«Сочетанная экспрессия антигенов ранних кроветворных клеток-предшественниц как маркер эффективности лечения больных острыми лейкозами» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Бальжанова Янжима Базаровна

• Бальжанова Янжима Базаровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Бальжанова Янжима Базаровна

Введение

Актуальность исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробации результатов

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Острые лейкозы

1.2. Маркеры ранних кроветворных клеток-предшественниц у больных ОЛ

1.3. а-цепь ИЛ-3 (^123)

1.3.1. Влияние цитокинов на лейкемические клетки

1.3.2. ИЛ-3

1.3.3. CD123: строение и механизм передачи сигнала

1.3.4. Экспрессия CD123 на нормальных клеточных популяциях

1.3.5. Экспрессия CD123 при ОМЛ

1.3.6. Экспрессия CD123 на клетках CD34+CD38" ОМЛ

1.3.7. Экспрессия CD123 при ОЛЛ

1.3.8. Опухоль из плазмоцитоидных дендритных клеток

1.4. АПФ на нормальных клетках-предшественницах

1.4.1. АПФ как маркер нормальных кроветворных клеток-предшественниц

1.4.2. Строение АПФ

1.4.3. АПФ в нормальном кроветворении

1.4.4. АПФ и кроветворение при злокачественных заболеваниях системы крови

1.5. Заключение

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Экспрессия ранних маркеров дифференцировки на бластных клетках у больных ОЛ

3.1.1. Экспрессия маркеров СD34, ^Л-О^ CD38, CD117, TdT при ОЛ

3.1.2. Экспрессия маркеров СО34, Н^А-О^ СО38, СО117, TdT при ОЛЛ

3.1.3. Особенности экспрессии СО123 у здоровых доноров

3.1.4. Особенности экспрессии СО123 при ОЛ

3.1.5. Особенности экспрессии АПФ при ОЛ и у здоровых доноров

3.1.6. Субпопуляции бластных клеток СО34+СО38-, СО34+СО38-АПФ+, СО34+СО38-СО123+ у больных ОМЛ

3.1.7. Острые лейкозы со смешанным иммунофенотипом

3.2. Экспрессия «ранних» маркеров и клинико-лабораторные особенности ОЛ

3.2.1. Сочетание антигена СО123 с клинико-лабораторными параметрами у больных ОЛ

3.2.2. Сочетание экспрессии АПФ с клинико-лабораторными параметрами у больных ОЛ

3.2.3. Субпопуляции бластных клеток СО34+СО38-, СО34+СО38-АПФ+, СО34+СО38-СО123 у больных ОМЛ и клинико-лабораторные параметры у больных ОЛ

3.3. Экспрессия «ранних» антигенов и молекулярно-генетические характеристики ОЛ69

3.3.1. Антиген СО 123 и молекулярно-генетические характеристики ОЛ

3.3.2. АПФ и молекулярно-генетические характеристики ОЛ

3.3.3. Распределение ОМЛ по молекулярно-цитогенетическим группам риска в зависимости от экспрессии СО123 и АПФ

3.3.4. Распределение ОМЛ по молекулярно-цитогенетическим группам риска в зависимости от доли субпопуляций бластных клеток

3.4. Экспрессия «ранних» маркеров и результаты терапии больных ОЛ

3.4.1. Результаты терапии ОМЛ при экспрессии СО123

3.4.2. ОМЛ с субпопуляцией плазмоцитоидных дендритных клеток

3.4.3. Результаты терапии ОМЛ в зависимости от доли субпопуляции СО34+СО38-

3.4.4. Результаты терапии ОМЛ в зависимости от доли субпопуляции СО34+СО38

СО123+

3.4.5. Результаты терапии ОМЛ в зависимости от экспрессии АПФ

3.4.6. Результаты терапии ОМЛ в зависимости от доли субпопуляции CD34+CD38-АПФ+

3.4.7. Результаты лечения больных В-ОЛЛ в зависимости от экспрессии бластными клетками CD123

3.4.8. Перспективы в терапии ОЛ при экспрессии CD123

Заключение

Сокращения

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Сочетанная экспрессия антигенов ранних кроветворных клеток-предшественниц как маркер эффективности лечения больных острыми лейкозами»»

Введение Актуальность исследования

Достижение наилучших результатов терапии острых лейкозов (ОЛ) возможно при соблюдении принципа дифференцированного подхода к лечению. ОЛ - это крайне гетерогенная группа заболеваний системы крови. К настоящему времени среди различных молекулярно-генетических маркеров этой гетерогенности выделены те, которые чётко ассоциируются с неблагоприятным течением заболевания и требуют специфического терапевтического воздействия. Часто геномные нарушения, имеющие неблагоприятное прогностическое значение, сочетаются с экспрессией определённых антигенов на поверхности бластных клеток. Отдельные белки, экспрессирующиеся опухолевыми клетками, могут быть маркерами для разрабатывающихся препаратов направленного действия (моноклональные антитела (МКА), адоптивная терапия).

Лейкемические клетки характеризуются экспрессией маркеров ранних клеток-предшественниц, что отражает раннюю степень их дифференцировки. Без проведения иммунофенотипического анализа (ИФТ) бластных клеток методом проточной цитофлюориметрии невозможно установление верного диагноза ОЛ. Выявление аберрантного сочетания «ранних» маркеров имеет диагностическое значение при установлении диагноза ОЛ, а в сочетании с линейными маркерами - в определении клеточной направленности опухолевых клеток, в особенности при ОЛ со смешанным иммунофенотипом (ОЛСФ).

Так, бластные клетки при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) чаще всего экспрессируют маркеры клеток-предшественниц СБ34 (лиганд к одной из молекул адгезии лейкоцитов), СБ117 (рецептор фактора стволовых клеток, с-кк), HLA-DR (одна из молекул главного комплекса гистосовместимости), реже - TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза) [19].

Активно изучаемым маркером опухолевых клеток ОМЛ является антиген CD123 - а-цепь рецептора интерлейкина-3 (ИЛ-3). Показано, что рецептор к этому цитокину экспрессируется на нормальных кроветворных клетках [96].

В экспериментах показано, что сигналы, образуемые при взаимодействии ИЛ-3 и CD123, препятствуют апоптозу бластных клеток и способствуют их автономному росту [123]. Экспрессия этого белка наблюдается на бластных клетках миелоидной и В-

линейной направленности [35]. Часть исследований подтверждают, что при ОМЛ высокая плотность экспрессии антигена СБ123 чаще выявляется при неблагоприятном течении заболевания, сочетаясь с лейкоцитозом, большой массой опухоли, в некоторых работах показано сочетание экспрессии СБ123 с мутацией FLT3-ITD [126]. В то же время показана ассоциация экспрессии СБ123 с мутацией в гене ЫРЫ1, изолированное присутствие которой, напротив, позволяет отнести больных к группе благоприятного прогноза [35]. При этом существуют неоднозначные результаты о связи экспрессии СБ123 с результатами стандартной противоопухолевой терапии ОМЛ [126, 113]. При В-линейном остром лимфобластном лейкозе (В-ОЛЛ) наблюдали высокую долю опухолевых клеток СБ123+ при наличии таких неблагоприятных факторов, как гипердиплоидия и ^9;22) [35].

Одним из актуальных направлений в лейкозологии является исследование так называемых лейкоз-инициирующих клеток (ЛИК) или лейкемических «стволовых» клеток. Показано, что антиген СБ123 является одним из специфичных маркеров этих клеток [78].

Недостаточно изученным маркером ранних кроветворных клеток-предшественниц является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, СБ143). Как, известно, этот фермент входит в ренин-ангиотензиновую систему (РАС) [105]. АПФ обнаружили на гемоцитобластах с первых этапов эмбрионального кроветворения, при этом он экспрессируется на поверхности СКК у взрослого человека [77, 109, 120]. Многие исследователи показали, что содержание АПФ и других компонентов этой системы в периферической крови (ПК) и костном мозге (КМ) у больных ОЛ множественной миеломой, лимфомами существенно отличается от их показателей у здоровых людей [15, 22, 23, 31,81,131].

В литературе представлены исследования по изучению прогностического значения экспрессии «ранних» антигенов на бластных клетках ОЛ. Однако работ, посвящённых изучению экспрессии рецептора интерлейкина-3 и АПФ в сочетании с другими маркерами ранних кроветворных клеток, в настоящий момент не найдено.

Наше исследование сосредоточено на изучении экспрессии белков СБ123 и АПФ в сочетании с другими маркерами ранней дифференцировки бластными клетками ОЛ. Определение экспрессии этих белков на этапе первичной диагностики ОЛ, возможно, позволит использовать препараты, направленные на эти антигены. Определение

особенностей сочетанной экспрессии лейкемическими клетками маркеров ранней кроветворной дифференцировки является актуальным направлением в изучении патогенеза ОЛ.

Степень разработанности темы исследования

В отечественной литературе есть единичные исследовательские работы, посвящённые изучению экспрессии маркеров ранней дифференцировки у больных ОЛ. В настоящий момент в зарубежной литературе большое внимание уделяется изучению роли ИЛ-3 и его рецептора (CD123) при ОЛ и других заболеваниях системы крови. Одно из крупных исследований выполнено нидерландскими исследователями A.E. Bras и соавт [35]. Единичные работы посвящены изучению особенностей экспрессии АПФ при ОЛ. Не изучено прогностическое значение АПФ при ОЛ. Работ, посвящённых изучению сочетанной экспрессии маркеров CD123 и АПФ (в сочетании с антигенами CD34, HLA-DR, CD38, CD117, TdT) не найдено.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость экспрессии белков CD123 и CD143/АПФ в сочетании с маркерами ранней дифференцировки на бластных клетках у больных с впервые выявленными ОЛ.

Задачи исследования

1. Установить особенности экспрессии CD123, АПФ и других ранних маркеров дифференцировки CD34, HLA-DR, CD38, CD117, TdT на бластных клетках у больных ОЛ в момент первичной диагностики.

2. Изучить корреляцию экспрессии CD123, АПФ и других ранних маркеров дифференцировки CD34, HLA-DR, CD38, CD117, TdT с клинико-лабораторными характеристиками ОЛ.

3. Определить ассоциацию CD123, АПФ и других ранних маркеров дифференцировки CD34, HLA-DR, CD38, CD117, TdT с молекулярно-генетическими маркерами при ОЛ.

4. Оценить влияние экспрессии маркеров ранних кроветворных клеток (CD123, АПФ и CD34, HLA-DR, CD38, CD117, TdT) на эффективность химиотерапевтического воздействия.

5. Определить прогностическую значимость сочетанной экспрессии ранних маркеров дифференцировки (CD123, АПФ и CD34, HLA-DR, CD38, CD117, TdT) у больных ОЛ.

