Сочетанный метод фотодинамической терапии и электрохимического лизиса саркомы М-1: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, кандидат биологических наук Михайловская, Анастасия Александровна

• Михайловская, Анастасия Александровна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Михайловская, Анастасия Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Сущность метода фото динамической терапии (ФДТ).

1.2 Основные фотрсенсибилизаторы, применяемые при проведении 13 ФДТ.

1.3. Механизмы повреждения при фото динамической терапии.

1.4. Преимущества и недостатки ФДТ.

1.5. Место электрохимического лизиса (ЭХ Л) в лечении 24 злокачественных новообразований.

1.6. Химико-физические принципы электрохимического лизиса.

1.7. Преимущества и недостатки метода ЭХЛ.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика объекта исследования.

2.2. Характеристика фотосенсибилизатора.

2.3. Методика изучения накопления фотосенсибилизатора в тканях.

2.5. Методика проведения ЭХЛ опухолей и объем выполненных исследований.

2.6. Методика проведения ФДТ опухолей и объем выполненных исследований.

2.4. Методика проведения сочетанной терапии опухолей и объем выполненных исследований.

2.5. Методы морфологического исследования.

2.6. Статистическая обработка результатов исследований.

ГЛАВА 3. Результаты исследований.

3.1. Результаты исследования эффективности ЭХЛ.

3.2. Результаты изучения накопления фотосенсибилизатора в 53 опухоли методом спектрометрии.

3.3. Результаты исследования эффективности сочетанной терапии опухолей.

3.4. Результаты исследований мягких тканей бедра животных в зоне проведенного исследования.

3.4.1. Внешние изменения опухолевой ткани после процедуры ЭХЛ

3.4.2. Результаты морфологического исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сочетанный метод фотодинамической терапии и электрохимического лизиса саркомы М-1: экспериментальное исследование»

Актуальность темы исследования. Одной из задач современной медицины является поиск способов повышения эффективности лечения злокачественных новообразований для максимального поражения опухоли при минимальном повреждении здоровых тканей. В последние годы проявляется повышенный интерес к экспериментально-клиническому изучению и совершенствованию фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей [159]. Метод ФДТ основан на применении фотосенсибилизаторов (ФС), обладающих свойствами избирательно накапливаться в ткани злокачественных опухолей, и под воздействием света или лазерного излучения соответствующего диапазона, в присутствии кислорода, вызывать фотохимические реакции с развитием флюоресценции и избирательного разрушения опухолевых клеток с последующей гибелью опухолевой ткани. Главное преимущество этого метода - избирательное повреждение опухолевых тканей при максимальном сохранении окружающих здоровых [23,37,56,106,121]. Разработанные в последние годы ФС достаточно быстро выводятся из организма, не оказывая каких-либо серьезных побочных эффектов [29,32,46,80,95]. Более того, при фотодинамической терапии местные реакции (в виде геморрагического некроза, воспалительных явлений) носят временный характер, завершаясь полной эпителизацией дефекта тканей, не дают впоследствии каких-либо поздних осложнений. Однако ограничением применения существующего метода ФДТ является, по данным различных авторов, относительно небольшая глубина проникновения лазерного излучения. Тем не менее, ФДТ хорошо зарекомендовала себя при лечении злокачественных опухолей мягких тканей различных локализаций - злокачественных заболеваний кожи, внутрикожных метастазов меланомы, саркомы Капоши, опухолей языка, рака слизистых оболочек полости рта, нижней губы, рака трахеи, крупных бронхов, рака плевры, мезотелиомы, раке молочной железы и других локализаций [99,104,116,117]. Поскольку возможности ФДТ еще не исчерпаны, во всем мире ведется активная работа по ее совершенствованию.

Однако, несмотря на успехи в развитии данного метода, часто после лечения возникают рецидивы. Поэтому актуальным является сочетание ФДТ с другими известными методами лечения опухолей (лучевая терапия, химиотерапия, хирургия и др.) [26,76]. Одним из таких, но еще мало изученных, методов является электрохимический лизис (ЭХЛ). Он относится к области минимально инвазивных технологий. ЭХЛ новообразований включает в себя воздействие электрического тока, а также воздействие продуктов электрохимических реакций и транспортировок, которые происходят при взаимодействии электрических и магнитных полей с электрохимической системой тела. Опухолевая ткань является более восприимчивой к электрохимическим воздействиям, чем здоровая [5,90,136,144].

В настоящем исследовании была изучена возможность сочетания электрохимического лизиса (ЭХЛ) и фото динамической терапии (ФДТ) для повышения эффективности деструкции саркомы М-1 у крыс при использовании оптимальных параметров обоих методов.

Цель исследования

Разработка метода сочетанной фотодинамической терапии и электрохимического лизиса на экспериментальной модели опухоли -саркоме М-1.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность лечения саркомы М-1 методом электрохимического лизиса.

2. Отработать оптимальные параметры электрохимического лизиса (положение электродов, сила тока, время воздействия).

