Содержание цитокинов в кожных экссудатах при круглогодичном аллергическом рините тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат наук Найдина, Оксана Анатольевна

• Найдина, Оксана Анатольевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Найдина, Оксана Анатольевна

Оглавление

Введение

Глава1. Клинико-иммунологические аспекты круглогодичного

аллергического ринита (обзор литературы)

1.1. Социально-экономические и клинические основы круглогодичного аллергического ринита

1.2. Клетки и молекулы иммунной системы, вовлечённые в иммунопатогенез круглогодичного аллергического ринита и других аллергических процессов

1.3. Современные подходы к лечению круглогодичного аллергического ринита

Глава2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика материала исследования

2.2. Общая характеристика методов исследования

2.3. Проведение кожных аллергопроб

2.4. Исследование концентрации цитокинов 1Ь-4, ШК-у, ГЬ-10, 1Ь-17 и 1Ь-22 в назальном смыве

2.5. Исследование концентрации цитокинов ГЬ-4, ШК-у, ГЬ-10, 1Ь-17 и 1Ь-22 в экссудате, полученном методом

«кожного окна»

2.6. Методы статистической обработки полученных результатов ..40 ГлаваЗ. Описание пациентов с круглогодичным аллергическим

ринитом по клиническим и иммунологическим данным

3.1. Характеристика пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом

3.2. Характеристика аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом

Глава4. Содержание цитокинов в назальных смывах и экссудате

«кожного окна» при круглогодичном аллергическом рините

4.1. Концентрация 1Ь-4, Ш№у, 1Ь-10, 1Ь-17 и 1Ь-22 в назальных смывах у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии

4.2. Содержание 1Ь-4, Ш№у, 1Ь-10, 1Ь-17 и IL-22 в экссудате "кожного окна" у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии

4.3. Сравнение содержания цитокинов в назальных смывах у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии до лечения и на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии

4.4. Сравнение содержания цитокинов в экссудате

«кожного окна» у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии до лечения и на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии

4.5. Оценка диагностической информативности тестов при проведении ЯОС-анализа

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Содержание цитокинов в кожных экссудатах при круглогодичном аллергическом рините»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Круглогодичный аллергический ринит (КАР) - это самая распространенная форма неинфекционного ринита [42], развивающегося в результате ^Е-опосредованного гуморального иммунного ответа на аллергены окружающей среды в условиях полигенно -наследуемой атопической конституции [101]. КАР часто сопровождается коньюктивальными симптомами [3, 42]. В мире около 600 млн. человек страдает ринитами с преобладанием КАР [42, 112]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность КАР составляет в России 25 %, в Европе до 30 % [1, 42]. Стоимость лечения КАР и косвенные расходы, связанные с потерей производительности труда и утратой трудоспособности в результате болезни, являются существенными.

Это заболевание является классической атопической патологией, в иммунопатогенезе которой до сих пор существуют неисследованные области. Накапливаются факты, согласно которым парадигма Тх1/Тх2 не может объяснить все особенности патогенеза, течения и подходов к лечению КАР и других аллергических болезней [25, 26, 122, 101]. Вновь открытые адаптивные хелперные Т-клетки (Тх9, Тх17, Тх22) [148, 149, 68], а также функционирующие с ними на кожно-мукозальном уровне врождённые лимфоидные клетки (^С1, ILC2, ^С17, ILC22) [46, 72, 166] вырабатывают цитокины, ключевыми из которых являются ^-4, ШК-у, ^-10, ^-17 и ^-22. Локальный уровень рассматривается как основополагающий для развёртывания иммунопатологического процесса при КАР [78, 79, 81, 150] и минимального аллергического воспаления в коже при атопиях разных локализаций [53, 104, 91].

Целью исследования

Цель - Определение концентраций интерлейкина-4, интерферона^, интерлейкина-10, интерлейкина-17 и интерлейкина-22 в назальных смывах и экссудатах «кожного окна» при круглогодичном аллергическом рините для получения новых информативных параметров в оценке качества проводимой аллергенспецифической иммунотерапии.

Задачи исследования

1. Определение содержания интерлейкина-4, интерферона-у, интерлейкина-10, интерлейкина-17 и интерлейкина-22 в назальных смывах при круглогодичном аллергическом рините в периоде ремиссии до и после проведения аллергенспецифической иммунотерапии.

2. Исследование содержания интерлейкина-4, интерферона-у, интерлейкина-10, интерлейкина-17 и интерлейкина-22 в экссудатах «кожного окна» при данном заболевании до и после проведения аллергенспецифической иммунотерапии.

3. Анализ корреляционных связей концентраций цитокинов в назальных смывах и кожных экссудатах при круглогодичном аллергическом рините до и в ходе осуществления аллергенспецифической иммунотерапии.

4. Исследование и сравнение чувствительности и специфичности методов "кожного окна " и назального смыва при определении интерлейкина-4, интерферона^, интерлейкина-10, интерлейкина-17 и интерлейкина-22 при данном заболевании.

5. Исследование эффективности АСИТ методом риноманометрии и по данным клинических показателей при круглогодичном аллергическом рините.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационное исследование было проведено на базе ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, г. Томск на кафедре иммунологии и аллергологии. Объектом исследования были 122 человека, проживающие на территории Томской области, в возрастном диапазоне 18-55 лет. Из них 102 пациента, которым был установлен диагноз круглогодичного аллергического ринита (КАР) и 20 здоровых добровольцев. Пациенты проходили курс лечения в ОГАУЗ «Межвузовская больница», г. Томск, отделение иммунологии и аллергологии. Все исследования проведены в рамках комплексной темы НИР «Иммунорегуляторные Т-клетки кожи в норме и при патологии» №01201152367.

Всем больным проводились общие клинические, биохимические и иммунологические исследования, кожные аллергопробы. Данные исследований и заключений консультантов позволили строго следовать критериям включения и исключения.

Всем 102 пациентам с КАР, участвующим в исследовании проводился курс аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) бытовыми аллергенами. Клиническая эффективность АСИТ у больных КАР нами оценивалась с помощью стандартной шкалы оценки симптомов аллергического риноконъюнктивита (RTSS). Тестирование проводилось до исследования, через 1 месяц и через 6 месяцев после начала набора дозы ПЗА.

46 пациентам, отобранных случайным образом, проводилась передняя активная риноманометрия, назальный лаваж с забором материала на исследование, установка кожных камер. В бесклеточных фракциях назальных смывов и экссудах кожи, полученных методом «кожного окна», исследовали концентрации цитокинов (1Ь-4, ШКу, 1Ь-10, 1Ь-17 и 1Ь-22). Данное исследование проводилось у пациентов с КАР: 1) в период ремиссии до проведения АСИТ; 2) сразу после набора максимальной дозы АСИТ. Здоровым донорам однократно осуществлялись аналогичные исследования

Результаты исследований подвергнуты статистической обработке с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistical версия 17.0 для Windows.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие

автора

Оценка достоверности результатов исследования выявила, что результаты получены на сертифицированном современном оборудовании. Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике. В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной информации с использованием пакета прикладных компьютерных программ «Statistical версия 17.0 для Windows. Достаточный объем выборки, использование современных методов исследования на сертифицированном оборудовании и современных статистических программ подтверждают достоверность полученных результатов.

Материалы диссертации доложены и обсуждены:

1. На Международном форуме «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы», Казань, 2014 г.

2. Всероссийской научно -практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири», Новосибирск, 2015 г.

3. Всероссийской конференции «Аллергология и иммунология: клинические рекомендации в практику врача», Москва, 2016 г.

4. Совместном заседании кафедр иммунологии и аллергологии, отоларингологии, инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, Томск, 2016 г.

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования.

Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным руководителем Климовым Владимиром Васильевичем.

