Скрининг эффективности новосинтезированного молекулярного конъюгата на основе фотосенсибилизатора Хлорина е6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шевченко Ольга Вячеславовна

• Шевченко Ольга Вячеславовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Шевченко Ольга Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Соединения порфиринового ряда для фотодинамической терапии

1.1.1. Классификация фотосенсибилизаторов порфиринового ряда

1.1.2. Стратегии синтеза фотосенсибилизаторов нового поколения

1.2. Механизм повреждения клеток при фотодинамической терапии

1.3. Радиофотодинамическая терапия и ее применения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и материал исследований

2.2. Методы синтеза и физико-химических исследований

2.2.1. Оптические и флуоресцентные методы исследования

2.2.2. Атомно-силовая микроскопия

2.2.3. Инфракрасная спектроскопия

2.3. Методы оценки фото- и радиофотодинамического потенциала

2.4. Методы оценки биоэффективности фотосенсибилизаторов

2.4.1. Методы исследования цитотоксичности

2.4.2. Методы исследования фото- и радиофотоцитотоксичности

2.4.3. Методы оценки митохондриального потенциала клеток

2.4.4. Методы оценки кислородзависимой активности клеток

2.4.5. Методы исследования апоптоза и пролиферации клеток

2.4.6. Метод определения поврежденности молекул ДНК

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И БИОЭФФЕКТИВНОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНОГО КОНЪЮГАТА РЕ1/е6ЮТРА^А/Еи

3.1. Условия синтеза молекулярного конъюгата PEI/e6/DTPA/FA/Eu

3.2. Физико-химическая характеристика молекулярного конъюгата РЕ1/е6ЮТРА^А/Еи

3.3. Фото- и радиофотодинамический потенциал молекулярного конъюгата PEI/e6/DTPA/FA/Eu

3.3.1. Выбор оптимальных условий облучения для возбуждения соединений

ГЛАВА 4. ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНОГО КОНЪЮГАТА PEI/e6/DTPA/FA/Eu

4.1. Анализ поглощения клетками Хлорина е6 и молекулярного конъюгата PEI/e6/DTPA/FA/Eu

4.2. Цито-, фото- и радиофотоцитотоксический эффект молекулярного конъюгата PEI/e6/DTPA/FA/Eu

4.3. Влияние молекулярного конъюгата PEI/e6/DTPA/FA/Eu на формы гибели клеток

ГЛАВА 5. ФОТО- И РАДИОФОТОЦИТОТОКСИЧЕСКИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТ МОЛЕКУЛЯРНОГО КОНЪЮГАТА PEI/e6/DTPA/FA/Eu

5.1. Прооксидантная активность молекулярного конъюгата PEI/e6/DTPA/FA/Eu

5.2. Действие молекулярного конъюгата PEI/e6/DTPA/FA/Eu на функциональное состояние ДНК клеток после облучения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

126

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

ПРИЛОЖЕНИЕ Е

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Существенное преимущество междисциплинарного подхода биомедицинской науки включает направления, которые обеспечивают реализацию приоритетных задач Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации (Михайлец В. Б. и др., 2020). Траектория исследований, проводимых при выполнении задач Стратегии подразумевает, в том числе, выявление фармакологически активных веществ среди природных и впервые синтезированных соединений. Доклинические испытания таких соединений должны проводиться с применением современных физико-химических методов и скрининга биологической активности с исследованием клеточно-молекулярного механизма действия на организм.

Традиционная фотодинамическая терапия (ФДТ) доказала свою эффективность при лечении заболеваний различного генеза и получила одобрение различных медицинских учреждений в большинстве развитых стран (Мси^си A. G., Grumezescu A. M., 2021). Метод лечения с применением ФДТ основан на способности сенсибилизаторов селективно накапливаться в поврежденных тканях и при локальном воздействии на них облучения с определенной длиной волны стимулировать продукцию клетками синглетного кислорода и его активных радикалов (Railkar R., Agarwal P.K., 2018; Сопша J. Н. et а1., 2021; Gunaydin G. et а1., 2021; Ostanska Е. et а1., 2021). Механизм действия ФДТ может осуществляться как путем прямого воздействия на клетки, опосредованно вызывая их гибель путем некроза и/или апоптоза (01етюк N. Ь. et а1., 2002), так и через стимуляцию иммунной системы при инициации местной воспалительной реакции, оказывая влияние на сосудистую сеть (Кгаттег В. et а1., 2009). История развития и применения метода ФДТ при различных патологиях неоднозначна и связана, прежде всего, со сложностью синтеза идеальных по свойствам препаратов (МсБаг1а^ Б. А. et а1., 2020). С учетом недостатков первого поколения фотосенсибилизаторов (ФС) была разработана серия новых соединений, многие из которых, к сожалению, претерпели череду неудачных клинических испытаний

(Hamblin M. R., 2004). В настоящее время осуществляется переход от нерастворимых форм ФС к растворимым с уменьшением интервалов приема препаратов, что облегчает планирование лечения (Pucelik B. et al., 2020). Особое внимание уделяется разработке новых систем адресной доставки ФС, таких как наночастицы (НЧ) и моноклональные антитела (monoclonal antibody, mAb), которые могут значительно сократить время, необходимое для накопления ФС в опухолевой ткани. Некоторые ФС подобного типа могут быть потенциальными агентами для интраоперационного применения, например, для фотодинамической диагностики (ФДД). Разработка новых поколений ФС методами направленного синтеза с заданными физико-химическими параметрами является перспективной основой использования их тераностического потенциала для визуализации и терапии при онкологии. Одна из возможных стратегий направленного синтеза -введение тяжелых атомов или элементов с высоким зарядом в структуру ФС для улучшения фотостабильности, фотофизических и фотохимических свойств. В таком случае, благодаря сопряжению синглетного и триплетного состояний ФС при облучении усиливается эффективность его влияния на генерацию клетками активных форм кислорода (АФК) (Qindeel M. et al., 2021).

Используемые на настоящий момент в клинической практике ФС, возбуждаются, преимущественно, длиной волны дальнего красного и ближнего инфракрасного областей спектра, максимальная глубина проницаемости в ткани для этих длин волн до 5 мм (Golovynskyi S. et al., 2018). То есть максимумы поглощения основных применяемых для ФДТ соединений выходят за пределы тканевого оптического окна, где большинство тканевых хромофоров, включая окси- и дезоксигемоглобин, меланин и жир имеют слабое оптическое поглощения (Golovynskyi S. et al., 2018). Тогда как индуцированная X-лучами (подразумевается рентгеновское излучение) ФДТ (Х-ray photodynamic therapy, X-ФДТ) представляет собой перспективное решение для адаптации метода ФДТ к достижению глубоко расположенных опухолей (Gadzhimagomedova Z. et al., 2020, 2021). Разработка светочувствительных агентов с включением молекул, способных возбуждаться X-лучами и передавать энергию видимого спектра

основывается на применении сложных физико-химических и биологических методах. Препараты для Х-лучевой ФДТ, в большинстве случаев, представляют собой комплексы, содержащие ФС, химическим способом связанные с люминесцентными либо квантовыми наночастицами, или атомами тяжелых металлов. В этом случае Х-лучевой чувствительный комплекс (радиолюминофор) под действием источника излучения способен за счет передачи энергии люминесценции по донорно-акцепторному механизму на молекулу ФС воздействовать на продукцию клетками активных форм кислорода. По сравнению со свободными молекулами ФС такие соединения обладают значительными преимуществами, например, более длительной флуоресценцией, что существенно продлевает терапевтический эффект, а также высокой стабильностью, контролируемой деградацией и другими улучшенными качествами (Ве1апоуа А. et а1., 2020). Все эти параметры, в совокупности, приводят к более эффективному воздействию на гибель поврежденных клеток, в том числе, опухолевых.

В настоящем исследовании охарактеризован впервые синтезированный молекулярный конъюгат состава полиэтиленимин/Хлорин

е6/диэтилентриаминпентауксусная кислота/фолиевая кислота/европий (РЕ1/е6ЮТРА/РА/Еи). С помощью современных методов представлены его структура, состав и проведено исследование биологической активности в качестве перспективного соединения для ФДТ, индуцированной тормозным ионизирующим излучением (ТИИ) линейного ускорителя.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скрининг эффективности новосинтезированного молекулярного конъюгата на основе фотосенсибилизатора Хлорина е6»

Цель работы

Синтезировать молекулярный конъюгат полиэтиленимин/Хлорин е6/диэтилентриаминпентауксусная кислота/фолиевая кислота/европий (РЕ1/е6/ОТРА/РА/Еи), обладающий способностью к активации при воздействии волн видимого спектра красного диапазона и тормозного ионизирующего излучения, а также провести скрининговые исследования биологического эффекта фотосенсибилизатора.

Задачи исследования

1. Разработать способ синтеза молекулярного конъюгата на основе фотосенсибилизатора Хлорина е6 и тяжелого металла европия (Ей), оптимизировать условия его получения.

2. Исследовать физико-химические свойства, фото- и радиофотодинамический потенциал новосинтезированного молекулярного конъюгата.

3. Изучить индуцированную воздействием волн видимого спектра красного диапазона и тормозного ионизирующего излучения фото- и радиофото токсическую активность молекулярного конъюгата.

4. Оценить индуцированное красным светом и тормозным ионизирующим излучением прооксидатное и ДНК-повреждающее действие молекулярного конъюгата.

Научная новизна

Разработан способ синтеза нового рентгеноаморфного молекулярного конъюгата РЕ1/е6/ОТРА/РА/Еи, растворимого в физиологической среде, методом последовательного ковалентного связывания аминогрупп полиэтиленимина с Хлорином е6, фолиевой кислотой и европием. Радиофотодинамические свойства мультимодального конъюгата обеспечиваются передачей энергии от внешнего источника излучения на люминофор (комплекс европия с диэтилентриаминпентауксусной кислотой) и далее к фотосенсибилизатору (Хлорин е6) по механизму донорно-акцепторной связи. При облучении красным

Л

светом длиной волны 645 нм в дозе 6 Дж/см молекулярный конъюгат РЕ1/е6ЮТРА/РА/Еи способен флуоресцировать и обладает фото-, цито- и генотоксическим действием на клетки. При воздействии тормозного ионизирующего излучения в дозе 196,2 мониторные единицы (2 Гр), с энергией фотонов 6 МэВ, молекулярный конъюгат оказывает на клетки более выраженное действие. Введение молекулярного конъюгата РЕ1/е6/ОТРА/РА/Еи в культуру клеток при последующем облучении вызывает увеличение продукции АФК, что приводит к повреждению мембран митохондрий, разрушению молекул ДНК и,

как следствие, апоптозу. Оценка биоэффективности молекулярного конъюгата на основе фотосенсибилизатора порфиринового ряда Хлорина е6, конъюгированного с комплексом европия, позволяет рассматривать это соединение в качестве потенциального радиофотодинамического (РФДТ) средства.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые методом последовательного ковалентного связывания аминогрупп полиэтиленимина с Хлорином е6, фолиевой кислотой и европием синтезирован рентгеноаморфный молекулярный конъюгат (РЕ1/е6ЮТРА/РА/Еи), обладающий свойствами ФС. Молекулярный конъюгат РЕ1/е6ЮТРА/РА/Еи в культуре клеток при облучении красным светом или тормозным ионизирующим излучением вызывает нарушение мембранного потенциала митохондрий, изменяет структуру ДНК и вызывает гибель клеток путем апоптоза, что, в целом, указывает на перспективу применения новосинтезированного соединения для РФДТ.

Результаты диссертационного исследования могут быть использованы для синтеза аналогичных соединений, а также их производных с учетом описанных физико-химических свойств, и могут быть рекомендованы к использованию в образовательном процессе в рамках таких дисциплин как фармакология, фармацевтическая технология.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели и решения сформулированных задач были применены методы химического синтеза, физико-химические методы исследования свойств и биологические методы оценки активности соединения и его биоэффективности.

Синтез нового молекулярного конъюгата и физико-химическое исследование свойств проводилось на базе Лаборатории химии неинфекционного иммунитета (заведующий Черников О.В., канд. биол. наук) ФГБУН Тихоокеанский Институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН (директор Дмитренок П.С., канд. хим. наук) и Лаборатории переработки минерального сырья (заведующий Медков М.А., д-р хим. наук, профессор) ФГБУН Институт химии ДВО РАН (директор Гнеденков С.В., д-р хим. наук,

профессор, член-корр. РАН) с применением оптических, флуоресцентных методов, атомно-силовой микроскопии и инфракрасной спектроскопии.

