Снижение загрязненности сточных вод химико-фармацевтических производств сорбционным выделением β-лактамов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.08, кандидат технических наук Марынова, Марина Александровна

• Марынова, Марина Александровна
• кандидат технических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат технических наук Марынова, Марина Александровна

Введение 4 Раздел 1 Литературный обзор.

1.1 Характеристика сточных вод химико-фармацевтических производств.

1.2 Способы снижения загрязнённости сточных вод производства Р-лактамов пенициллинового ряда.

1.3 Природные и полусинтетические (3-лактамные антибиотики 11 1.3.1 Способы получения сульфоксидов природных пенициллинов

1.4 Экстракционные схемы выделения природных пенициллинов и способы получения 6-АПК и сульфоксидов пенициллинов, применяемые в мировой практике.

1.5 Безэкстракционные методы выделения природных пенициллинов, существующие в мировой практике.

1.5.1 Сорбционные методы выделения природных пенициллинов

1.6 Экстракционная схема выделения Р-лактамов пенициллинового ряда, применяемая в отечественной химико-фармацевтической промышленности.

1.7 Характеристика сорбентов, применяемых в химикофармацевтическом производстве.

1.8 Общие подходы к сорбции органических веществ из растворов.

1.9 Адсорбция растворенного в жидкости вещества на твердом сорбенте.

1.10 Выводы по разделу 1.

1.11 Постановка задач исследования.

Раздел 2 Разработка сорбционной технологии выделения р-лактамов.

2.1 Общие этапы проведения исследования.

2.2 Характеристика используемых Р-лактамов пенициллинового ряда и промежуточных полупродуктов.

2.3 Методика постановки экспериментов в статических и динамических условиях.

2.4 Исследование процессов сорбции и десорбции растворов Р-лактамов пенициллинового ряда на низкоосновных анионитах.

2.5 Характеристика полимерного молекулярного сорбента Поролас Т и методика подготовки к работе.

2.6 Исследование сорбции растворов (3-лактамов пенициллинового ряда на макропористых неионогенных сорбентах.

2.7 Подбор эффективного элюента.

2.8 Исследование процессов трансформации Репв, РепУ в 80-РепХ в фазе сорбента Поролас СГ-2Т.

2.9 Исследование сорбции растворов РепО, РепУ и 80-РепХ на

Поролас СГ-2Т в динамических условиях.

2.10 Выводы по разделу 2.

Раздел 3 Технология сорбционного извлечении Р-лактамов из

Промышленных технологических сред.

3.1 Схемы сорбционного выделения (3-лактамов пенициллинового ряда.

3.2 Выводы по разделу 3.

Раздел 4. Эколого-экономическая оценка предлагаемой сорбционной технологии.

4.1 Сравнение схем регенерации органических растворителей.

4.2 Применение биотестирования для сравнительной оценки потенциальной опасности кубовых остатков процесса регенерации органических растворителей.

4.3 Оценка ресурсосберегающих преимуществ сорбционной технологии.

4.4 Выводы по разделу 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Снижение загрязненности сточных вод химико-фармацевтических производств сорбционным выделением β-лактамов»

Извлечение и регенерация растворителей, применяемых в химико-фармацевтической промышленности при производстве лекарственных средств, является острой проблемой. Значительные количества органических растворителей используются на стадиях экстракционного извлечения и концентрирования при производстве (3-лактамов пенициллинового ряда.

Альтернативным ресурсосберегающим способом извлечения и концентрирования |3-лактамов является сорбционный метод, позволяющий: извлечь необходимое соединение из технологической среды; сократить номенклатуру и объёмы используемых органических растворителей; значительно снизить расходы на их регенерацию и обезвреживание образующихся кубовых остатков.

Целью исследования является разработка ресурсосберегающей сорбцион-ной технологии извлечения (3-лактамов из технологических сред, позволяющей снизить загрязнённость сточных вод химико-фармацевтических производств за счёт уменьшения номенклатуры и объёмов применяемых органических растворителей.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Анализ существующих в мировой практике экстракционных и сорбцион-ных технологий извлечения (3-лактамов пенициллинового ряда, позволяющий сделать вывод о преимуществах сорбционных технологий за счёт применения меньших объёмов органических растворителей.

2. Разработка сорбционной технологии извлечения [3-лактамов, позволяющей сократить номенклатуру и объёмы применяемых органических растворителей: подбор сорбентов, оптимальных параметров химического окисления (температуры, катализаторов, окислителей); составов элюентов.

