Системные и топические маркеры сосудистого ремоделирования при артериальной гипертонии (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Родионова Лариса Владимировна

• Родионова Лариса Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Родионова Лариса Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИСТЕМНЫХ И ТОПИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Метод определения сердечно-сосудистого риска. Шкалы, применяемые для расчета рисков. Инструментальные методы определения сосудистого ремоделирования

1.2 Роль адипокинов при АГ

1.3 Роль трансформирующего фактора роста (31 (ТСР-|31) и васкуло-эндотелиального фактора роста А (УЕОБ-А) при АГ

1.4 Роль матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9) и их тканевых ингибиторов (Т1МР-2, Т1МР-1) при АГ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика групп обследованных

2.2 Иммуноферментный анализ

2.3 Метод полимеразной цепной реакции

2.4 Экспериментальное исследование. Морфологические методы исследования

2.5 Статистический анализ результатов

2.6 Методы машинного обучения

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика пациентов

3.2 Результаты неинвазивной ЭхоКГ, ультразвукового метода определения деформации миокарда (2Б81хат), ЭКГ

3.3 Содержание адипокинов (лептина, резистина, адипонектина)

в сыворотке крови

3.4 Содержание трансформирующего фактора роста (31 (TGF-J31) и васкуло-эндотелиального фактора роста A (VEGF-A) в сыворотке крови

3.5 Содержание матриксных металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, их тканевых ингибиторов TIMP-2 и TIMP-1 и варианты однонуклеотидных замен ММР-2 -1306 С/Т, ММР-9 -1562 С/Т

3.6 Содержание матриксных металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, их тканевых ингибиторов TIMP-2 и TIMP-1 при экспериментальном моделировании АГ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее распространенных факторов риска, определяющих устойчивые показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [32]. В РФ частота встречаемости АГ - от 41,6 % у женщин до 45,4 % у мужчин в возрасте 24 - 64 лет [50]. Особую популяцию среди лиц с АГ составляет возрастной контингент до 50 лет или лица молодого возраста при отсутствии значимого поражения органов-мишеней, особенностей профиля АД, частого сочетания с нарушениями углеводного, пуринового, липидного и иных видов обменов [51, 54, 125, 135]. Доказано, что неблагоприятный фенотип АГ в сочетании с факторами метаболического риска даже при невысоких цифрах АД способствует ускорению поражения органов-мишеней, раннему возникновению сердечно-сосудистых индексных событий и сахарного диабета. Среди гормонов висцеральной жировой ткани или адипокинов в каскаде сердечно-сосудистого ремоделирования при АГ ведущая роль принадлежит лептину [75]. Менее изученным и явно перспективным направлением исследования адипокиновой регуляции сосудистого ремоделирования при АГ является определение роли адипонектина и резистина, тесно взаимосвязанных с процессами нейгуморальной активации.

Развитию эндотелиальной дисфункции при АГ в виде клинически обозначенных нарушений эндотелиозависимых вазомоторных реакций на местном и системном уровнях предшествует дисрегуляция процессов внутри-и межклеточного окружения с участием матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов и их тканевых ингибиторов. Изменения контрактильного клеточного фенотипа гладких миоцитов сосудов на пролиферативный реализуются с участием трансформирующего тканевого фактора роста (31 (ТОГ-|31) и его сигнальных путей в ответ на активацию РААС и избыточный синтез ангиотензина II типа. Кроме того, при АГ меняется баланс в системе синтеза

васкуло-эндотелиального фактора роста A (VEGF-A). Возможно, как его избыточное содержание, так и дефицит концентрации, ведет к ухудшению выживаемости эндотелиальных клеток, сокращению числа терминальных артериол, капилляров и потере контроля над АД.

Согласно современным представлениям, интенсивность и глубина процессов клеточного и тканевого ремоделирования при АГ имеет генетически-детерминированный характер, связанный с накоплением пула точечных мутаций минорных аллелей генов. Представляет интерес изучение взаимосвязи между процессами сосудистого ремоделирования при АГ и дисбалансом в состоянии цинксодержащих эндопептидаз или матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов, контролирующих локальный внеклеточный протеолиз соединительнотканых белков экстрацеллюлярного матрикса [92].

Таким образом, поиск значимых системных и топических маркеров сосудистого ремоделирования становится приоритетной задачей при АГ в отсутствии клинически обозначенных поражений органов-мишеней. С этой позиции оценка степени сердечно-сосудистого риска, раннего прогнозирования неблагоприятных исходов и определения своевременных корригирующих мероприятий относится к актуальным проблемам здравоохранения.

Цель исследования: дать оценку диагностической значимости системных и топических маркеров сердечно-сосудистого ремоделирования при АГ для выявления поражения органов-мишеней и степени сердечнососудистого риска у лиц молодого возраста.