Исследование биоэффективности проводилось на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории (заведующий Плехова Н.Г., д-р биол. наук, доцент) ФГБОУ ВО Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава России (ректор Шуматов В.Б., д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН) и Приморском краевом онкологическом диспансере г. Владивосток (врио главного врача Евтушенко Е.В.) цитологическими, морфологическими, генетическими, спектрофотометрическим, статистическими методами, а также методами флуоресцентной микроскопии и проточной цитометрии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Синтезирован новый молекулярный конъюгат состава полиэтиленимин/Хлорин е6/диэтилентриаминпентауксусная кислота/фолиевая кислота/европий (РЕ1/е6/ОТРА/РА/Еи), способный при воздействии красного света или тормозного ионизирующего излучения флуоресцировать.

2. При облучении красным светом полупроводникового лазера с длиной

Л

волны 645 нм в дозе 6 Дж/см или тормозным ионизирующим излучением линейного ускорителя в дозе 196,2 мониторные единицы (2 Гр) с энергией фотонов 6 МэВ, новосинтезированный молекулярный конъюгат РЕ1/е6ЮТРА/РА/Еи обладает выраженным фото- и радиофототоксическим эффектом.

3. После облучения красным светом или тормозным ионизирующим излучением новосинтезированный молекулярный конъюгат вызывает каскад кислородзависимых реакций в клетках и индуцирует двухнитевые разрывы ДНК, приводящие к клеточной гибели, что указывает на его потенциал в качестве фотосенсибилизатора для радиофотодинамической терапии и тераностики.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Полученные соискателем научные результаты соответствуют пунктам 3, 4 и 5 паспорта специальности 3.3.6 - Фармакология, клиническая фармакология (биологические науки), а именно:

Пункт 3. Изыскание, дизайн in silico, конструирование базовых структур, воздействующих на фармакологические мишени. Выявление фармакологически активных веществ среди природных и впервые синтезированных соединений, продуктов биотехнологии, генной инженерии и других современных технологий на экспериментальных моделях in vitro, ex vivo и in vivo.

Пункт 4. Исследование зависимости «структура-активность» в различных классах фармакологических веществ. Целенаправленный синтез и скрининг фармакологических веществ.

Пункт 5. Исследование механизмов действия фармакологических веществ в экспериментах на животных, на изолированных органах и тканях, а также на культурах клеток.

Степень достоверности и апробация результатов

Диссертационное исследование одобрено как инициативное Междисциплинарным комитетом по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (протокол № 5 от 17.01.2022 г.). Тема диссертации включена в план ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России и утверждена на Ученом Совете ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России 27.09.2021 протокол №1/21-22. Номер государственного учета НИОКТР 121100700036-9.

Основные положения работы представлены на Тихоокеанской научно -практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2016, 2017, 2019, 2020); 7-м международном симпозиуме «Химия, химическое образование» (Владивосток, 2017); International Baltic Conference on Magnetism: focus on functionalized structures for energy and biotechnology (Svetlogorsk, 2017); Международной конференции «Химическая технология и функциональные наноматериалы» (Москва, 2017); Региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных по естественным наукам (Владивосток, 2017); XV Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием (Владивосток, 2018); VI Международной научно-технической конференции

«Наукоемкие технологии функциональных материалов» (Санкт-Петербург, 2019); Конференции, посвященной 55-летию ТИБОХ ДВО РАН и 90-летию со дня рождения его основателя академика Г.Б. Елякова (Владивосток, 2019); XX всероссийской научно-практической конференции «Дни науки-2020» к 75-летию атомной отрасли (Озерск, 2020); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2020); XVII Международном Междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2021); XXVII Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины» (Санкт-Петербург, 2021); Bio-Asia 2021: III Международном биотехнологическом симпозиуме (Барнаул, 2021); EcoHealth 2021: Международная научно-исследовательская конференция по экотоксикологии, здоровью человека и экологической безопасности (Курск,

2021); Ist International Electronic Conference on Biomedicine (Switzerland, 2021); International Webinar on Functional materials and chemical engineering (Greenville, 2021, 2022); Х Международном Конгрессе «Фотодинамическая Терапия и Фотодиагностика» (Москва, 2021); XXVIII Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины-2022» (Санкт-Петербург, 2022); XXIII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера (Томск,

2022); XIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Нурсултан, 2022); VIII Молодёжной школе-конференции по молекулярной биологии и генетическим технологиям (Санкт-Петербург, 2022).

Личный вклад автора заключается в самостоятельном проведении научно-информационного поиска, обобщении данных литературы, получении, оформлении результатов в виде научных докладов и текста диссертации. Планирование научной работы, разработка общей концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация полученных данных, подготовка

публикаций по теме исследования осуществлялась автором совместно с научным руководителем Плеховой Н.Г. (д-р биол. наук, доцент) и научным консультантом Тананаевым И.Г. (д-р хим. наук, профессор, член-корр. РАН).

Научное консультирование диссертационной работы И.Г. Тананаевым реализовано посредством делегирования фундаментального научно-практического опыта по следующим направлениям:

- поиск биологически активного фармакологического вещества - впервые синтезированного молекулярного конъюгата;

- проведение направленного синтеза с целью получения стабильного по свойствам соединения;

- исследование состава и структуры нового молекулярного конъюгата оптическими, флуоресцентными методами, атомно-силовой микроскопией и инфракрасной спектроскопией.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 28 работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в список ВАК РФ, 3 статьи - в журналах, индексируемых международными системами цитирования Scopus и Web of Science, 5 статей в сборниках материалов конференций и 15 работ в материалах научных конференций.

Финансовая поддержка диссертационного исследования. Работа выполнялась при поддержке гранта РФФИ «Аспиранты» № 20-33-90185, а также при поддержке Фонда содействия инновациям в рамках конкурса «Умник НТИ Хелснет».

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 163 страницах машинописного текста, включает 6 таблиц и 49 рисунков. Диссертация состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературы, материалы и методы, 3 главы собственных исследований, заключение, выводы, список сокращений и обозначений, список литературы, приложения. Библиографический указатель содержит 8 источников на русском языке и 243 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Соединения порфиринового ряда для фотодинамической терапии

Большинство авторов (Ghorbani J. et al., 2018; Yi G. et al., 2018; Escudero A. et al., 2021; Chen M. et al., 2021; Martins W. K. et al., 2021; Terra-Garcia M. et al., 2021) классифицируют фотосенсибилизаторы соответственно химической структуры на порфириновые (тетрапиролловые) и непорфириновые (O'Connor A., 2009). В настоящее время ФС тетрапирроловой структуры широко исследуются и применяются в клинической практике. К ним относятся: гематопорфирины (Photofrin), металлопорфирины (Lutrin), порфицены, феофорбиды (Tookad), пурпурины (Purlytin), хлорины (NPe6, Fosean), протопорфирины (Levulan, Metvix), фталоцианины (Zhang H. et al., 2020). Применяемые на сегодняшний день в фотодинамической терапии препараты характеризуются низкой степенью селективности действия (подразумевается адресность), вследствие чего наносится серьезный вред нормальным клеткам. Таким образом, существует необходимость в разработке новых противоопухолевых, таргетных, высокоселективных препаратов (Ismail M.S. et al., 1998; Son B. K. et al., 2019; Liu F. et al., 2019; Bayón-Cordero L., 2019; Zhong H. et al., 2021).

Порфирины являются макроциклическими соединениями, образованными четырьмя пиррольными ядрами, соединёнными по a-положениям метиленовыми группами (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Структура порфирина (тетрапиролла) (Novak B. et al., 2022).

Структуры протопорфирина и гематопорфирина (Рисунок 2) включают четыре атома азота внутри порфириновой системы пиролла и две карбоксильные группы на периферии.

а) б)

Рисунок 2 - Структуры порфириновых фотосенсибилизаторов: а) протопорфирин, б) гематопорфирин (Novak B. et al., 2022).

Благодаря способности образовывать хелатные соединения с металлами, порфирины широко используются в биокатализе (Khade R.L., 2015; Xie Z. et al., 2018), медицине (Waghorn P.A., 2014; Dmitriev R.I. et al., 2015; Imran M. et al., 2018; Tsolekile N., 2019; Shi X. et al., 2021; Pyrzynska K., 2022) и защите окружающей среды (Hayashi N. et al., 2015; Kumar N. et al., 2018). Изучение порфиринов как ФС продолжается довольно долго. Еще в 1942 г. было обнаружено, что гематопорфирины избирательно концентрируются в опухолевых тканях (Takemura H. et al., 1989). Затем многочисленные исследования подтвердили, что они оказывают определенное направленное действие на опухолевые клетки (Zhang Q. et al., 2020). Относительно полное объяснение механизма агрегации порфиринов в опухолевых клетках дает теория рецепторов липопротеинов низкой плотности, которые активно экспрессируются быстро пролиферирующими опухолевыми клетками. Липофильные порфирины связываются с центральной областью низкоплотного липопротеинового

рецептора для аполипопротеина В и проникают в клетки. Показано, что по причине быстрого метаболизма клетки опухоли имеют значения рН ниже (рН=5,85-7,68), чем нормальные (рН=7,0-8,0) (Kennedy et.al., 1990). Внутри порфириновой структуры существует баланс между протонированием и депротонированием, порфирины проникают в клетки путем пассивной диффузии, увеличивающейся с уменьшением значений рН. Низкие значения pH способствуют преимущественной агрегации порфиринов в опухолевых тканях. В опухолевых тканях со значением рН=6,5 порфирины существуют в четырех формах в равновесной системе и 44% соединений в нейтральном состоянии. Тогда как в равновесной системе нормальных тканей при pH=7,4, порфирины существуют в трех формах и только 3% этих соединений нейтральны (Рисунок 3). Нейтральные молекулы активнее проникают через клеточные мембраны, чем заряженные ионы, что указывает на ключевую роль уровня рН, влияющего на удержание белковых конъюгатов порфирина в клетках и их агрегацию в опухолевых тканях (Lottner C. et.al., 2004; Kubat K. et.al., 2004).

Рисунок 3 - Кислотно-основное равновесие в структуре порфирина дикарбоновой

кислоты в здоровых и злокачественных тканях.

1.1.1. Классификация фотосенсибилизаторов порфиринового ряда

Необходимость разработки новых препаратов обусловлена улучшением свойств препаратов предыдущих поколений. Согласно (Pushpan S.K., et. al, 2002) идеальный фотосенсибилизатор для ФДТ должен обладать следующими свойствами:

- быть доступным в чистом виде с известным химическим составом;

- синтезироваться из доступных прекурсоров при легком воспроизведении;

- иметь высокий квантовый выход синглетного кислорода (дФ);

- обладать сильным поглощением в красной области видимого спектра (680800 нм) с высоким коэффициентом экстинкции (smax), например, 50000-100000

M'W1;

- эффективно накапливаться в опухолевой ткани и обладать низкой токсичностью в темноте, характерной как для ФС, так и для и его метаболитов;

- быть стабильным и растворимым в тканевых жидкостях организма и легко доставляться в организм с помощью инъекции или другими методами;

- быстро выводиться из организма после завершения лечения.

На сегодняшний день ФС порфиринового ряда подразделяются на три поколения и к первому из них относится гематопорфирин (Рисунок 4) (Bonnett R., 1995).

Рисунок 4 - Структура гемотопорфирина (Bonnett R., 1995).

Химическая структура гематопорфирина, а именно присутствие двух высокореакционных псевдобензольных колец, обуславливает трудности получения чистого вещества. Гематопорфирин описывается как смесь мономерных порфиринов, их димеров и высокомолекулярных олигомеров (Bonnett R., 1995; Hu D. et al., 2016). Попытки очистить и растворить гематопорфирин, путем обработки 5% раствором серной кислоты в уксусной при комнатной температуре в течение 15 мин приводили к образованию «производного гематопорфирина стадии I» (HpD I) (Lipson R.L. et al., 1960). Перед введением HpD I обрабатывался щелочами, раствор доводился до pH 7,4 соляной кислотой. При этом получался препарат HpD (HpD II), содержащий как минимум 80% активных фракций гематопорфирина, известный как Фотофрин II (AxcanPharma, Канада). Препараты гематопорфирина поглощают в красном диапазоне (630 нм) с невысокими значениями экстинции, что обуславливает необходимость компенсации эффекта высокими дозами препарата и мощностью источника света. Это первый в мире фотосенсибилизатор, одобренный Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) для клинического использования в 1996 г. Также для лечения рака используется порфимер натрия (Фотофрин II). Опухолевая селективность этого соединения обусловлена его высоким сродством к липопротеинам низкой плотности. Показано, что Фотофрин II в раковых клетках локализуется на мембранах митохондрий, эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи (Lan M. et al., 2019). При его облучении длиной волны 630 нм в клетках индуцируется высокоактивный возбужденный синглетный кислород (1O2) с высвобождением цитохрома С из митохондрий с последующим запуском апоптоза. Аналогом Фотофрина II в России является первый отечественный фотосенсибилизатор Фотогем (Zenkevich E. et al., 1996), созданный в МГАТХТ им. М.В. Ломоносова под руководством профессора А.Ф. Миронова в 1990 г. Фотогем представляет собой смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфирина и разрешен для медицинского применения.