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: формирование основного алгоритма исследования, проведение лечения, динамического наблюдения и оформление необходимой документации. Автор лично выполнил работу по анализу современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Получение и интерпретация клинико-анамнестических данных, экспериментальные исследования, статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялось соискателем лично. Основные положения диссертации представлены в виде научных публикаций и докладов на научно -практических мероприятиях соискателем как лично, так и в соавторстве.

Положения, выносимые на защиту

1. Оценка содержания ключевых цитокинов в экссудатах «кожного окна» позволяет судить о функционировании основных клеток, вовлечённых в иммунорегуляцию при круглогодичном аллергическом рините на универсальном локальном уровне - в коже.

2. Проведение аллергенспецифической иммунотерапии

при круглогодичном аллергическом рините даёт возможность оценить состояние иммунорегуляции и восстановление толерантности по повышению интерлейкина-10 на уровне кожи и на основе лечения получать клинический эффект при данной патологии.

Научная новизна

Впервые получены данные по содержанию 1Ь-4, ШК-у, 1Ь-10, 1Ь-17 и 1Ь-22 в бесклеточных кожных экссудатах при круглогодичном аллергическом рините до и после проведения аллергенспецифической иммунотерапии. Анализ результатов исследования свидетельствует о том, что при КАР на уровне кожи, не являющейся основным «органом-мишенью» при данном заболевании, отмечается дисбаланс исследованных цитокинов, который несколько модифицируется в ходе проводимой АСИТ.

Научную новизну имеют данные о параллельных исследованиях ключевых цитокинов в назальных секретах и кожных экссудатах при КАР, в результате чего установлено, что модель «кожного окна» является предпочтительной для определения содержания цитокинов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые сведения о клинико -цитокиновых параллелях у больных круглогодичным аллергическим ринитом на уровне кожи, дополняющие картину известной патогенетической роли 1Ь-4, ШК-у, 1Ь-10 и 1Ь-17 на системном уровне в развитии данной патологии в зависимости от проведения АСИТ.

Определение локальных уровней цитокинов в «кожном окне» может служить чувствительными и специфичными диагностическими критериями при круглогодичном аллергическом рините и терапевтическими критериями эффективности АСИТ.

Полученные данные могут быть использованы при преподавании клинической иммунологии и аллергологии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России при обучении студентов, а так же при подготовке ординаторов.

Глава 1.Клинико-иммунологические аспекты круглогодичного аллергического ринита (обзор литературы)

1.1. Социально-экономические и клинические основы круглогодичного

аллергического ринита

Концепция Всемирной Организации Здравоохранения «Аллергический ринит и его влияние на астму» (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, ARIA), опубликованная в 1999 г., а позднее регулярно обновляемая в сотрудничестве с GA2LEN и AllerGen, кардинально изменила представление всего медицинского сообщества о сущности и значимости проблемы ринита. В данных документах были представлены доказательные свидетельства о высокой распространенности ринита, существенном его воздействии на качество жизни людей, системных проявлениях (общая утомляемость, расстройства сна, головная боль, нарушения когнитивных функций), влиянии на трудоспособность, профессиональную деятельность и продуктивность работы, процессе приобретения образования, а также о значительных экономических затратах, особенно в связи с частым сочетанием с бронхиальной астмой [3, 1, 42].

В медицинском аспекте ринит - это воспаление слизистой оболочки носа, которое характеризуется его хронической заложенностью, обильной ринореей, приступами чихания и зудом в носу, утратой обоняния (аносмией). Эти симптомы у пациентов «возникают в течение по крайней мере двух дней подряд и сохраняются более 1 ч большую часть дней»[13, 23; 42, 21].

По предложению номенклатурного комитета по аллергии было предложено выделять две основные формы ринита: аллергическую (КАР) и неаллергическую (НАР). Симптомы, развивающиеся в результате иммунологически опосредованной реакции гиперчувствительности немедленного типа, относятся к КАР и сезонному аллергическому риниту (САР). КАР - это широко распространенная форма неинфекционного ринита [15, 42], развивающегося в результате IgE-опосредованного гуморального иммунного ответа на аллергены окружающей среды! в условиях полигенно-

наследуемой атопической конституции [101]. КАР часто сопровождается конъюнктивальными симптомами [3, 42].

Все другие формы ринита, в патогенезе которых не доказано участие аллергических механизмов, предложено относить к НАР. НАР имеет несколько другую природу [15, 115]. Термин «вазомоторный ринит» в настоящее время не применяется, так как вазомоторные симптомы могут быть следствием как КАР, так и НАР. Разработка точных дифференциально -диагностических критериев для КАР и НАР является актуальной проблемой для клинических исследователей. Ситуация затрудняется тем, что некоторые неаллергические воздействия вызывают назальные симптомы, имитирующие КАР: фармакологические средства (нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, контрацептивы), ирританты, стресс, профессиональные факторы, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Описаны и другие фенотипы ринита: «идиопатический, атрофический ринит пожилых людей, неаллергический ринит с эозинофильным синдромом и локальной продукцией IgE, профессиональный ринит» [4]. В современных исследованиях ведется поиск патогномоничных маркеров, отличающих КАР от НАР и других фенотипов ринита, хотя гиперреактивность в одинаковой степени характерна для КАР и неаллергического ринита [120].

В мире около 600 млн человек страдает ринитами, распространенность в популяции 10-40 % [42, 112]. Если рассматривать проблему ринита в общем, то можно утверждать, что в структуре всех ринитов лидирующие позиции занимает КАР. По данным эпидемиологических исследований, распространенность КАР составляет в Европе до 30 %, в России - 25 %, в странах мира колеблется от 5 до 40 % [1, 14, 42, 51, 56]. Согласно проведенному в Дании исследованию, из 1186 пациентов в возрасте 14-44 лет 77 % страдают КАР, тогда как НАР - 23 %, т. е. соотношение КАР и НАР составляет 4:1 [55]. Эпидемиологические исследования в России, проведенные в том числе и в рамках Международной программы ISAAC

(International Study of Asthma and Allergy in Childhood), показали, что «распространенность симптомов КАР в Москве составляет 9,8-10,4 %, в Новосибирске - 22,5-29,6 %, в Иркутске - 14,8-28,6 %, в Ижевске - 23 %, в Кирове - 28 %»[1]. Распространённость КАР тесно связана с со средой обитания [29]. Между КАР и бронхиальной астмой существует тесная связь [163, 102, 64], что усугубляет проблему.

Стоимость лечения КАР и косвенные расходы, связанные с утратой трудоспособности в результате болезни, являются существенными. Тяжелый КАР, недостаточно контролируемый при применении адекватной (эффективной, безопасной) фармакологической терапии, рассматривают как тяжелую хроническую болезнь верхних дыхательных путей (severe chronic upper airway disease - SCUAD) [54]. В Европе прямые затраты на лечение КАР в год составляют 1-1,5 млрд евро, непрямые - еще 1,5-2 млрд. В США, где ежегодно за медицинской помощью по поводу КАР «обращается более 35 млн жителей, прямые затраты на лечение составляют около 3,5 млрд долларов США в год»[42, 54]. Ущерб от КАР значителен среди разных возрастных групп, особенно у взрослых. Постоянная заложенность носа, ринорея, нарушение сна, коньюктивальные симптомы приводят к снижению физической, профессиональной и социальной активности больных, резко снижают их качество жизни. Пациенты часто занимаются самолечением, пытаются использовать разные средства, применение которых тоже оканчивается неудачей, что приводит к разочарованию и отказу от других более эффективных методов терапии. У пациентов с КАР возникает потребность в дополнительных расходах на визиты к врачу, в применении новых вариантов фармакотерапии. У взрослых при неадекватной терапии возрастают потери, связанные прежде всего с нетрудоспособностью. Экономические потери резко возрастают из -за высокой частоты сочетания КАР с бронхиальной астмой [3, 19].