3. Сравнительный анализ свойств органических растворителей, применяемых в экстракционной и сорбционной технологиях извлечения (3-лактамов, способов их регенерации и составов образующихся стоков, подтверждающий минимизацию затрат на их обезвреживание при сорбционном извлечении.

4. Эколого-экономическая оценка предлагаемой сорбционной технологии.

Объектом исследования являются технологические среды химико-фармацевтической промышленности, содержащие (3-лактамы пенициллинового ряда, а также стоки, образующиеся на стадии регенерации технологических маточников.

Предметом исследования является технология извлечения и концентрирования Р-лактамов, сокращающая номенклатуру и общий объём применяемых органических растворителей.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- впервые разработана сорбционная технология извлечения (3-лактамов из технологических сред химико-фармацевтических производств с использованием неионогенных полимерных макропористых сорбентов на основе стирола и дивинилбензола с метакрилатами;

- впервые проведено окисление сорбированных Р-лактамов пенициллинового ряда в фазе сорбента с получением полупродуктов для дальнейшей химической трансформации (сульфоксидов бензил- и феноксиметилпенициллина).

Практическая значимость работы состоит в следующем:

- разработана сорбционная технология извлечения и концентрирования Р-лактамов пенициллинового ряда, позволяющая: исключить из технологического процесса бутилацетат и бутанол путём замены их на ацетон, при этом общий объём органического растворителя уменьшается в 3,5 раза; сократить в 4,5 раза затраты на сырьё; сократить в 3,5 раза расходы тепловой энергии на процесс регенерации; сократить в пять раз выбросы в атмосферу; увеличить выход целевых продуктов в среднем на 10 %;

- предложены технологические решения по проведению процессов сорбции, обоснованы выбор сорбента, элюента и режимов окисления;

- проведена сравнительная оценка степени негативного воздействия на окружающую среду кубовых остатков, образующихся на стадиях регенерации растворителей, использующихся при экстракционном и сорбционном выделении р-лактамов пенициллинового ряда из технологических сред.

Реализация результатов работы. Работа выполнялась в рамках договора № 42-0263-02 «Разработка и промышленное освоение технологии сорбционно-каталитической трансформации бензилпенициллина в 7-АДЦК».

Результаты диссертации апробированы в ОАО «Биосинтез» при разработке безэкстракционной технологии выделения |3-лактамов пенициллинового ряда из технологических сред путём прямого осаждения. Результаты исследования используются в учебном процессе Пензенской государственной технологической академии при подготовке специалистов по направлениям 280202 «Инженерные методы защиты окружающей среды», 240901 «Биотехнология», что подтверждено соответствующими актами о внедрении.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на VI Всероссийской научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье» (Пенза, 2007); VII Всероссийской научно-методической конференции «Инновации в науке, образовании и бизнесе» (Пенза, 2009); III научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Актуальные проблемы науки и образования» (Пенза, 2010); Первом региональном молодежном экологическом форуме «ЭКО-ТЕХНО-2011» (Нижний Новгород, 2011); I Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и наука: модернизация и инновационное развитие страны» (Пенза, 2011).

В приложениях А, Б, В приведены акты использования результатов работы.

По теме диссертационной работы опубликовано 12 работ, в том числе 2 патента, 3 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК. Все результаты, составляющие содержание диссертации, получены диссертантом самостоятельно.

Заключение диссертации по теме «Экология (по отраслям)», Марынова, Марина Александровна

Общие выводы по работе

1. Впервые разработана сорбционная технология извлечения (3-лактамов пе-нициллинового ряда с использованием неионогенного макропористого сорбента Поролас СГ-2Т на основе стирола, дивинилбензола с метакрилатами, позволяющая сократить в 2 раза номенклатуру и в 3,5 раза общий объём органических растворителей, по сравнению с применяемыми в экстракционной технологии.

2. Впервые проведено окисление [3-лактамов пенициллинового ряда, находящихся в фазе сорбента. Определены параметры химического окисления: температура (5-8) °С; окислитель - пероксид водорода (33%); катализатор - натрия вольфрамат. Соотношение сорбированного |3-лактама к катализатору- (14,015,0) :1,0 (по массе). Мольное соотношение пероксида водорода (33%) к сорбированному (3-лактаму 1:0,15 (моль). Выбран состав элюента: 60% водно-ацетоновый раствор с добавлением 2,5 % ацетата натрия.

3. Проведен сравнительный анализ свойств органических растворителей, применяемых в экстракционной и сорбционной технологиях извлечения (3-лактамов пенициллинового ряда, способов их регенерации, составов кубовых остатков. Показано преимущество технологии регенерации низкокипящего ацетона, по сравнению с высококипящими и образующими гетероазеотропы бу-тилацетатом и бутанолом, так как образующиеся ацетонсодержащие кубовые остатки соответствуют требованиям приёма на биологические очистные сооружения предприятия, а бутилацетат и бутанолсодержащие кубовые остатки требуют дополнительного обезвреживания.