Научная новизна

Впервые исследовано сочетание маркеров CD123, АПФ, CD34, HLA-DR, CD38, CD117, TdT.

Изучены особенности экспрессии а-цепи рецептора интерлейкина-3 (CD 123) и АПФ в сочетании с молекулярно-генетическими характеристиками и определено их прогностическое значение при ОЛ.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость исследования заключается в улучшении понимания иммунофенотипа лейкемических клеток, биологического и прогностического значения экспрессии ими маркеров ранней дифференцировки.

Практическая значимость заключается в том, что исследование экспрессии CD123 позволило установить целесообразность включения этого маркера в стандартную панель иммунофенотипического исследования в момент первичной диагностики ОЛ. Экспрессия антигена CD123 может быть предиктором неблагоприятного варианта ОМЛ, в частности наличия мутации в гене FLT3. Экспрессия CD123 может послужить показанием для применения препаратов, направленных на бластные клетки с этим антигеном. Определение доли бластных клеток с фенотипом CD34+CD38- методом ИФТ в момент первичной диагностики позволит выделить неблагоприятную группу ОМЛ.

Методология и методы исследования

Основу для методологии исследования составили отечественные и зарубежные исследования по изучению экспрессии антигенов, экспрессирующихся лейкемическими клетками. Применяли иммунофенотипический метод исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. При ОМЛ, протекающих с мутацией FLT3-ITD, наблюдается высокая плотность экспрессии СD123 на бластных клетках. Включение CD123 в стандартную панель иммунофенотипического исследования целесообразно для предположения неблагоприятного варианта ОМЛ и возможного применения препаратов целенаправленного действия.

2. При ОМЛ доля бластных клеток CD34+CD38- > 1% от всех бластных клеток ассоциируется с неблагоприятной группой риска и худшими показателями общей выживаемости.

3. При ОМЛ обнаружение > 1% бластных клеток с иммунофенотипом CD34+CD38-АПФ+ ассоциировалось с меньшей частотой полных ремиссий, большим временем до её достижения и худшими долгосрочными результатами.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных результатов основана изучением достаточного объёма научной литературы и применённой методологией исследования. Результаты работы представлены на отечественных и зарубежных конгрессах и конференциях в формате тезисных сообщений (24-й конгресс Европейского общества гематологов, Амстердам, 2019 г., V-й конгресс гематологов России, Москва, 2020).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, 3 из них в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 3 тезисных сообщения (1 на русском языке и 2 - на английском).

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, приложений. Текст работы содержит 23 таблицы, 29 рисунков, 2 приложения. Список литературы включает 21 отечественных и 127 зарубежных источников.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Острые лейкозы

По результатам клинических исследований 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных с острыми лейкозами существенно различается в зависимости от варианта заболевания. Так, у больных ОМЛ она составляет 33%, острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) - 65%, а острым промиелоцитарным лейкозом - 95% [17]. Выбор терапевтического подхода для всех форм ОЛ основывается на последовательном определении линейной направленности опухолевых клеток, обнаружении аномалий кариотипа и молекулярных маркеров. Хромосомные аберрации и молекулярные аномалии, определяющие неблагоприятный прогноз и неудовлетворительные результаты терапии, требуют дифференцированного подхода к лечению больных ОМЛ. Например, такие аномалии кариотипа, как inv16 и t(8;21) ассоциированы с благоприятным прогнозом и 60-65% 5-летней ОВ, а присутствие комплексного или моносомного кариотипа, аномалии 5,7 хромосомы и inv3 коррелируют с неблагоприятным течением ОМЛ, при котором 5-летняя ОВ составляет всего 20-25% [6, 16]. В 30% случаев ОМЛ с нормальным кариотипом обнаруживают мутацию FLT3-ITD (fms-related tyrosine kinase 3 - internal tandem duplication), при которой происходят внутренние тандемные повторы в гене тирозинкиназы FLT3. Высокое аллельное соотношение такой мутации ассоциировано с высокой частотой рецидивов ОМЛ и короткой средней продолжительностью жизни [51]. В последней версии клинических рекомендаций, опубликованной исследовательской группой ELN (European LeukemiaNet), в стратификации ОМЛ по группам риска в перечень неблагоприятных факторов прогноза включили мутации в генах TP53, RUNX1, ASXL1 (см. приложение 1) [51]. При ОЛЛ к неблагоприятным цитогенетическим аномалиям относят t(9;22), t(4;11), t(1;19) [18, 92]. В случае обнаружения этих аберраций следует рассматривать вопрос об аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [17]. При сравнении иммунологических вариантов ОЛЛ В-клеточный вариант характеризуется худшим по течению болезни вариантом, чем Т-ОЛЛ [128]. По литературным данным, существуют спорные мнения о неблагоприятном прогностическом значении мутаций генов IKZF1 (Ikaros family zinc finger 1) [1, 147] и CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) [18].

Иммунофенотипические маркеры опухолевых клеток не входят в критерии стратификации риска для больных ОЛ. Однако проточная цитофлюориметрия, доступный и быстрый в исполнении метод исследования, в части случаев позволяет предполагать некоторые нарушения в геноме лейкемических клеток. Кроме того, отдельные белки, экспрессирующиеся опухолевыми клетками, могут быть маркерами для целенаправленного терапевтического воздействия.

1.2. Маркеры ранних кроветворных клеток-предшественниц у больных

ОЛ

Определить маркеры, специфичные только для ранних кроветворных клеток-предшественниц, до сих пор достаточно трудно [109]. Предполагают, что ранние кроветворные клетки-предшественницы характеризуется экспрессией сиаломуцина CD34 [119], отсутствием экспрессии HLA-DR, CD38 и линейно-специфических антигенов [71]. Многие исследования показали гетерогенность CD34-позитивной популяции, что говорит о неспецифичности этого антигена для ранних стадий кроветворения [119]. На поверхности 10-25% CD34+ клетки-предшественниц гемопоэза экспрессируется гликопротеин CD90 (^у-1) [45].

Лейкемические клетки характеризуются экспрессией маркеров ранних клеток-предшественниц, отражающей их раннюю дифференцировку. Выявление аберрантного сочетания экспрессии «ранних» маркеров имеет диагностическое значение при установлении диагноза ОЛ, в сочетании с линейными маркерами - в определении клеточной направленности опухолевых клеток, в частности при ОЛ со смешанным фенотипом.

Опухолевые клетки при ОМЛ чаще всего экспрессируют маркеры кроветворных клеток-предшественниц CD34 (лиганд к одной из молекул адгезии лейкоцитов), СD117 (рецептор фактора стволовых клеток, с-кк), HLA-DR (одна из молекул главного комплекса гистосовместимости), реже - TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза) [19].

Относительно «новым» маркером опухолевых клеток ОМЛ является антиген CD123 - а-цепь рецептора интерлейкина-3 (ИЛ-3). В экспериментальных моделях показано, что ИЛ-3 препятствует апоптозу опухолевых клеток и способствует их

автономному росту [89, 123]. Показано, что рецептор к этому цитокину экспрессируется на нормальных кроветворных клетках [118, 96].

1.3. а-цепь ИЛ-3 ^123) 1.3.1. Влияние цитокинов на лейкемические клетки

Пролиферация и дифференцировка нормальной кроветворной клетки определяется как внутриклеточными событиями, так и сигналами извне: цитокинами, клетками микроокружения и другими клетками крови [3]. Цитокины секретируются клетками многих тканей и регулируют гемопоэз, участвуют в передаче межклеточного сигнала, в воспалительных реакциях, хемотаксисе, иммуносупрессии, ангиогенезе [7]. Они характеризуются плейотропностью, взаимозаменяемым биологическим эффектом и отсутствием антигенной специфичности [20]. В настоящее время номенклатура цитокинов содержит более 200 пептидов. Классифицируют цитокины по строению самих молекул, структуре рецепторов к ним и по функциональной активности [20]. Условно цитокины, регулирующие гемопоэз, можно разделить по времени воздействия на три категории: оказывающие влияние на клеточный цикл примитивных предшественников кроветворения, среднедействующие линейно неспецифические и позднедействующие, поддерживающие пролиферацию и созревание коммитированных предшественников [7]. Следует учитывать, что такая классификация цитокинов неоднозначна ввиду их плейотропности, способности к взаимному аддитивному или подавляющему эффекту. К раннедействующим цитокинам, регулирующим клеточный цикл и дифференцировку ранних этапов кроветворения, можно отнести такие факторы, как фактор роста стволовых клеток (с-кк^), лиганд FLT3, ИЛ-3, интерлейкин-6, интерлейкин-11, основной фактор роста фибробластов (табл. 1) [7, 20].

Таблица 1. Цитокины, преимущественно влияющие на ранние кроветворные

клетки [7, 20].

Название Основные мишени

Лиганд FLT3 Ранние предшественники

Лиганд SCF/kit Стволовые клетки и ранние предшественники

ИЛ-3 Ранние предшественники миелоидной и лимфоидной линии

ИЛ -6 Стволовые клетки, предшественники лимфоцитов, Т- и В-лимфоциты

ИЛ -11 Ранние предшественники, мегакариоциты, тучные клетки.

LIF (leukemia inhibiting factor) Ранние предшественники

bFGF (basic fibroblast growth factor) Эмбриональные стволовые клетки и ранние кроветворные предшественники

Как известно, злокачественные клетки характеризуются способностью к аутокринной регуляции либо посредством самостоятельной секреции необходимых факторов роста, либо путём увеличения экспрессии рецепторов для этих факторов [11, 91]. Кроме того, в результате определённых генетических нарушений опухолевые клетки приобретают способность бесконтрольно, без воздействия внешних факторов, генерировать сигналы к пролиферации [11].

В ранних исследованиях in vitro опухолевые клетки ОМЛ демонстрировали гетерогенность по отношению чувствительности к цитокинам. Пролиферация опухолевых клеток одних больных была цитокин-независимой (автономной), тогда как рост клеток других больных происходил только при добавлении к ним интерлейкинов [132]. В экспериментах на мышах подтверждены различия в цитокиновой регуляции лейкемических клеток одних пациентов от других. Приживление опухолевых клеток наблюдали только у генетически модифицированных мышей, в которых вырабатывались цитокины человека [58]. При определении прогностического значения такой гетерогенности у больных ОМЛ выяснили, что свойство автономного роста лейкемических клеток in vitro чётко ассоциируется с более низкой частотой достижения ремиссии и значительно большим риском развития рецидива в течении 5 лет в сравнении с группой пациентов, чьи образцы опухолевых клеток пролиферировали только в присутствии экзогенного фактора роста [73, 122].