C целью повышения способности ФС поглощать свет в длинноволновой спектральной области и достижения высокой активности в отношении продукции активных форм кислорода была проведена модификация препаратов первого поколения. ФС второго поколения обладают высокой способностью поглощать энергию света темно-красной области (720-850 нм) и, следовательно, оказывать более разрушительное действие на опухоль. ФС второго поколения представляют собой синтезированные комплексные соединения, коньюгированные с различными таргетными биомолекулами, а именно: антителами, белками и углеводами (Turubanova V.D. et.al., 2019; Alzeibak R. et.al., 2021). У соединений второго поколения, по сравнению с первым, отмечается способность к активации более высокого квантового выхода генерации синглетного кислорода в тканях.

Фотосенсибилизаторы третьего поколения инкапсулированы в различные носители, что повышает их селективность в отношении опухолей. Для подобного типа коньюгации в качестве носителей могут использоваться липосомы, мицеллы, металлокаркасы, наночастицы золота, кремнезема, квантовые точки, углеродные нанотрубки и другие молекулы (Chen X. et al., 2020; Chizenga E.P., Abrahamse H., 2020). Для конструирования ФС нового поколения наиболее часто используется природный фотосенсибилизатор Хлорин е6 (Chlorin e6, Се6). Амфифильные полимеры, конъюгированные с ним, образуют стабильную структуру на основе полиэтиленгликоля Polyethylene glycol, PEG) и полилактида (рolylactic acid, PLA) mPEG-PLA-Ce6 (Kumari P. et al., 2019). Эти наночастицы охарактеризованы по размеру частиц, ^-потенциалу и интенсивности генерации синглетного кислорода. Показано, что в монослойных и трехмерных сфероидах клеток карциномы легких человека воздействие такого ФС вызывает генерацию 1O2 значительно выше, чем свободного Се6. mPEG-PLA-Ce6 хорошо проникает в клетки и обладает фототоксичностью по отношению к ним. Использование диселенидных (Se-Se) связей в комплексе Ce6 с гиалуроновой кислотой (hyaluronic acid, HA) позволило создать самособирающуюся мицеллу HA-SeSe-Ce6, которая нацелена на рецепторы кластера дифференцировки CD44, сверхэкспрессированного на раковых клетках (Feng H. et al., 2019). После разделения мицеллы во

внутриклеточной окислительно-восстановительной среде ФС высвобождается из ядра. Подобная структура ФС типа «ядро-оболочка» для иммуногенной фототерапии, включающая наночастицы золота, покрытые диоксидом марганца и гиалуроновой кислотой была разработана для адресной доставки к клеткам колоректального рака для усиления оксигенации (Sun W. et al., 2020). Наночастицы инициируют генерацию опухолевыми клетками большого количества АФК при инфракрасном (ИК) облучении и индуцируют их гибель с высвобождением ассоциированных молекулярных структур, что способствует созреванию дендритных клеток. Эти мощные антигенпредставляющие клетки (АПК) эффективны для дальнейшего усиления системного противоопухолевого иммунитета против прогрессирующих опухолей. Результаты экспериментов in vivo показали, что наночастицы обладают способностью нацеливаться на опухоль. Кроме того, АПК-опосредованная иммуногенная ФДТ с повышенным содержанием кислорода эффективно подавляет рост и рецидив опухоли. Другая таргетная система, объединяющая эффекты фотодинамической и фототермической терапий основывается на применении в качестве носителя для Се6 восстановленного оксида графена (rGO) с MnO2 и доксорубицина (DOX) или цисплатина (Deng K. et al., 2017). Поскольку опухоль проявляет патологическую гипоксию, допирование MnO2 катализирует разложение H2O2 до кислорода, а Ce6 усиливает образование АФК после лазерного облучения длиной волны 635 нм.

С позиций тераностики интересна разработка многофункциональных нанобиоматериалов с интеграцией диагностических и терапевтических функций. Синтезирована наноплатформа на основе функционализированных наночастиц Cu3BiS3 для нацеленной на опухоль комбинированной ФДТ (Yu Z. et al., 2018). Гидрофобные наночастицы Cu3BiS3 конъюгированы с Ce6 и целевым лигандом фолиевой кислоты. Рационально сконструированные НЧ, включающие PEG CuзBiSз-PEG-(Ce6-Gd3+)-фолиевая

кислота (folic acid, FA) обладают высокой физиологической стабильностью и хорошей биосовместимостью. Они специфически воздействуют на опухолевые клетки, экспрессирующие рецептор FA. Наночастицы Cu3BiS3-PEG-(Ce6-Gd )-FA демонстрируют значимый эффект

при синергетической фототермической/фотодинамической терапии. Методом самосборки синтезированы Ce6 хелатные нанозонды с полиэтиленгликолем и ионами гадолиния (PEG-Ce6-Gd) (Jia D. et al., 2021). В доклинических исследованиях эти нетоксичные нанозонды проявили фототоксические свойства при воздействии лазерного излучения в отношении раковых клеток. На модели ксенотрансплантации глиомы у мышей показана высокая диагностическая и терапевтическая эффективность НЧ PEG-Ce6-Gd.

Другой высокоэффективный гидрофобный ФС мета-тетра-(гидроксифенил) хлорин (mTHPC) склонен к агрегации в биологических жидкостях, что приводит к снижению генерации активных форм кислорода и терапевтической эффективности. Для сохранения свойств и возможности доставки mTHPC были сконструированы полимерные мицеллы диаметрами 17, 24 и 45 нм, имеющие в основе бензил-поли (s-капролактон) -b-поли (этиленгликоль) (Liu Y. et al., 2020). Для усиления поглощения раковыми клетками мицеллы конъюгировали с молекулами эпидермального фактора роста (EGal) (Simoes et al., 2020). Результаты показали более эффективное поглощение таких мицелл клетками опухоли А431 с экспрессией рецептора EGFR, чем клетками HeLa. Причем mTHPC, загруженный в мицеллы с EGal, продемонстрировал в 4 раза более высокую фотоцитотоксичность на клетках A431 по сравнению с мицеллами без ФС. Сконструированы также мицеллы с d-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинатом (tocopherol polyethylene glycol succinate, TPGS) для инкапсуляции Ce6 (TPGS-IR820/Ce6), наделенные множеством тераностических свойств, включая флуоресцентную визуализацию для ФТТ и ФДТ (Hu X. et al., 2018). Стабильные мицеллы обладают высокой способностью к производству синглетного кислорода и выраженным потенциалом к фототермической терапии. После интернализации в клетках однократное облучение мицелл лазером приводило к их гибели. Синтезированы нанозонды, включающие талапорфин натрия и Ce6, конъюгированные с глюкозой (Rak J. et al., 2019). Поскольку раковые клетки поглощают значительное количество глюкозы (эффект Варбурга), они могут быть обнаружены с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), что

указывает на перспективу их использования в тераностике. Используются подобные нанозонды как радио- и флуоресцентно-меченые антитела, нацеленные на раковые клетки, в хирургии для визуализации с целью резекции опухолевых поражений (Kataoka H. et al., 2021).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шевченко Ольга Вячеславовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Войткова, В. В. Изучение апоптоза методом проточной цитофлуориметрии (обзор литературы) / В. В. Войткова //Acta Biomedica Scientifica. - 2010. - №. 6-1. - С. 220-225.

2. Индустриальный партнер как новый субъект федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 гг.» / В. Б. Михайлец, И. В. Радин, И. С. Соцкова, К.В. Шуртаков // Инновации. - 2014. - № 10(192). - С. 102-108.

3. Странадко, Е. Ф. Источники света для фотодинамической терапии / Е. Ф. Странадко, А. В. Армичев, А. В. Гейниц //Лазерная медицина. - 2011. - Т. 15, № 3. - С. 63-69.

4. Терапия с использованием ускорителей электронов / К. А. Мансурова, Д. А. Потешкина, С.В. Антонец, Т.И. Солодко // Актуальные научные исследования в современном мире. - 2021. - №. 3-1. - С. 89-93.

5. Фотодинамическая терапия - способ повышения селективности и эффективности лечения опухолей / Е. В. Санарова, А. В. Ланцова, М. В. Дмитриева, З. С. Смирнова и др. // Российский биотерапевтический журнал. -2014. - Т. 13, № 3. - С. 109-118.

6. Фрайкин, Г. Я. Молекулярные механизмы деструктивных, защитных и регуляторных фотобиологических процессов: монография / Г. Я. Фрайкин. -Москва: АР-Консалтинг, 2016. - 88 с. - ISBN 978-5-9907287-8-3.

7. Шинкевич, В. А. Эффективность трансфекции клеток in vitro с различными изоформами полиэтиленимина / В. А. Шинкевич, М. В. Стёганцева, А. Н. Мелешко // Молодежь в науке-2017: сборник материалов Международной конференции молодых ученых: в 2 ч. Ч. 2. - Минск, 2018. - С. 103-113.

8. Этические и правовые аспекты проведения экспериментальных биомедицинских исследований in vivo: в 2 ч. Ч. II / В. А. Липатов, А. А. Крюков,

Д. А. Северинов, А. Р. Саакян // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2019. - Т. 27, № 2. - С. 245-257.

9. «Click»-reaction: An alternative tool for new architectures of porphyrin based derivatives / K. Ladomenou, V. Nikolaou, G. Charalambidis, T. Coutsolelos // Coordination Chemistry Reviews. - 2016. - Vol. 306. - P. 1-42.

10. 2', 7'-Dichlorofluorescein: Biological, Analytical, and Industrial Progress / Sh. Kousar, M. Mudassir, F. Bibi, M. Irfan et al. // Mini-Reviews in Organic Chemistry. - 2022. - Vol 19(6). - P. 708-716.

11. A biomimetic nanoreactor for synergistic chemiexcited photodynamic therapy and starvation therapy against tumor metastasis / Z. Yu, P. Zhou, W. Pan, N. Li, B. Tang // Nature communications. - 2018. - Vol 9. Is. 1. - e5044.

12. A fluorescein-based probe with high selectivity to cysteine over homocysteine and glutathione / H. Wang, G. Zhou, H. Gai, X. Chen // Chemical Communications. - 2012. - Vol. 48. Is. 67. - P. 8341-8343.

13. A highly photostable and bright green fluorescent protein / M. Hirano, R. Ando, S. Shimozono, M. Sugiyama // Nature Biotechnology. - 2022. - Vol 40 (7). - P. 1132-1142.

14. A minireview of viscosity-sensitive fluorescent probes: design and biological applications / C. Ma, W. Sun, L. Xu, Y. Qian et al. // Journal of Materials Chemistry B. - 2020. - Vol. 8. Is. 42. - P. 9642-9651.

15. A mini-review of X-ray photodynamic therapy (X-ФДТ) nonoagent constituents' safety and relevant design considerations / A. Belanova, V. Chmykhalo, D. Beseda, M. Belousova et al. // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2020. -Vol. 19. Is. 9. - P. 1134-1144.

16. A mitochondria- targeted photosensitizer showing improved photodynamic therapy effects under hypoxia / W. Lv, Z. Zhang, K. Y. Zhang, H. Yang et al. // Angewandte Chemie International Edition. - 2016. - Vol. 55. Is. 34. - P. 9947-9951.

17. A Novel Photodynamic Therapy Targeting Cancer Cells and Tumor-Associated MacrophagesPDT Targeting Tumor-Associated Macrophages / N. Hayashi,

H. Kataoka, S. Yano, M. Tanaka et al. // Molecular cancer therapeutics. - 2015. - Vol. 14. Is. 2. - P. 452-460.

18. A phthalocyanine-peptide conjugate with high in vitro photodynamic activity and enhanced in vivo tumor- retention property / M. R. Ke, S. L. Yeung, W. Fong et al. // Chemistry-A European Journal. - 2012. - Vol. 18. Is. 14. - P. 4225-4233.

