esp Cardiol. 1999. - № 52. - C. 25-33.

282. Rasmusen M. Preventing thromboembolic complication in cancer patients after surgery: a role for prolonged thromboprophylaxis / M. Rasmusen// Cancer treatment review. 2002. - № 28. - C. 141-144.

283. Rehna D. Disease of veins / D. Rehna, G. Hennings, W. Nocker // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1991. - № 6. - C. 625-627.

284. Rehna D. Сравнение эффективности и переносимости оксерутинов и троксерутина в лечении хронической венозной недостаточности / D. Rehna et al. // Arzneimittel- Forschung/ Drug Research. 1993,- № 2. - C. 1060-1063.

285. Sallah S. Venous thrombosis in patient with solid tumors: determination of frequency and characteristics / S. Sallah, J. Wan, N. Nguyen // Thrombosis. Haemeostas. 2002. - № 87. - C. 575-579.

286. Santos M.R. Endothelium-derived factors and K+ channels are involved in the vasorelaxation induced by Sida cordifolia L. in the rat superior mesenteric artery / M.R. Santos, N.M. Nascimento, A.R. Antoniolli // Pharmazie. 2006. -№ 5. - C. 466-469.

287. Sato K. Biphasic contraction induced by ouabain in human umbilical arteries / K. Sato, K. Aoki // Eur J Pharmacol. 1988. - № 3. - C. 299-302.

288. Schmidt- Schonbein G.W. Molecular basis for microcirculatory disorders / G.W. Schmidt- Schonbein, D. Neil Grander. Springer, 2003. -245 c.

289. Schollmeyer J.E. Localization of a-actinin and tropomyosin in different muscles / J.E. Schollmeyer et al. // J. CelLBiol. 1973. - № 59. -C. 306.

290. Shimamura К. Role of nitric oxide in the contraction of circular muscle in the rat portal vein / K. Shimamura et al. // Pflugers Archive. -2000. № 3. - C. 435-439.

291. Siegel G. Potassium channel activation in vascular smooth muscle / G. Seidel et al. // Adv Exp Med Biol. 1992. - № 311 - C. 53-72.

292. Snetkov V.A. Potassium channels in human freshly isolated bronchial smooth muscle cells / V.A. Snetkov et al. // Br J Pharmacol. 1995. - № 6 -C. 1117-1125.

293. Somlyo A.P. Vascular smooth muscle. 1. Normal structure, pathology, biochemistry and biophysics / A.P. Somlyo, A.V. Somlyo // Pharmacology Revievs. 1968. - № 4. - C. 197-272.

294. Sorensen H. Cancer and venous thromboembolism: a multidisciplinary approach / H. Sorensen et al. // Clinical laboratory. -2003. № 49.-C. 615-623.

295. Sorrentino R. Involvement of ATP-sensitive potassium channels in a model of a delayed vascular hyporeactivity induced by lipopolysaccharide in rats / R. Sorrentino et al. // British Journal of Pharmacology. 1999. - № 6. - C. 1447-1453.

296. Stolmann F. Восходящий варикотромбофлебит: классификация и лечение / F. Stolmann et al. // Флеболимфология (специальный выпуск). -2001.-С. 69-71.

297. Stout M.А. Са distribution and transport in saponin skinned vascular smooth muscle / M.A. Stout, F.P.J. Diecke // J. Pharmacol. Exp. Therap. -1983. -№225. -C. 102-111.

298. Tanaka Y. MaxiK channel roles in blood vessel relaxations induced by endothelium-derived relaxing factors and their molecular mechanisms / Y. Tanaka, K. Koike, L. Того // Journal of Smooth Muscle Research. 2004. -№40. -C. 125-153.

299. Tani E. Continuous elevation of intracellular Ca2+ is essential for the development of cerebral vasospasm / E. Tani, T. Matsumoto // Current Vascular Pharmacology. 2004. - № 2. - C. 13-21.

300. Toro L. Voltage-controlled gating in a large conductance Ca~ -sensitive K+channel / L. Toro, E. Stefani // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. -№94. -C. 5427-5431.

301. Tsang T.Y. Contriburion of Na+ -Ca2+ exchanger to pinacidil-induced relaxation in the rat mesenteric artery / S.Y. Tsang et al. // Br J Pharmacol. 2003. - № 138 - C. 453-460.