3. Исследовать различные схемы сочетания электрохимического лизиса и фото динамической терапии для достижения максимального повреждения опухолевой ткани.

4. Провести анализ морфологических изменений в опухолевой и здоровой тканях после самостоятельного применения электрохимического лизиса и сочетанной терапии.

Научная новизна.

В работе впервые дана экспериментальная оценка эффективности сочетанного применения фотодинамической терапии и электрохимического лизиса при лечении крыс с саркомой М-1. Показано, что совместное применение этих методов при определенных параметрах и последовательности проведения позволяет значительно повысить эффективность терапии. Проведены морфологические исследования тканей при использовании электрохимического лизиса и сочетанной терапии для верификации необратимости изменений.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные данные служат научным обоснованием совместного применения в клинических условиях фотодинамической терапии и электрохимического лизиса при лечении злокачественных опухолей мягких тканей, позволяя повысить эффективность лечения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработан метод сочетанной фотодинамической терапии и электрохимического лизиса опухоли саркомы М-1 у крыс.

2. Сочетанное применение фотодинамической терапии и электрохимического лизиса позволяет повысить эффективность лечения по сравнению с самостоятельным применением этих методов.

3. В эксперименте установлена оптимальная схема такой сочетанной терапии, позволяющая получить до 97% полной регрессии опухолей у крыс: внутрибрюшинное введение фотосенсибилизатора «Фотолон» в дозе 2,5 мг/кг веса животного, проведение электрохимического лизиса через 1 час после введения ФС (при параметрах: горизонтальное введение электродов, сила тока 20 мА, время процедуры 10 минут) и последующее облучение при плотности энергии лазерного излучения 300 Дж/см2.

4. Результаты представленных морфологических исследований показывают, что повреждающее действие ЭХЛ реализуется не только посредством деструкции паренхимы опухоли, но и ее сосудистой сети. Использование сочетанного воздействия электрохимического лизиса и фотодинамической терапии способствует более полному и стойкому уничтожению опухоли, приводящему к образованию фиброзного рубца на месте ее локализации.

Публикации материалов исследования

Основные положения диссертации изложены в 5-ти печатных работах: 2 статьях и тезисах 3 докладов.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы результатов исследований, обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 171 источника (из них 97 иностранных). Работа изложена на 100 страницах.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Михайловская, Анастасия Александровна

ВЫВОДЫ.

1. Метод электрохимического лизиса вызывает некроз опухолевой ткани и торможение роста опухоли.

2. В эксперименте оптимальным сочетанием параметров проведения самостоятельного ЭХЛ является горизонтальное положение электродов, сила тока 30 мА, время воздействия 15 мин. При данных условиях достигается 75% полной регрессии опухолей.

3. Сочетание электрохимической и фотодинамической терапии усиливает эффективность лечения по сравнению с самостоятельным применением обоих методов, позволяя получить до 97% полной регрессии опухолей.

4. Оптимальной схемой сочетанной терапии является: внутрибрюшинное введение фотосенсибилизатора «Фотолон» в дозе 2,5 мг/кг, проведение электрохимического лизиса через 60 мин (горизонтальное положение электродов, сила тока 20 мА, время воздействия 10 мин) и последующее облучение лазером с плотностью энергии 300 Дж/см .

5. ЭХЛ вызывает необратимые некротические изменения, степень выраженности которых зависит от режима воздействия. Повреждающее действие реализуется не только посредством деструкции паренхимы опухоли, но и ее сосудистой сети. Использование сочетанного воздействия ЭХЛ в оптимальном для интактных тканей режиме и ФДТ способствует более полному и стойкому уничтожению опухоли, приводящему к образованию фиброзного рубца на месте ее локализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Результаты проведенных экспериментальных исследований, подтвержденные морфологическим анализом, позволяют рекомендовать сочетанное применение фотодинамической терапии и электрохимического лизиса в условиях клиники для лечения злокачественных образований мягких тканей. При этом можно использовать оптимальные параметры обоих методов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Михайловская, Анастасия Александровна, 2008 год

1. Алибегов P.A., Борсуков A.B., Алексеев В.А. и др. Комбинированные вмешательства при метастатическом поражении печени // Вестник Смоленской медицинской академии. 2003.- №1 - с.З.

2. Беляева JI.A., Адамян Л.В., Степанян A.A. и 1 др."

3. Спектроскопическое исследование фармакокинетики эндогенного? * *фотосенсибилизатора протопорфирина IX в тканях самок мышей // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - № 4. - С.35-39.

4. Блознелите Л., Пономарев И.В. Эффективность фотодинамической -терапии опухолей различной гистологической струкруры // Рос. онкол. журн. 1997. - №4.-С. 18-21.

5. Борсуков A.B., Бельков А.И., Лемешко P.A. и др. Малоинвазивные технологии под УЗ-контролем в лечении злокачественных поражений печени // Росс. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003 - №1. - с.29.

6. Борсуков A.B., Варчук О.Д., Алибегов P.A. Возможности электрохимического лизиса в паллиативном лечении метастазов в печени // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2002 - №2-3. — с.31.