19. A promising anticancer drug: A photosensitizer based on the porphyrin skeleton / Q. Zhang, J. He, W. Yu, Y. Li et al. // SC Medicinal Chemistry. - 2020. -Vol. 11. Is. 4. - P. 427-437.

20. A review of chemotherapy and photodynamic therapy for lung cancer treatment / A. El-Hussein, S. L. Manoto, S. Ombinda-Lemboumba, Z. A. Alrowaili et al. //Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). - 2021. - Vol. 21 (2). — P. 149-161.

21. A review of photodynamic therapy for neoplasms of the head and neck / F. J. Civantos, B. Karakullukcu, M. Biel, C. E. Silver et al. // Advances in therapy. - 2018.

- Vol. 35 (3). - P. 324-340.

22. A tumor microenvironment responsive biodegradable CaCO3/MnO2-based nanoplatform for the enhanced photodynamic therapy and improved PD-L1 immunotherapy / Y. Liu, Y. Pan, W. Cao, F. Xia et al. // Theranostics. - 2019. - Vol. 9. Is. 23. - P. 6867-6884.

23. Activatable albumin-photosensitizer nanoassemblies for triple-modal imaging and thermal-modulated photodynamic therapy of cancer / D. Hu, Z. Sheng, G. Gao, F. Siu et al. // Biomaterials. - 2016. - Vol. 93. - P. 10-19.

24. Activation of calcium entry by the tumor promoter thapsigargin in parotid acinar cells: evidence that an intracellular calcium pool, and not an inositol phosphate, regulates calcium fluxes at the plasma membrane / H. Takemura, A. R. Hughes, O. Thastrup, J. W. Putney Jr // Journal of Biological Chemistry. - 1989. - Vol. 264. Is. 21.

- P. 12266-12271.

25. Activity of psoralen-functionalized nanoscintillators against cancer cells upon X-ray excitation / J. P Scaffidi, M. K. Gregas, B. Lauly, Y. Zhang, T. Vo-Dinh // ACS nano. - 2011. - Vol. 5. Is. 6. - P. 4679-4687.

26. Adnane, F. The combinational application of photodynamic therapy and nanotechnology in skin cancer treatment: A review / F. Adnane, E. El-Zayat, H. M. Fahmy // Tissue and Cell. - 2022. - Vol. 77. - Article ID 101856.

27. Advances in management of Bladder cancer - the role of photodynamic therapy / T. Kubrak, M. Karakula, M. Czop, A. Kawczyk-Krupka et al. // Molecules. -2022. - Vol. 27 (3). - e731.

28. Advances in nanomaterials for photodynamic therapy applications: Status and challenges / J. Chen, T. Fan, Z. Xie, Q. Zeng et al. // Biomaterials. - 2020. - Vol. 237. - e119827.

29. Altun, S. Interactive regeneration of liver and growth of Ehrlich ascites tumor in mice / S. Altun, A. Ozalpan // Biologia-Bratislava. - 2004. - Vol. 59. Is. 3. -P. 375-382.

30. Amine-reactive activated esters of meso-CarboxyBODIPY: fluorogenic assays and labeling of amines, amino acids, and proteins / S. Jeon, T. Kim, H. Jin, U. Lee et al. // Journal of the American Chemical Society. - 2020. - Vol. 142. Is. 20. - P. 9231-9239.

31. An efficient route to VEGF-like peptide porphyrin conjugates via microwave-assisted 'click-chemistry' / M. E. Bakleh, V. Sol, K. Estieu-Gionnet, R. Granet et al. // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. Is. 36. - P. 7385-7392.

32. Antimicrobial effects of photodynamic therapy with Fotoenticine on Streptococcus mutans isolated from dental caries / M. Terra-Garcia, C. Marfal de Souza, N. M. Ferreira Gonfalves, A. H. Correia Pereira et al. // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2021. - Vol. 34. - Article ID 102303.

33. Antimicrobial photodynamic therapy in skin wound healing: A systematic review of animal studies / Y. Sun, R. Ogawa, B.- H. Xiao, Y. Feng // International wound journal. - 2020. - Vol. 17 (2). - P. 285-299.

34. Arnaut, L. G. Design of porphyrin-based photosensitizers for photodynamic therapy / L. G. Arnaut //Advances in Inorganic Chemistry. - 2011. - Vol. 63. - P. 187-233.

35. Autophagy regulation and photodynamic therapy: insights to improve outcomes of cancer treatment / W. K Martins, R. Belotto, M. N Silva, D. Grasso et al. // Frontiers in oncology. - 2021. - Vol. 10. - Article ID 610472.

36. Bar'yakhtar, V. G. The problem of summation over physical states in a theory of interacting spin waves / V. G. Bar'yakhtar, V. N. Krivoruchko, D. A. Yablonsky // Solid state communications. - 1983. - Vol. 46. Is. 8. - P. 613-618.

37. Based Resazurin Assay of Inhibitor-Treated Porcine Sperm / K. Matsuura, W.-H. Wang, A. Ching, Y. Chen, C.-M. Cheng // Micromachines. - 2019. - Vol. 10. Is. 8. - e495.

38. Basic colorimetric proliferation assays: MTT, WST, and resazurin / K. Prabst, H. Engelhardt, S. Ringgeler, H. Hubner // Cell viability assays: methods and protocols. - 2017. - No 1601. - P. 1-17.

39. Bayon-Cordero, L. Application of solid lipid nanoparticles to improve the efficiency of anticancer drugs / L. Bayon-Cordero, I. Alkorta, L. Arana // Nanomaterials. - 2019. - Vol. 9. Is. 3. - e474.

40. Bellamy, L. The infra-red spectra of complex molecules / L. Bellamy. -Springer Science & Business Media, 2013. - XIX, 433 p. - ISBN 978-94-011-6019-3.

41. Benov, L. Photodynamic therapy: current status and future directions / L. Benov // Medical principles and practice. - 2015. - Vol. 24. No Suppl. 1. - P. 14-28.

42. Berki, T. Photo-immunotargeting with haematoporphyrin conjugates activated by a low-power He-Ne laser / T. Berki, P. Nemeth //Cancer Immunology, Immunotherapy. - 1992. - Vol. 35. - P. 69-74.

43. Bioconjugation with maleimides: A useful tool for chemical biology / J. M. J. M. Ravasco, H. Faustino, A. Trindade, P. M. P. Gois // Chemistry-A European Journal. - 2019. - Vol. 25. Is. 1. - P. 43-59.

44. Biological photothermal nanodots based on self-assembly of peptide-porphyrin conjugates for antitumor therapy / Q. Zou, M. Abbas, L. Zhao; S. Li et al. // Journal of the American Chemical Society. - 2017. - Vol. 139. Is.5. - P. 1921-1927.

45. Bonnett, R. Photobleaching of sensitisers used in photodynamic therapy / R. Bonnett, G. Martinez // Tetrahedron. - 2001. - Vol. 57. Is. 47. - P. 9513-9547.

46. Bonnett, R. Photosensitizers of the porphyrin and phthalocyanine series for photodynamic therapy R. Bonnett // Chemical Society Reviews. - 1995. - Vol. 24. Is. 1.

- P. 19-33.

47. Breaking the depth dependence by nanotechnology- enhanced X- ray-excited deep cancer theranostics / W. Fan, W. Tang, J. Lau, Z. Shen et al. // Advanced Materials. - 2019. - Vol. 31. Is. 12. - e1806381.

48. Bright G-Quadruplex nanostructures functionalized with porphyrin lanterns / P. Pathak, W. Yao, K. Delaney Hook, R. Vik et al. // Journal of the American Chemical Society. - 2019. - Vol 141. Is. 32. - P. 12582-12591.

49. Castano, A. P. Mechanisms in photodynamic therapy: part one -photosensitizers, photochemistry and cellular localization / A. P. Castano, T. N. Demidova, M. R. Hamblin // Photodiagnosis and photodynamic therapy. - 2004. - Vol. 1. Is. 4. - P. 279-293.

50. Cell death in photodynamic therapy: From oxidative stress to anti-tumor immunity / C. Donohoe, M. O. Senge, L. G. Arnaut, L. C. Gomes-da-Silva // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. - 2019. - Vol. 1872. Is. 2. -e188308.

51. Chatelain, E. Chagas disease research and development: Is there light at the end of the tunnel? / E. Chatelain //Computational and structural biotechnology journal.

- 2017. - Vol. 15. - P. 98-103.

52. Chen, J. L. Metabolic reduction of resazurin; location within the cell for cytotoxicity assays / J. L. Chen, T. W. J. Steele, D. C. Stuckey //Biotechnology and bioengineering. - 2018. - Vol. 115. Is. 2. - P. 351-358.

53. Chizenga, E. P. Nanotechnology in modern photodynamic therapy of cancer: A review of cellular resistance patterns affecting the therapeutic response / E. P Chizenga, H. Abrahamse // Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12. Is.7. - e632.

54. Chlorin-oligonucleotide conjugates: synthesis, properties, and red light-induced photochemical sequence-specific DNA cleavage in duplexes and triplexes / A. S. Boutorine, D. Brault, M. Takasugi, O. Delgado et al. //Journal of the American Chemical Society. - 1996. - Vol. 118. Is. 40. - P. 9469-9476.

55. Chondroitin sulfate-based nanoparticles for enhanced chemo-photodynamic therapy overcoming multidrug resistance and lung metastasis of breast cancer / X. Shi, X. Yang, M. Liu, R. Wang et al. // Carbohydrate Polymers. - 2021. - Vol. 254. - Article ID 117459.

56. Cline, B. Nanoparticles to mediate X- ray- induced photodynamic therapy and Cherenkov radiation photodynamic therapy / B. Cline, I. Delahunty, J. Xie // Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology. - 2019. - Vol. 11. Is. 2. - e1541.

57. Clinical development and potential of photothermal and photodynamic therapies for cancer / X. Li , J. F Lovell , .J.g Yoon, X. Chen // Nature reviews Clinical oncology. - 2020. - Vol. 17. Is. 11. - P. 657-674.

58. Clinical Pharmacokinetics and Safety of a 10% Aminolevulinic Acid Hydrochloride Nanoemulsion Gel (BF- 200 ALA) in Photodynamic Therapy of Patients Extensively Affected With Actinic Keratosis: Results of 2 Maximal Usage Pharmacokinetic Trials / B. Novak, J. DuBois, O. Chahrour, T. Papusha et al. // Clinical Pharmacology in Drug Development. - 2022. - Vol. 11. Is. 4. - P. 535-550.

59. Clinical practice of photodynamic therapy using talaporfin sodium for esophageal cancer / T. Yano, T. Minamide, K. Takashima,K. Nakajo et al. //Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10 (13). - №. 13. - Article ID 2785.

60. Collins, A. R. The comet assay for DNA damage and repair: principles, applications, and limitations / A. R. Collins //Molecular biotechnology. - 2004. - Vol. 26. Is. 3. - P. 249-261.

61. Combined chemotherapeutic and photodynamic treatment on human bladder cells by hematoporphyrin-platinum (II) conjugates / C. Lottner, R. Knuechel, G. Bernhardt, H. Brunner // Cancer letters. - 2004. - Vol. 203. Is. 2. - P. 171-180.

62. Combining orthogonal reactive groups in block copolymers for functional nanoparticle synthesis in a single step / O. Schäfer, K. Klinker, L. Braun, D. Huesmann et al. // ACS Macro Letters. - 2017. - Vol. 6. Is. 10. - P. 1140-1145.

63. Comet assay measurements: a perspective / T. S. Kumaravel, B. Vilhar, S. P. Faux, A. N. Jha // Cell biology and toxicology. - 2009. - Vol. 25. - P. 53-64.

64. Comparison of a new nanoform of the photosensitizer chlorin e6, based on plant phospholipids, with its free form / L. V. Kostryukova, V. N. Prozorovskiy, N. V. Medvedeva, O. M. Ipatova // FEBS Open Bio. - 2018. - Vol. 8. Is.2. - P. 201-210.

65. Conjugated photosensitizers for imaging and PDT in cancer research / J. C S Simoes, S. Sarpaki, P. Papadimitroulas, B. Theme^ G. Loudos // Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 63. Is. 23. - P. 14119-14150.