Эозинофильное воспаление, имеют основополагающее значение при аллергических реакциях. Однако присутствие в тканях и циркулирующей

крови повышенного количества эозинофилов, IL-4, IL-5 и других цитокинов, повышение общего IgE не всегда свидетельствуют об аллергической реакции. Цитокиновая сеть, формируемая клетками иммунной системы, является источником разнообразных физиологических и патологических процессов, включая аллергические и неаллергические [26, 25]. Известно, что различные субстанции могут действовать как стимуляторы поликлонального IgE. Например, этеротоксины Staphylococcus aureus, относящиеся к суперантигенам, способны инициировать IgE-опосредованный ответ и эозинофильный характер воспаления при типичных неаллергических полипах носа [1]. Ещё одним фактором является сигаретный дым. Микроскопический и иммунологический вид слизистой оболочки носа в биоптатах может быть одинаковым при КАР и НАР [100]. Для дальнейших исследований фенотипов ринитов некоторый интерес представляет феномен выраженной гиперреактивности С -волокон чувствительных нервов, которые выявляются у пациентов с НАР без воспалительных изменений в слизистой оболочке носа.

В настоящее время остро стоит вопрос о формулировании дифференциально-диагностических критериев разграничивающих КАР и НАР. На данный момент основным отличительным диагностическим критерием аллергического ринита является наличие у пациента аллергического анамнеза в сочетании с наличием аллергенспецифических IgE, которые определяются при помощи кожных тестов или лабораторно. Однако в клинической практике мы часто получаем противоречивые результаты кожно-аллергических проб, либо не имеем возможности провести их по клиническим противопоказаниям. Ошибочная диагностика, некорректное определение фенотипа КАР или НАР могут привести к неэффективности терапии, повторным визитам к врачу, ухудшению приверженности к терапии, разочарованию пациентов с неконтролируемыми симптомами, поэтому необходимо иметь дополнительные фенотипические маркеры для дифференцировки этих заболеваний. При правильной

диагностике фенотипов ринита у больного врач-аллерголог-иммунолог может дать более конкретные рекомендации по устранению аллергенов или триггеров и выбрать наиболее адекватную терапию [1,42].

1.2. Клетки и молекулы иммунной системы, вовлечённые в иммунопатогенез круглогодичного аллергического ринита и других

аллергических процессов

КАР является классической аллергической атопической патологией. Согласно иммунологической модели Т. МоББшап и К С^йшл [117], в основе любой атопии лежит дисбаланс Тх1/Тх2 [20, 26, 148, 137]. В патогенезе КАР одно из центральных мест принадлежит экспозиции аллергенов на слизистой носа [126], последующим иммунологическим механизмам, изменениям регуляции на уровне цитокинов, чем определяется специфичность процесса развития данного заболевания, в связи с чем особую актуальность приобретают исследования, направленные на изучение свойств и функций данных молекул и вырабатывающих их клеток-продуцентов [17, 24, 26, 69, 59, 116, 66].

Аллергическое воспаление является чрезвычайно сложным процессом гуморально-клеточных взаимодействий. В последнее время доказано поступление аэроаллергенов при КАР не только респираторным путём, но и через кожу - эпикутанная сенсибилизация [78, 6, 79, 81, 150]. В конечном итоге, в роли функциональных эффекторов доминируют клетки-мишени второго порядка [77], но к этому их готовит многоэтапный и многофакториальный процесс регулирования цитокинами, среди которых преобладают цитокины Тх2-профиля [143]. По данным Зурочки А. В. и соавт. [9], у больных аллергическим ринитом наблюдаются достоверно более высокие показатели уровня лимфоцитов Тх2-профиля в крови.

В острую стадию КАР наблюдается сдвиг иммунорегуляции в сторону Тх2-ответа, что характеризуется продукцией соответствующего им профиля цитокинов: ТЬ-4, ТЬ-13 и др. Под влиянием этих цитокинов и вовлекаемых

ими клеток формируются атопическое воспаление и соответствующие клинические проявления КАР. Одновременно цитокины Тх2-профиля оказывают отрицательное влияние на формирование Тх1-фенотипа со снижением продукции ШК-у и других цитокинов Тх-1-профиля.

1Ъ-4 иногда характеризуется как противовоспалительный цитокин. Однако простая дихотомия цитокинов на провоспалительные и противовоспалительные не может описать плейотропный эффект 1Ь-4, имеющий место при атопических заболеваниях. При КАР 1Ъ-4 выступает как провоспалительный цитокин, т. к. продукция именно этого цитокина обуславливает инициацию и развитие атопического воспаления I типа гиперчувствительности, лежащего в основе данной патологии [58]. Однако дихотомия Тх1/Тх2-клеток не является абсолютной [25, 26, 122, 101]. Предприняты попытки исследования некоторых цитокинов Тх1 и Тх2-профиля и др. в назальных смывах, которые не дали однозначных результатов [9, 63, 67]. В последнее время обнаружены новые субпопуляции лимфоцитов, в частности Тх9, Тх17, Тх22 и др. [36, 149, 68].

Открытая сравнительно недавно адаптивная субпопуляция Т -хелперов - СБ4+ Тх17 - характеризуется продукцией 1Ь-17 [71, 85, 108]. Функцией этих Т-хелперов является защита от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно элиминироваться Тх1 и Тх2 субпопуляциями [159]. Опосредованно 1Ь-17 привлекает в очаг воспаления нейтрофилы, макрофаги, фибробласты и индуцирует продукцию ими других провоспалительных цитокинов [36, 147]. 1Ь-17 активирует эозинофилы и убТ-клетки, участвующие в аллергическом воспалении [60, 65]. Кроме этого, Тх17 часто ассоциированы с различными аутоиммунными процессами [52, 106] и многими аллергическими заболеваниями [80, 131, 109]. Было обнаружено, что при КАР существенно повышается активность Тх17 и продукция 1Ь-17, а активность Тге§ значительно ниже [125]. Показано, что 1Ь-17-продуцирующие клетки могут служить диагностическим маркёром КАР [95, 135]. Терапия ТГКС влияет на экспрессию Тх17 при КАР в сочетании

с полипозным риносинуситом [75]. Важность Тх17 возрастает при нейтрофильном воспалении на фоне бронхиальной астмы, тогда как классическое атопическое воспаление регулируется Тх2. Фенотип Тх2/Тх17 характерен для бронхиалньой астмы, осложнённой инфекцией, например в сочетании с ХОБЛ [149].

Тх22 - ещё одна новая адаптивная Т-хелперная субпопуляция, вовлечённая в иммунорегуляцию [148, 97]. Показано, что соотношение активности Тх22 и Тх17 могут определять тяжесть КАР [110, 113]. IL-22 связывается с IL-22R, который состоит из двух субъединиц: IL-22R1 и IL-10R2. IL-22 - бифункциональный цитокин, относящийся к IL-10-суперсемейству [129], функционирование которого зависит от микроокружения [73, 87, 134]. Показано, что IL-22 может в ряде случаев выступать в синергизме с IL-17 и/или INF-у [148, 31]. NK-клетки могут выступать продуцентами IL-22 для мукозального иммунитета [31, 62]. Но также показана преимущественная возможность синергического взаимодействия на мукозальном уровне субпопуляций Тх1/Тх17 и Тх2/Тх22 [136].

Индуцибельные субпопуляции Тге§: Т-регуляторы 1-го типа (Тг1) и Тх3 характеризуется высокой продукцией IL-10 [70, 40, 161]. В крови при КАР выявлены высокий IL-10 и сниженный уровень IFN-y [146]. Данные субпопуляции Т-лимфоцитов, продуцируя IL-10, обладают ингибирующим действием на многие иммунные процессы. IL-10 подавляет созревание антигенпредставляющих клеток и препятствует их миграции в регионарные лимфатические узлы, но сохраняет способность клеток к поглощению антигена [48, 118]. Он регулирует рост и дифференцировку NK-лимфоцитов и тучных клеток. IL-10 ослабляет активность и Тх1, и Тх2, что важно для торможения IL-S/IFN-y-зависимого роста назальных полипов, при этом отмечено, что продукция IL-10 Т-клетками не зависит от IL-2 [145]. Данный цитокин принимает также участие в развитии аутоиммунных и опухолевых

процессов, и повышение его уровня является плохим прогностическим признаком [70, 155, 161, 89].