4. Проведена эколого-экономическая оценка предлагаемой сорбционной технологии. Показано, что:

-степень негативного воздействия кубовых остатков, образующихся при регенерации ацетона, используемого в сорбционной схеме выделения, в 3 раза ниже, чем кубовых остатков от регенерации бутанола и в 6 раз ниже, чем кубовых остатков от регенерации бутилацетата, используемых в экстракционной схеме выделения (3-лактамов пенициллинового ряда;

- затраты тепловой энергии на регенерацию ацетона в 3,5 раза ниже, чем на регенерацию бутилацетата и бутанола;

- затраты, связанные с закупкой органических растворителей для сорбцион-ного выделения нативных пенициллинов в 4,5 раза ниже, по сравнению с экстракционным выделением;

-потери, связанные с испарением органических веществ в атмосферу в процессе их регенерации, у ацетона ниже в три раза, по сравнению с бутилаце-татом и в два раза ниже, по сравнению с бутанолом;

- выход полупродуктов для дальнейшего синтеза [З-лактамов в сорбционной схеме выше, чем в экстракционной, в среднем на 10 %;

- с применением сорбционной схемы возможно получение двух соединений РепУ и БО-РепХ, являющихся полупродуктами для дальнейшей трансформации, с целью получения (З-лактамов как пенициллинового, так и цефалоспори-нового ряда.

Заключение

По результатам проведённых исследований можно констатировать следующее:

1. В настоящее время основным является экстракционный способ выделения PenG и PenV. Его недостатки - использование больших количество органических растворителей, которые нуждаются в регенерации и загрязняют окружающую среду.

2. Значительный интерес представляет разработка альтернативных методов выделения PenG и PenV, особенно сорбционных, не имеющих этих недостатков, более селективных и экологичных.

3. Целесообразно совместить выделение PenG и PenV сорбционными методами с их последующей трансформацией в полупродукты для получения полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов - 6-АПК и сульфоксиды.

4. Для выделения PenG и PenV представляет интерес как ионообменная адсорбция на анионитах, так и молекулярная адсорбция на макропористых неио-ногенных сорбентах, которая изучена крайне незначительно.

5. Наиболее эффективным низкоосновным анионитом при сорбционном извлечении (3-лактамов пенициллинового ряда из модельных растворов является анионит АМ-6. В качестве элюента предложено использовать водный раствор сульфата аммония с концентрацией 0,5 М-экв/л. Выявлено, что низкоосновные аниониты обладают большой емкостью по PenG и PenV (до 200 г-л"1), но низкой селективностью.

6. Показано, что при проведении процесса сорбции - десорбции PenG и PenV с технологическим раствором не удаётся достигнуть такой степени очистки на анионите АМ-6, которая позволяет выделить 6-АПК.

7. (3-лактамы пенициллинового ряда имеют значительно сродство к неионо-генным макропористым сорбентам. Сорбция из водных растворов проходит по мономолекулярному механизму. Процесс определяется в основном энтальпий-ной составляющей энергии Гиббса. Определены константы сорбционного равновесия и значения термодинамических величин.

8. Исследованы равновесные характеристики сорбции PenG и PenV из водных и водно-изопропанольных растворов на неионогенный сорбент. Установлено, что равновесная ёмкость сорбента Поралас Т (из водных модельных растворов) по PenG составляет около 60 г-л"1, по PenV около 70 г-л"1.

9. Показано, что при сорбции и десорбции PenG и PenV из технологического раствора с использованием сорбента Поралас Т не удаётся достигнуть такой степени очистки, которая позволяет выделить качественную 6-АПК.

10. Показана необходимость поиска более селективного сорбента и проведение дополнительной очистки технологического раствора перед сорбцией, с тем, чтобы уменьшить конкурирующее влияние балластных веществ и улучшить качественные характеристики выделяемой 6-АПК.

11. Выбран Поролас СГ-2Т как наиболее перспективный сорбент для технологии сорбционного извлечения (З-лактамов пенициллинового ряда и их последующего окисления в фазе сорбента.

12. Определён состав эффективного элюента для десорбции целевых продуктов - 60% водный ацетон с добавлением 2,5% ацетата натрия.