66. Cyclotriphosphazene appended porphyrins and fulleropyrrolidine complexes as supramolecular multiple photosynthetic reaction centers: Steady and excited states photophysical investigation / V. S. Nair, Y. Pareek, V. Karunakaran, M. Ravikanth, A. Ajayaghosh // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2014. - Vol. 16. Is.21. - P. 10149-10156.

67. Cytometry in cell necrobiology: analysis of apoptosis and accidental cell death (necrosis) / Z. Darzynkiewicz, G. Juan, X. Li, W. Gorczyca et al. //Cytometry: The Journal of the International Society for Analytical Cytology. - 1997. - Vol.27. Is.1.

- P. 1-20.

68. Cytotoxicity assays: in vitro methods to measure dead cells / T. Riss, A. Niles, R. Moravec, N. Karassina et al. // Assay guidance manual / Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences - Bethesda (MD), 2019.

- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK540958 (дата обращения: 22.11.2022).

69. D^browski, J. M. Reactive oxygen species in photodynamic therapy: mechanisms of their generation and potentiation / J. M. D^browski //Advances in inorganic chemistry. - 2017. - Vol. 70. - P. 343-394.

70. Dai, X. Engineering nanoparticles for optimized photodynamic therapy / X. Dai, T. Du, K. Han // ACS Biomaterials Science & Engineering. - 2019. - Vol. 5. Is 12.

- P. 6342-6354.

71. Daniell, M. D. A history of photodynamic therapy / M. D. Daniell, J. S. Hill // Australian and New Zealand Journal of Surgery. - 1991. - Vol. 61. Is.5. - P. 340-348.

72. Dattner, A. M. From medical herbalism to phytotherapy in dermatology: back to the future / A. M. Dattner // Dermatologic therapy. - 2003. - Vol. 16. Is. 2. - P. 106-113.

73. Demchenko, A. P. Photobleaching of organic fluorophores: quantitative characterization, mechanisms, protection / A. P. Demchenko // Methods and applications in fluorescence. - 2020. - Vol. 8. Is. 2. - e022001.

74. Designing photosensitizers for photodynamic therapy: strategies, challenges and promising developments / M. J. Garland, C. M. Cassidy, D. Woolfson, R. F. Donnelly // Future medicinal chemistry. - 2009. - Vol. 1. Is. 4. - P. 667-691.

75. Detection of the mitochondrial membrane potential by the cationic dye JC-1 in L1210 cells with massive overexpression of the plasma membrane ABCB1 drug transporter / K. Elefantova, B. Lakatos, J. Kubickova, Z. Sulova, A. Breier // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19. Is. 7. - e1985.

76. Devaraj, N. K. The future of bioorthogonal chemistry / N. K. Devaraj // ACS central science. - 2018. - Vol. 4. Is. 8. - P. 952-959.

77. Development of a novel anti-tumor theranostic platform: a near-infrared molecular upconversion sensitizer for deep-seated cancer photodynamic therapy / R. Tian, W. Sun, M. Li, S. Long et al. // Chemical Science. - 2019. - Vol. 10. Is. 43. - P. 10106-10112.

78. Development of chlorin e6-conjugated poly (ethylene glycol)-poly (d, l-lactide) nanoparticles for photodynamic therapy / P. Kumari, S. V. K. Rompicharla, H. Bhatt, B. Ghosh, S. Biswas // Nanomedicine. - 2019. - Vol. 14. Is.7. - P. 819-834.

79. Development of nanotechnology-mediated precision radiotherapy for anti-metastasis and radioprotection / Y. Pan, W. Tang, W. Fan, J. Zhang // Chemical Society Reviews. - 2022. - Vol. 51(23). - P. 9759-9830.

80. Differential Immunomodulatory Effects of Head and Neck Cancer-Derived Exosomes on B Cells in the Presence of ATP / M. Coray, V. Goldi, L. Schmid, L. Benecke et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. Is. 22. - Article ID 14446.

81. Drug delivery systems for phthalocyanines for photodynamic therapy / J. Rak, P. Pouckova, J. Benes, D. Vetvicka // Anticancer research. - 2019. - Vol. 39. Is. 7. - P. 3323-3339.

82. Dual-photosensitizer coupled nanoscintillator capable of producing type I and type II ROS for next generation photodynamic therapy / P.r Sengar, K. Garcia-Tapia, K. Chauhan, A. Jain et al. //Journal of colloid and interface science. - 2019. -Vol. 536. - P. 586-597.

83. Efficient Decrease in Corrosion of Steel in 0.1 M HCl Medium Realized by a Coating with Thin Layers of MnTa2O6 and Porphyrins Using Suitable Laser-Type Approaches / M. Birdeanu, I. Fratilescu, C. Epuran, A. C. Murariu et al. // Nanomaterials. - 2022. - Vol. 12. Is.7. - e1118.

84. EGFR-targeted nanobody functionalized polymeric micelles loaded with mTHPC for selective photodynamic therapy / Y. Liu, L. Scrivano, J. D. Peterson, M. Fens et al. // Molecular pharmaceutics. - 2020. - Vol. 17. Is. 4. - P. 1276-1292.

85. Ehrlich ascites carcinoma / M. Ozaslan, I. D. Karagoz, I. H. Kilic and M. E. Guldur //African journal of Biotechnology. - 2011. - Vol. 10. Is. 13. - P. 2375-2378.

86. Emerging applications of porphyrins and metalloporphyrins in biomedicine and diagnostic magnetic resonance imaging / M. Imran, M. Ramzan, A. K. Qureshi, M. Azhar Khan, M. Tariq // Biosensors. - 2018. - Vol. 8. Is. 4. - e95.

87. Energy transfer and photoluminescence properties in Bi3+ and Eu3+ co-doped ZnGa2O4 / Z. Yang, J. Liao, S. Lai, H. Wu et al. //Materials Express. - 2013. -Vol. 3. Is. 4. - P. 350-354.

88. Enhanced cellular uptake and photodynamic effect with amphiphilic fluorinated porphyrins: The role of sulfoester groups and the nature of reactive oxygen species / B. Pucelik, A. Sulek, A. Drozd, G. Stochel et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21(8). - Article ID 2786.

89. Espinoza-Sanchez, N. A. Role of cell surface proteoglycans in cancer immunotherapy / N. A. Espinoza-Sanchez, M. Goette // Seminars in cancer biology. -2020. - Vol. 62. - P. 48-67.

90. European Commission et al. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes // Off. J. Eur. Union. - 2010. - Т. 50. - P. 33-79.

91. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes / Convention européenne sur la protection des animaux vertébrés utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques: [Strasbourg, 18. III. 1986] // EUR-Lex. - URL: https://eur-lex.europa.eu/eli/convention/1999/575 (дата обращения: 17.09.2022).

92. Experimental conditions that influence the utility of 2' 7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate (DCFH2-DA) as a fluorogenic biosensor for mitochondrial redox status / L. R. de Haan, M. J. Reiniers, L. F. Reeskamp, A. Belkouz et al. //Antioxidants. - 2022. - Vol. 11. Is. 8. - e1424.

93. Exploiting the folate receptor a in oncology / M. Scaranti, E. Cojocaru, S. Banerjee, U. Banerji // Nature reviews clinical oncology. - 2020. - Vol. 17. Is. 6. - P. 349-359.

94. Facile synthesis of peptide-porphyrin conjugates: towards artificial catalase / N. Umezawa, N. Matsumoto, S. Iwama, N. Kato, T. Higuchi //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2010. - Vol 18. Is. 17. - P. 6340-6350.

95. Fairbairn, D. W. The comet assay: a comprehensive review / D. W. Fairbairn, P. L. Olive, K. L. O'Neill // Mutation Research/Reviews in Genetic Toxicology. - 1995. - Vol. 339. Is. 1. - P. 37-59.

96. Flexible synthesis of cationic peptide-porphyrin derivatives for light-triggered drug delivery and photodynamic therapy / R Dondi, E Yaghini, K. M. Tewari, L. Wang et al. // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2016. - Vol 14. Is. 48. - P. 11488-11501.

97. Fluorescence photobleaching analysis for the study of cellular dynamics / N. Klonis, M. Rug, I. Harper, M. Wickham et al. // European Biophysics Journal. -2002. -Vol. 31. - P. 36-51.

98. Folic acid conjugated poly (amidoamine) dendrimer as a smart nanocarriers for tracing, imaging, and treating cancers over-expressing folate receptors / M. Fatima,

A. Sheikh, N. Hasan, A. Sahebkar // European Polymer Journal. - 2022. - Vol 170(32). - e111156.

99. Frackowiak, D. The jablonski diagram / D. Frackowiak // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1988. - Vol. 2. Is. 3. - P. 399-401.

100. Fridovich, I. Oxygen toxicity: a radical explanation / I. Fridovich //The Journal of experimental biology. - 1998. - Т. 201. - №. 8. - С. 1203-1209.

101. Giuntini, F. Synthetic approaches for the conjugation of porphyrins and related macrocycles to peptides and proteins / F. Giuntini, C. M. A. Alonso, R. W. Boyle //Photochemical & Photobiological Sciences. - 2011. - Vol. 10. - P. 759-791.

102. Glycoconjugates of porphyrins with carbohydrates: methods of synthesis and biological activity / D. V. Titov, M. L. Gening, Y. E. Tsvetkov, N. E. Nifantiev // Russian Chemical Reviews. - 2014. - Vol. 83. Is. 6. - e523.

103. Guidelines for cell viability assays / S. Kamiloglu, G. Sari, T. Ozdal, E. Capanoglu //Food Frontiers. - 2020. - Vol. 1. Is.3. - P. 332-349.

104. Guidelines for measuring reactive oxygen species and oxidative damage in cells and in vivo / M. P. Murphy, H. Bayir, V. Belousov, C. J. Chang et al. // Nature Metabolism. - 2022. - Vol. 4. Is. 6. - P. 651-662.

105. Gunaydin, G. Photodynamic therapy for the treatment and diagnosis of cancer-a review of the current clinical status / G. Gunaydin, M. E. Gedik, S. Ayan // Frontiers in Chemistry. - 2021. - Vol. 9. - e686303.

106. Gunaydin, G. Photodynamic therapy - current limitations and novel approaches / G. Gunaydin, M. E. Gedik, S. Ayan // Frontiers in Chemistry. - 2021. -Vol. 9. - P. 691- 697.

107. Hamblin, M. R. Photodynamic therapy for cancer: what's past is prologue / M. R. Hamblin // Photochemistry and Photobiology. - 2020. - Vol. 96(3). - P. 506516.

108. He, L. Recent Progress and Trends in X-ray-Induced Photodynamic Therapy with Low Radiation Doses / L. He, X. Yu, W. Li // ACS nano. - 2022. - Vol. 16. Is.12. - P. 19691-19721.

109. High energy X-ray radiation sensitive scintillating materials for medical imaging, cancer diagnosis and therapy / L. Lu, M. Sun, Q. Lu, T. Wu et al. // Nano Energy. - 2021. - Vol. 79. - e105437.

110. High-resolution X-ray luminescence extension imaging / X. Ou, X. Qin, B. Huang, J. Zan et al. // Nature. - 2021. - Vol. 590. Is.7846. - P. 410-415.

111. Hoare, D. G. A procedure for the selective modification of carboxyl groups in proteins / D. G. Hoare, D. E. Koshland Jr //Journal of the American Chemical Society. - 1966. - Vol. 88. Is.9. - P. 2057-2058.

112. Hydrogel-based patient-friendly photodynamic therapy of oral potentially malignant disorders / X. Wang, Z. Yuan, A. Tao, P. Wang et al. // Biomaterials. - 2022.

- Vol. 281. - Article ID 121377.

113. Immunogenic cell death induced by a new photodynamic therapy based on photosens and photodithazine / V. D. Turubanova, I. V. Balalaeva, T. A Mishchenko, E. Catanzaro et al. // Journal for immunotherapy of cancer. - 2019. - Vol. 7(1). - e350.

114. Improved detection of reactive oxygen species by DCFH-DA: New insight into self-amplification of fluorescence signal by light irradiation / D. Yu, Y. Zha, Z. Zhong, Y. Ruan et al. //Sensors and Actuators B: Chemical. - 2021. - Vol. 339. -Article ID 129878.

115. Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention / H. Zhao, L. Wu, G. Yan, Y. Chen et al. // Signal transduction and targeted therapy. - 2021. - Vol. 6. Is.1. - Article ID 263.