7. Брошюра исследователя. Данные доклинических и клинических исследований препарата «Фотолон».- Минск 2002.

8. Бусыгин В.П., Иванов A.B., Ипатов М.Ю. и др. Автоматизированный комплекс для изучения фотоцитотоксичности фотосенсибилизаторов // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. Т.6, № 1. - С.12.

9. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Флюоресцентная диагностика у больных раком кожи с использованием Аласенса// Лазерная медицина. 2002. - Т.6, №1. - С.28-29

10. Ю.Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы с использованием отечественных фотосенсибилизаторов// Лазерная медицина. 2002. - Т.6, №1. -С.25-29.

11. П.Васильев Д.В., Стуков А.Н., Гельфонд М.Л. Повышение эффективности фотодинамической терапии опухолей' с применением фотодитазина // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - № 4. - С.61-66.

12. Варданян А.Г., Коротеев Н.И., Литинская Л.Л. и др. Взаимодействие фотосенсибилизатора с клеткой: лазерные и флуоресцентные методы исследования // Изв. АН СССР. Серия физ. - 1990. - Т. 54, №8.-С. 1621 -1628.

13. Волгин В.Н., Странадко Е.Ф., Соколова Т.В., Ламоткин И.А., Рябов М.В. Оптимизация режимов фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с фотосенсом // Лазерная медицина. 2007. -т.11. -№1.

14. Гамалея Н.Ф., Михалкин И.А. Световая терапия опухолей с применением фотосенсибилизаторов // Экспер. онкол. 1988. - № 1. -С. 9-6.

15. Гаркуша Н. Ф., Гончарова Н. Ю. Характеристика саркомы М1 крыс // Биологические науки. 1990. - №6. - С. 154-159.

16. Гельфонд М. Л., Барчук А. С., Васильев Д. В., Стуков А. Н. Возможности фотодинамической терапии в онкологической практике // Российский биотерапевтический журнал. — 2003. № 4. — С.67-71.

17. Гейниц A.B., Цыганова Г.И. Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении // Лазерная медицина. — 2004. Т.8, № 2. - С.4-5.

18. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Москва. Г999. -460с.

19. Горанская Е.В., Капинус В.Н., Каплан М.А. и др. Разработка методики электрохимического лизиса в лечении рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. Т. 6, № 1.-С.13.

20. Двойрин В.В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопросы онкологии. 1982. - Т.28, №12. -С. 29-37.

21. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В. И. Чиссова, В. В,

22. Старинского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2004. - 256с.

23. Иванов A.B. Фотодинамическая терапия опухолей: пути повышения эффективности // Медицинская физика. 1997. - №3. — С.13-17.

24. Казачкина Н.И., Якубовская Р.И., Соколов В.В. и др. Эффективность сочетанного использования фотодинамической терапии и химиотерапии в эксперименте // Росс, биотер. Журнал. -2007.- Т.6, №1. — С.16.

25. Капинус В.Н. Фотодинамическая терапия рака кожи головы и шеи // Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. — Обнинск 2004г.

26. Каплан М.А., Мардынская В.П., Сокол Н.И. Экспериментальная фото динамическая терапия меланомы В16 с производными хлорина Е6// Физическая медицина 2006 - №2 - с. 9-14.

27. Каплан М.А., Никитина Р.Г., Малыгина А.И. и др. Экспериментальная разработка путей оптимизации фотодинамической терапии // Лазерная и фотодинамическая терапия. Международная конф., I: Обнинск, 1999. - С. 17-18.

28. Каплан М.А., Романко Ю.С., Евстигнеев А.Р. Фотодинамическая терапия некоторых локализаций злокачественных опухолей с помощью газового лазера // Лазеры на парах меди и золота в медицине. М., 1998. - С. 55-62.

29. Каплан М. А., Романко Ю. С., Попучиев В. В. и соавт. Морфофункциональные особенности Саркомы М-1 при фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. -№2. — С.53.

30. Каплан М.А., Капинус В.Н., Романко Ю.С., Ярославцева-Исаева Е.В. Фотодитазин эффективный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии// Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - №2. - С.51.

31. Кац В.А., Воробьев C.B., Стебакова Л.Н., Ряжский Г.Г. Некоторые вопросы морфологии фотодинамической деструкции// Арх. патологии. 1996.-T.58 -№1.-с. 17-20.

32. Коган Е. А., Невольских A.A., Жаркова H. Н., Лощенов В. Б. Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фото динамической терапии// Архив патологии. 1993. - №6. - С.73-76.

33. Красновский А. А. Фотодинамическое воздействие лазерного излучения на биомолекулы и клетки // Итоги науки и техники. Сер.: Современные проблемы лазерной физики.- Т.З. — М., 1990. С. 64135.

34. Кубасова И.Ю., Смирнова З.С., Борисова JI.H. и др. Эффективность сочетанного применения лучевой и фотодинамической терапии при лечении эпидермоидной карциномы легкого Льюис мышей// Росс, биотер. Журнал. 2007. - Т.6, №1. - С. 19.