302. Umemoto S. Effect of multiple phosphorylations of smooth muscle and cytoplasmic myosins on movement in an in vitro motility assay / S. Umemoto, A.R. Bengur, J.R. Sellers // J Biol Chem. 1989. - № 3. - C. 1431-1436.

303. Ushio-Fukai M. The mechanism of the decrease in cytosolic Ca2+ concentrations induced by angiotensin II in the high K(+)-depolarized rabbit femoral artery / M. Ushio-Fukai et al. // British Journal of Pharmacology. 2000. - № 3. - C. 437-447.

304. Vanhoutte P.M. Endothelial adrenoreceptors / P.M. Vanhoutte // Journal cardiovascular pharmacology. 2001. - № 38. - c.796-808.

305. Weiss R. Vein diagnosis and treatment (A comprehensive approach) / R. Weiss, C. Feided, M. Weiss. McGraw- Hill medical publishing division, 2001. - 304 c.

306. Widmer L.K. Peripheral venous disorders- prevalence and socioeconomic importance / L.K. Widmer. Bern : Hans Gruber, 1978. - 90 c.

307. Wijetunge S. pp60c-src increases. voltage-operated calcium channel currents in vascular smooth muscle cells / S. Wijetunge, A.D. Hughes // Biocem Biophys Res Commun. -1995. № 3. - C. 1039-1044.

308. Wilson N.V. The effect of low molecular weight heparin on intimal hyperplasia in vein grafts / N.V. Wilson, J.R. Salisbury, V.V. Kakkar // European Journal of Vascular Surgery. 1994. - № 1. - C. 60-64.

309. Wollmuth L.P. Ionic selectivity of Ih channels of rod photoreceptors in tiger salamanders / L.P. Wollmuth, B. Hille // J Gen Physiol. -1992. -№ 5. C. 749-750.

310. Wood J.E. The veins, normal and abnormal function / J.E. Wood. -Boston, 1965. 437 c.

311. Wu S.N. Large-conductance Ca2+- activated K+ channels: physiological role and pharmacology / S.N. Wu // Current Medical Chemistry. 2003. - № 10. - C. 649-661.

312. Y. Oguzhan Potassium channel-related relaxation by levosimendan in the human internal mammaiy artery / Y. Oguzhan et al. // Annalls Thoracal Surgery. 2006. - № 81. - C. 1715-1719.

313. Yamamoto H. Ca2+ compartments in saponin- skinned cultured vascular smooth muscle cells / H. Yamamoto, C. van Breemen // J Gen Physiol. -1986. № 87. - C. 369-389.

314. Yanagisawa M. A novel potent vasoconstrictor peptide produce by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura // Nature. 1988. - № 332. - C. 411-415.

315. Yoshino J. Multiple actions of halothane on contractile response to noradrenaline in isolated mesenteric resistance arteries / J. Yoshino et al. // Naunyn Schmiedebergs Archive of Pharmacology. 2005. - № 6. - C. 500515. . .

316. Zhang G.X. Involvement of endogenous nitric oxide in angiotensin II-induced activation of vascular mitogen-activated protein kinases / G.X.

317. Zhang et al. // American Journal of Physiology. Heart Circulation Physiology. 2007. -№ 4. - C. 2403-2408.

318. Zhang H.L. Two types of ATP-sensitive potassium channels in rat portal vein smooth muscle cells / H.L. Zhang, T.B. Bolton // Br J Pharmacol. 1996.-№118-C. 105-114.

319. Zhang W.M. Endothelin-1 and IP3 induced Ca2+ sparks in pulmonary arterial smooth muscle cells / W.M. Zhang, M.J. Lin, J.S. Sham // Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2004. - № 44. - C. 121-124.

320. Zhang Y. A voltage-dependent noradrenaline-sensitive intracellular calcium store in smooth muscle cells of the guinea-pig aorta / Y. Zhang, M.M. Vohra, A.Y. Wong // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 1997. - № 9. - C. 1129-1137.

321. Zweifach B.W. Structural basis of the microcirculation / B.W. Zweifach // Cardiology / Ed. G. Luisisada // New York, 1959. № 1. - C. 198-204.