116. Interstrand interactions on DNA duplexes modified by TTF units at the 3' or 5'-ends / S. Pérez-Rentero, I. Gallego, A. Somoza, R. Ferreira et al. // RSC advances.

- 2012. - Vol. 2. Is.10. - P. 4069-4071.

117. Intersystem crossing in charge-transfer excited states / I. R. Gould, J. A. Boiani, E. B. Gaillard, J. L. Goodman // The Journal of Physical Chemistry A. - 2003.

- Vol. 107. Is.18. - P. 3515-3524.

118. Ismail, M. S. Applied photosensitizers classification for clinical photodynamic therapy / M. S. Ismail, H. Weitzel, H. P. Berlien / Laser in der Medizin Laser in Medicine: Vorträge der 11. Tagung der Deutschen Gesellschaft für

Lasermedizin und des 13. Internationalen Kongresses Proceedings of the 13th International Congress Laser 97. - Springer Berlin Heidelberg, 1998. - P. 300-304.

119. Kennedy, J. C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin: IX: basic principles and present clinical experience / J. C. Kennedy, R. H. Pottier, D. C. Pross // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1990. - Vol. 6. Is.1-2. - P. 143-148.

120. Kessel, D. Photodynamic therapy: autophagy and mitophagy, apoptosis and paraptosis / D. Kessel, J. J. Reiners //Autophagy. - 2020. - Vol. 16. Is. 11. - P. 20982101.

121. Khade, R. L. Catalytic and biocatalytic iron porphyrin carbene formation: Effects of binding mode, carbene substituent, porphyrin substituent, and protein axial ligand / R. L. Khade, Y. Zhang //Journal of the American Chemical Society. - 2015. -Vol. 137. Is. 24. - P. 7560-7563.

122. Krammer, B. Vascular effects of photodynamic therapy / B. Krammer // Anticancer research. - 2001. - Vol. 21. Is. 6B. - P. 4271-4277.

123. Kubat, P. Modulation of porphyrin binding to serum albumin by pH / P. Kubat, K. Lang, P. Anzenbacher Jr // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. - 2004. - Vol. 1670. Is. 1. - P. 40-48.

124. LaF 3: Tb 3+ nanoparticles show adaptability to targeted therapy for a safer cancer cell treatment / G. Rafatian, S. J. Zargar, S. Safarian, S. Sadjadpour & N. Mozdoori // Chemical Papers. - 2021. - Vol. 75. - P. 5793-5801.

125. Lang, K. Bioorthogonal reactions for labeling proteins / K. Lang, J. W. Chin // ACS chemical biology. - 2014. - Vol. 9(1). - P. 16-20.

126. Lifetime and diffusion of singlet oxygen in a cell / E. Skovsen, J. W. Snyder, J. D. C. Lambert, P. R. Ogilby // The Journal of Physical Chemistry B. - 2005. - Vol. 109. Is.18. - P. 8570-8573.

127. Lipopolysaccharide neutralizing peptide-porphyrin conjugates for effective photoinactivation and intracellular imaging of Gram-negative bacteria strains / F. Liu, A. S. Y. Ni, Y. Lim, H. Mohanram et al. // Bioconjugate chemistry. - 2012. - Vol. 23. Is. 8. - P. 1639-1647.

128. Lipson, R. L. The photodynamic properties of a particular hematoporphyrin derivative / R. L. Lipson, E. J. Baldes // Archives of dermatology. - 1960. - Vol. 82. Is.4. - P. 508-516.

129. Long-term outcomes of full-fluence and half-fluence photodynamic therapy for chronic central serous chorioretinopathy / B. K. Son, K. Kim, E. S. Kim, S.-Y. Yu //Ophthalmologics - 2019. - Vol. 241. Is. 2. - P. 105-115.

130. Lu, D. Carbon-based materials for photodynamic therapy: A mini-review / D. Lu, R. Tao, Z. Wang //Frontiers of Chemical Science and Engineering. - 2019. -Vol. 13. - P. 310-323.

131. Maharjan, P. S. Singlet oxygen, photodynamic therapy, and mechanisms of cancer cell death / P. S. Maharjan, H.K. Bhattarai / /Journal of Oncology. - 2022. - Vol. 2022. - e7211485.

132. Malatesti, N. Porphyrin-based cationic amphiphilic photosensitisers as potential anticancer, antimicrobial and immunosuppressive agents / N. Malatesti, I. Munitic, I. Jurak // Biophysical reviews. - 2017. - Vol. 9. Is. 2. - P. 149-168.

133. Measuring reactive oxygen and nitrogen species with fluorescent probes: challenges and limitations / B. Kalyanaraman, V. Darley-Usmar, K. J. A. Davies, P. A. Dennery et al. // Free radical biology and medicine. - 2012. - Vol. 52. Is. 1. - P. 1-6.

134. Mechanisms for tuning engineered nanomaterials to enhance radiation therapy of cancer / S. Clement, J. M. Campbell, W. Deng, A. Guller et al. // Advanced Science. - 2020. - Vol. 7. Is. 24. - e2003584.

135. Mechanisms of photodynamic killing of cancer cells by photodithazine / R. Alzeibak, N. N. Peskova, O. M. Kutova, S. Shanwar, I. V. Balalaeva // Opera Medica et Physiologica. - 2021. - Vol. 8. Is. 1. - P. 51-61.

136. Mehraban, N. Developments in PDT sensitizers for increased selectivity and singlet oxygen production / N. Mehraban, H. S. Freeman // Materials. - 2015. -Vol. 8. Is. 7. - P. 4421-4456.

137. Metal-based photosensitizers for photodynamic therapy: the future of multimodal oncology? / S. A. McFarland, A. Mandel, R. Dumoulin-White, G. Gasser // Current opinion in chemical biology. - 2020. - Vol. 56. - P. 23-27.

138. Metalloporphyrins in medicine: From history to recent trends / M. Mollaeva, E. Nikolskaya, M. Sokol, M. Chirkina //ACS Applied Bio Materials. - 2020. - Vol. 3. Is. 12. - P. 8146-8171.

139. Methionine, tryptophan, and histidine oxidation in a model protein, PTH: mechanisms and stabilization / J. A. Ji, B. Zhang, W. Cheng, Y. J. Wang // Journal of pharmaceutical sciences. - 2009. - Vol. 98. Is.12. - P. 4485-4500.

140. Meulemans, J. Photodynamic therapy in head and neck cancer: indications, outcomes, and future prospects / J. Meulemans, P. Delaere, V. Vander Poorten // Current opinion in otolaryngology & head and neck surgery. - 2019. - Vol. 27(2). - P. 136-141.

141. Mfouo-Tynga, I. Cell death pathways and phthalocyanine as an efficient agent for photodynamic cancer therapy / I. Mfouo-Tynga, H. Abrahamse // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. - Vol. 16. Is. 5. - P. 10228-10241.

142. Miller, M. A. Mechanisms and morphology of cellular injury, adaptation, and death / M. A. Miller, J. F. Zachary // Pathologic basis of veterinary disease / Edited by J. F. Zachary. - 6th ed. - St Louis, MO: Elsevier, 2017. - P. 2-43.

143. Mitochondrial membrane potential / L. D. Zorova, V. A. Popkov, E. Y. Plotnikov, D. N. Silachev // Analytical biochemistry. - 2018. - Vol. 552. - P. 50-59.

144. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 / L. Galluzzi, I. Vitale, S. A Aaronson, J. M Abrams et al. // Cell Death & Differentiation. - 2018. - Vol. 25. Is. 3. - P. 486-541.

145. Molecular mechanisms of radiation-induced cancer cell death: a primer / J. Sia, R. Szmyd, E. Hau, H. E. Gee // Frontiers in cell and developmental biology. -2020. - Vol. 8. - e 41.

146. Mono- and tri- cationic porphyrin-monoclonal antibody conjugates: photodynamic activity and mechanism of action / K. Smith, N. Malatesti, N. Cauchon, D. Hunting et al. // Immunology. - 2011. - Vol. 132. Is. 2. - P. 256-265.

147. Morales-Rojas, H. A porphyrin C-nucleoside incorporated into DNA / H. Morales-Rojas, E. T. Kool //Organic Letters. - 2002. - Vol. 4. Is. 25. - P. 4377-4380.

148. Multifunctional Porous Microspheres Based on Peptide-Porphyrin Hierarchical Co- Assembly / Q. Zou, L. Zhang, X. Yan, A. Wang et al. // Angewandte Chemie. - 2014. - Vol. 126. Is. 9. - P. 2398-2402.

149. Nakamoto, K. Infrared and Raman spectra of inorganic and coordination compounds. Part B: applications in coordination, organometallic, and bioinorganic chemistry. - John Wiley & Sons, 2009. - 400 p. - ISBN 978-0-471-74493-1.

150. Nanocomposites for X-ray photodynamic therapy / Z. Gadzhimagomedova, P. Zolotukhin, O. Kit , D. Kirsanova, A. Soldatov // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21. Is 11. - №. 11. - e4004.

151. Nanomaterials for deep tumor treatment / D. Y. Kirsanova, Z. M. Gadzhimagomedova, A. Y. Maksimov, A. V. Soldatov // Mini Reviews in Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 21. Is. 6. - P. 677-688.

152. Nanomaterials to relieve tumor hypoxia for enhanced photodynamic therapy / C. Zhang, W.-J. Qin, X.-F. Bai & X.-Z. Zhang // Nano Today. - 2020. - Vol. 35. - Article ID 100960.

153. Nanoscintillator-mediated X-ray induced photodynamic therapy for deep-seated tumors: from concept to biomedical applications / W. Sun, Z. Zhou, G. Pratx, X. Chen, H. Chen // Theranostics. - 2020. - Vol. 10. Is. 3. - P. 1296-1318. нет

154. New applications of photodynamic therapy in biomedicine and biotechnology / K. Plaetzer, M. Berneburg, T. Kiesslich, T. Maisch // BioMed Research International. - 2013. - Vol. 2013. - Article ID 161362.

155. New modalities for challenging targets in drug discovery / E. Valeur, S. M. Gueret, H. Adihou, R. Gopalakrishnan et al. // Angewandte Chemie International Edition. - 2017. - Vol. 56. Is. 35. - P. 10294-10323.

156. Niculescu, A. G. Photodynamic therapy - an up-to-date review / A.G. Niculescu, A.M. Grumezescu //Applied Sciences. - 2021. - Vol. 11(8). - Article ID 3626.

157. NIR photosensitizers activated by y-glutamyl transpeptidase for precise tumor fluorescence imaging and photodynamic therapy / Y. Chen, X. Zhao, T. Xion, J. Du // Science China Chemistry. - 2021. - No. 64. - P. 808-816.

158. Novel photosensitizer p-mannose-conjugated chlorin e6 as a potent anticancer agent for human glioblastoma U251 cells / Y. Shinoda, K. Kujirai, K. Aoki, M. Morita et al. // Pharmaceuticals. - 2020. - Vol. 13. Is.10. - e316.

159. O'Connor, A. E. Porphyrin and nonporphyrin photosensitizers in oncology: preclinical and clinical advances in photodynamic therapy / A. E. O'Connor, W. M. Gallagher, A. T. Byrne // Photochemistry and photobiology. - 2009. - Vol. 85. Is. 5. -P. 1053-1074.

160. O2-loaded pH-responsive multifunctional nanodrug carrier for overcoming hypoxia and highly efficient chemo-photodynamic cancer therapy / Z. Xie, X. Cai, C. Sun, S. Liang // Chemistry of Materials. - 2018. - Vol. 31. Is.2. - P. 483-490.

161. Oleinick, N. L. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: what, where, why, and how / N. L. Oleinick, R. L. Morris, I. Belichenko // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2002. - Vol. 1. Is. 1. - P. 1-21.

162. Optical windows for head tissues in near- infrared and short- wave infrared regions: Approaching transcranial light applications / S. Golovynskyi, I. Golovynska, L. I. Stepanova, O. I. Datsenko et al. // Journal of biophotonics. - 2018. -Vol. 11. Is. 12. - e201800141.

163. Ostanska, E. The potential of photodynamic therapy in current breast cancer treatment methodologies / E. Ostanska, D. Aebisher, D. Bartusik-Aebisher // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2021. - Vol. 137. - e111302.

164. Palladium porphyrin complexes for photodynamic cancer therapy: Effect of porphyrin units and metal / J. Deng, H. Li, M. Yang, F. Wu //Photochemical & Photobiological Sciences. - 2020. - Vol. 19(7). - P. 905-912.