Большой интерес исследователей в настоящее время представляют врождённые лимфоидные клетки - 1ЬС - гетерогенная популяция лимфоцитов, ответственная за более быстрые по сравнению с адаптивными Тх-клетками регуляторные и защитные реакции в ответ на проникновение аллергенов и патогенов [142, 166]. Показана их роль при КАР и бронхиальной астме [93, 84, 86, 127, 61, 114]. Они особенно важны для барьерных органов (таких как кожа) и функционируют в составе кожно -и мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани [34, 157]. ^С также существенны для развития лимфоидной ткани, рециклинга Т -клеток, В-клеток и дендритных клеток, гомеостаза эпителия слизистых оболочек и кожи [94], заживления случайных повреждений и др. ГЬС имеют общего лимфоидного предшественника, но под влиянием разных транскрипционных факторов дифференцируются в разные типы и субпопуляции [166]. ГЬС1 продуцируют и регулируют воспаление [50, 96]. ГЬС2 (нуоциты)

секретируют ГЬ-5, 1Ь-9, 1Ь-13, 1Ь-33 [88, 121] и отвечают за защиту от паразитов и регенерацию повреждений эпителия. 1ЬС17 вырабатывают ШК-у, ГЬ-17 и обеспечивают защиту от внеклеточных патогенов, а 1ЬС22 продуцируют 1Ь-22 [113], регулируют гомеостаз эпителия и также влияют на защиту от внеклеточных патогенов [46, 90, 166]. В исследованиях показано, что адаптивные хелперные Т-клетки могут функционировать в кооперации с 1ЬС [72, 84, 127, 160, 162, 144, 132, 113, 57].

Таким образом, Тх1/Тх2 модель на современном этапе обеспечивает лишь ориентировочную основу [119, 167] для понимания роли иммунных реакций в развитии аллергических процессов, а недавно обнаруженные другие субпопуляции Т-лимфоцитов позволяют рассматривать ранее известные заболевания с новой точки зрения. Изучение ключевых цитокинов Тх1, Тх2, Тх17, Тх22 и др., а также функционирующих с ними в кооперации

врождённых лимфоидных клеток позволит расширить наше понимание механизмов развития КАР и других аллергических болезней [156].

1.3. Современные подходы к лечению круглогодичного аллергического

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Найдина, Оксана Анатольевна, 2017 год

Список литературы

1. Аллергология и иммунология : национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.

2. Астафурова, О.В. Цитокины назального секрета у больных аллергическим ринитом на фоне специфической иммунотерапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.В. Астафурова. - Новосибирск, 2005. - 24 с.

3. Астафьева, Н.Г. Аллергические и неаллергические риниты: сравнительная характеристика. Часть I / Н.Г. Астафьева, Е.Н. Удовченко, И.В. Гамова и др. // Лечащий врач. - 2013. - № 4. - С. 1012.

4. Астафьева, Н.Г. Аллергические и неаллергические риниты: сравнительная характеристика. Часть II / Н.Г. Астафьева, Е.Н. Удовченко, И.В. Гамова и др. // Лечащий врач. - 2013. - № 5. - С. 5864.

5. Гланц, С. Медико -биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. -Москва : Практика, 1999. - 459 с.

6. Гущин, И.С. IgE-опосредованная гиперчувствительность как ответ на нарушение барьерной функции тканей / И.С. Гущин // Иммунология. -2015. - № 1. - С. 45-52.

7. Гущин, И.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия / И.С. Гущин // Международный журнал иммунореабилитации. - 1997. - № 7. - С. 6878.

8. Гущин, И.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия атопических заболеваний : пособие для врачей / И.С. Гущин, О.М. Курбачева. -Москва, 2002. - 32 с.

9. Зурочка, А.В. Базофилы. Латентная сенсибилизация / А.В. Зурочка,

B.А. Черешнев, Ю.А. Усова. - Екатеринбург, 2012. - 130 с.

10. Ильина, Н.И. Аллергический ринит : пособие для врачей общей практики и фармацевтов [Электронный ресурс] / Н.И. Ильина, Е.С. Феденко, О.М. Курбачева // Российский аллергологический журнал. -2004. - № 3, Прил. - Режим доступа: http ://rusalljournal. ru/zhurnali/prilozheniya-k-zhurnalu.

11. Иммунология : практикум : учебное пособие / под ред. Л.В. Ковальчука, Г.А. Игнатьевой, Л.В. Ганковской. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 176 с.

12. Карпова, Е.П. Особенности терапии аллергического ринита у детей / Е.П. Карпова, М.В. Соколова, Н.В. Антонова // Вестник оториноларингологии. - 2009. - № 2. - С. 36-39.

13. Концентрация ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИФНу в назальных смывах при респираторной атопии и псевдоатопии / И.А. Игнатова, Л.В. Зенкин,

C.В. Смирнова и др. // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 93.

14. Лопатин, А.С. Эпидемиология аллергического ринита в России и в мире / А.С. Лопатин, Н.Д. Чучуева // Российский аллергологический журнал. - 2013. - № 2. - С. 3-11.

15. Морозова, С.В. Ринит: многообразие клинических проявлений / С.В. Морозова // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - № 20. - С. 28-26.

16. Определение IL4 и IL8 в сыворотке крови и назальном секрете больных аллергическим и инфекционным ринитами / Е.В. Смольникова, Ю.И. Кочетова, Н.М. Мусалова, М.А. Макраносова // Аллергология. - 2005. -№ 4. - С. 35-37.

17. Особенности иммунологических показателей в зависимости от фазы аллергического ринита / Л.В. Рябова, А.В. Зурочка, С.В. Хайдуков, В.А. Черешнев // Аллергология и иммунология. - 2009. - № 4. - С. 469473.

18. Оториноларингология : национальное руководство / под ред. В.Т. Пальцева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 960 с.

19. Павлова, К.С. Клинико -экономический анализ терапии больных аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой с наличием бытовой сенсибилизации / К.С. Павлова, О.М. Курбачева // Российский аллергологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 22-27.

20. Пичугина, Л.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение / Л.В. Пичугина, Л.В. Пинегин // Иммунология. -2008. - Т. 29, № 1. - С. 55-63.

21. Польнер, С.А. Аллергический ринит - современные возможности ранней диагностики / С.А. Польнер, Н.Э. Бойкова // Российский аллергологический журнал. - 2008. - № 1. - С. 56-61.

22. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - Москва : Медиа-Сфера, 2002. - 312 с.

23. Свистушкин, В.М. Современные аспекты диагностики и лечения аллергического ринита / В.М. Свистушкин // Справочник поликлинического врача. - 2007. - Т. 5, № 2. - С. 56-59.

24. Симбирцев, А.С. Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии / А.С. Симбирцев // Российский аллергологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 5-19.

25. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции /

A.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 1621.

26. Система цитокинов: теоретические и практические аспекты / под ред.

B.А. Козлова, С.В. Сенникова. - Новосибирск : Наука, 2004. - 324 с.

27. Способ диагностики аллергического диатеза : а. с. 1534395 СССР : МКИ G 01 N 33/48 / В.В. Климов, Т.В. Кошовкина, В.К. Раткин, А.А. Денисов (СССР). - № 4268130/28-14 ; заявл. 26.06.87 ; опубл. 07.01.90, Бюл. № 1. - 2 с.

28. Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии : медицинская технология от 10.06.2010 ФС № 2010/217 / В.В. Климов, А.А. Денисов, Е.К. Фирсова и др.

29. Теплова, С.Н. Система иммунологического мониторинга населения Южного Урала / С.Н. Теплова, Д.К. Волосников, Н.Н. Русанова // Актуальные проблемы медицинской науки и профессионального образования : труды научной сессии / Челябинская государственная медицинская академия. - Челябинск, 2000. - С. 131-133.

30. Хутуева, С.Х. Аллергенспецифическая иммунотерапия бронхиальной астмы / С.Х. Хутуева, В.Н. Федосеева. - Москва, 2000. - 252 с.

31. A human natural killer cell subset provides an innate source of IL-22 for mucosal immunity / M. Cella, A. Fuchs, W. Vermi et al. // Nature. - 2009. -Vol. 457, N 7230. - P. 722-725.

32. A novel method for assessing unchallenged levels of mediators in nasal epithelial lining fluid / B.L. Chawes, V. Edwards, B. Shamji et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, N 6. - P. 1387-1389.

33. A randomized, double-blind, parallel trial comparing capsaicin nasal spray with placebo in subjects with a significant component of nonallergic rhinitis / J.A. Bernstein, B.P. Davis, J.K. Picard et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2011. - Vol. 107, N 2. - P. 171-178.

34. Adaptation of innate lymphoid cells to a micronutrient deficiency promotes type 2 barrier immunity / S.P. Spencer, C. Wilhelm, Q. Yang et al. // Science. - 2014. - Vol. 343, N 6169. - P. 432-437.

35. Addor, F. Skin barrier in atopic dermatitis / F. Addor, V. Aoki // An. Bras. Dermatol. - 2010. - Vol. 85, N 2. - P. 184-194.

36. Akdis, C. Th1, Th2, Th17, Treg : pourquoi s'arrêter à 4 ? [Electronic resource] / C. Akdis // EAACI 2008. - Barcelone : le congrès du Dr. Philippe Carré, 15 juin 2008. - URL: http ://www. allergique. org/artic le3598. html?lang=fr.

37. Akkoc, T. Update in the mechanisms of allergen-specific immunotherapy / T. Akkoc, M. Akdis, C.A. Akdis // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2011. -Vol. 3, N 1. - P. 11-20.

38. Allergen immunotherapy: A practice parameter-second update / L. Cox, J.T. Li, H. Nelson et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120. - P. 25-85.

39. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Geneva: January 27-29 1997 // Allergy. - 1998. - Vol. 53, N 44, Suppl. - P. 1-42.

40. Allergen-specific IL-10-secreting type I T regulatory cells, but not CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) T cells, are decreased in peripheral blood of patients with persistent allergic rhinitis / D. Han, C. Wang, W. Lou et al. // Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 136, N 2. - P. 292-301.

41. Allergen-specific immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Mechanisms and proof of efficacy / A. Pipet, K. Botturi, D. Pinot et al. // Respir. Med. - 2009. - Vol. 103. - P. 800-812.

42. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) / J. Bousquet, N. Khaltaev, A.A. Cruz et al. // Allergy. - 2008. -Vol. 63, Suppl. 86. - P. 8-160.

43. Allergic rhinitis and secondhand tobacco smoke: a populationbased study / S.Y. Lin, D.D. Reh, S. Clipp et al. // Am. J. Rhinol. Allergy. - 2011. - Vol. 25, N 2. - P. 66-71.

44. Anti-immunoglobulin E treatment with omalizumab in allergic diseases: an update on anti-inflammatory activity and clinical efficacy / S.T. Holgate, R. Djukanovic, T. Casale et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol. 35. - P. 408-416.

45. Anti-inflammatory properties of montelukast, a leukotriene receptor antagonist in patients with asthma and nasal polyposis / C. Schaper, O. Noga, B. Koch et al. // J. Investig Allergol. Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 21, N 1. - P. 51-58.

46. Asano, K. Innate Lymphoid Cells Open a New Window on Allergic Diseases / K. Asano, K Izuhara // Allergol. Int. - 2015. - Vol. 64, N 3. - P. 217-218.

47. Bantz, S.K. The Atopic March: Progression from Atopic Dermatitis to Allergic Rhinitis and Asthma [Electronic resource] / S.K. Bantz, Z. Zhu, T. Zheng // J. Clin. Cell. Immunol. - 2014. - Vol. 5, N 2. - URL: https://www. ncbi.nlm. nih. gov/pmc/artic les/PMC4240310.

48. Bellinghausen, I. The Role of interleukin 10 in the regulation of allergic immune responses / I. Bellinghausen, J. Knop, J. Saloga // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2001. - Vol. 126, N 2. - P. 97-101.

49. Berard, F. Allergen penetration through the skin / F. Berard, J.P. Marty, J.F. Nicolas // Eur. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 13. - P. 324-330.

50. Bernink, J.H. Human type 1 innate lymphoid cells accumulate in inflamed mucosal tissues / J.H. Bernink, C.P. Peters, M. Munneke // Nat. Immunol. -2013. - Vol. 14, N 3. - P. 221-229.

51. Bernsteiri, J.A. Allergic and mixed rhinitis: Epidemiology and natural history / J.A. Bernsteiri // Allergy Asthma Proc. - 2010. - Vol. 31, N 5. - P. 365-369.

52. Bettelli, E. T(H)-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity / E. Bettelli, M. Oukka, V.K. Kuchroo // Nat. Immunol. - 2007. - Vol. 8, N 4. - P. 345-350.

53. Bieber, T. Atopic Dermatitis / T. Bieber // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, N 14. - P. 1483-1494.

54. Bousquet, J. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD) / J. Bousquet, C. Bachert, G.W. Canonica // J. Allergy Clin. Immunol. -2009. - Vol. 124. - P. 428-433.

55. BSACI guidelines for the management of allergic and non-allergic rhinitis / G.K. Scadding, S.R. Durham, R. Mirakian et al. // Clin. Exp. Allergy. -2008. - Vol. 38, N 1. - P. 19-42.

56. Burden of allergic rhinitis: allergies in America, Latin America, and Asia-Pacific adult surveys / E.O. Meltzer, M.S. Blaiss, R.M. Naclerio et al. // Allergy and Asthma Proceedings. - 2012. - Vol. 33, Suppl. 1. - P. 113-141.

57. Burg Von, N. Maintenance of Immune Homeostasis through ILC/T Cell Interactions / N. Von Burg, G. Turchinovich, D. Finkel // Front Immunol. -2015. - Vol. 6. - P. 416-422.

58. Cavaillon, J.M. Pro-versus anti-inflammatory cytokines: myth or reality / J.M. Cavaillon // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). - 2001. - Vol. 47, N 4. -P. 659-702.

59. CC and CXC chemokines induce airway smooth muscle proliferation and survival / R. Halwani, J. Al-Abri, M. Beland et al. // J. Immunol. - 2011. -Vol. 186. - P. 4156-4163.

60. Cheung, P.F. Molecular mechanisms of cytokine and chemokine release from eosinophils activated by IL-17A, IL-17F, and IL-23: implication for Th17 lymphocytes-mediated allergic inflammation / P.F. Cheung, C.K. Wong, C.W. Lam // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180, N 8. - P. 56255635.

61. Circulating innate lymphoid cells are differentially regulated in allergic and nonallergic subjects / V. Lombardi, C. Beuraud, C. Neukirch et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 138, N 1. - P. 305-308.

62. Colonna, M. Interleukin-22-producing natural killer cells and lymphoid tissue inducer-like cells in mucosal immunity / M. Colonna // Immunity. -2009. - Vol. 31, N 1. - P. 15-23.

63. Comparison of the nasal release of IL-4, IL-10, IL-17, CCL13/MCP-4, and CCL26/eotaxin-3 in allergic rhinitis during season and after allergen challenge / R. Baumann, M. Rabaszowski, I. Stenin et al. // Am. J. Rhinol. Allergy. - 2013. - Vol. 27, N 4. - P. 266-272.