35. Кулаев М.Т., Абдель Гафур. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей // Современные методы диагностики и лечения в медицине. Межвузов. Сб. научн. тр. Саранск. — 2000. — с. 195-196.

36. Лощенов В.Б., Стратонников A.A., Волкова А.И., Прохоров А.М. Портативная спектроскопическая система для флюоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией // Рос. хим. журнал. 1998. - №5, Т. XLII. - С. 50.

37. Лукьянец Е. А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии // Фото динамическая терапия: Материалы III Всероссийского симпозиума, Москва, 10-11 ноября1999 г. Москва, 1999.-С.117-128.

38. Маркичев H.A., Гейниц A.B., Елисеенко В.И. и соавт. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей языка// Лазерная медицина. 2002. - Т.6, №1. - С. 13-17.

39. Меерович И.Г., Грин М.А., Меерович Г.А. и др. Новые фотосенсибилизаторы на основе производных бактериохлорофилла: предварительные результаты изучения in vivo// Рос. биотерап. журн. 2006. - №1, Т.5. - С.31.

40. Министерство здравоохранения республики Беларусь. Инструкция (информация для специалистов) по медицинскому применению препарата Фотолон 0,025 г, 0,05г и 0,1 г для инъекций. 9 октября 2001г.-Зс.

41. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов // Рос. хим. журн. 1998. - №5, T.XLII. - С.23-36.

42. Миронов А.Ф. Критерии отбора сенсибилизаторов на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака // Фото динамическая терапия: Материалы Всероссийского симпозиумаДН. М., 1999. - С. 129-132.

43. Павлов A.M., Альмяшев А.З. Фото динамическая терапия рака кожи// Современные методы диагностики и лечения в медицине: Межвуз. сб. науч. тр. Саранск - 2000. - с. 149-150.

44. Петровский В.Ю., Титова В.А. Фотодинамическая терапия с применением препарата Фотолон при плоскоклеточном раке различных локализаций // Росс, биотер. Журнал. 2007. —. Т.6, №1. -С.23.

45. Полсачев В. И., Трифонова Н. В. Первые результаты применения фотодинамической терапии рака // Материалы Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию кафедры и 25-летию клинической базы: Сб. науч. тр. М., 1999. - С. 67-68.

46. Рожнова Е.А., Кудрявцева Г.Т. Отдаленные результаты лечения рака кожи // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии. Всероссийская конференция молодых ученых, III: Материалы М., 2001. - С. 47-48.

47. Рожнова Е.А., Кудрявцева Г.Т. Эффективность лечения рака кожи различными методиками // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии. Ростов. - 2001. - С. 101.

48. Романко Ю. С., Каплан М. А., Попучиев В. В. Механизмы действия фото динамической терапии с фотодитазином на саркому Ml // Лазерная медицина. 2004. - Том 8, №3. - С. 147.

49. Странадко Е. Ф., Титова В. А., Рябов М. В. и Петровский В. Ю. Фотодинамическая терапия как компонент комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований головы и шеи // Лазерная медицина. 2004. - Том 8, №3. - С. 150.

50. Странадко Е.Ф. Механизм действия фотодинамической терапии// Рос. онкол. Журнал. 2000. - №4. - с.52-56.

51. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии// Лазерная медицина. 2002. -т.6. - №1. - с.4-8.

52. Странадко Е.Ф., Рябов М.В. Фото динамическая терапия рака кожи с препаратом «Фотолон»: опыт применения и оптимизации параметров// Лазерная медицина. 2006. - т. 10 - №2. - с.4-10.

53. Спиченкова И.С., Каплан М.А., Сокол Н.И. Комбинированная лучевая и фотодинамическая терапия экспериментальной опухоли Саркомы М-1 у крыс// Рос. биотер. журнал. — 2003. т.2. - №4. -с.31-34.

54. Цыб А.Ф., Каплан М.А. Возможности и перспективы применения фотодинамической терапии // Российские медицинские вести. — 2002г. Т.7., №2. - С. 19-25.

55. Чиссов В. И., Соколов В.В., Филоненко Е.Ф. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и клинического применения в России // Рос. хим. журн. 1998. - №5, Т.ХЫ1.-С.5.

56. Шинкаренко Н.В., Алесковский В.Б. Химические свойства синглетного молекулярного кислорода и значение его в биологических системах // Успехи химии. 1982. - Т. LI. - №5. — С. 719-735.

57. Щаева С.Н. Возможности электрохимического лизиса под ультразвуковым контролем в малоинвазивном лечении очаговых доброкачественных заболеванйй молочных желез // Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. — Смоленск — 2007.

58. Ярмоненко С. П. Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа, 1984. - 376с.

59. Abels С., Szeimies R.-M., Steinbach P. et al. Targeting of the tumour microcirculation by photodynamic therapy with a synthetic porphycene // J. Photochem. Photobiol. B. 1997. - V. 40, № 3. - P. 305-312.