Немало работ сосредоточено на поисках терапевтического применения рекомбинантных цитокинов в терапии ОЛ. Клиническое применение таких ростовых факторов, как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и ИЛ-3, основывалось на идее эффекта прайминга [132]. Под влиянием экзогенного фактора цитокин-зависимые лейкемические клетки переходят в S-фазу, становясь чувствительными к циклоспецифическим препаратам [132]. Однако в клинических испытаниях такой метод не оказал убедительного эффекта: в единичных работах сообщают об эффективности применения Г-КСФ, проявляющейся повышением частоты достижения полных ремиссий [139], в других исследованиях подтверждают отсутствие какой-либо терапевтической пользы [90, 116]. В литературе описаны спорадические случаи достижения ремиссии при применении рекомбинантного фактора роста без цитостатической терапии [144]. Такие противоречивые результаты подтверждают разнородность опухолевых клеток ОМЛ в отношении чувствительности к цитокинам. Эти изменения могут быть обусловлены изменениями профиля экспрессии рецепторов к цитокинам на поверхности опухолевых клеток, и присутствием мутаций, модулирующих их чувствительность и специфичность.

При исследовании избирательного эффекта отдельных интерлейкинов R. Delwel и соавт. отметили, что ИЛ-3 и ГМ-КСФ, в сравнении с другими факторами, наиболее способны in vitro индуцировать пролиферацию опухолевых клеток [49]. В норме ИЛ-3 регулирует пролиферацию и дифференцировку нормальных кроветворных клеток-предшественниц на ранних этапах гемопоэза [91]. В экспериментальных моделях подтверждена немаловажная роль ИЛ-3 в лейкозогенезе, поскольку этот цитокин препятствует апоптозу опухолевых клеток и способствует их автономному росту [89, 123]. Показано, что рецептор к этому цитокину экспрессируется на нормальных кроветворных клетках [70, 96, 118]. Подтверждена высокая экспрессия рецептора ИЛ-3 на опухолевых клетках ОМЛ и В-ОЛЛ и, что примечательно, в популяции лейкемических клеток с фенотипом CD34+CD38- [78]. В связи с этим необходимо более глубокое изучение биологических эффектов в лейкозогенезе, реализуемых ИЛ-3 и опосредованных его рецептором.

1.3.2. ИЛ-3

ИЛ-3 - это мономер из 133 аминокислотных остатков, который образуется преимущественно активированными Т-лимфоцитами, а также натуральными киллерами, тучными клетками и некоторыми мегакариоцитарными клетками [97]. Гены, кодирующие ИЛ-3 и ГМ-КСФ, располагаются на 5 хромосоме в регионе 5q [97]. В одном из первых исследований D. Metcalf и соавт. продемонстрировали in vivo «мультиколониестимулирующее» свойство этого фактора. При введении рекомбинантного ИЛ-3 мышам они наблюдали ускоренный эритропоэз, увеличение продукции лейкоцитов и тромбоцитов [95]. ИЛ-3 способствует выживанию и пролиферации мультипотентных кроветворных клеток [91]. На поздних стадиях кроветворения этот цитокин преимущественно регулирует пролиферацию гранулоцитарной и моноцитарной линий дифференцировки [97]. Кроме того, ИЛ-3 усиливает пролиферацию эндотелиальных клеток, способствует их миграции, стимулирует ангиогенез [36].

Предполагали, что свойство ИЛ-3 индуцировать пролиферацию гранулоцитарного ростка может быть полезно при различных состояниях миелосупрессии. Эта гипотеза была проверена в ходе нескольких клинических исследований, включавших группы пациентов с ОМЛ [137], миелодиспластическими синдромами (МДС) и апластической анемией [104]. Однако убедительных результатов о пользе применения рекомбинантного ИЛ-3 получено не было. Кроме того, терапия рекомбинантным цитокином сопровождалась различными нежелательными явлениями вплоть до фатальных [137]. Вероятно, такие события были обусловлены активацией моноцитарно-макрофагальной системы, массивным высвобождением фактора некроза опухоли а и других маркеров воспаления [54].

В настоящее время продолжают исследовать роль ИЛ-3 в патогенезе ОЛ. Не так давно проведено исследование, в котором авторы показали, что ИЛ-3 формирует резистентность опухолевых клеток ОМЛ с мутацией FLT3-ITD к препаратам, ингибирующим тирозинкиназу FLT3 [123]. Было показано, что ИЛ-3 активирует другие сигнальные пути JAK и STAT5, запуск которых позволял опухолевым клеткам избегать апоптоза, индуцированного ингибированием FLT3 [123]. По мнению авторов, для

полного клиренса мутированных клеток ОМЛ может быть необходимо одновременное ингибирование FLT3 и JAK тирозинкиназ [123].

Таким образом, ИЛ-3 является одним из мощных регуляторов как нормального гемопоэза, так кроветворения при злокачественных опухолях кроветворной ткани. Биологический эффект ИЛ-3 осуществляется в результате его взаимодействия с высокоизбирательным мембранным рецептором.

1.3.3. CD123: строение и механизм передачи сигнала

Рецептор ИЛ-3 состоит из двух частей: а-цепи, предназначенной для связывания ИЛ-3 и Р-субъединицы, ответственной за передачу сигнала внутрь клетки. Р-субъединица является общей для а-цепей рецепторов ИЛ-3, интерлейкина-5 и ГМ-КСФ, объединяя их в семейство рецепторов [97]. Рецептор ИЛ-3 относится к мембранным рецепторам 2-го типа, которые характеризуются отсутствием собственной тирозинкиназной активности [20]. Каждая часть рецептора состоит из трёх типичных

и ' и и / и \

доменов: внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический (внутриклеточный) (рисунок 1) [32].

Рисунок 1. Строение рецептора ИЛ-3 и пути передачи сигнала [адаптировано из

110].

Цитокин-специфичной а-цепи в номенклатуре кластеров дифференцировки присвоен маркер CD123. При поверхностной изолированной экспрессии CD123 (без Р-

субъединицы) интерлейкин связывается с рецептором с очень низкой аффинностью [37]. В результате связывания ИЛ-3 с a-цепью между a- и ß-цепью образуется дисульфидный мостик и формируется высокоаффинный гетеродимерный рецепторный комплекс [11О]. Цитоплазматический домен ß-субъединицы ассоциирован с нерецепторными тирозинкиназами семейства JAK (Janus), которые активируются путём аутофосфорилирования в ответ на опосредованную лигандом димеризацию рецептора [32]. Комплекс «JAK-рецептор» фосфорилирует транскрипционные факторы STAT (signal transduction and activators of transcription) по остаткам тирозина, которые в конечном этапе регулируют экспрессию генов, ответственных за процессы пролиферации, дифференцировки и блокирование апоптоза [32]. Следует отметить, что кроме сигнального пути JAK/STAT, ИЛ-3 реализует запуск других каскадных процессов, передающих сигналы от рецептора к ядру [11О]. Внутриклеточный домен ß-субъединицы состоит из двух функционально различных регионов: проксимального, протяжённостью до 589 аминокислотного остатка, и дистального - с 589 до 881 (рис. 1) [32]. Проксимальный регион участвует в запуске сигнальных путей, последовательно вовлекающих белки JAK, c-Src (cellular sarcoma kinase), STAT, и PI3K (phosphoinositide 3-kinase); регулирует связанные с пролиферацией гены c-myc, pim-1 и ген онкостатина M [1О8, 11О]. Дистальный регион участвует в регуляции генов, ответственных за ингибирование клеточного роста и поддержание жизнеспособности кроветворных клеток [11О]. Этот же регион домена взаимодействует с адапторным белком SHC1, который не обладает собственной ферментативной активностью, но опосредует белок-белковые взаимодействия в определённых сигнальных каскадах (Grb2, GTP exchange factor, mSos, Ras) [11О].

Цитоплазматический домен a-цепи в несколько раз короче, чем у ß-субъединицы, и состоит из 53 аминокислотных остатков [11О]. Но примечательно, что a-цепь, связывающая лиганд, тоже обладает способностью к сигнальной трансдукции путём активации STAT5 и регуляции пролиферации [32]. Определена роль цитоплазматического домена a-цепи и в индукции транскрипции протоонкогенов c-fos и c-jun [11О].

Запуск нескольких сигнальных путей, в особенности p38 и PI3K/AKT, приводит к усилению экспрессии антиапоптотических генов, одним из которых является ген Mcl-1 [11О]. Этот ген относится к семейству генов Bcl-2 и является одним из генов раннего

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бальжанова Янжима Базаровна, 2021 год

^исок литературы

1. Басхаева Г. А. Роль мутаций гена IKZF1 при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе у взрослых больных, получающих лечение по протоколам российского многоцентрового исследования / Басхаева Г. А., Паровичникова Е. Н., Бидерман Б. В., Гаврилина О. А., Давыдова Ю. О., Дроков М. Ю., Зарубина К. И., Лукьянова И. А., Троицкая В. В., Соколов А. Н., Пискунова И. С., Степанова Е. А., Смирнова С. Ю., Судариков А. Б., Гальцева И. В., Обухова Т. Н., Савченко В. Г. //Гематология и трансфузиология. - 2018. - Т. 63. - №. 1. - С. 16-30.

2. Бондаренко С. Н. Блинатумомаб в терапии острого лимфобластного лейкоза: Российское многоцентровое исследование / Бондаренко С.Н., Паровичникова Е.Н., Масчан А.А., Баранова О.Ю., Шелехова Т.В., Доронин В.А., Мельниченко В.Я., Капланов К.Д.,Успенская О.С.,Соколов А.Н., Мякова Н.В., Моисеев И.С., Маркова И.В., Дарская Е.И., Смирнова А.Г., Быкова Т.А., Аюбова Б.И., Самородова И.А., Бабенко Е.В., Бархатов И.М., Гиндина Т.Л., Кулагин А.Д., Афанасьев Б.В. //Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2019. - Т. 12. - №. 2. - С.145 - 153.

3. Владимирская Е. Б. Нормальное кроветворение и его регуляция //Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2015. - Т. 8. - №. 2. - С. 109-119.

4. Гальцева И.В. Лейкемические дендритные клетки у больных острыми миелоидными лейкозами / Гальцева И.В., Савченко В.Г., Судариков А.Б., Пашин Л.Е., Паровичникова Е.Н., Данилов С.М. // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81. - №7. - С. 20-28.

5. Глуханюк Е.В. Механизмы резистентности В-линейного острого лимфобластного лейкоза при применении CD19-направленной иммунотерапии / Глуханюк, Е. В., Степанов, А. В., Попов, А. М., Масчан, М. А. // Онкогематология. -2018. - Т. 13. - №. 4.

6. Гребенюк Л.А. Аномалии хромосом 5, 7, 11 и 17 в комплексном кариотипе при миелодиспластических синдромах и острых миелоидных лейкозах / Обухова Т.Н.,

Паровичникова Е.Н., Алимова Г.А., Шишигина Л.А., Троицкая В.В., Кохно А.В., Савченко В.Г // Медицинская генетика. - 2018. - Т. 17. - №6. - С.39-47.