64. Control of allergic rhinitis and asthma test-a formal approach to the development of a measuring tool / L. Nogueira-Silva, S.V. Martins, R. Cruz-Correia et al. // Respir. Res. - 2009. - Vol. 10. - P. 52-56.

65. Correlation of gammadelta-T-cells, Th17 cells and IL-17 in peripheral blood of patients with allergic rhinitis / H. Xuekun, Y. Qintai, C. Yulian, Z. Gehua // Asian. Pac. J. Allergy Immunol. - 2014. - Vol. 32. - P. 235-239.

66. Cytokine pathways in allergic disease / C.M. Williams, S. Rahman, C. Hubeau, H.L. Ma // Toxicol. Pathol. - 2012. - Vol. 40. - P. 205-215.

67. Cytokine profiles in nasal fluid of patients with seasonal or persistent allergic rhinitis / K. König, C. Klemens, K. Eder et al. // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 11, N 1. - P. 26.

68. Cytokines (Interleukin-9, IL-17, IL-22, IL-25 and IL-33) and Asthma [Electronic resource] / R. Farahani, R. Sherkat, G.M. Hakemi et al. // Adv. Biomed. Res. - 2014. - Vol. 3. - URL: https://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/artic les/PMC4063088.

69. Cytokines and T-cell homeostasis / O. Boyman, J.F. Purton, C.D. Surh, J. Sprent // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol. 19. - P. 320-326.

70. Ding, Q. The Phenotypes and Functions of Type 1 Regulatory T cells / Q. Ding, K.Y. Chou // Chinese Journal of Cell Biology. - 2006. - Vol. 28, N 5. - P. 681-684.

71. Dong, C. Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells / C. Dong // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6, N 4. - P. 329-333.

72. Drake, L.Y. Group 2 innate lymphoid cells and CD4+ T cells cooperate to mediate type 2 immune response in mice / L.Y. Drake, K. Iijima, H. Kita // Allergy. - 2014. - Vol. 69, N 10. - P. 1300-1307.

73. Dual role of IL-22 in allergic airway inflammation and its cross-talk with IL-17A / A.G. Besnard, R. Sabat, L. Dumoutier et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 183, N 5. - P. 1153-1163.

74. Durham, S.R. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy / S.R. Durham // Allergy Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 102, N 2. - P. 3-53.

75. Effects of fluticasone furoate on clinical and immunological outcomes (IL-17) for Patients With Nasal Polyposis Naive to Steroid Treatment / N. Venkatesan, P. Lavigne, F. Lavigne, Q. Hamid // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 2016. - Vol. 125. - P. 213-218.

76. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials / M. Penagos, E. Compalati, F. Tarantini et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2006. - Vol. 97, N 2.

- P. 141-148.

77. Eosinophils and mast cells: a comparison of nasal mucosa histology and cytology to markers in nasal discharge in patients with chronic sino-nasal diseases / M. Groger, A. Bernt, M. Wolf et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2013. - Vol. 270, N 10. - P. 2667-2676.

78. Epicutaneous aeroallergen exposure induces systemic TH2 immunity that predisposes to allergic nasal responses / H.S. Akei, E.B. Brandt, A. Mishra et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118. - P. 62-69.

79. Epicutaneous antigen exposure induces a Th17 response that drives airway inflammation after inhalation challenge / R. He, M.K. Oyoshi, H. Jin et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 15817-15822.

80. Epicutaneous sensitization with a protein antigen induces Th17 cells / L.F. Wang, H.C. Chiu, C.J. Hsu et al. // J. Dermatol. Sci. - 2009. - Vol. 54.

- P. 192-197.

81. Exaggerated IL-17 response to epicutaneous sensitization mediates airway inflammation in the absence of IL-4 and IL-13 / R. He, H.Y. Kim, J. Yoon et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124. - P. 761-770.

82. GA(2)LEN skin test study I: GA(2)LEN harmonization of skin prick testing: novel sensitization patterns for inhalant allergens in Europe / L.M. Heinzerling, G.J. Burbach, G. Edenharter et al. // Allergy. - 2009. -Vol. 64, N 10. - P. 1498-1506.

83. Greiner, A.N. Overview of the treatment of allergic rhinitis and nonallergic rhinopathy / A.N. Greiner, E.O. Meltzer // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2011. -Vol. 8, N 1. - P. 121-131.

84. Group 2 innate lymphoid cells are critical for the initiation of adaptive T helper 2 cell-mediated allergic lung inflammation / T.Y. Halim, C.A. Steer, L. Mathä et al. // Immunity. - 2014. - Vol. 40, N 3. - P. 425-435.

85. Harrington, L. Interleukin-17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages / L. Harrington // Nature Immunology. - 2005. - Vol. 6, N 11. - P. 1123-1132.

86. Hendriks, R.W. ILC2: een nieuwe speler in de pathogenese van asthma [Electronic resource] / R.W. Hendriks // Long Fonds. Voorheen Asthma Fonds, 29 januari 2015. - URL: http://research.longfonds.nl/database/ilc2-een-nieuwe-speler-in-de-pathogenese-van-astma-0.

87. High expression of IL-22 suppresses antigen-induced immune responses and eosinophilic airway inflammation via an IL-10-associated mechanism / K. Nakagome, M. Imamura, K. Kawahata et al. // J. Immunol. - 2011. - Vol. 187, N 10. - P. 5077-5089.

88. Human IL-25- and IL-33-responsive type 2 innate lymphoid cells are defined by expression of CRTH2 and CD161 / J.M. Mjosberg, S. Trifari, N.K. Crellin et al. // Nat. Immunol. - 2011. - Vol. 12. - P. 1055-1062.

89. IL-10-producing type 1 regulatory T cells and allergy / K. Wu, Y. Bi, K. Sun, C. Wang // Cell. Mol. Immunol. - 2007. - Vol. 4, N 4. - P. 269275.

90. IL-22 is produced by innate lymphoid cells and limits inflammation in allergic airway disease [Electronic resource] / C. Taube, C. Tertilt, G. Gyulveszi et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, N 7. - URL: https://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/artic les/pmid/21789181.

91. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation / E. Sonkoly, A. Muller, A.I. Lauerma et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2006. - Vol. 117. - P. 411-417.

92. Increased IL-22 level in allergic rhinitis significantly correlates with clinical severity / J. Tang, P. Xiao, X. Luo et al. // Am. J. Rhinol. Allergy. - 2014. -Vol. 28, N 6. - P. 197-201.

93. Innate IL-13-producing nuocytes arise during allergic lung inflammation and contribute to airways hyperreactivity / J.L. Barlow, A. Bellosi, C.S. Hardman et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, N 1. - P. 191-198.e1-4.

94. Innate lymphoid cells promote lung-tissue homeostasis after infection with influenza virus / L.A. Monticelli, G.F. Sonnenberg, M.C. Abt et al. // Nat. Immunol. - 2011. - Vol. 12, N 11. - P. 1045-1054.

95. Interleukin-17 producing T cells could be a marker for patients with allergic rhinitis / V. Tsvetkova-Vicheva, E. Konova, T. Lukanov et al. // Isr. Med. Assoc. J. - 2014. - Vol. 16, N 6. - P. 358-362.

96. Intraepithelial type 1 innate lymphoid cells are a unique subset of IL-12- and IL-15-responsive IFN-gamma-producing cells / A. Fuchs, W. Vermi, J.S. Lee et al. // Immunity. - 2013. - Vol. 38, N 4. - P. 769-781.

97. Isolation and characterisation of human IL-22-producing T cells / M. Wawrzyniak, P. Wawrzyniak, B. Ruckert et al. // Allergy. - 2013. - Vol. 68, Suppl. 97. - P. 664.