60. Allison R. R., Mang T. S., Wilson B. D. Photodynamic therapy for the treatment of nonmelanomatous cutaneous malignancies // Semin. Cutan. Med. Surg. 1998. - Vol.17, №2. -P.153-163.

61. Allman R., Cowburn P., Mason M. Effect of photodynamic therapy in combination with ionizing radiation on human squamous ceel carcinoma cell lines of the head and neck. // Br-J-Cancer. 2000. - Vol 83. - P.655-661

62. A1-Watban F. A. H. Photodynamic therapy: tumor volum limitation and tumor response for murine fibrosarcoma// Lasers Sur. and Med. 1990. -Vol.10.-P.165-172.

63. Ambesi-Impombato F.S., Androoni A., Cubeddu R. et al. Phototherapy of tumors by porphyrins and laser ligth on in vitro model systems of normal and transformed cell strains // Med. Biol. Environ. 1988. - V. 16(1).-P. 5-94.

64. Andersson-Engels S., Johansson J., Svanberg K. Fluorescence diagnosis and photochemical treatment of diseased tissue using lasers: part 1 // Analyticfl Chemistry. 1989. - V. 61, № 24. - P. 13657A-1373A.

65. Barel A, Joril L., Perin A. et al: Role of high-, low and very low — density lipoproteins in the transports and tumor - delivery of hematoporphyrin in vivo // Cancer Len. - 1986. - № 32. - P. 145 - 150.

66. Belinier D.A., Henderson B.W. Determinants for photodynamic tiissue destruction. In "Photodynamic therapy, basic principles and clinical applications" (B.W.Henderson, TJ.Dougherty eds.). Marcel Dekker Inc., New York., 1992. P. 117-127.

67. Bellnier D.A., Ho Y.K., Pandey R.K. et al. Distribution and elimination of Photoirin II in mice // Photochem. Photobiol. 1989. - № 50. - P.221-228.

68. Blom D.J., Schuitmaker H.J., de Waard-Siebinga I., Dubbelman T.M., Jager M.J. Decreased expression of HLC class 1 on ocular melanoma cells following in vitro photodynamic therapy // Cancer Lett. 1997. - № 112.-P. 239-243.

69. Bonnett R. New photosensitizers for the photodynamic therapy of tumours // Proc. Soc. Photo-opt. Instrum. Eng. 1994. - 2007. - P. 74-90.

70. Bown S.G., Millson C.E. Photodynamic therapy in gastroenterology // Gut. 1997.-V. 41.-P. 5-7.

71. Bozkulak O., Wong S., Luna M.5 Ferrario A., Rucker N. Multiple components of photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. — 2007. -Vol.83 №6. -P.1029-1033.

72. Bremmer J.C., Adams G.E., Pearson J.K. et al. Increasing the effect of photodynamic therapy on the RIF-1 murine sarcoma, using the bioreductive drugs RSU1069 and RB6145 // Br. J. Cancer . 1992. - V. 66-P. 1070-1076.

73. Bugelski P.J., Porter C.W., Dougherty T.J. Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tisstissue of the mouse//Cancer Res. 1981.-V. 41 - P. 4606-4612.

74. Byrne C., Thompson J.F., Role of electrochemotherapy in the treatment of metastatic melanoma and other metastatic and primary skin tumors // Expert review of anticancer therapy. 2006. - V. 6. - P. 671-8.

75. Cabrales LB., Ciria HC., Bruzon RP. et al. Electrochemical treatment of mouse Ehrlich tumour with direct electric current // Bioelectromagnetics -2001.-V. 22,№5-P. 316-22.

76. Castro D. J., Saxton R. E., Soudant J. The concept of laser phototherapy// Otolaring. Clin. Of North Amer. 1996. - Vol.29, №6. - P. 1006-1011.

77. Chan W.S., Brasseur N., La Madeleine C., Ouellet R., van Lier J.E. Efficacy and mechanism of aluminium phtalocyanine and its sulphonated derivatives mediated photodynamic therapy on murine tumours // Eur. J. Cancer- 1997. V. 33 - P. 1855-1859.

78. Christensen T., Moan J., Amedshammer L. et al. Influence of hematoporphyrin derivative (HPD) and light on the attachment of cell to the substratum // J. Photochem. Photobiol. 1985. - V. 10. - P. 53.

79. Corti L., Skarlatos J., Boso C. et al. Outcome of patients receiving photodynamic therapy for early esophageal cancer// Int-J-Radial-Oncol-Biol-Phys. 2000. - Vol 47. - P.419-424

80. Cubbedu R., Canti G., Piffer A. et al. Fluorescence lifetime imaging of experimental tumours in hematoporphyrin derivative-sensitized mice // J. Photochem. Photobiol. 1997. - V. 66, № 2. - P. 229-236.

81. Dorion D.R., Svaasand L.O., Profio A.E. Light dosimetry in tissue: application to photodynamic therapy // Advance in experimental medicine and biology.- New York: Plenum Press. 1983. - V. 160. — P. 63-67.