7. Дризе Н. И. Цитокины и ростовые факторы в кроветворной системе / Дризе Н. И. Чертков И. Л. // Клиническая онкогематология. - 2007. - С. 81 - 88.

8. Елисеева Ю. Е. Структура и физиологическое значение доменов ангиотензин-превращающего фермента / Елисеева Ю. Е., Кугаевская Е. В. // Биомедицинская химия.

- 2009. - Т. 55. - №. 4. - С. 397-414.

9. Елисеева Ю. Е. Выделение и изучение специфичности карбоксикатепсина / Елисеева Ю. Е., Орехович В. Н. //Докл. АН СССР. - 1963. - Т. 153. - С. 954.

10. Коган М. И. Ангиотензинпревращающий фермент - новый прогностический маркер рецидива при терапии рака предстательной железы / Коган М. И., Черногубова Е. А., Чибичян М. Б., Матишов Д. Г. // Онкоурология. - 2016. - №. 4.

11. Копнин Б. П. Современные представления о механизмах злокачественного роста: сходства и различия солидных опухолей и лейкозов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2012. - Т.

5. - №. 3.

12. Кост О.А., Конформационный "портрет" ангиотензин-превращающего фермента / Кост О.А., Тихомирова В.Е., Крюкова О.В., Гусаков А.В., Булаева Н.И., Евдокимов В.В., Голухова Е.З., Данилов С.М. // Биоорганическая химия. - 2018. -Т. 44, № 1. — С. 48-60.

13. Медведев А. Е. Ангиотензин-превращающий фермент-2 и коллектрин-недавно обнаруженные гомологи ангиотензин-превращающего фермента // Биомедицинская химия. - 2003. - Т. 49. - №. 1. - С. 8-11.

14. Орлова М. А. Некоторые аспекты ангиотензин-превращающего фермента при лейкозах / Орлова М. А., Орлов А. П. //Известия Академии наук. Серия химическая.

- 2016. - №. 5. - С. 1380-1382.

15. Паровичникова Е. Н. Маркеры апоптоза в CD34-позитивных клетках при острых лейкозах / Паровичникова Е. Н., Ходунова, Е. Е., Гальцева, И. В., Куликов, С. М., Троицкая, В. В., Кузьмина, Л. А., Щебляков Д.В., Савченко, В. Г. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2013. - Т.

6. - №. 4.

16. Паровичникова Е.Н. Результаты программной терапии острых миелоидных лейкозов в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. / Паровичникова Е.Н., Лукьянова И.А., Троицкая В.В., Дроков М.Ю., Лобанова Т.И., Кузьмина Л.А., Соколов А.Н., Кохно А.В., Фидарова З.Т., Басхаева Г.А., Гаврилина О.А., Васильева В.А., Обухова Т.Н., Кузнецова С.А., Судариков А.Б., Двирнык В.Н., Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Куликов С.М., Савченко В.Г.// Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90. - №. 7. - С. 14-22.

17. Паровичникова Е.Н. Российские многоцентровые исследования по лечению острых лейкозов. / Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91. - №. 7. - С. 4-13.

18. Пискунова И. С. и др. Структура и значение цитогенетических перестроек у взрослых больных Ph-негативным острым лимфобластным лейкозом / Пискунова И. С., Обухова Т. Н., Паровичникова Е. Н., Куликов С. М., Алимова Г. А., Шишигина Л. А., Лукьянова И. А., Троицкая В. В., Савченко В. Г. //Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90. - №. 7. - С. 30-7.

19. Савченко В. Г. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови //М.: Практика. - 2018. - Т. 2. - С. 1264.

20. Симбирцев А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - №. 1. - С. 9-16.

21. Солопова О. Н., Мисюрин В. А. Биспецифические антитела в клинике и клинических исследованиях (обзор литературы) / Солопова О. Н., Мисюрин В. А. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2019. - Т. 12. - №. 2.

22. Abali H. Circulating and local bone marrow renin-angiotensin system in leukemic hematopoiesis: preliminary evidences / Abali, H., Haznedarog4u, I. C., Goker, H., Celik, I., Ozatli, D., Koray, Z., & Caglar, m. // Hematology. - 2002. - Т. 7. - №. 2. - С. 75-82.

23. Aksu S. Over-expression of angiotensin-converting enzyme (CD 143) on leukemic blasts as a clue for the activated local bone marrow RAS in AML / Aksu S., Beyazit Y., Haznedaroglu I. C., Canpinar H., Kekilli M., Uner A., Sayinalp N., Buyuka§ik Y., Goker H., Ozcebe O. I. // Leukemia & lymphoma. - 2006. - Т. 47. - №. 5. - С. 891-896.

24. Al-Hussaini M. et al. Targeting CD123 in acute myeloid leukemia using a T-cell-directed dual-affinity retargeting platform / Al-Hussaini M., Rettig M. P., Ritchey J. K.,

Karpova D., Uy G. L., Eissenberg L. G., Gao F., Eades W., Bonvini E., Chichili G.R., Moore P.A., Johnson S., Collins L., Di Persio J.F. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2016. - T. 127. - №. 1. - C. 122-131.

25. Al-Mawali A. Immunoprofiling of leukemic stem cells CD34+/CD38-/CD123+ delineate FLT3/ITD-positive clones / Al-Mawali A., Gillis D., Lewis I. // Journal of hematology & oncology. - 2016. - T. 9. - №. 1. - C. 61.

26. Angelova E. CD123 expression patterns and selective targeting with a CD123-targeted antibody-drug conjugate (IMGN632) in acute lymphoblastic leukemia / Angelova E., Audette C., Kovtun Y., Daver N., Wang S. A., Pierce S., Zweidler-McKay P. A., L. Medeiros J., Kantarjian H.M., Jabbour E.J., Khoury J.D. // haematologica. - 2019. - T. 104. - №. 4. - C. 749-755.

27. Arber D.A. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia / Arber D. A., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M. J., Le Beau M. M., Bloomfield C.D., Cazzola M., Vardiman J.W. / /Blood. -2016. - T. 127. - №. 20. - C. 2391-2405.

28. Arcangeli S. et al. Balance of anti-CD123 chimeric antigen receptor binding affinity and density for the targeting of acute myeloid leukemia / Arcangeli S., Rotiroti M.C., Bardelli M., Simonelli L., Magnani C.F., Biondi A., Biagi E., Tettamanti S., Varani L. // Molecular Therapy. - 2017. - T. 25. - №. 8. - C. 1933-1945.

29. Belyea B. C. Identification of renin progenitors in the mouse bone marrow that give rise to B-cell leukaemia / Belyea B. C., Xu F., Pentz E. S., Medrano S., Li M., Hu Y., Turner S., Legallo R., Jones C.A., Tario J.D., Liang P., Gross K.W., Sequeira-Lopez M.L.S., Ariel Gomez R. // Nature communications. - 2014. - T. 5. - C. 3273.

30. Bewersdorf J. P. Are we witnessing the start of a therapeutic revolution in acute myeloid leukemia? / Bewersdorf J. P., Stahl M., Zeidan A. M. //Leukemia & lymphoma. -2018. - C. 1-16.

31. Beyazit Y. Overexpression of the local bone marrow renin-angiotensin system in acute myeloid leukemia / Beyazit Y. Aksu S., Haznedaroglu I. C., Kekilli M., Misirlioglu M., Tuncer S., Karakaya J., Koca E., Buyukasik Y., Sayinalp N., Goker H. //Journal of the National Medical Association. - 2007. - T. 99. - №. 1. - C. 57.

32. Blalock W. L. et al. Signal transduction, cell cycle regulatory, and anti-apoptotic pathways regulated by IL-3 in hematopoietic cells: possible sites for intervention with anti-

neoplastic drugs / Blalock W.L., Weinstein-Oppenheimer C., Chang F., Hoyle P.E., Wang X.Y., Algate P.A., Franklin R.A., Oberhaus S.M. Steelman L.S., McCubrey J.A. // Leukemia.

- 1999. - T. 13. - №. 8. - C. 1109-1166.

33. Bonnet D. Differential effect of the tetrapeptide AcSDKP on human normal and leukemic blood progenitors / Bonnet, D., Fabrega, S., Lemoine, F. M., Aoudjhane, M., Najman, A., & Guigon, M. // The International Journal of Cell Cloning. - 1992. - T. 10. - №. S1. - C. 185-187.

34. Bonnet D. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell / Bonnet D., Dick J. E. //Nature medicine. -1997. - T. 3. - №. 7. - C. 730-737.

35. Bras A.E. CD123 expression levels in 846 acute leukemia patients based on standardized immunophenotyping / Bras A.E., deHaas V., van Stigt A., Jongen-Lavrencic M., Beverloo H.B., teMarvelde J. G., Zwaan C.M., van Dongen J.J.M., Leusen J.H.W., van deVelden V.H.J. // Cytometry Part B: Clinical Cytometry. - 2019. - T. 96. - №. 2. - C. 134142.

36. Brizzi M. F. Interleukin 3 stimulates proliferation and triggers endothelial-leukocyte adhesion molecule 1 gene activation of human endothelial cells / Brizzi M. F., Garbarino G., Rossi P.R., Pagliardi G.L., Arduino C., Avanzi G. C., Pegoraro L. // The Journal of clinical investigation. - 1993. - T. 91. - №. 6. - C. 2887-2892.

37. Broughton S. E. The GM-CSF/IL-3/IL-5 cytokine receptor family: from ligand recognition to initiation of signaling / Broughton S.E., Dhagat U., Hercus T.R., Nero T.L., Grimbaldeston M.A., Bonder C.S., Lopez A., Parker M.W. //Immunological reviews. - 2012.

- T. 250. - №. 1. - C. 277-302.

38. Busfield S. J. Targeting of acute myeloid leukemia in vitro and in vivo with an anti-CD123 mAb engineered for optimal ADCC / Busfield S.J., Biondo M., Wong M., Ramshaw H.S., Lee E.M., Ghosh S., Braley H., Panousis C., Roberts A.W., He S.Z., Thomas D., Fabri L., Vairo G., Lock R.B., Lopez A.F., Nash A.D. // Leukemia. - 2014. - T. 28. - №. 11. - C. 2213.

39. Campbell D. J. The site of angiotensin production // Journal of hypertension. -1985. - T. 3. - №. 3. - C. 199-207

40. Chen Z. Is hyperdiploidy a favorable cytogenetics in adults with B-lymphoblastic leukemia? / Chen, Z., Sun, Y., Xie, W., Wang, S. A., Hu, S., Li, S., Tang Z., Toruner G., Medeiros L.J., Tang G. // Cancer medicine. - 2019. - T. 8. - №. 9. - C. 4093-4099.