98. James, L.K. Update on mechanisms of allergen injection immunotherapy / L.K. James, S.R. Durham // Clin. Exp. Allergy. - 2008. - Vol. 38. - P. 1074-1088.

99. Jutel, M. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy / M. Jutel, C.A. Akdis // Allergy. - 2011. - Vol. 66, N 6. - P. 725-732.

100. Kaliner, M.A. Nonallergic rhinopathy (formerly known as vasomotor rhinitis) / M.A. Kaliner // Immunol. Allergy Clin. North. Am. - 2011. - Vol. 31, N 3. - P. 441-455.

101. Kidd, P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease / P. Kidd // Altern. Med. Rev. - 2003. - Vol. 8, N 3. -P. 223-246.

102. Kim, H.J. The link between allergic rhinitis and asthma: A role for antileukotrienes? / H.J. Kim, J. Bouchard, P.M. Renzix // Can. Respir. J. -2008. - Vol. 15, N 2. - P. 91-98.

103. Kündig, T.M. Immunotherapy concepts under investigation / T.M. Kündig // Allergy. - 2011. - Vol. 66, Suppl. 95. - P. 60-62.

104. Kurahashi, R. IL-4 suppresses the recovery of cutaneous permeability barrier functions in vivo / R. Kurahashi, Y. Hatano, K. Katagiri // J. Invest. Dermatol. - 2008. - Vol. 128. - P. 1329-1331.

105. Kushnir, N.M. The role of decongestants, cromolyn, guafenesin, saline washes, capsaicin, leukotriene antagonists, and other treatments on rhinitis / N.M. Kushnir // Immunol. Allergy Clin. North. Am. - 2011. - Vol. 31, N 3. - P. 601-617.

106. L'interleukine 17: une nouvelle cytokine pro -inflammatoire produite en excès dans le lupus systémique / A. Mathian, K. Dorgham, C. Parizot et al. // La revue de médecine interne. - 2008. - Vol. 29, Suppl. 3. - P. 313.

107. Larche, M. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy / M. Larche, C.A. Akdis, R. Valenta // Nature Immunology. - 2006. - Vol. 6, N 10. - P. 761-771.

108. Le lymphocyte TH17 dernier-né de la famille des lymphocytes T CD4+. The latest TH17 lymphocyte in the family of T CD4+ lymphocytes / M. Essakalli, C. Brick, N. Bennani et al. // Pathologie Biologie. - 2010. - Vol. 58, N 6. - P. 437-443.

109. Leite de Moraes, M. La famille des IL-17 et la réponse allergique. The IL-17 family and the allergic response / M. Leite de Moraes, M. Dy // Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie Clinique. - 2008. - Vol. 48, N 3. - P. 252-255.

110. Li, Y.Y. Serum IL-17 and IL-22 Level Changes in Allergic Rhinitis Patients and its Relationship with Disease Severity [Electronic resource] / Y.Y. Li, H.L. Zhang, G. Yan // Heilongjiang Med. J. - 2015. - N 8. - URL: http://caod.oriprobe.com/articles/46744304/Serum_IL_17_and_IL_22_Level _Changes_in_Allergic_Rhinitis_Patients_and_.htm.

111. Liu, I.L. Epicutaneous sensitization with protein antigen / I.L. Liu, L.F. Wang // Dermatologica Sinica. - 2012. - Vol. 30, N 4. - P. 154-159.

112. Local Allergic Rhinitis: Concept, Clinical Manifestations, and Diagnostic Approach / C. Rondon, J. Fernandez, B. Canto, M. Blanca // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 20, N 5. - P. 364-371.

113. Lymphoid tissue inducer-like cells are an innate source of IL-17 and IL-22 / H. Takatori, Y. Kanno, W.T. Watford et al. // J. Exp. Med. - 2009. - Vol. 206, N 1. - P. 35-41.

114. McKenzie, A.N. Type-2 Innate Lymphoid Cells in Asthma and Allergy / A.N. McKenzie // Annals ATS. - 2014. - Vol. 11, Suppl. 5. - P. S263-S270.

115. Mechanisms and mediators of nasal symptoms in non-allergic rhinitis / R.J. Salib, P.G. Harries, S.B. Nair et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2008. - Vol. 38, N 3. - P. 393-404.

116. Mediators and cytokines in allergic and viral-trig-gered rhinitis / C. Klemens, G. Rasp, F. Jund et al. // Allergy Asthma Proc. - 2007. - Vol. 28, N 4. - P. 434-441.

117. Mosmann, T.R. T lymphocyte subsets, cytokines, and effector functions / T.R. Mosmann // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1992. - Vol. 664. - P. 89-92.

118. Muller, B. Interleukin-10 In Nasal Mucosa Protects Against Allergic Symptoms / B. Muller // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119, N 2.

- P. 525.

119. Murphy, K.M. Effector T cell plasticity: flexibility in the face of changing circumstances / K.M. Murphy, B. Stockinger // Nat. Immunol. - 2010. -Vol. 11, N 8. - P. 674-680.

120. Nasal hyper-reactivity is a common feature in both allergic and nonallergic rhinitis / C.L. Segboer, C.T. Holland, S.M. Reinartz et al. // Allergy. - 2013.

- Vol. 68, N 11. - P. 1427-1434.

121. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity / D.R. Neill, S.H. Wong, A. Bellosi et al. // Nature. - 2010. - Vol. 464, N 7293. - P. 1367-1370.

122. O'Garra, A. The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation / A. O'Garra, N. Arai // Trends Cell Biology. - 2000. - Vol. 10, N 12. - P. 542-550.

123. Omalizumab, an anti-IgE antibody, in the treatment of adults and adolescents with perennial allergic rhinitis / P. Chervinsky, T. Casale, R. Townley et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2003. - Vol. 91. - P. 160-167.

124. Pelikan, Z. Cytokine profiles in tears accompanying the secondary conjunctival responses induced by nasal allergy / Z. Pelikan // Curr. Eye Res. - 2014. - Vol. 39. - P. 120-132.

125. Peripheral Th17/Treg cell-mediated immunity imbalance in allergic rhinitis patients / X. Huang, Y. Chen, F. Zhang et al. // Braz. J. Otorhinolaryngol. -2014. - Vol. 80, N 2. - P. 152-155.

126. Primary nasal epithelium exposed to house dust mite extract shows activated expression in allergic individuals / A.B. Vroling, M.J. Jonker, S. Luiten et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 38. - P. 293-299.

127. Pulmonary innate lymphoid cells are major producers of IL-5 and IL-13 in murine models of allergic asthma / R.G. Klein Wolterink, A. Kleinjan, M. van Nimwegen et al. // Eur. J. Immunol. - 2012. - Vol. 42, N 5. - P. 1106-1116.

128. Rebuck, J.W. A method of studying leukocytic functions in vivo / J.W. Rebuck, J.H. Crowely // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1955. - Vol. 59, N 5.

- P. 757-805.

129. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease / W. Ouyang, S. Rutz, N.K. Crellin et al. // Annu Rev. Immunol.

- 2011. - Vol. 29. - P. 71-109.

130. Risk of first-generstion Hl-antihistamines: a GA2LEN position paper / M.K. Church, M. Maurer, F.E. Simons et al. // Allergy. - 2010. - Vol. 65, N 4. - P. 459-466.

131. Role of interleukin-17F in chronic inflammatory and allergic lung disease / N. Hizawa, M. Kawaguchi, S.K. Huang, M. Nishimura // Clin. Exp. Allergy.

- 2006. - Vol. 36, N 9. - P. 1109-1114.

132. Scanlon, S.T. The messenger between worlds: The regulation of innate and adaptive type-2 immunity by innate lymphoid cells / S.T. Scanlon,

A.N. McKenzie // Clin. Exp. Allergy. - 2014. - Vol. 45, N 1. - P. 9-20.