82. Dougherty T.J., Henderson B.W., Schwartz S., Winkelman J.W., Lipson R.L. Historical perspective. Photodynamic therapy. New York: Marcel Dekker.- 1992. P. 1-15.

83. Dougherty T.J. Photosensitization of malignant tumors. Seminars in surgical oncology. 1989. - V. 5. - P. 6-16.

84. Dougherty T.J. Photoradiotion therapy for cutaneous and subcutaneous malignancies // J Invest. Dermatol. 1981. - Vol. 77. - P. 122-124.

85. Dougherty T. J. Photodynamic therapy. Basic principles and clinical applications. New-York-Basel -Hong-Kong, 1993. -P.145-150.

86. Dougherty T.J., Mang T. S. Mechanisms and new clinical approaches. // Photodynamic treatment of malignancies. RG Landers Company, Austin. -1992.-P.177-195.

87. Dougherty T. J., Kaufman J. E., Goldfarb A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Cancer Res. 1978. - Vol.38. -P.2628-2635.

88. Dougherty T. J., Thoma R. E., Boyle D., Weishaupt K. R. Photoradiation therapy of malignant tumors: role of the laser / Edited by R. Pratesi, C. A. Sacchi, New York: Springer. 1980. - P.67-75.

89. Dougherty T. J. Photodynamic therapy — new approaches // Seminars in Surgical Oncology. 1989. - Vol.5. - P.6-16.

90. Dougherty T. J. Photosensitizers: therapy and detection of rnalignant tumors // Photochem. Photobiol. 1987. - Vol. 45. - P.874-889.

91. Foote C.S. Mechanisms of photooxygenetion. In Porphyrin Localization and Treatment of Tumors (Doiron D.R., Gomer C.J3 eds). // New York: Alan R. Liss. 1984. - P. 3.

92. Foster T.H., Gibson S.L., Gao L. et al. Analysis of photochemicaloxygen consumption effect on photodynamic therapy // Spie. 1992. - V. 45.-P. 104-114.

93. Golab J., Novis D., Skrzyck M., et al. Antitumor effects of photodynamic therapy are potentiated by 2-methoxyestradiol // Biological Cytmistry. 2003. - Vol.278. - №1. - P.407-414/

94. Gomer C.J., Dougherty T.J. Determination of H.- and [14C]-hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissue // Cancer Res. 1979. - V. 39. - P. 146-151.

95. Gomer C.J., Ferrario A. Tissue distribution in malignant and normal tissue // Cancer Res. 1990. - V.50. - P. 3985-3990.

96. Hayata Y., Kato H., Konaka C., Ono J., Takizava N. Hematoporphyrin derivative and laser photoradiation in the treatment of lung cancer // Chest. 1981. - V. 81 - P. 269-277.

97. Hilf R., Nurant R.S., Narayanan U. et al. Relationship of mitochondrial function and cellular adenosine triphosphate levels to hematoporphyrin derivative-induced photosensitization in R3230 C mammary tumors // Cancer Res. 1986. - № 46. - P. 211-217.

98. Hilf R., Small D.B., Murant R.S. Hematoporphyrin derivative -induced photosensitivity of mitochondrial succinate dehydrogenase and selected cytosolic enzymes of R 323 OAC mammary adenocarcinomas of rats // Cancer Res. 1984. - № 44. - P. 1483-1488.

99. Huang B., Wang G., Zeng C., Li Z. The experimental research: a new photosensitizer in PDT// Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals — 2002.-Vol.17 №1.

100. Jiang F., Zhang Z.G., Katakovski M. Rapid communication angiogenesis induced by photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. -2004.-Vol.69 №6. - P.494-498.

101. Jori G., Tomio L., Reddi E. et al. Preferential delivery of liposome-incorporated porphyrin to neoplastic cells in tumour-bearing rats // Br. J. Cancer. 1983. - Vol.48. - P.307-309.

102. Karanov S., Kostadinov D., Shopova M., Kurtev P. Photodynamic therapy in lung and gastrointestinal cancer // Photochem. Photobiol. -1990.-V. 6(1-2).-P. 175-181.

103. Kelleher DK., Bastian J., Thews O., Vaupel P. Enhanced effects of aminolaevulinic acid-based photodynamic therapy through local hyperthermia in rat tumors// Current Medicinal Chemistry. 2004. -№8. — P.1209-1215.

104. Kessel D. Sites of photosensitization by derivatives of hematoporphyrin // J. Photochem. Potobiol. 1986. - V. 44. - P. 489493.

105. Kessel D., Luo Yu., Deng Y., Chang C.K. The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. 1997. - V. 65, № 3. . p. 422-426.

106. Kessel D., Luo Y. Mitochondrial photodamage and PDT- induced apoptosis // J. Photochem. Photobiol. 1998. - Vol. 42. - P.89-95.

107. Kick G., Messer G., Plewing G., Kind P., Goetz A.F. Strong and prolonged induction of c-jun and c-fos proto-oncogenes by photodynamic therapy // Br. J. Cancer- 1996. V.74. - P. 30-36.