41. Clarke M. F., Hass A. T. Cancer stem cells // Reviews in Cell Biology and Molecular Medicine. - 2006.

42. Clarkson B. Studies of cellular proliferation in human leukemia. I. Estimation of growth rates of leukemic and normal hematopoietic cells in two adults with acute leukemia given single injections of tritiated thymidine / Clarkson B., Ohkita T., Ota K., Fried J. // The Journal of clinical investigation. - 1967. - T. 46. - №. 4. - C. 506-529.

43. Cole J. Lack of angiotensin II-facilitated erythropoiesis causes anemia in angiotensin-converting enzyme-deficient mice / Cole J., Ertoy D., Lin H., Sutliff R. L., Ezan E., Guyene T.T., Capecchi M., Corvol P., Bernstein K.E. // The Journal of clinical investigation. - 2000. - T. 106. - №. 11. - C. 1391-1398

44. Costa A.F.O. Role of new immunophenotypic markers on prognostic and overall survival of acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis / Costa A.F.O., Menezes D.L., Pinheiro L.H.S., Sandes A.F., Nunes M.A.P., Junior D.L., Schimieguel D.M. // Scientific reports. - 2017. - T. 7. - №. 1. - C. 1-11.

45. Craig W. Expression of Thy-1 on human hematopoietic progenitor cells / Craig W., Kay R., Cutler R.L., Lansdorp P.M. // Journal of Experimental Medicine. - 1993. - T. 177. - №. 5. - C. 1331-1342.

46. Danilov S. Structure-function analysis of angiotensin I-converting enzyme using monoclonal antibodies. Selective inhibition of the amino-terminal active site / Danilov S., Jaspard E., Churakova T., Towbin H., Savoie F., Wei L., Alhenc-Gelas F. //Journal of Biological Chemistry. - 1994. - T. 269. - №. 43. - C. 26806-26814.

47. Danilov S. M. Angiotensin-converting enzyme (CD143) is abundantly expressed by dendritic cells and discriminates human monocyte-derived dendritic cells from acute myeloid leukemia-derived dendritic cells / Danilov S.M., Sadovnikova E., Scharenborg N., Balyasnikova I.V., Svinareva D.A., Semikina E.L., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G., Gosse J. Adema G. J. //Experimental hematology. - 2003. - T. 31. - №. 12. - C. 1301-1309.

48. Daver N. G. A phase I, first-in-human study evaluating the safety and preliminary antileukemia activity of IMGN632, a novel CD123-targeting antibody-drug conjugate, in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia and other CD123-positive

hematologic malignancies / Daver N.G., Erba H.P., Papadantonakis N., DeAngelo D.J., Wang E.S., Konopleva M.Y., Sloss C.M., Culm-Merdek K.,. Zweidler-McKay P.A, Kantarjian H.M. // Blood. - 2018. - T. 132. - №. Supplement 1. - C. 27-27.

49. Delwel R. Growth regulation of human acute myeloid leukemia: effects of five recombinant hematopoietic factors in a serum-free culture system. / Delwel R., Salem M., Pellens C., Dorssers L., Wagemaker G., Clark S., Lowenberg, B. // Blood. - 1988. - T.72. -№.6. - C. 1944-49.

50. Dinh D.T. Angiotensin receptors: distribution, signaling and function / Dinh D.T., Frauman A.G., Johnston C. I., Fabiani M. E. // Clin. Sci. - 2001. - T. 100. - C. 481-492.

51. Döhner H. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel / Döhner H., Estey E., Grimwade D., Amadori S., Appelbaum F.R., Büchner T., Dombret H., Ebert B.L., Fenaux P., Larson R.A., Levine R.L., Lo-Coco F., Naoe T., Niederwieser D., Ossenkoppele G.J., Sanz M., Sierra J., Tallman M.S., Tien H.-F., Wei A.H., Löwenberg B., Bloomfield C.D. // Blood. - 2017. - T. 129. - №. 4. - C. 424.

52. Du W. Interleukin-3 receptor a chain (CD123) is preferentially expressed in immature T-ALL and may not associate with outcomes of chemotherapy / Du W., Li J., Liu W., He Y., Yao J., Liu Y., Liu Y., Lin J., Zheng J. //Tumor Biology. - 2016. - T. 37. - №. 3.

- C. 3817-3821.

53. Du W. Overexpression of IL-3Ra on CD34+CD38- stem cells defines leukemia-initiating cells in Fanconi anemia AML / Du W., Li X. E., Sipple J., Pang Q. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2011. - T. 117. - №. 16. - C. 4243-4252.

54. Eder M. IL-3 in the Clinic / Eder M., Geissler G., Ganser A. //Stem cells. - 1997.

- T. 15. - №. 5. - C. 327-333.

55. Ehninger A. Distribution and levels of cell surface expression of CD33 and CD123 in acute myeloid leukemia / Ehninger A., Kramer M., Röllig C., Thiede C., Bornhäuser M., Von Bonin M., Wermke M., Feldmann A., Bachmann M., Ehninger G. Oelschlägel U. // Blood cancer journal. - 2014. - T. 4. - №. 6. - C. e218-e218.

56. Falini B. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype / Falini B., Mecucci C., Tiacci E., Alcalay M., Rosati R., Pasqualucci L., Bigerna, B. // New England Journal of Medicine. - 2005. - T. 352. - №. 3. - C. 254-266.

57. Ferrario C.M. Effects of renin-angiotensin system blockade on renal angiotensin-(1-7) forming enzymes and receptors // Ferrario C. M., Jessup J., Gallagher P.E., Averill D.B., Brosnihan K.B., Tallant E.A., Ronald D.S., Chappell M.C. Kidney international. - 2005. - T. 68. - №. 5. - C. 2189-2196.

58. Feuring-Buske M. Improved engraftment of human acute myeloid leukemia progenitor cells in beta 2-microglobulin-deficient NOD/SCID mice and in NOD/SCID mice transgenic for human growth factors / Feuring-Buske M., Gerhard B., Cashman J., Humphries R.K., Eaves C.J., Hogge D.E. //Leukemia. - 2003. - T. 17. - №. 4. - C. 760-763.

59. Frankel A.E. Activity of SL-401, a targeted therapy directed to interleukin-3 receptor, in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm patients / Frankel A.E., Woo J.H., Ahn C., Pemmaraju N., Medeiros B.C., Carraway H.E., Olga F., Forman S.J., Yang X.A., Marina K., Garnache-Ottou F., Angelot-Delettre F., Brooks C., Szarek M., Rowinsky E., Garnache-Ottou F. // Blood. - 2014. - T. 124. - №. 3. - C. 385-392.

60. Fyhrquist F. Renin-angiotensin system revisited / Fyhrquist F, Saijonmaa O. J. Journal of internal medicine. - 2008. - T. 264. - №. 3. - C. 224-236.

61. Gaudron S. In vitro effect of acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (AcSDKP) analogs resistant to angiotensin I-converting enzyme on hematopoietic stem cell and progenitor cell proliferation / Gaudron S., Grillon C., Thierry J., Riches A., Wierenga P. K., Wdzieczak-Bakala, J. // Stem Cells. - 1999. - T. 17. - №. 2. - C. 100-106.

62. Goardon N. Coexistence of LMPP-like and GMP-like leukemia stem cells in acute myeloid leukemia / Goardon N., Marchi E., Quek L., Schuh A., Woll P., Mead A., Alford K., Gilkes A., Beldjord K., Bowen D., Standen G., Killick S., Hunter H., Knapper S., Robinson L., Sternberg A., Cavenagh J.D., Virgo P., Griffiths M., Macintyre E.A., Craddock C., Burnett A., Enver T., Jacobsen S.E.W., Porcher C., Vyas P. //Cancer cell. - 2011. - T. 19. - №. 1. - C. 138-152.

63. Teresa Gomes Casares M. Renin expression in hematological malignancies and its role in the regulation of hematopoiesis / Teresa Gomez Casares M., De la Iglesia S., Perera M., Lemes A., Campo C., Gonzalez San Miguel J. D., Bosch J.M., Suarez A., Guerra L., Rodriguez-Perez J.C., Molero T. //Leukemia & lymphoma. - 2002. - T. 43. - №. 12. - C. 2377-2381.

64. Hassanein N.M. Distinct expression patterns of CD123 and CD34 on normal bone marrow B-cell precursors ("hematogones") and B lymphoblastic leukemia blasts / Hassanein

N. M., Alcancia F., Perkinson K. R., Buckley P. J., Lagoo A. S. // American journal of clinical pathology. - 2009. - T. 132. - №. 4. - C. 573-580.

65. Haznedaroglu I.C. A local renin-angiotensin system in the bone marrow / Haznedaroglu I. C., Tuncer S., Gursoy M. // Medical hypotheses. - 1996. - T. 46. - №. 6. - C. 507-510

66. He S.Z. A Phase 1 study of the safety, pharmacokinetics and anti-leukemic activity of the anti-CD123 monoclonal antibody CSL360 in relapsed, refractory or high-risk acute myeloid leukemia / He S. Z., Busfield S., Ritchie D.S., Hertzberg M.S., Durrant S., Lewis I.D., ... & Kennedy G. //Leukemia & lymphoma. - 2015. - T. 56. - №. 5. - C. 1406-1415.

67. Heath E.M. Biological and clinical consequences of NPM1 mutations in AML / Heath E.M., Chan, S.M., Minden, M.D., Murphy, T., Shlush, L.I., Schimmer, A.D. //Leukemia. - 2017. - T. 31. - №. 4. - C. 798.

68. Hills R.K. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials / Hills R.K., Castaigne S., Appelbaum F.R., Delaunay J., Petersdorf S., Othus M., Estey E.H., Hervé D., Chevret S., Ifrah N., Cahn J.-Y., Récher C., Chilton L., Moorman A.V., Burnett A.K. // The lancet oncology. - 2014. - T. 15. - №. 9. - C. 986-996.

69. Hosen N. CD96 is a leukemic stem cell-specific marker in human acute myeloid leukemia / Hosen N., Park C. Y., Tatsumi N., Oji, Y., Sugiyama H., Gramatzki M., Krensky A.M., Weissman I. L. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - T. 104. -№. 26. - C. 11008-11013.

70. Huang S. Correlation between IL-3 receptor expression and growth potential of human CD34+ hematopoietic cells from different tissues / Huang S., Chen Z., Yu J.F., Young D., Bashey A., Ho A.D., Law P. //Stem Cells. - 1999. - T. 17. - №. 5. - C. 265-272.

71. Huang S. Lymphoid and myeloid differentiation of single human CD34+, HLA-DR+, CD38-hematopoietic stem cells / Huang S., Terstappen L. W. //Blood. - 1994. - T. 83. - №. 6. - C. 1515-1526.