165. Peptide- modulated self- assembly of chromophores toward biomimetic light- harvesting nanoarchitectonics / Q. Zou, K. Liu, M. Abbas, X. Yan // Advanced Materials. - 2016. - Vol. 28. Is. 6. - P. 1031-1043.

166. Peptide-tetrapyrrole supramolecular self-assemblies: state of the art / P. Dognini , C. R. Coxon, W. A. Alves, F. Giuntini // Molecules. - 2021. - Vol. 26. Is. 3. -e693.

167. Photobleaching / A. Diaspro, G. Chirico, C. Usai, P. Ramoino, and J. Dobrucki // Handbook of biological confocal microscopy. - Boston, MA: Springer, 2006. - P. 690-702.

168. Photodynamic therapy for the treatment of periocular squamous cell carcinoma in horses: a pilot study / E. A. Giuliano, I. MacDonald, D. L. McCaw, T. J. Dougherty et al. // Veterinary Ophthalmology. - 2008. - Vol.1. - P. 27-34.

169. Photodynamic therapy in cancer treatment-an update review / A. F. dos Santos, D.R. Queiroz de Almeida, L. Ferreira Terra, M. S. Baptista, L. Labriola // Journal of cancer metastasis and treatment. - 2019. - Vol. 5. - e25.

170. Photodynamic therapy in superficial basal cell carcinoma treatment / I. O. de Albuquerque, J. Nunes, J. P. F. Longo, L. A. Muehlmann, R. B. Azevedo //Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2019. - Vol. 27. - P. 428-432.

171. Photodynamic therapy review: principles, photosensitizers, applications, and future directions / J. H Correia, J. A. Rodrigues, S. Pimenta, T. Dong, Z. Yang // Pharmaceutics. - 2021. - Vol 13. Is. 9. - e1332.

172. Photodynamic therapy: A compendium of latest reviews / J. F. Algorri , M. Ochoa , P. Roldán-Varona, L. Rodríguez-Cobo, J. M. López-Higuera // Cancers. - 2021. - Vol. 13. Is 17. - e4447.

173. Photodynamic therapy: photosensitizers and nanostructures / A. Escudero, C. Carrillo-Carrion, M. C. Castillejos, E. Romero-Ben et al. // Materials Chemistry Frontiers. - 2021. -Vol. 5(10). - P. 3788-3812.

174. Photodynamic treatment of endodontic polymicrobial infection in vitro / J. L. Fimple, C. R. Fontana, F. Foschi, K. Ruggiero // Journal of endodontics. - 2008. -Vol. 34. Is. 6. - P. 728-734.

175. Photodynamic-based combinatorial cancer therapy strategies: Tuning the properties of nanoplatform according to oncotherapy needs / C. Chen, C. Wu, X. Zhu, Y. Wu et al. // Coordination Chemistry Reviews. - 2022. - Vol. 461. - e214495.

176. Photoimmunotherapy: treatment of animal tumors with tumor-specific monoclonal antibody-hematoporphyrin conjugates / D. Mew, C. K. Wat, G. H. Towers, J. G. Levy // Journal of immunology. - 1983. - Vol. 130. Is. 3. - P. 1473-1477.

177. Photophysical and photochemical properties of potential porphyrin and chlorin photosensitizers for PDT / E. Zenkevich, E. Sagun, V. Knyukshto, A. Shulga et al. // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1996. - Vol. 33. Is. 2. -P. 171-180.

178. Photophysics and photochemistry of photodynamic therapy: fundamental aspects / K. Plaetzer, B. Krammer, J. Berlanda, F. Berr, T. Kiesslich // Lasers in medical science. - 2009. - Vol. 24. - P. 259-268.

179. Photosensitizers for photodynamic therapy / M. Lan, S. Zhao, W. Liu, C. Lee et al. //Advanced healthcare materials. - 2019. - Vol. 8. Is.13. - e1900132.

180. Photosensitizers in antibacterial photodynamic therapy: An overview / J. Ghorbani, D. Rahban, S. Aghamiri, A. Teymouri, A. Bahador // Laser therapy. - 2018.

- Vol. 27. Is. 4. - P. 293-302.

181. Phototoxic effects of lysosome-associated genetically encoded photosensitizer KillerRed / E. O. Serebrovskaya, A. P. Ryumina, M. E. Boulina, M. V. Shirmanova et al. // Journal of biomedical optics. - 2014. - Vol. 19. Is. 7. - e071403.

182. Pinault, N. Homogeneous catalysts based on water-soluble phosphines / N. Pinault, D. W. Bruce // Coordination chemistry reviews. - 2003. - Vol. 241. Is. №. 1-2.

- P. 1-25.

183. Polydopamine nanoparticle as a multifunctional nanocarrier for combined radiophotodynamic therapy of cancer / X. Yu, X. Tang, J. He, X. Yi et al. // Particle & Particle Systems Characterization. - 2017. - Vol. 34. Is. 2. - e1600296.

184. Polylactide-based block copolymeric micelles loaded with chlorin e6 for photodynamic therapy: in vitro evaluation in monolayer and 3D spheroid models / P. Kumari , S. Jain, B. Ghosh, V. Zorin, S. Biswas // Molecular Pharmaceutics. - 2017. -Vol. 14. Is. 11. - P. 3789-3800.

185. Porphyrin conjugated with serum albumins and monoclonal antibodies boosts efficiency in targeted destruction of human bladder cancer cells / P. M. R. Pereira, J. J Carvalho, S. Silva, J. A. S. Cavaleiro et al. // Organic & biomolecular chemistry. - 2014. - Vol. 12. Is. 11. - P. 1804-1811.

186. Porphyrin substituted phosphoramidites: new building blocks for porphyrin-oligonucleotide syntheses / M. Balaz, A. E. Holmes, M. Benedetti, G. Proni, N. Berova // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2005. - Vol. 13. Is 7. - P. 24132421.

187. Porphyrin-and porphyrinoid-based covalent organic frameworks (COFs): From design, synthesis to applications / M. Chen, H. Li, C. Liu, J. Liu //Coordination Chemistry Reviews. - 2021. - Vol. 435. - e213778.

188. Porphyrin- based nanostructures for cancer theranostics: Chemistry, fundamentals and recent advances / M. Qindeel, S. Sargazi, S. M. Hosseinikhah, A. Rahdar // ChemistrySelect. - 2021. - Vol. 6(48). - P. 14082-14099.

189. Porphyrins in photodynamic therapy-a search for ideal photosensitizers / S. K. Pushpan, S. Venkatraman, V. G. Anand, J. Sankar et al. // Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents. - 2002. - Vol. 2. Is. 2. - P. 187-207.

190. Potential of photodynamic therapy based on sugar-conjugated photosensitizers / H. Kataoka, H. Nishie, M. Tanaka, M. Sasaki et al. // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10. Is. 4. - e841.

191. Progress in the development of nanosensitizers for X-ray-induced photodynamic therapy / X.-D. Ren, X.-Y. Hao, H.-C. Li, M. R. Ke et al. // Drug Discovery Today. - 2018. - Vol. 23. Is. 10. - P. 1791-1800.

192. Pucelik, B. Bacteriochlorins and their metal complexes as NIR-absorbing photosensitizers: Properties, mechanisms, and applications / B. Pucelik, A. Sulek, J. M. D^browski // Coordination Chemistry Reviews. - 2020. - Vol. 416. - e213340.

193. Pyrrole-based photosensitizers for photodynamic therapy—a Thomas Dougherty award paper G. I. Vargas-Zuniga, H. S. Kim, M. Li, J. L. Sessler, J. S. Kim et al. // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2021. - T. 25. - №. 09. - C. 773793.

194. Pyrzynska, K. Porphyrins as Chelating Agents for Molecular Imaging in Nuclear Medicine / K. Pyrzynska, K. Kilian, M. P^gier // Molecules. - 2022. - Vol. 27. Is. 10. - e3311.

195. Railkar, R. Photodynamic therapy in the treatment of bladder cancer: past challenges and current innovations / R. Railkar, P.K. Agarwal // European urology focus. - 2018. - Vol. 4 (4). - P. 509-511.

196. Randomized trial to assess the addition of interferon alpha 2a to fluorouracil and leucovorin in advanced colorectal cancer / M. T. Seymour, M. L. Slevin, D. J. Kerr, D. Cunningham // Br J Cancer. - 1996. - Vol 14(8). - P. 2280-2288.

197. Rational Design of IR820- and Ce6- Based Versatile Micelle for Single NIR Laser-Induced Imaging and Dual- Modal Phototherapy / X. Hu, H. Tian, W. Jiang, A. Song et al. // Small. - 2018. - Vol. 14. Is. 52. - e1802994.

198. Reaction-based fluorescent probes for the detection and imaging of reactive oxygen, nitrogen, and sulfur species / L. Wu, A. C. Sedgwick, X. Sun, S. D. Bull et al. // Accounts of chemical research. - 2019. - Vol. 52. Is. 9. - P. 2582-2597.

199. Reactive oxygen species: Role in carcinogenesis, cancer cell signaling and tumor progression / F. L. Sarmiento-Salinas, A. Perez-Gonzalez, A. Acosta-Casique, A. Ix-Ballote et al. // Life Sciences. - 2021. - Vol. 284. - Article ID 119942.

200. Reactive oxygen species-induced lipid peroxidation in apoptosis, autophagy, and ferroptosis / L.-J. Su, J.-H. Zhang, H. Gomez, R. Murugan et al. // Oxidative medicine and cellular longevity. - Vol. 2019. - Article ID 5080843.

201. Recent Advances in Mesoporous Silica Nanoparticle-Mediated Drug Delivery for Breast Cancer Treatment / R. Rani, P. Malik, S. Dhania, T. K. Mukherjee // Pharmaceutics. - 2023. - Vol. 15. Is. 1. - e227.

202. Recent advances in nanoparticle carriers for photodynamic therapy / G. Yi, S. Hong, J. Son, J. Yoo et al. // Quantitative imaging in medicine and surgery. - 2018. -Vol. 8. Is. 4. - P. 433-443.

203. Recent progress in near infrared light triggered photodynamic therapy / K. Deng, C. Li, S. Huang, B. Xing et al. // Small. - 2017. - Vol. 13. Is. 44. - Article ID 1702299.

204. Recent progress of hypoxia-modulated multifunctional nanomedicines to enhance photodynamic therapy: opportunities, challenges, and future development / Y.

Sun, D. Zhao, G. Wang, Y. Wang et al. // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2020. - Vol. 10. Is. 8. - P. 1382-1396.

205. Resonant X-ray enhancement of the Auger effect in high-Z atoms, molecules, and nanoparticles: potential biomedical applications / A. K Pradhan, S. N. Nahar, M. Montenegro, Y. Yu et al. // The Journal of Physical Chemistry A. - 2009. -Vol. 113. Is. 45. - P. 12356-12363.

206. Resorufin-based responsive probes for fluorescence and colorimetric analysis / L. Tian, H. Feng, Z. Dai, R. Zhang //Journal of Materials Chemistry B. -

2021. - Vol. 9. Is. 1. - P. 53-79.

207. Revisiting the Resazurin-Based Sensing of Cellular Viability: Widening the Application Horizon / D. Lavogina, H. Lust, M. Tahk, T. Laasfeld et al. //Biosensors. -

2022. - Vol. 12. Is.4. - e196.

208. Robertson, C. A. Photodynamic therapy (PDT): a short review on cellular mechanisms and cancer research applications for PDT / C. A. Robertson, D. H. Evans, H. Abrahamse //Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2009. - Vol. 96. Is.1. - P. 1-8.

209. ROS-responsive cyclodextrin nanoplatform for combined photodynamic therapy and chemotherapy of cancer / D. Jia, X. Ma, Y. Lu, X. Li et al. //Chinese Chemical Letters. - 2021. - Vol. 32. Is.1. - P. 162-167.

210. Scintillating nanoparticles as energy mediators for enhanced photodynamic therapy / A. Kamkaew, F. Chen, Y. Zhan, R. L. Majewski, W. Cai // ACS nano. - 2016.

- Vol. 10. Is. 4. - P. 3918-3935.

211. Singlet Oxygen In Vivo: It Is All about Intensity / S. Hackbarth, R. Islam, V. Subr, T. Etrych, J. Fang // Journal of Personalized Medicine. - 2022. - Vol. 12. Is. 6.

- e891.