108. Korbekik M., Krost G. Enhanced macrophage cytotoxicity against tumor cells treated with photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. 1994. - V. 60 - P. 497-502.

109. Li J., Guo Z., Jin M., Zhao F. et al. Photodynamic therapy in the treatment of malignant tumors: an analysis of 540 cases // Photochem. Photobiol. 1990. -V. 6 (1-2)-P. 149-155.

110. Lipson R.L., Baldes E. J., Olsen A.M. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection // J. Natl. Cancer Inst. 1961. — V. 26. — P. 1-11.

111. Lipson R.L., Pratt J.H., Baldes E.J., Dockerty M.B. Hematoporphyrin derivative for the detection of cervical cancer // Obstet Gynecol. 1964. -V. 24.-P. 78-84.

112. Maintz D., Fischbach R., Schafer N., Gossmann A., Kugel H;. Results of electrochemical therapy of colorectal liver metastases in rats followed up by MRI // Invest Radiol. 2000. - Vol.35. - №5. p.289-294.

113. Marcus S. L. Clinical photodynamic therapy: the continuing evolution // Photodynamic therapy: principles and chemical applications. — Marcel Dekker Inc., New York, 1992. P.l-58.

114. Maziere J.C., Morliere P., Santus R. The role of the low density lipoprotein receptor pathway in the delivery of lipophilic photosensitizers in the photodynamic therapy of tumours // J. Photochem Photobiol. B -1991.-№ 8-P. 351-360.

115. Mikanesi C., Zhou C., Biolo R., Jori G. Zn (11) - phthalocyanine as a photodynamic agent for tumours. 11 Studies on the mechanism of photosensitized tumour necrosis // Br. J. Cancer- 1990. - V. 61 - P. 846850.

116. Mitchell J.B., Mcpherson S., Degraff W. et al. Oxygen dependence of hematoporphyrin derivative-induced photoinactivation of Chinese hamster cells // Cancer Res. 1985. - V. 45 - P. 2008-2011.

117. Moan J., Peng Q., Iani V. et al. Biodistribution, pharmacokinetic and in vivo fluorescence spectroscopic studies of photosensitizers. // SPIE. -1995.-V. 2625.-P. 234-248.

118. Muller P. J., Wilson B. S. Photodynamic therapy of malignant brain tumours // Can. J. Neurol. Sci.-1990. V. 17 (2). - P. 193-198.

119. Muller P. J., Wilson B. S. Photodynamic therapy results in primary malignant brain tumours // J. Neuro-Oncol. 1989. -V. 7 (Suppl.). - P.20.

120. Nelson J.S., Fairshtair R.D., Berns M.W. Long-term survival of a lung cancer patient treated with photodynamic therapy // Laser Surg. Med.-1990.-V. 10(2).-P. 208-210.

121. Nilson E., Fontes E. Matematical modeling of physicochemical reactions and transport processes occurring around a platinum cathode during the electrochemical treatment of tumours // Bioelectrochemistry -2001.-V. 53 (2).-P. 213-24.

122. Ochsner M. Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours // J. Photochem Photobiol. B. 1997. -V. 39. - P. 1-18.

123. Ocunaka T., Kato H., Konaka Ch., Sakai H. A comparison between argon-dye and excimer- dye laser for photodynamic effect in transplanted mouse tumor // Jpn. J. Cancer Res.- 1992. № 83. - P. 226-231.

124. Ost D. Photodynamic therapy in lung cancer// Oncology. 2004. -Vol.14, №3.-P. 32.

125. Pass H.J. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J. Nat. Cancer Inst. 1993.- V. 85. - № 6. - P. 443-456.

126. Patrice T., Foultier M.T., Yactayo S. et al. Endoscopic photodynamic therapy with haematoporphyrin derivative in gastroenterology // Photochem. Photobiol. 1990. - V. 6 (1-2). - P. 157-163.

127. Pottier R. In vivo and vitro fluorescence monitoring of photosensitizers // Photochem. Photobiol. 1990. - Vol. 6 (1-2). - P. 103-110.

128. Razum N., Balchum O.J., Profio A.E., Carstens F. Skin photosensitivity: duration and intensity following intravenous haematoporphyrin derivatives, HpD and DHE // Photochem. Photobiol. -1987. V. 46, № 5. - P. 925-928.

129. Ren RL., Vora N., Yang F. et al. Variations of dose and electrode spacing for rat breast cancer electrochemical treatment // Bioelectromagnetics 2001. - V. 22,№3 - P. 205-11.

130. Rizzoni W.E., Matthews K, Pass H.I. et al. In vitro photodynamic therapy of human lung cancer. Influence of dose rate, haematoporphyrin concentration and incubation, and cellular targest // Surg. Forum. 1987. -V. 38-P. 452-455.

131. Robertson G.S.M., Wemyss-Holden S.A., Dennison A.R.,!Hall M., Baxter P., Maddern G.J. Experimental study of electrolysis-induced hepatic necrosis// Surgery.-1998. -№85. P. 1212-1216.