72. Hubert C. Structure of the angiotensin I-converting enzyme gene. Two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene / Hubert C., Houot A.M., Corvol P., Soubrier F. // Journal of Biological Chemistry. - 1991. - T. 266. - №. 23. - C. 15377-15383.

73. Hunter A.E. Autonomous growth of blast cells is associated with reduced survival in acute myeloblastic leukemia / Hunter A. E., Rogers S. Y., Roberts I. A., Barrett A. J., Russell N. // //Blood. - 1993. - T. 82. - №. 3. - C. 899-903.

74. Hurwitz N. Fatal vascular leak syndrome with extensive hemorrhage, peripheral neuropathy and reactive erythrophagocytosis: an unusual complication of recombinant IL-3 therapy / Hurwitz N., Probst A., Zufferey G., Tichelli A., Pless M., Kappos L., Speck B., Gratwohl A. //Leukemia & lymphoma. - 1996. - T. 20. - №. 3-4. - C. 337-340.

75. Jaiswal S. CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis / Jaiswal S., Jamieson C. H., Pang, W.W., Park C.Y., Chao M. P., Majeti R., Traver D., van Rooijen N., Weissman I. L. //Cell. - 2009. - T. 138. -№. 2. - C. 271-285.

76. Jin L. Monoclonal antibody-mediated targeting of CD123, IL-3 receptor a chain, eliminates human acute myeloid leukemic stem cells / Jin L., Lee E.M., Ramshaw H.S., Busfield S.J., Peoppl A.G., Wilkinson L., Gearing D.P. Vairo G., Lopez A.F., Dick J.E., Lock R.B. // Cell stem cell. - 2009. - T. 5. - №. 1. - C. 31-42.

77. Jokubaitis V.J. Angiotensin-converting enzyme (CD143) marks hematopoietic stem cells in human embryonic, fetal, and adult hematopoietic tissues / Jokubaitis V. J., Sinka L., Driessen R., Whitty G., Haylock D.N., Bertoncello I., Smith I., Peault B., Tavian M., Simmons P. J. // Blood. - 2008. - T. 111. - №. 8. - C. 4055-4063.

78. Jordan C. T. The interleukin-3 receptor alpha chain is a unique marker for human acute myelogenous leukemia stem cells / Jordan C.T., Upchurch D., Szilvassy S.J., Guzman M.L., Howard D.S., Pettigrew A.L., Meyerrose T., Rossi R., Grimes B., Rizzieri D.A., Luger S.M.,Phillips G.L. //Leukemia. - 2000. - T. 14. - №. 10. - C. 1777-1784.

79. Julia F. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: clinical features in 90 patients. Julia F, Petrella T, Beylot-Barry M, Bagot M., Lipsker D., Machet L., ... & Grange F. // British Journal of Dermatology. - 2013. - T. 169. - №. 3. - C. 579-586.

80. Kikkawa F. Activation of invasiveness of cervical carcinoma cells by angiotensin II / Kikkawa F., Mizuno M., Shibata K., Kajiyama H., Morita T., Ino K., Nomura S., Mizutani S. //American journal of obstetrics and gynecology. - 2004. - T. 190. - №. 5. - C. 1258-1263.

81. Koca E. Angiotensin-converting enzyme expression of the lymphoma-associated macrophages in the lymph nodes of Hodgkin's disease / Koca E., Haznedaroglu I. C., Uner A.,

Sayinalp N., Saglam A. E., Goker H., Ozcebe O.I. // Journal of the National Medical Association. - 2007. - T. 99. - №. 11. - C. 1243.

82. Kovtun Y. A CD123-targeting antibody-drug conjugate, IMGN632, designed to eradicate AML while sparing normal bone marrow cells / Kovtun Y., Jones G.E., Adams S., Harvey L., Audette C. A., Wilhelm A., Bai C., Rui L., Laleau R., Liu F., Ab O., Setiady Y., Yoder N.C., Goldmacher V.S., Chari R.V.J., Pinkas J., Chittenden T. //Blood advances. -2018. - T. 2. - №. 8. - C. 848-858.

83. Kryukova O. V. Tissue Specificity of human angiotensin I-converting enzyme / Kryukova O. V., Tikhomirova V. E., Golukhova E. Z., Evdokimov V.V., Kalantarov G.F., Trakht, I. N., Schwartz D.E., Dull R.O., Gusakov A.V., Uporov I.V., Kost O.A., Danilov S.M. // PloS one. - 2015. - T. 10. - №. 11. - C. e0143455.

84. Kubasch A. S. Anti-CD123 targeted therapy with Talacotuzumab in advanced MDS and AML after failing hypomethylating agents-final results of the Samba trial / Kubasch A.S., Schulze F., Götze K.S., Krönke J., Sockel K., Middeke J.M., Jersemann K., Fenaux P., Schlenk R.F., Giagounidis A., Ades L., Mies A., Oelschlaegel U., Platzbecker U. //Blood. -2018. - T. 132. - №. Supplement 1. - C. 4045-4045.

85. Kügler M. A recombinant trispecific single-chain Fv derivative directed against CD123 and CD33 mediates effective elimination of acute myeloid leukaemia cells by dual targeting / Kügler M., Stein C., Kellner C., Mentz K., Saul D., Schwenkert M., Singer H., Oduncu F., Stockmeyer B., Mackensen A., Fey G.H. //British journal of haematology. - 2010. - T. 150. - №. 5. - C. 574-586.

86. Lane A. A. Results from ongoing phase 2 trial of SL-401 as consolidation therapy in patients with acute myeloid leukemia (AML) in remission with high relapse risk including minimal residual disease / Lane A. A., Sweet K.L., Wang E.S., Donnellan W.B., Walter R.B., Stein A.S., Rizzieri D.A., Carraway H.E., Mantzaris I., Prebet T., Maris M.B., Faderl S., Bixby

D.L., Chen J., Lindsay R., Shemesh S., Brooks C.L., Stone R.M., Kantarjian H.M., Jabbour

E.J., Konopleva M. // Blood. - 2016. - T.128. - № Supplement 22 - C. 215.

87. Li Z. Synthesis and bioactivity of a Goralatide analog with antileukemic activity / Li Z., Lebedyeva I.O., Golubovskaya V.M., Cance W.G., Alamry K.A., Faidallah H.M., Hall C.D., Katritzky, A.R. //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2015. - T. 23. - №. 15. - C. 5056-5060.

88. Lin C. Angiotensin-converting enzyme is required for normal myelopoiesis / Lin C., Datta V., Okwan-Duodu D., Chen X., Fuchs S., Alsabeh R., Billet S., Bernstein K.E., Shen X.Z. //The FASEB Journal. - 2011. - Т. 25. - №. 4. - С. 1145-1155.

89. Lotem J. Rescue from programmed cell death in leukemic and normal myeloid cells. / Lotem J., Cragoe E. J. J., Sachs L. // Blood - 1991. - Т.78. - №. 4. - С.953-960.

90. Lowenberg B. Effect of priming with granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia / Lowenberg, B., van Putten, W., Theobald, M., Gmur, J., Verdonck, L., Sonneveld, P., Kovacsovics, T. // New England Journal of Medicine. - 2003. - Т. 349. - №. 8. - С. 743-752.

91. Lowenberg B. Hematopoietic growth factors and their receptors in acute leukemia. / Lowenberg B., Touw I. P. // Blood - 1993. - Т.81. - №. 2. - С.281-292.

92. Mancini M. A comprehensive genetic classification of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of the GIMEMA 0496 protocol / Mancini M., Scappaticci D., Cimino G., Nanni M., Derme V., Elia L., Castoldi G. // Blood. - 2005. - Т. 105. - №. 9. - С. 3434-3441.

93. Mann D.L. Effect of renin, angiotensin II and aldosterone on erythropoiesis / Mann D.L., Donati R.M., Gallagher N.I. // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. - 1966. - Т. 121. - №. 4. - С. 1152-1154.

94. Masse A. The tetrapeptide acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) protects from doxorubicin-induced toxicity: improvement in mice survival and protection of bone marrow stem cells and progenitors / Masse A., Ramirez L.H., Bindoula G., Grillon C., Wdzieczak-Bakala J., Raddassi K., Sainteny F. //Blood. - 1998. - Т. 91. - №. 2. - С. 441-449.

95. Metcalf D. The molecular biology and functions of the granulocyte-macrophage colony-stimulating factors./ Metcalf D. // Blood. - 1986. - Т. 67. - №1 - С.37-45.

96. Militi S. Expression of interleukin 3 and granulocyte-macrophage colony stimulating receptor common chain beta C, beta IT in normal hematopoiesis: lineage specificity and proliferation-independent induction. / Militi S., Riccioni R., Parolini I., Sposi N.M. Samoggia P., Pelosi E., Testa U., Peschle C. // Brit J Haematol. - 2000. - Т.111. - №2. -С.441-451.

97. Miyajima A. Receptors for granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, interleukin-3, and interleukin-5. / Miyajima A., Mui A.L.-F., Ogorochi T., Sakamaki K. // Blood. - 1993 - Т.82. - № 7. - С. 1960-1974.

98. Mrug M. Angiotensin II stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors / Mrug M., Stopka T., Julian B.A., Prchal J.F., Prchal J.T. //The Journal of clinical investigation. - 1997. - T. 100. - №. 9. - C. 2310-2314.

99. Muñoz L. Interleukin-3 receptor alpha chain (CD123) is widely expressed in hematologic malignancies. / Muñoz L., Nomdedéu J.F., López O., Carnicer M.J., Bellido M., Aventín A., Brunet S., Sierra J. // Haematologica. - 2001. - T. 86. - №. 12. - C. 1261-1269.

100. Munro M.J. Renin-angiotensin system and cancer: a review. / Munro M.J., Wickremesekera A.C., Davis P.F., Marsh R., Tan S.T., Itinteang T. //Integr Cancer Sci Ther. -2017. - T. 4. - №. 2. - C. 1-6.

101. Naperova I. A. Mapping of conformational mAb epitopes to the C domain of human angiotensin I-converting enzyme. / Naperova I.A., Balyasnikova I.V., Schwartz D.E., Watermeyer J., Sturrock E.D., Kost O.A., Danilov S.M. //Journal of proteome research. -2008. - T. 7. - №. 8. - C. 3396-3411.

102. Natesh R. Crystal structure of the human angiotensin-converting enzyme-lisinopril complex. / Natesh R., Schwager S. L., Sturrock E. D., Acharya K.R. //Nature. - 2003. - T. 421. - №. 6922. - C. 551.