13. Установлены параметры окисления Pen G и PenV в фазе сорбента: температура (8-10) °С, продолжительность полного окисления от 180 до 240 мин. Минимальное мольное соотношение перекиси водорода и РепХ, обеспечивающее полноту окисления, составляет 6,7: 1,0. Минимально необходимое количество вольфрамата натрия, обеспечивающим полноту трансформации РепХ в SO-PenX, является соотношение РепХ (в сорбированном состоянии) к загруженному катализатору (14,0-15,0): 1,0 по массе.

14. Равновесная ёмкость Пороласа СГ-2Т по отношению к исследуемым соединениям составила: по PenG - 70,0 г-л-1, в пересчёте на PenG в форме кислоты; PenV - 75,0 г-л-1, в пересчёте на PenV в форме кислоты. Равновесная ёмкость сорбента Поролас СГ-2Т по SO-PenX составляет около 82 г-л"1, в пересчёте на соответствующую кислоту.

15. Динамическая сорбционная ёмкость Пороласа СГ-2Т по SO-PenX составляет до 65,0 г/л "', в пересчёте на соответствующую кислоту; по PenG - до 56,0 г-л"1, в пересчёте на PenG в форме кислоты; по PenV - до 63,0 г-л в пересчёте на PenV в форме кислоты.

16. Представлены сорбционные схемы выделения [З-лактамов из промышленных технологических сред, позволяющие получать 6-АПК и SO-PenX ключевые соединения для синтеза полусинтетических р-лактамов пеницилли-нового и цефалоспоринового ряда.

17. Проведённая эколого-экономическая оценка сорбционной технологии выявила, что замена экстракционной технологии выделения (3-лактамов из технологических сред на сорбционную позволяет снизить загрязнённость промышленного стока, т.к. из технологического процесса полностью исключаются бутилацетат и бутанол. Вместо них в сорбционной схеме используется ацетон, но его количество в 3,5 раза ниже, а кубовые остатки, образующиеся в процессе его регенерации, имеют меньшую потенциальную опасность для окружающей среды.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Марынова, Марина Александровна, 2012 год

1. Зелинский, Ю.Г. Выделение и очистка веществ в химфармпромышленности / Зелинский Ю.Г., Шемерянкин Б.В., Шмаков Н.М. // М. : Медицина, 1982. -С. 167- 170.

2. Заикина, H.A. К очистке сточных вод в производстве антибиотиков / Заикина H.A., Блинов Н.П., Якимов П.А. //Тр. ЛХФИ. Вып. 15. Вопросы ферментации и очистки антибиотиков. 1962. - С. 279 - 284.

3. Антибиотики: тенденции мирового рынка // Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков, 2008. www.newchemistry.ru/printletter.php7n id=2802

4. Анализ рынка антибиотиков в России в 2006 2010 гг., прогноз на 2011 -2015 гг. - BusinesStat, 2011.marketing.rbc.ru/research/562949980472190.shtml?&investigations=2

5. Евстигнеева, Р.П. Тонкий органический синтез. М. : Химия, 1991.

6. Ланчини, Д. Антибиотики : Пер. с англ. / Ланчини Д., Паренти Ф. М. : Мир, 1985.

7. Егоров, Н.С. Основы учения об антибиотиках. М. : Изд-во МГУ; Наука, 2004.

8. Sakaguchi К., Murao S. A preliminary report on a new enzyme, "penicillin- ami-dase" // J. Agr. Chem. Soc. Japan. 1950. 23: 411.

9. Rolinson G. N., Batchelor F. R., Butterworth D., Cameron-Wood J., Cole M., Eustace G. C., Hart M. V., Richards M., Chain E. B. Formation of 6 aminopeni-cillanic acid from penicillin by enzymatic hydrolysis // Nature. 1960. 187: 236 -237.

10. Claridge C. A., Gourevitch A., Lein J. Bacterial penicillin amidase. // Nature. 1960. 187:237-238.

11. Huang H. Т., English A. R., Seto T. A, Shull G. M„ Sobin B. A. Enzymatic hydrolysis of the side chain of penicillins. // J. Amer. Chem. Soc. 1960. 82: 3790 -3791.

12. Kaufmann W., Bauer K. Enzymatische Spaltung und Resynthese von Penicillin. // Naturwissenschaften. 1960. 47: 474-475.

13. Патент 3499909, США, 1970. Process for production of 6-aminopenicillanic acid.

14. Weissenburger H. W. O., van der Hoeven M. G. An efficient nonenzymatic conversion of benzylpenicillin to 6-aminopenicillanic acid // Ree. Trav. Chim. Pays-Bas. 1970. 89: 1081 1084.

15. Таранцева, K.P. Анализ технологий синтеза 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) и выбор оптимальной безопасной промышленной технологии / Таранцева K.P., Яхкинд М.И. М. : Научный мир, 2009.