132. Rosenthal I. Phthalocyanine as photodynamic sensitazers // Photochem. Photobiol. 1991. - № 53. - P. 859-870.

133. Schaffer M., Schaffer P.M., Jori G. et al. Radiation therapy combined with photofrin or 5 ALA: effect on Lewis sarcoma tumor lines implanted in mice. Preliminary results // Tumori. — 2002. - Vol.88. - P. 407-410.

134. Schaffer M., Schaffer P.M., Jori G. et al. Radiation therapy combined with photofrin or 5 ALA: effect on Lewis sarcoma tumor linesimplanted in mice. Preliminary results// Tumori. 2002. - Vol.88. — P. 407-410.

135. Sheridan A.T., Dawber R.P. Curettage, electrosurgery and skin cancer // Australas. J. Dermatol. 2000. - V. 41 (1) - № 2. - P. 19-30.

136. Sigdestad C.P., Fingar V.H., Wieman T.J., Lindberg R.D.Chemical modification of normal tissue damage induced by photodynamic therapy // Brit. J. Camcer. 1996. - V. 74, Suppl. 27. - P. S89 - S92.

137. Sitnik T. M., Hampton J. A., Henderson B. W. Reduction of tumour oxygenation during and after photodynamic therapy in vivo: effects of fluence rate // Brit. J. Cancer. 1998. - Vol.77, №9. - P. 1386-1394.

138. Sitnik T. M., Henderson B. W. The effect of fluence rate on tumor and normal tissue responses to photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. 1998. - Vol.67, №4. - P.462-466.

139. Spikes J.D. Photochemotherapy Molecular and cellular processes involved // Proc. Soc. Photo-Opt. Instrum. Eng. 1988. - № 997. - P. 92100.

140. Stockert J.C., Juarranz A., Villanueva A., Canete M. Photodynamic damage to Hela cell microtubules induced by thiazine dyes // Cancer Chem. Pharmacol. 1996. - V. 39. - P. 167-169.

141. Teague B., Wemyss-Holden S., Fosh G., Dennison A., Maddern G. Electrolysis and other local ablative treatments for non-resecnable colorectal liver metastases // Surgery. 2002. - №72. - P.137-141.

142. Thomas J.P., Girotti A.W. Glucose administration augments in vivo uptare and phototoxicity of the tumor localizing faction of the hematoporphyrin derivative // Photochem. Photobiol. — 1989. - V. 49. -P. 241-247.

143. Triesscheijn M., Baas P., Schellens J.H.M. et al. Photodynamic therapy in oncology // The Oncologist. 2006. - V. 11(9). - P. 1034-44.

144. Turler A., Schafer H., Schafer N. et al. Experimental low-level direct current therapy in liver metastases: influence of polarity and current dose/ // Langenbecks Arch Chir SuppI Kongressbd. -2001. -№124. P. 345348.

145. Turler A., Schafer H., Schafer N., Fischbach R., Wagner M., Qiao JC., Holscher AH. Pilot study of effectiveness of electrotherapy in the experimental liver metastasis model // Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd. -1998. -№115.-P. 611-614.

146. Urbanska K., Romanovska-Dixon B., Matuszak Z. et al. Indocianine green as a prospective sensitizer for photodynamic therapy of melanomas // Acta Biochimica 2002. - V.49 - №2. - P. 387-391.

147. Van Geel I.P.J., Oppellaar H., Oussoren Y.G. et al. Photosensitizing efficacy of mTHPC compared to Photofrin-PDT in the R1F1 mouse tumour and normal skin // Int. J. Cancer. 1995. - V. 60. - P. 388-394.

148. Volden G., Christensen T., Moan J. Photodynamic membrane damage of hematoporphyrin derivative-treated NHIK 3025 cells in vitro // Photochem. Photobiophys. 1981. -V. 3. - P. 105.

149. Von Euler H. Electrochemical treatment of tumours // Doctoral thesis. -2002.

150. Von Euler H., Nilsson E., Olsson JM. et al. Electrochemical treatment (EChT) effects in rat mammary and liver tissue. In vivo optimizing of a dose-planning model for EChT of tumours // Bioelectrochemistry 2001. -V. 54,№2 - P. 117-24.

151. Wieman T.J., Mang T.S., Fingar V. S. et al. Effect of photodynavic therapy on blood flow in normal and tumor vessels // Surgery 1988. - V. 104-P. 512-517.

152. Winkelman J.W., Arad D., Kimel S. Stereochemical factors in the transport and binding of photosensitizers in biological systems and in photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. B-Biol. 1993. - V. 18 -P. 181-189.

153. Zhang M., Gong K., Li N. et al. Transurethral electrochemical treatment of benign prostatic hyperplasia // Chinese Med. Journal 2003. -V. 116-P. 104-107.

154. Zhou C.J., Shunji C., Jinsheng D. et al. Apoptosis of mouse MS-2 fibrosarcoma cells induced by photodynamic therapy with Zn(II)-phtalocyanine // J. Photochem. Photobiol. Biol. 1996. - V. 33. - P. 219223.