103. Nehme A. Atlas of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in human: A transcriptomic meta-analysis. / Nehme A., Cerutti C., Dhaouadi N., Gustin M.P., Courand P.Y., Zibara K., Bricca G. //Scientific reports. - 2015. - T. 5. - C. 10035.

104. Nimer S.D. A phase II study of interleukin-3 in patients with aplastic anemia and myelodysplasia. / Nimer S.D., Paquette R.L., Ireland P., Resta D., Young D., Golde D.W. // Experimental hematology. - 1994. - T. 22. - №. 9. - C. 875-880.

105. Paul M. Physiology of local renin-angiotensin systems. / Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. //Physiological reviews. - 2006. - T. 86. - №. 3. - C. 747-803.

106. Pemmaraju N. Tagraxofusp in blastic plasmacytoid dendritic-cell neoplasm / Pemmaraju N., Lane A.A., Sweet K.L., Stein A.S., Vasu S., Blum W., Rizzieri D.A., Wang E.S., Duvic M., Sloan J.M., Spence S., Shemesh S., Brooks C.L., Balser J., Bergstein I., Lancet J.E., Kantarjian H.M., Konopleva M. // New England Journal of Medicine. - 2019. - T. 380. - №. 17. - C. 1628-1637.

107. Plesa A. High frequency of CD34+ CD38-/low immature leukemia cells is correlated with unfavorable prognosis in acute myeloid leukemia / Plesa A., Dumontet C., Mattei E., Tagoug I., Hayette S., Sujobert P., Tigaud I., Pages M.P., Chelghoum Y., Baracco

F., Labussierre H., Ducastelle S., Paubelle E., Nicolini F.E., Elhamri M., Campos L., Plesa C., Morisset S., Salles G., Bertrand Y., Michallet M., Thomas X. //World journal of stem cells. -2017. - T. 9. - №. 12. - C. 227.

108. Quelle F.W. JAK2 associates with the beta c chain of the receptor for granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, and its activation requires the membrane-proximal region / Quelle F. W., Sato N., Witthuhn B.A., Inhorn R.C., Eder M., Miyajima A., Griffin J.D., Ihle J.N // Molecular and cellular biology. - 1994. - T. 14. - №. 7. - C. 4335-4341.

109. Ramshaw H.S. Monoclonal antibody BB9 raised against bone marrow stromal cells identifies a cell-surface glycoprotein expressed by primitive human hemopoietic progenitors /Ramshaw H.S., Haylock D., Swart B., Gronthos S., Horsfall M.J., Niutta S., Simmons P.J. //Experimental hematology. - 2001. - T. 29. - №. 8. - C. 981-992.

110. Reddy E.P. IL-3 signaling and the role of Src kinases, JAKs and STATs: a covert liaison unveiled / Reddy E.P., Korapati A., Chaturvedi P., Rane S. //Oncogene. - 2000. - T. 19. - №. 21. - C. 2532-2547.

111. Rodgers K.E. Effect of angiotensin II on hematopoietic progenitor cell proliferation / Rodgers K.E., Xiong S., Steer R., DiZerega G.S. //Stem cells. - 2000. - T. 18. -№. 4. - C. 287-294.

112. Rodgers K. E. Contribution of the local RAS to hematopoietic function: a novel therapeutic target / Rodgers K. E., diZerega G. S. //Frontiers in endocrinology. - 2013. - T. 4. - C. 157.

113. Rollins-Raval M. CD123 immunohistochemical expression in acute myeloid leukemia is associated with underlying FLT3-ITD and NPM1 mutations / Rollins-Raval M., Pillai R., Warita K., Mitsuhashi-Warita T., Mehta R., Boyiadzis M., Djokic M., Kant J.A., Roth C.G. //Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. - 2013. - T. 21. - №. 3. - C. 212-217.

114. Roos-Weil D. Stem cell transplantation can provide durable disease control in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation / Roos-Weil D., Dietrich S., Boumendil A., Polge E., Bron D., Carreras E., Atienza A.I., Arcese W., Beelen D.W., Cornelissen J.J., Kröger N., Milone G., Rossi G., Jardin F., Peters C., Rocha V., Sureda A., Mohty M. //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2013. - T. 121. - №. 3. - C. 440-446.

115. Rousseau A. The hemoregulatory peptide N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro is a natural and specific substrate of the N-terminal active site of human angiotensin-converting enzyme / Rousseau A., Michaud A., Chauvet M.T., Lenfant M., Corvol P. //Journal of Biological Chemistry. - 1995. - T. 270. - №. 8. - C. 3656-3661.

116. Rowe J.M. A phase 3 study of three induction regimens and of priming with GM-CSF in older adults with acute myeloid leukemia: a trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. / Rowe J. M., Neuberg D., Friedenberg W., Bennett J. M., Paietta E., Makary A. Z., Liesveld J.L., Abboud C.N., Dewald G., Hayes F.A., Tallman M.S., Wiernik P.H. //Blood. -2004. - T.103 - C.479-485.

117. Ruella M. Dual CD19 and CD123 targeting prevents antigen-loss relapses after CD19-directed immunotherapies / Ruella, M., Barrett, D. M., Kenderian, S. S., Shestova, O., Hofmann, T. J., Perazzelli, J., Scholler, J. //The Journal of clinical investigation. - 2016. - T. 126. - №. 10. - C. 3814-3826.

118. Sato N. Expression and factor-dependent modulation of the interleukin-3 receptor subunits on human hematopoietic cells. / Sato N., Caux C., Kitamura T., Watanabe Y., Arai K., Banchereau J., Miyajima A. //Blood. - 1993. - T.82. - №3 - C.752-761.

119. Simmons P. J. CD34 expression by stromal precursors in normal human adult bone marrow / mmons P. J., Torok-Storb B. //Blood. - 1991. - T. 78. - №. 11. - C. 2848-2853.

120. Sinka L. Angiotensin-converting enzyme (CD143) specifies emerging lympho-hematopoietic progenitors in the human embryo / Sinka L., Biasch K., Khazaal I., Peault B., Tavian M. //Blood. - 2012. - T. 119. - №. 16. - C. 3712-3723.

121. Stephansky J. Resistance to SL-401 in AML and BPDCN is associated with loss of the diphthamide synthesis pathway enzyme DPH1 and is reversible by azacitidine./ Stephansky, J., Togami, K., Ghandi, M., Montero, J., vonEgypt, N., Lindsay, R., Brooks C., Aster J.C., Johannessen C., Lane A.A.// Blood. - 2017. - T. 130. - №. Supplement 1. - C. 797-797.

122. Stiehl T. Mathematical modeling of the impact of cytokine response of acute myeloid leukemia cells on patient prognosis / Stiehl T., Ho A. D., Marciniak-Czochra A. //Scientific reports. - 2018. - T. 8. - №. 1. - C. 1-11.

123. Sung P.J. Hematopoietic cytokines mediate resistance to targeted therapy in FLT3-ITD acute myeloid leukemia / Sung P.J., Sugita M., Koblish H., Perl A.E., Carroll M. //Blood advances. - 2019. - T. 3. - №. 7. - C. 1061-1072.

124. Tadevosyan A. Nuclear-delimited angiotensin receptor-mediated signaling regulates cardiomyocyte gene expression./ Tadevosyan A., Maguy A., Villeneuve L.R., Babin J., Bonnefoy A., Allen B.G., Nattel S. // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - T. 285. -№. 29. - C. 22338-22349.

125. Terwijn M. Leukemic stem cell frequency: a strong biomarker for clinical outcome in acute myeloid leukemia / Terwijn M., Zeijlemaker W., Kelder A., Rutten A.P., Snel A.N., Scholten W.J., Pabst T., Verhoef G., Lowenberg B., Zweegman S., Ossenkoppele G.J., Schuurhuis G.J. //PloS one. - 2014. - T. 9. - №. 9.

126. Testa U. Elevated expression of IL-3Ra in acute myelogenous leukemia is associated with enhanced blast proliferation, increased cellularity, and poor prognosis / Testa U., Riccioni R., Militi S., Coccia E., Stellacci E., Samoggia P., LatagliataR., Mariani G., Rossini A., Battistini A., Lo-Coco F., Peschle C. //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2002. - T. 100. - №. 8. - C. 2980-2988.

127. Thomas D. Biology and relevance of human acute myeloid leukemia stem cells / Thomas D., Majeti R. //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2017. -T. 129. - №. 12. - C. 1577-1585.

128. Topp M.S. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study / Topp M.S., Gokbuget N., Stein A.S., Zugmaier G., O'Brien S., Bargou R. C., Neumann S.//The Lancet Oncology. - 2015. - T. 16. - №. 1. - C. 57-66.

129. Uy G.L. Phase 1 cohort expansion of flotetuzumab, a CD123x CD3 bispecific DART® protein in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) / Uy G. L., Rettig M.P., Vey N., Godwin J., Foster M.C., Rizzieri D.A., Martinelli G. //Blood. - 2018. - T. 132. - №. Supplement 1. - C. 764-764.

130. Uz B. Local hematopoietic renin-angiotensin system in myeloid versus lymphoid hematological neoplastic disorders / Uz B., Tatonyan S.C., Sayitoglu M., Erbilgin Y., Ng O.H., Buyukasik Y., Ozbek U. //Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2013. - T. 14. - №. 4. - C. 308-314.

131. Uz B. Local Renin-Angiotensin system in normal hematopoietic and multiple myeloma-related progenitor cells / Uz B., Tatonyan S.£., Sayitoglu M., Erbilgin Y., Hatirnaz O., Aksu S., Ozbek U. //Turkish Journal of Hematology. - 2014. - T. 31. - №. 2. - C. 136.

132. Van der Lely N. In vitro response of blasts to IL-3, GM-CSF, and G-CSF is different for individual AML patients: factors that stimulate leukemic clonogenic cells also enhance Ara-C cytotoxicity / Van der Lely N., De Witte T., Wessels J., Raymakers R., Muus P., Preijers F. //Annals of hematology. - 1994. - T. 68. - №. 5. - C. 225-232.

133. Van Rhenen A. The novel AML stem cell-associated antigen CLL-1 aids in discrimination between normal and leukemic stem cells / Van Rhenen A., Van Dongen G.A., Kelder A., Rombouts E.J., Feller N., Moshaver B., Jan Schuurhuis G. //Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2007. - T. 110. - №. 7. - C. 2659-2666

134. Vergez F. High levels of CD34+ CD38low/- CD123+ blasts are predictive of an adverse outcome in acute myeloid leukemia: a Groupe Ouest-Est des Leucemies Aigues et Maladies du Sang (GOELAMS) study / Vergez F., Green A. S., Tamburini J., Sarry J. E., Gaillard B., Cornillet-Lefebvre P., Pannetier M., Neyret A., Chapuis N., Ifrah N., Dreyfus F., Manenti S., Demur C., Delabesse E., Lacombe C., Mayeux P., Bouscary D., Recher C., Bardet V. //Haematologica. - 2011. - T. 96. - №. 12. - C. 1792-1798

135. Vrsalovic M.M. Bone marrow renin-angiotensin system expression in polycythemia vera and essential thrombocythemia depends on JAK2 mutational status / Vrsalovic M.M., Pejsa V., Veic T.S., Kolonic S.O., Ajdukovic R., Haris V., Jaksic O., Kusec R. //Cancer biology & therapy. - 2007. - T. 6. - №. 9. - C. 1430-1432.