16. The Chemistry of Penicillin. Clarke H. Т., Johnson J. R., Robertson R., Ed. -Princeton University Press, Princeton, N.J., 1949.

17. Патент 3275626, США, 1966. Penicillin conversion via sulfoxide.

18. Morin R. В., Jackson B.G., Mueller R. A., Lanvagnino E. R., Scanion W. В., Andrews S. L. Chemistry of cephalosporin antibiotics. III. Chemical correlation of penicillin and cephalosporin antibiotics // J. Amer. Chem. Soc. 1963. 85: 18961897.

19. Патент 3591585, США, 1971. Process for making desacetoxycephalosporins.

20. Патент 3647787, США, 1972. Process improvement for converting penicillin sulfoxide esters to cephem compounds.

21. Chauvette R. R., Pennington P. A., Ryan C. W., Cooper R. D. G., José F. L., Wright I. G., Van Heyningen E. M., Huffman G. W. Chemistry of cephalosporin antibiotics. XXI. Conversion of penicillins to cephalexin // J. Org. Chem. 1971. 36: 1259- 1267.

22. Патент 1312232, Великобритания, 1973. Improvements in or relating to cephalosporin compounds.

23. Патент 1312233, Великобритания, 1973. Improvements in or relating to cephalosporin compounds.

24. Патент 3781283, США, 1973. Process for preparing cephem-4-carboxylic acid esters.

25. Патент 2133761, Франция, 1972. Procédé de préparation des acides carboxyli-ques-4 acylamido-7-rnéthyl-3-cephem-3.

26. Патент 3843637, США, 1974. Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acylamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids.

27. Патент 4000129, США, 1976. 6-Aminopenicillanic acid sulfoxide silyl esters.

28. Патент 4003894, США, 1977. Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds.

29. Verweij J., de Vroom E. Industrial transformations of penicillins and cephalosporins // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1993. 112: 66 81.

30. Патент 3821081, США, 1974. Process for producing 7-amino desacetoxy cepha-losporanic acid.

31. Патент 3915798, США, 1975. Process for producing 7-amino desacetoxy cepha-losphoranic acid.

32. Патент 1473100, Великобритания, 1977. Method of deacylating cephalosporins.

33. Патент 1454975, Великобритания, 1976. Process for the preparation of 7-amino-A3-cephem derivatives.

34. Патент 4113941, США, 1978. Process for purifying products obtained from enzymatic cleavage of beta-lactam antibiotics.

35. Stedman R. J., Swered K., Hoover J. R. E. 7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid and its derivatives // J. Med. Chem. 1964. 7:117- 119.

36. Патент 3197466, США, 1965. Penicillin sulfoxides and process. Chow A. W., Hall N. M., Hoover J. R. E. Penicillin sulfoxides and sulfones // J. Org. Chem. 1962. 27: 1381-1383.

37. Cavallito C. J., Harley J. H. Oxidations of penicillin esters // J. Org. Chem. 1950. 15: 815-819.

38. Патент 4067858, США, 1978. Acid derivative immobilized cephalosporin car-boxylic carrying polymer.

39. Barton D. H. R., Comer F., Sammes P. G. Stereoisomerism of penicillin sulfoxides. // J. Amer. Chem. Soc. 1969. 91: 1529 1530.

40. Cooper R. D. G., DeMarco P. V., Cheng J. C., Jones N. D. Structural studies on penicillin derivatives. I. Configuration of Phenoxymethylpenicillin sulfoxide // J. Amer. Chem. Soc. 1969. 91: 1408 1415.

41. Tanaka H., Kikuchi R., Torii S. Chemoselective aerobic oxidation of penicillin and cephalosporin derivatives into sulfoxides // Tetrahedron. 1996. 52: 2343 -2348.

42. Hu Q., Zhao J., Wang Y., Zhu L., Li M., Li G., Wang Y., Ge F. Sol-gel encapsulated cobalt(III) acetylacetonate for air oxidation of penicillin derivatives. // J. Mol. Catal. A. 2003. 200: 271 277.

43. Guddal E., Morch P., Tybring L. Penicillin oxides // Tetrahedron Lett. 1962. 3: 381 -385.

44. Патент 2552159, ФРГ, 1976. Verfahren zur Gewinnung von Penicillinestersul-foxiden.

45. Claes P., Vlietinck A., Roets E., Vanderhaeghe H., Toppet S. Preparation and deoxygenation of 6-epi-penicillin S-oxides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1973: 932-937.