133. Scarupa, M.D. Nonallergic rhinitis, with a focus on vasomotor rhinitis: clinical importance, differential diagnosis, and effective treatment recommendations / M.D. Scarupa, M.A. Kaliner // World Allergy Organ J. -2009. - Vol. 2, N 3. - P. 20-25.

134. Schnyder, B. Interleukin-22 is a negative regulator of the allergic response /

B. Schnyder, C. Lima, S. Schnyder-Candrian // Cytokine. - 2010. - Vol. 50, N 2. - P. 220-227.

135. Serum IL-17 in allergic rhinitis / G. Ciprandi, D. Fenoglio, M. De Amici et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 122, N 3. - P.650-651.

136. Simultaneous analysis of T helper subsets (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Tfh, Tr1 and Tregs) markers expression in periapical lesions reveals multiple cytokine clusters accountable for lesions activity and inactivity status / A.C. Araujo-Pires, C.F. Francisconi, C.C. Biguetti et al. // J. Appl. Oral. Sci.

- 2014. - Vol. 22, N 4. - P. 336-346.

137. Sin, B. Pathophysiology of allergic and nonallergic rhinitis / B. Sin, A. Togias // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2011. - Vol. 8, N 1. - P. 106-114.

138. Skin scrape test: an inexpensive and painless skin test for recognition of immediate hypersensitivity in children and adults / C.E. Olivier, D.G. Argentao, R.A. Santos et al. // The Open Allergy Journal. - 2013. -Vol. 6. - P. 9-17.

139. Smoking and chronic rhinitis: effects of nasal irrigations with sulfurous-arsenicalferruginous thermal water: A prospective, randomized, double-blind study / G. Ottaviano, G. Marioni, L. Giacomelli et al. // Am. J. Otolaryngol.

- 2012. - Vol. 33, N 6. - P. 657-662.

140. Smoking-induced gene expression changes in the bronchial airway are reflected in nasal and buccal epithelium / S. Sridhar, F. Schembri, J. Zeskind et al. // BMC Genomics. - 2008. - Vol. 9. - P. 259-263.

141. Soyka, M.B. Regulatory cells in allergen-specific immunotherapy / M.B. Soyka, D. Holzmann, C.A. Akdis // Immunotherapy. - 2012. - Vol. 4.

- P. 389-396.

142. Spits, H. Innate lymphoid cells--a proposal for uniform nomenclature / H. Spits, D. Artis, M. Colonna // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13, N 2.

- P. 145-149.

143. Strid, J. Epicutaneous immunization converts subsequent and established antigen-specific T helper type 1 (Th1) to Th2-type responses / J. Strid, R. Callard, S. Strobel // Immunology. - 2006. - Vol. 119. - P. 27-35.

144. Systemically dispersed innate IL-13-expressing cells in type 2 immunity / A.E. Price, H.E. Liang, B.M. Sullivan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2010. - Vol. 107, N 25. - P. 11489-11494.

145. T cells producing the anti-inflammatory cytokine IL-10 regulate allergen-specific Th2 responses in human airways / A. Faith, N. Singh, S. Farooque et al. // Allergy. - 2012. - Vol. 67, N 8. - P. 1007-1013.

146. Th1 and Th2 lymphocytes in perennial allergic rhinitis / A.D. Aguilar, M.E. Serrano, G.M. Rojo et al. // Rev. Alerg. Mex. - 2006. - Vol. 53, N 3. -P. 85-88.

147. Th17 and allergy / K. Oboki, T. Ohno, H. Saito, S. Nakae // Allergol. Int. -2008. - Vol. 57, N 2. - P. 121-134.

148. TH17 and TH22 cells: a confusion of antimicrobial response with tissue inflammation versus protection / M. Akdis, O. Palomares, W. van de Veen et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, N 6. - P. 1438-1449.

149. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis / L. Cosmi, F. Liotta, E. Maggi et al. // Allergy. - 2011. - Vol. 66, N 8. - P. 989-998.

150. Th2 responses induced by epicutaneous or inhalational protein exposure are differentially dependent on IL-4 / C.A. Herrick, H. MacLeod, E. Glusac et al. // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 765-775.

151. TH2, allergy and group 2 innate lymphoid cells / P. Licona-Limon, L.K. Kim, N.W. Palm et al. // Nat. Immunol. - 2013. - Vol. 14. - P. 536542.

152. The 11th Revision of the International Classification of Diseases (ICD-11) is due by 2018 [Electronic resource] / World Health Organization. - URL: http ://www. who. int/c lassifications/icd/revision/en.

153. The composition of house dust mite is critical for mucosal barrier dysfunction and allergic sensitisation / S. Post, M.C. Nawijn, T.L. Hackett et al. // Thorax. - 2012. - Vol. 67, N 6. - P. 488-495.

154. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter / D.V. Wallace, M.S. Dykewicz, D.I. Bernstein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 122. - P. 1-84.

155. The dual role of IL-10 / S. Mocellin, C.M. Panelli, E. Wang et al. // Trends in Immunology. - 2003. - Vol. 24, N 1. - P. 36-43.

156. The paradigm of cytokine networks in allergic airway inflammation / R. Pawankar, M. Hayashi, S. Yamanishi, T. Igarashi // Curr. Opin. Immunol. - 2015. - Vol. 15, N 1. - P. 41-48.

157. TNF superfamily member TL1A elicits type 2 innate lymphoid cells at mucosal barriers / X. Yu, R. Pappu, V. Ramirez-Carrozzi et al. // Mucosal. Immunol. - 2014. - Vol. 7. - P. 730-740.

158. Tran, N.P. Management of rhinitis: allergic and non-allergic / N.P. Tran, J. Vickery, M.S. Blaiss // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2011. - Vol. 3, N 3. - P. 148-156.

159. Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage / P.R. Mangan, L.E. Harrington, D.B. O'Quinn et al. // Nature. - 2006. -Vol. 441. -P. 231-234.

160. Two-week comparison study of olopatadine hydrochloride nasal spray 0.6% versus azelastine hydrochloride nasal spray 0.1% in patients with vasomotor rhinitis / P. Lieberman, E.O. Meltzer, C.F. LaForce et al. // Allergy Asthma Proc. - 2011. - Vol. 32, N 2. - P. 151-158.

161. Type 1 T regulatory cells / M.G. Roncarolo, R. Bacchetta, C. Bordignon et al. // Immunol. Rev. - 2001. - Vol. 182, N 1. - P. 68-79.

162. Type 2 innate lymphoid cells drive CD4+ Th2 cell responses / A.S. Mirchandani, A.G. Besnard, E. Yip et al. // J. Immunol. - 2014. - Vol. 192, N 5. - P. 2442-2448.

163. Upper airway- 1: Allergic rhinitis and asthma: united disease through epithelial cells / A. Bourdin, D. Gras, I. Vachier et al. // Thorax. - 2009. -Vol. 64. - P. 999-1004.

164. Use of montelukast alone or in combination with desloratadine or levocetirizine in patients with persistent allergic rhinitis / M. Ciebiada,

M. Gorska-Ciebiada, M. Barylski et al. // Am. J. Rhinol. Allergy. - 2011. -Vol. 25, N 1. - P. 1-6.

165. Variations in TGF-beta, IL-10, and IL-17 after specific immunotherapy and correlations with symptoms in patients with allergic rhinitis / Q. Qiu, H. Lu, C. Lu et al. // J. Investig. Allergol Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 22, N 4. -P. 286-312.

166. Walker, J.A. Innate lymphoid cells-how did we miss them? / J.A. Walker, J.L. Barlow, A.N. McKenzie // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13, N 2. -P. 75-87.

167. Zhou, L. Plasticity of CD4+ T cell lineage differentiation / L. Zhou, M.M. Chong, D.R. Littman // Immunity. - 2009. - Vol. 30, N 5. - P. 646655.