136. Wang Y.Z. Application of CD123 in detection of minimal residual disease in acute promyelocytic leukemia / Wang Y.Z., Chang Y., Zhu H.H., Qin Y.Z., Li J.L., Fu J.Y., Liu Y.R. //Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi. - 2006. - T. 14. - №. 3. - C. 427-432.

137. Wielenga J.J. Recombinant human interleukin-3 (rh IL-3) in combination with remission induction chemotherapy in patients with relapsed acute myelogenous leukemia (AML): a phase I/II study./ Wielenga J.J., Vellenga E., Groenewegen A., Sonneveld P., Löwenberg B.// Leukemia. - 1996. - T. 10. - №. 1. - C. 43.

138. Wittwer N.L. High CD123 levels enhance proliferation in response to IL-3, but reduce chemotaxis by downregulating CXCR4 expression / Wittwer N.L., Brumatti G., Marchant C., Sandow J.J., Pudney M.K., Dottore M., D'Andrea R.J., Lopez A.F., Ekert P.G., Ramshaw, H. S. //Blood advances. - 2017. - T. 1. - №. 15. - C. 1067-1079.

139. Witz F. A placebo-controlled study of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor administered during and after induction treatment for de novo acute myelogenous leukemia in elderly patients./ Witz F., Sadoun A., Perrin M.C.,

Berthou C., Briere J., Cahn J.Y., Pignon B. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 1998. - T. 91. - №. 8. - C. 2722-2730.

140. Wognum A.W. Differential expression of receptors for hemopoietic growth factors on subsets of CD34+ hemopoietic cells / Wognum A.W., De Jong M.O., Wagemaker G. //Leukemia & lymphoma. - 1996. - T. 24. - №. 1-2. - C. 11-25.

141. Wulf G.G. Renin in acute myeloid leukaemia blasts / Wulf G.G., Jahns-Streubel G., Nobiling R., Strutz F., Hemmerlein B., Hiddemann W., Wörmann B. //British journal of haematology. - 1998. - T. 100. - №. 2. - C. 335-337.

142. www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1439

143. www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3563

144. Xavier L. Hematological remission and long term hematological control of acute myeloblastic leukemia induced and maintained by granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) therapy / Xavier L., Cunha M., Gon5alves C., Teixeira M.D.A., Coutinho J., Ribeiro A.C.P., Lima M. //Leukemia & lymphoma. - 2003. - T. 44. - №. 12. - C. 2137-2142.

145. Xiao W. Acute Myeloid Leukemia with Plasmacytoid Dendritic Cell Differentiation: Predominantly Secondary AML, Enriched for RUNX1 Mutations, Frequent Cross-Lineage Antigen Expression and Poor Prognosis / Xiao W., Goldberg A.D., Famulare C., Baik J., Gao Q., Tallman M.S., Zhang Y., Arcila M.E., Roshal M. //Blood. - 2018. - T. 132. - №. Supplement 1. - C. 2789-2789.

146. Xu N. CDKN2 gene deletion as poor prognosis predictor involved in the progression of adult B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients. / Xu N., Li Y.L., Zhou X., Cao R., Li H., Lu Q.S., Liu Q. F. // Journal of Cancer. - 2015. - T. 6. - №. 11. - C. 1114.

147. Yao Q. Prognostic impact of IKZF1 deletion in adults with common B-cell acute lymphoblastic leukemia./ Yao, Q. M., Liu, K. Y., Gale, R. P., Jiang, B., Liu, Y. R., Jiang, Q., Huang, X. J. // BMC cancer. - 2016. - T. 16. - №. 1. - C. 269.

148. Zahran A.M. Survival outcomes of CD34+ CD38- LSCs and their expression of CD123 in adult AML patients / Zahran A.M., Aly S.S., Rayan A., El-Badawy O., Fattah M.A., Ali A.M., ElBadre H.M., Hetta H.F. //Oncotarget. - 2018. - T. 9. - №. 75. - C. 34056.

1. Стратификация больных ОМЛ по группам риска в зависимости от геномных нарушений согласно рекомендациям European LeukemiaNet, 2017 [51]

Группа риска Геномные нарушения

Благоприятная Мутации NPM1 без FLT3-ITD или с FLT3-ITD с низким аллельным соотношением ( < 0,5) Биаллельная мутация CEBPA t(8;21)(q22;q22); RUNX-RUNX1T1 inv(16)(p 13.1;q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

Промежуточная Мутации NPM1 c FLT3-ITD с высоким аллельным соотношением ( > 0,5) Дикий тип NPM1 без FLT3-ITD или с FLT3-ITD с низким аллельным соотношением ( < 0,5) (при отсутствии неблагоприятных генетических аномалий) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A (превалирует над другими редкими сопутствующими неблагоприятными генетическими аномалиями) Цитогенетические аномалии, не классифицированные как благоприятные или неблагоприятные

Неблагоприятная Adverse t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 t(v;11q23.3); KMT2A (реаранжировка) t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 inv(3)(q21.3;q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVIl) -5 или del (5q); -7;-17/abn(17p) Комплексный кариотип /моносомный кариотип Дикий тип NPM1 с FLT3-ITD с высоким аллельным соотношением ( > 0,5) Мутированный RUNX1* Мутированный ASXL1* Мутированный TP53

*Эти мутации не следует использовать как неблагоприятные при их сочетании с благоприятными прогностическими маркерами ОМЛ.

Приложение 2. Обзор исследований, посвященных изучению звеньев ренин-ангиотензиновой системы при острых лейкозах

№ Авторы Число больных, диагнозы Цель исследования Метод исследования Основные результаты

1 && Wulf а; а1., 1997 [136] 18 больных ОМЛ Оценить экспрессию мРНК ренина в КМ до лечения ПЦР-РВ Экспрессию мРНК ренина обнаружили у 4/18 больных. Предположили связь экспрессии гена ренина с моноцитоидной дифференцировкой, однако группа была слишком мала.

2 Н. Aba1i е; а1., 2002[21] 16 больных: ОМЛ (14), ОЛЛ (1), ХЛЛ (1) Оценить активность АПФ и концентрацию ренина в ПК и КМ до лечения Биохимический анализ Активность АПФ в КМ была выше, чем в ПК. Обнаружили корреляцию между активностью АПФ в ПК и процентным содержанием бластных клеток в ПК и КМ. Концентрация ренина была выше в КМ, чем в ПК, однако статистически не значимо.

3 М. Gomes Casares е; а1., 2002 [60] 106 больных: ОМЛ (36), ОПЛ (19), ХМЛ (13), ОЛЛ (28), МДС (8), ИП (2). Оценить экспрессию мРНК ренина в КМ у больных до лечения и в динамике ПЦР-РВ Наиболее высокую экспрессию мРНК ренина наблюдали у больных ОМЛ (без PML-RARA) - 47,2 % (17/36). Её исчезновение ассоциировалось с достижением полной ремиссии ОМЛ. Среди ОЛЛ экспрессию обнаружили только у одного пациента.

4 55. Aksu е; а1., 2006 [22] 11 больных ОМЛ Изучить поверхностную экспрессию АПФ на бластных клетках у больных до лечения ПЦ Бластные клетки высоко экспрессировали АПФ. Обнаружили корреляцию между экспрессией АПФ и процентным содержанием бластных клеток в КМ.

5 У. Beyazit е; а1., 2007 [30] 10 больных ОМЛ Изучить экспрессию мРНК ренина, АПФ и АГТ ПЦР-РВ Экспрессия мРНК ренина, АПФ и АГТ была выше у больных ОМЛ в сравнении с контрольной группой

6 В. и е; а1., 2013 [126] 46 больных: ХЛЛ(20), ОМЛ (9), ОЛСФ (3), В-ОЛЛ (5), Т-ОЛЛ(2), Оценить экспрессию мРНК ренина, АПФ1 и АПФ2 и ангиотензиногена в КМ у больных до лечения ПЦР-РВ Экспрессия в КМ мРНК АПФ1 и АПФ2 была значимо выше у больных с миелоидными опухолями, а мРНК ренина - у больных с лимфоидными. Среди больных с лимфоидными опухолями экспрессия мРНК ренина была выше у

ХМЛ(4), НХЛ (3) больных ХЛЛ и НХЛ, чем ОЛЛ.

7 Е.Н. Паровичникова и др. 2013 [2013] 23 больных: ОМЛ (14), ОЛЛ(9) Определить экспрессию АПФ и других белков апоптоза Bcl-2, Bax, CD95 и р53 в CD34-позитивных клетках ПК и КМ больных до лечения и в динамике. ПЦ В КМ количество CD34+АПФ+ клеток существенно не различалось как между больными ОЛЛ и ОМЛ в течение индукционной ХТ, так и между больными ОЛ и контрольной группой. Количество CD34+CD143+ в ПК у больных ОЛ и в дебюте было значимо меньше по сравнению с донорами. У больных ОЛЛ была в среднем выше, чем ОМЛ. На 36-38 день лечения у всех больных ОЛ увеличилось содержание CD34+CD143+ клеток в крови, но значений контрольной группы достигнуто не было.

8 М.А.Орлова, 2016 [13] Дети с ОМЛ и В-ОЛЛ Определить активность АПФ у детей с В-ОЛЛ. Оценить выживаемость клеток КМ детей, больных ОМЛ под действием иАПФ in vitro. Изучить выживаемость в клеточных линиях ОЛ человека под действием иАПФ ИФА МТТ-метод Активность АПФ в сыворотке существенно не различалась между детьми с В-ОЛЛ и здоровыми детьми. Показатели выживаемости лейкемических и здоровых клеток под действием эналаприлата не различались. Эналаприлат способствовал пролиферации клеточной линии Т-ОЛЛ.

АГТ - ангиотензиноген, АПФ - ангиотензинпревращающий фермент, иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИП -истинная полицитемия, ИФА - иммуноферментный анализ, КМ- костный мозг, МДС - миелодиспластический синдром, мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота, ОЛЛ - острые лимфобластные лейкозы, ОМЛ - острые миелоидные лейкозы, ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз, ПК - периферическая кровь, ПЦ -проточная цитофлюориметрия, ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени, ХЛЛ - хронический лимфолейкоз, ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз, ХТ - химиотерапия.