46. Essery J. M., Dadabo K., Gottstein W. J., Hallstrand A., Cheney L. C. Penicillin sulfoxides // J. Org. Chem. 1965. 30: 4388 4389.

47. Патент 2175169, Франция, 1973. Procédé de préparation de composés cépha-losporiniques.

48. Патент 3904605, США, 1975. Penicillin oxidation process.

49. Harrison C. R., Hodge P. Oxidation of some penicillins and other sulphides by use of a polymer-supported peroxy-acid // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976: 2252-2254.

50. Патент 4075337, США, 1978. Methods of combatting bacterial infections in warm-blooded animal with cephalosporin R-sulfoxide.

51. Патент 3691188, США, 1972. Method for preparing penicillin sulfoxides.

52. Spry D. O. Conversion of penicillin to cephalosporin via a double sulfoxide rearrangement // J. Amer. Chem. Soc. 1970. 92: 5006 5008.

53. Spry D. O. Oxidation of penicillin and dihydrocephalosporin derivatives with ozone // J. Org. Chem. 1972. 37: 793 795.

54. Патент 2230372, ФРГ, 1973. Verfahren zur Herstellung von oxidierten Penam-Derivaten.

55. Mangia A. A mild and convenient synthesis of penicillin and cephalosporin sulfoxides // Synthesis. 1978: 361 363.

56. Международная заявка 85/03294, 1985. Preparation of penicillin sulfoxide.

57. Патент 5621097, США, 1997. Oxidation of organosulphur compounds.

58. Brown S. W., Johnstone A., Jones C. W., Lee A. M., Oakes S. C., Wilson, S. L. The oxidation of penicillin-G-potassium salt using supported polyoxometalates with hydrogen peroxide // Ree. Trav. Chim. Pays-Bas. 1996. 115: 244 247.

59. Патент 5442058, США, 1995. Conversion of penicillins and cephalosporins to 1-(S)-sulfoxides.

60. Патент 4230620, США, 1980. Process for preparing penicillin sulfoxides.

61. Abraham E. P., Chain E., Fletcher С. M., Gardner A. D., Heatley N. G., Jennings M. A., Florey H. W. Further observations on penicillin. // Lancet. 1941. 238: 177-189.

62. Иноземцева, И.И. Пенициллин. Выделение и химическая очистка / Иноземцева И.И., Клейнер Г.И. // Производство антибиотиков / Ред. Навашин С.М., Бринберг С.Л., Былинкина Е.С. и др.. М. : Медицина, 1970 - С. 220 -232.

63. Елинов, Н.П. Основы биотехнологии. СПб. : Наука, 1995.

64. Патент 734232, Великобритания, 1955. Production of penicillins.

65. Патент 835725, Великобритания, 1960. Purification of phenoxymethyl penicillin.

66. Патент 845578, Великобритания, 1960. Purification of Phenoxymethylpenicillin.

67. Патент 2202554, РФ, 2003. Способ выделения калиевой соли фенок-симетилпенициллина.

68. Патент 833060, Великобритания, 1960. Phenoxymethylpenicillin manufacture.

69. Nabais А. М. A., Cardoso J. P. Purification of benzylpenicillin filtered broths by ultrafiltration and effect on solvent extraction // Bioprocess Eng. 1999. 21: 157 163.

70. Li S. Z., Li X. Y., Cui Z. F., Wang D. Z. Application of ultrafiltration to improve the extraction of antibiotics // Separ. Purif. Technol. 2004. 34: 115 123.

71. Nabais A. M. A., Cardoso J. P. Ultrafiltration of fermented broths and solvent extraction of antibiotics. // Bioprocess Eng. 1995. 13: 215 221.

72. Reschke M., Schügerl K. Reactive extraction of penicillin. I: Stability of penicillin G in the presence of carriers and relationships for distribution coefficients and degrees // Chem. Eng. J. 1984. 28: B1 B9.

73. Likidis Z., Schügerl K. Recovery of penicillin by reactive extraction in centrifugal extractors. Biotechnol. Bioeng // 1987. 30: 1032 1040.

74. Likidis Z., Schügerl K. Recovery of penicillin G from fermentation broth with reactive extraction in a mixer-settler // Biotechnol. Lett. 1987. 9: 229 232.

75. Likidis Z., Schlichting E., Bischoff L., Schügerl K. Reactive extraction of penicillin G from mycel-containing broth in a countercurrent extraction decanter // Biotechnol. Bioeng. 1989. 33: 1385 1392.

76. Rindfleisch D., Syska B., Lazarova Z., Schügerl K. Integrated membrane extraction, enzymic conversion and electrodialysis for the synthesis of ampicillin from penicillin G // Process Biochem. 1997. 32: 605 616.