212. Sivandzade, F. Analysis of the mitochondrial membrane potential using the cationic JC-1 dye as a sensitive fluorescent probe / F. Sivandzade, A. Bhalerao, L. Cucullo //Bio-protocol. - 2019. - Vol. 9. Is. 1. - e3128.

213. Sokolova, N. V. Recent advances in the Cu (i)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition: focus on functionally substituted azides and alkynes / N. V. Sokolova, V. G. Nenajdenko // RSC Advances. - 2013. - Vol. 3. Is. 37. - P. 16212-16242.

214. Sprumont, D. The Helsinki Declaration and the law: An international and comparative analysis / D. Sprumont, S. Girardin, T. Lemmens // History and theory of human experimentaion-the declaration of helsinki and modern medical ethics / eds. A. Frewer, U. Schmidt. - Franz Steiner Verlag, 2007. - P. 223-252.

215. Superoxide dismutase as multipotent therapeutic antioxidant enzyme: Role in human diseases / P. Saxena, K. Selvaraj, S. K. Khare, N. Chaudhary // Biotechnology Letters. - 2022. - Vol. 44(1). - P. 1-22.

216. Supramolecular control of singlet oxygen generation / A. Kashyap, E. Ramasamy, V. Ramalingam, M. Pattabiraman // Molecules. - 2021. - Vol. 26. Is. 9. -e2673.

217. Synthesis and applications of porphyrin-biomacromolecule conjugates / P. Pathak, M. A. Zarandi, X. Zhou, J. Jayawickramarajah // Frontiers in Chemistry. -2021. - Vol.9. - e764137.

218. Synthesis of hydrophilic conjugated porphyrin dimers for one-photon and two-photon photodynamic therapy at NIR wavelengths / M. Balaz, H. A. Collins, E. Dahlstedt, H. L. Anderson // Organic & biomolecular chemistry. - 2009. - Vol. 7. Is. 5. - P. 874-888.

219. Synthesis of mono-, di-and triporphyrin building blocks by click chemistry for photodynamic therapy application / A. M. Gazzali, L. Colombeau, P. Arnoux, H. A Wahab //Tetrahedron. - 2017. - Vol. 73. Is. 5. - P. 532-541.

220. Systematic review and meta-analysis of in vitro anti-human cancer experiments investigating the use of 5-aminolevulinic acid (5-ALA) for photodynamic therapy / Y. Shinoda, D. Kato, R. Ando, H. Endo // Pharmaceuticals. - 2021. - Vol. 14. Is. 3. - e229.

221. Targeted delivery of chlorin e6 via redox sensitive diselenide-containing micelles for improved photodynamic therapy in cluster of differentiation 44-

overexpressing breast cancer / C. Feng, D. Zhu, L. Chen, Y. Lu et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2019. - Vol. 10. - e369.

222. Targetted phototherapy with sensitizer-monoclonal antibody conjugate and light / H. W. Pogrebniak, W. Matthews, C. Black, A. Russo, et al. // Surgical oncology. - 1993. - Vol. 2. Is. 1. - P. 31-42.

223. Tewari, K. M. Chemical approaches for the enhancement of 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy and photodiagnosis / K. M. Tewari, I. M. Eggleston // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2018. - Vol. 17. Is. 11. -P. 1553-1572.

224. The development and characterisation of porphyrin isothiocyanate-monoclonal antibody conjugates for photoimmunotherapy / R. Hudson, M. Carcenac, K. Smith, L. Madden et al. // British journal of cancer. - 2005. - Vol. 92. Is. 8. - P. 14421449.

225. The staudinger ligation / C. Bednarek, I. Wehl, N. Jung, U. Schepers, S. Brase // Chemical reviews. - 2020. - Vol. 120. Is.10. - P. 4301-4354.

226. The systematic review and meta-analysis of X-ray detective rate of Kashin-Beck disease from 1992 to 2016 / X. Wang, Y. Ning, A. Liu, X. Qi // BMC Musculoskeletal Disorders. - 2019. - Vol. 20. Is.1. - P. 1-9.

227. The use of alternative strategies for enhanced nanoparticle delivery to solid tumors / M. Izci, C. Maksoudian, B. B. Manshian, S. J. Soenen // Chemical reviews. -2021. - Vol. 121. Is. 3. - P. 1746-1803.

228. Tian, M. Fluorescent probes for the visualization of cell viability / M. Tian, Y. Ma, W. Lin // Accounts of Chemical Research. - 2019. - Vol. 52. Is. 8. - P. 21472157.

229. TiO 2 and its composites as promising biomaterials: a review / N. Kumar, N. S. Chauhan, A. Mittal, S. Sharma // Biometals. - 2018. - Vol. 31. Is. 2 - P. 147-159.

230. Trafficking of a single photosensitizing molecule to different intracellular organelles demonstrates effective hydroxyl radical-mediated photodynamic therapy in the endoplasmic reticulum / R. C. Gilson, R. Tang, K. S. Gautam, D. Grabowska et al. // Bioconjugate chemistry. - 2019. - Vol.30. Is. 5. - P. 1451-1458.

231. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer / G. von Minckwitz, C.-S. Huang, M. S. Mano, S. Loibl et al. // New England Journal of Medicine. - 2019. - Vol. 380(7). - P. 617-628.

232. Treatment of head and neck cancer with photodynamic therapy with redaporfin: a clinical case report / L. L. Santos, J. Oliveira, E. Monteiro, J. Santos et al. // Case Reports in Oncology. - 2018. - Vol. 11 (3). - P. 769-776.

233. Tsolekile, N. Porphyrin as diagnostic and therapeutic agent / N. Tsolekile, S. Nelana, O. S. Oluwafemi // Molecules. - 2019. - Vol. 24. Is. 14. - e2669.

234. Two Different Multiple Photosynthetic Reaction Centers Using Either Zinc Porphyrinic Oligopeptide-Fulleropyrrolidine or Free-Base Porphyrinic Polypeptide-Li+@ C60 Supramolecular Complexes / N. Solladie, S. Fukuzumi, K. Ohkubo, F. D'Souza et al. // ECS Journal of Solid State Science and Technology. - 2020. - Vol. 9. Is. 6. - e061026.

235. Ultra-fast triplet-triplet-annihilation-mediated high-lying reverse intersystem crossing triggered by participation of nn*-featured excited states / Y. Luo, K. Zhang, D. Zhenming, P. Chen et al. // Nature Communications. - 2022. - Vol. 13. Is. №. 1. - e6892.

236. Use of maleimide-thiol coupling chemistry for efficient syntheses of oligonucleotide-enzyme conjugate hybridization probes / S. S. Ghosh, P. M. Kao, A. W. McCue, H. L. Chappelle // Bioconjugate chemistry. - 1990. - Vol. 1. Is. 1. - P. 71-76.

237. Vakifahmetoglu-Norberg, H. The role of mitochondria in metabolism and cell death / H. Vakifahmetoglu-Norberg, A. T. Ouchida, E. Norberg // Biochemical and biophysical research communications. - 2017. - Vol. 482. Is. 3. - P. 426-431.

238. Validation of an automatic comet assay analysis system integrating the curve fitting of combined comet intensity profiles / G. Dehon, L. Catoire, P. Duez, P. Bogaerts, J. Dubois // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2008. - Vol. 650. Is. 2. - P. 87-95.

239. Versatile conjugated polymer nanoparticles for high-resolution O2 imaging in cells and 3D tissue models / R. I. Dmitriev, S. M. Borisov, H. Dussmann, S. Sun et al. //ACS nano. - 2015. - Vol. 9. Is. 5. - P. 5275-5288.

240. Versatile Nanodrugs Containing Glutathione and Heme Oxygenase 1 Inhibitors Enable Suppression of Antioxidant Defense System in a Two- Pronged Manner for Enhanced Photodynamic Therapy / H. Zhong, P.-Y. Huang, P. Yan, P.-L. Chen et al. // Advanced Healthcare Materials. - 2021. - Vol. 10. Is. 19. - e2100770.

241. Waghorn, P. A. Radiolabelled porphyrins in nuclear medicine / P. A. Waghorn // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. - 2014. - Vol. 57. Is. 4. - P. 304-309.

242. Wang, K. An update in clinical utilization of photodynamic therapy for lung cancer / K. Wang, B. Yu, J. L. Pathak //Journal of Cancer. - 2021. - Vol. 12(4). -C. 1154-1160.

243. Wang, M. X-Ray Phosphors and Scintillators / M. Wang, Y. Liu // Phosphor Handbook. - CRC Press, 2022. - P. 547-590.

244. X-ray induced photodynamic therapy (PDT) with a mitochondria-targeted liposome delivery system / X. Gu, C. Shen, H. Li, E. M. Goldys, W. Deng // Journal of nanobiotechnology. - 2020. - Vol. 18. Is. 1. - e87.

245. X-ray scintillator Gd2O2S: Tb3+ materials obtained by a rapid and cost-effective microwave-assisted solid-state synthesis / I. P. Machado, V. C. Teixeira, C. C. Santos Pedroso, H. F. Brito // Journal of Alloys and Compounds. - 2019. - Vol. 777. -P. 638-645.

246. X-ray-activated persistent luminescence nanomaterials for NIR-II imaging / P. Pei, Y. Chen, C. Sun, Y. Fan et al. // Nature Nanotechnology. - 2021. - Vol. 16. Is. 9. - P. 1011-1018.

247. X-ray-induced singlet oxygen activation with nanoscintillator-coupled porphyrins / A. L. Bulin, C. Truillet, R. Chouikrat, F. Lux //The Journal of Physical Chemistry C. - 2013. - Vol 117. Is. 41. - P. 21583-21589.

248. Yoon, I. Advance in photosensitizers and light delivery for photodynamic therapy / I. Yoon, J. Z. Li, Y. K. Shim // Clinical endoscopy. - 2013. - Vol. 46. Is.1. -P. 7-23.

249. Zheng, D. J. Recent progress in the development of small-molecule fluorescent probes for the detection of hydrogen peroxide / D. J. Zheng, Y. S Yang, H. L. Zhu // TrAC Trends in Analytical Chemistry. - 2019. - Vol. 118. - P. 625-651.

250. Zilgalvis, P. The European Convention on Human Rights and Biomedicine: Competition for the Declaration of Helsinki? // Forschungsfreiheit und Forschungskontrolle in der Medizin/Freedom and Control of Biomedical Research: Zur geplanten Revision der Deklaration von Helsinki/The Planned Revision of the Declaration of Helsinki. - Springer Berlin Heidelberg, 2000. - P. 261-271.

251. ZnGa2O4:Cr : a new red long-lasting phosphor with high brightness / A. Bessiere, S. Jacquart, K. Priolkar, A. Lecointre et al. // Optics express. - 2011. - Vol. 19. Is. 11. - P. 10131-10137.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ИК-спектр полиэтиленимина

0.00

0,01

ATR Units 0.02 0.03

_i_i_

0,04

0.05

1731.32 1689.19 1631.BS 1395.58 1349.97 1296.32 1240.78 1200.88 1179.06 1144.84 1091.29 1044.80 990.50 960.16 943.98 895.49 862.55 842.92 800.15 691.34

1ЧХ01ГЭИЯ HOHOÁOMÁHlH9UHHIMEHdlH9LTHieHtr dlM9U0->IH

9 ЛШГЛЖОГИсШ

8SI

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ИК-спектр фолиевой кислоты

9э/13d

0.00

0.05 _i_

ATR Units 0.10 _i_

0.15

0.20 _i_

3357.86 3289.77

2949.21 2840.76

1655.52 1572.27

1465.81 1387.73 1355.12 1311.33 1161.79 1113.58 1051.09 929.03

715.05

403.09

99/IHd ЕН01НИЭ dlM9U0->IH

J ЗИНЗЖСЖИсШ

ATR Units 0.10 _i_

3383.42

2954.55 2917.28 2848.83

1658.13 1574.75

1472.62 1463.38 1389.87 1366,06

1263.14 1229,91 1164.17 1105,37 1040,26

952,71 923,43 729,92 719,73

Vdia/99/IHd 13НОХНИО diM9U0->iH tí лшглжогисш

ATR Units

00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25

Vd/Vdia/99/IHd енохниэ diM9U0->iH

3 ЯИНЯЖОШЫП

Z91

ATR Units

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20

3354.05

- 3285.16

2950.19

2846.60

- 1650.61

1569.06

1472.16

1389.89

1313.21

1111.96

~~— 1058.13

- 816.51

- 711.53

n3/VJ/Vdia/99/I3d енохниэ diM9uo->iH

Ж ЯИНЯЖОГИ«Ш