77. Yang C., Cussler E. L. Reactive extraction of penicillin G in hollow-fiber and hollow-fiber fabric modules // Biotechnol. Bioeng. 2000. 69: 66 73.

78. Barenschee T., Scheper T., Schügerl K. An integrated process for the production and biotransformation of penicillin // J. Biotechnol. 1992. 26: 143 154.

79. Tsikas D., Scheper T., Schügerl K. Extraktion von Penicillin mittels Flüssigmembran-Emulsionen// Chem. Ing. Techn. 1989. 61: 418 -419.

80. Lee S. C., Lee W. K. Extraction of penicillin G from simulated media by an emulsion liquid membrane process // J. Chem. Technol. Biotechnol. 1992. 55: 251 -261.

81. Мок Y. S., Lee S. C., Lee W. K. Synergistic effect of surfactant on transport rate of organic acid in liquid emulsion membranes // Separ. Sci. Technol. 1995. 30: 399-417.

82. Hano Т., Ohtake Т., Matsumoto M., Ogawa S., Hon F. Extraction of penicillin with liquid surfactant membrane // J. Chem. Eng. Japan. 1990. 23: 772 775.

83. Hano Т., Ohtake Т., Matsumoto M., Ogawa S. Application of a liquid surfactant membrane for the recovery of penicillin G. // J. Membr. Sci. 1993. 84: 271 278.

84. Marchese J., Lopez J. L., Quinn J. A. Facilitated transport of benzylpenicillin through immobilized liquid membrane // J. Chem. Technol. Biotechnol. 1989. 46: 149- 159.

85. Lee C.-J., Yeh H.-J., Yang W.-J., Kan C.-R. Extractive separation of penicillin G by facilitated transport via carrier supported liquid membranes // Biotechnol. Bioeng. 1993.42: 527-534.

86. Lee C.-J., Yeh H.-J., Yang W.-Y., Kan C.-R. Separation of penicillin G from phenylacetic acid in a supported liquid membrane system // Biotechnol. Bioeng. 1994. 43: 309-313.

87. Tsikas D., Kaltsidou-Schottelius E., Brunner G. Hohlfasergestiitzte Fltissigmem-branen zur Extraktion von Penicillinen und Synthese von 6-Aminopenicillansaure // Chem. Ing. Techn. 1992. 64: 545 548.

88. A.c. 185103, Чехословакия, 1980. Zpusob pripravy vysoce cisteho alfa-fenoxymethylpenicilinu a jeho soli.

89. Патент 4354971, США, 1982. Non-extractive penicillin V recovery process.

90. Nabais A. M. A., Cardoso J. P. Concentration of ultrafiltered benzylpenicillin broths by reverse osmosis // Bioprocess Eng. 2000. 22: 41-44.

91. Nabais A. M. A., Cardoso J. P. Enzymatic conversion of benzylpenicillin to 6-aminopenicillanic acid in concentrated ultrafiltered broths // Bioprocess Eng. 2000. 23: 191 197.

92. Самсонов, Г.В. Сорбция и хроматография антибиотиков. M.-J1. : Изд-во АН СССР, 1960.

93. Патент 558320, Великобритания, 1943. Improvements in chromatographic adsorption processes for the separation and purification of materials.

94. Catch J. R., Cook A. H., Hetxbron I. M. Purification and chemistry of penicillin. // Nature. 1942. 150: 633-634.

95. Патент 707950, Великобритания, 1954. Improved partition adsorbent and a method for its use.

96. Thorn J. A., Johnson M. J. Direct estimation of penicillin G in small broth samples// Anal. Chem. 1948.20: 614-617.

97. Clayton J. C., Hems B. A., Robinson F. A., Andrews R. D., Hunwicke R. F. Preparation of penicillin. Improved method of isolation // Biochem. J. 1944. 38: 452-458.

98. Веденеева, B.B. Изучение условий выделения пенициллина активированным углем. Сообщение 1. Исследование и уточнение условий адсорбции пенициллина активированным углем // Тр. ЛХФИ. Вып. 7. Выделение и очистка антибиотиков. - 1959. - С. 74 - 86.

99. Kunin R., Myers R. J. Exchange equilibria in anion-exchange resins: porous exchangers // Discuss. Faraday Soc. 1949. 7: 114 118.

100. Патент 2689227, США, 1954. Penicillin salts of anion exchange resins.

101. Патент 3221008, США, 1965. Ion exchange process for the recovery of ionic organic substances.

102. Самсонов, Г.В. Сорбция пенициллина полимерными сорбентами / Самсонов Г.В., Веденеева В.В., Селезнева А.А. // Докл. АН СССР. 1959. - 125,3. С. 591 -594.

103. Самсонов, Г.В. Обмен анионов пенициллина с другими анионами в неводных растворах / Самсонов Г.В., Веденеева В.В., Ким Д. // Тр. ЛХФИ. Вып. 15. Вопросы ферментации и очистки антибиотиков. - 1962. - С. 81 - 92.

104. Самсонов, Г.В. Ионообменная сорбция пенициллина анионитами различной набухаемости / Самсонов Г.В., Веденеева В.В., Завьялова Л.Н. и др. // Тр. ЛХФИ Вып. 15. Вопросы ферментации и очистки антибиотиков. - 1962. -С. 93- 100.

105. Веденеева, В.В. Кинетика ионного обмена пенициллина на анионитах различной структуры / Веденеева В.В., Кузнецова Н.Н., Коломейцев О.П. и др. // Тр. ЛХФИ- Вып. 25. Избирательная ионообменная сорбция антибиотиков. 1968. - С. 171 - 178.

106. Was S. N., Patwardhan S. R., Padhye V. M. Ion exchangers for the recovery of penicillin from its waste // Separ. Sci. Technol. 1980. 15: 111 121.

107. Salto F., Prieto J. G. Interactions of cephalosporins and penicillins with nonpolar macroporous styrene-divinylbenzene copolymers. // J. Pharm. Sci. 1981. 70: 994 -998.

108. Chaubal M. V., Payne G. F., Reynolds С. H., Albright R. L. Equilibria for the adsorption of antibiotics onto neutral polymeric sorbents: Experimental and modeling studies // Biotechnol. Bioeng. 1995. 47: 215 226.

109. Grzegorczyk D. S., Carta G. Adsorption of amino acids on porous polymeric adsorbents. -1. Equilibrium // Chem. Eng. Sci. 1996. 51: 807 817.

110. Lee J. W., Shim W. G., Yang W. C., Moon H. Adsorption equilibrium of amino acids and antibiotics on non-ionic polymeric sorbents. // J. Chem. Technol. Biotechnol. 2004. 79: 413-420.

111. Когановский, A.M. Адсорбция органических веществ из воды / Коганов-ский A.M., Клименко Н.А., Левченко Т.М. и др. Л. : Химия, 1990.

112. Гельфман М.И. Коллоидная химия / Гельфман М.И., Ковалевич О.В., Юст-ратов В.П. СПб . : Лань, 2004.

113. Приказ Министерства природоохранных ресурсов России № 511 от 15.06.01 г. «Критерии отнесения опасных отходов к классу опасности для окружающей природной среды».

114. Строганов, Н.С. Технологический контроль загрязнённости пресных водоёмов // Влияние загрязняющих веществ на гидробионтов и экосистемы водоёмов. Л. : Гидрометеоиздат, 1979. - С. 221 - 224.

115. Таранцева, К.Р. Биотестирование как инструмент принятия экологически обоснованных технологических решений / Таранцева К.Р., Фирсова Н.В., Марынова М.А. // Известия ПГПУ им. В.Г. Белинского. 2011. - № 26. - С. 592-596.

116. Статистическая обработка результатов экспериментов

117. Достоверность представленных результатов количественного анализа обеспечивается:

118. Отсутствием систематических погрешностей, обеспечивающимся использованием в экспериментах метрологически аттестованных методик анализа, поверкой средств измерения.

119. Объёмом выборки 5 < п < 10.

120. Исключение грубых промахов из общего числа результатов с помощью 0~ критерия.

121. Ануфриев М.А. Ловкова Т.В. Ионова С. А.

122. УТВЕРЖДАЮ» Ректор ФГБОУ ВПО «Пензенскаягосударственная -------технологическая академия» >.Б. Моисеев -,2011 г.

123. Справка об использовании ; / ^ " результатов научно-исследовательской работы

124. Начальник отдела научных исследований ■ Кузнецова1. Декан факультета /к /1)

125. Институт образовательных технологий» //> (J^ ^JB.H. Люсев

126. Заместитель зав. кафедрой «Биотехнологии и ^ffтехносферная безопасность» A.A. Горячева4.2 Я

127. УТВЕРЖДАЮ» Ректор ФГБОУ ВПО «Пензенская государственная технологическая

128. Проректор по учебной работе1. Члены комиссии:

129. Начальник учебного управления1. Декан факультета

130. Институт образовательных технологий»1. В.Н. Люсев

131. Заместитель зав. кафедрой «Биотехнолс техносферная безопасность»