Задачи исследования:

1. Установить степень сердечно-сосудистого риска у лиц условно здоровой популяции и пациентов с АГ с применением шкал SCORE и глобальной оценки при учете поражения органов-мишеней согласно данным ЭКГ, трансторакальной и спекл-ЭХОКГ. Разработать компьютеризированную программу по оценке сердечно-сосудистого риска.

2. Определить содержание матриксных металлопротеиназ 2 и 9, их

тканевых ингибиторов 2 и 1, лептина, резистина, адипонектина, трансформирующего фактора роста 01, васкуло-эндотелиального фактора роста А в сыворотке крови обследуемых лиц.

3. Изучить частоту встречаемости вариантов однонуклеотидных замен в генах матриксных металлопротеиназ ММР-2-1306 С/Т и ММР-9-1562 С/Т.

4. Определить особенности морфологических изменений и характер ремоделирования церебральных сосудов и аорты при экспериментальном моделировании артериальной гипертонии. Оценить содержание матриксных металлопротеиназ ММР-2, ММР-9 и их тканевых ингибиторов Т1МР-2, Т1МР-1 в сосудистой стенке церебральных артерий и аорты.

5. Выявить корреляцию между содержанием системных и топических маркеров ремоделирования сосудов и факторами сердечно-сосудистого риска у лиц с АГ.

Новизна исследования:

Впервые определено, что при развитии системного сосудистого ремоделирования у молодых лиц с АГ без значимого поражения органов-мишеней отмечается дисрегуляция активности матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов, что проявляется в повышении их содержания, а также ингибитора Т1МР-1.

Установлено, что у лиц молодого возраста при АГ доминирует системный гормональный дисбаланс жировой ткани, о чем свидетельствует повышение содержания лептина, резистина и снижение адипонектина. Для данных лиц характерно повышение содержания васкулоэндотелиального фактора роста А, который напрямую связан с толщиной эпикардиальной жировой ткани и показателями глобальной продольной деформации левого желудочка (ЛЖ). Указанные процессы сосудистой дисфункции наиболее значимо прослеживаются у курящих лиц с АГ и МС.

Впервые показано, что независимо от варианта наследования носительство аллели Т в гене ММР-9 с.-1562 С>Т (гя3918242) связано с наличием АГ, причем частота однонуклеотидных замен в этом гене возрастает

у лиц моложе 40 лет с более высокой степенью относительного сердечнососудистого риска.

На основе комплексной оценки факторов сердечно-сосудистого риска с применением методов машинного обучения разработана компьютеризированная программа, позволяющая в автоматическом режиме вычислить кардиваскулярный риск и предложить индивидуализированный набор рекомендаций по его коррекции.

При экспериментальном моделировании АГ в патологически измененных мелких пиальных артериях и аорте установлен дисбаланс в содержании ММР-9, ММР-2. Нарушение тканевого обмена характеризовалось снижением содержания в пиальных артериях и аорте ингибитора Т1МР-2, а также увеличением в аорте ингибитора Т1МР-1, что подтверждает приоритетный вклад соединительнотканного метаболизма в поражение сосудов головного мозга и аорты при АГ.

Теоретическая и практическая значимость

Приведенные в работе систематизированные данные о молекулярно-клеточных механизмах формирования сосудистого ремоделирования у лиц с АГ являются существенным дополнением к современным представлениям о механизмах развития сердечно-сосудистой патологии. Результаты исследования состояния матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов необходимы для уточнения роли соединительнотканного дисметаболизма при АГ.

Установленное значимое носительство аллели Т в гене ММР-9 е.-1562 С>Т (гя3918242) при АГ для лиц моложе 40 лет с более высокой степенью сердечно-сосудистого риска и женщин с наличием метаболического синдрома может быть использовано в программах персонализированной предиктивной диагностики и профилактики, как у лиц с ССЗ, так и у их кровных родственников.

Применение разработанной ЭВМ-программы-консультанта в широкой клинической практике упрощает расчет сердечно-сосудистого риска и выбор

индивидуализированных рекомендаций, направленных на его коррекцию. Оценка толщины эпикардиального жира и определение глобальной деформации и скорости деформации миокарда у пациентов с АГ позволит выявить начальные патологические изменения у лиц молодого возраста с АГ 1-2 степени без наличия признаков поражения органов-мишеней.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для комплексной оценки ССР у пациентов молодого возраста с АГ без поражения органов-мишеней помимо традиционных шкал следует использовать дополнительные критерии: толщину эпикардиального жира, глобальную систолическую функцию и скорость деформации миокарда ЛЖ. Для них характерен адипокиновый дисбаланс с повышением содержания лептина, резистина и снижением показателей адипонектина в сыворотке крови. Вклад адипонектина и резистина в ССР имеет разнонаправленный характер, о чем свидетельствуют отрицательные взаимосвязи между показателями: массы тела, объема талии (ОТ), индекса курящего человека, уровня триглицеридов (ТГ) и содержанием адипонектина и, напротив, положительные между содержанием резистина, индексом курящего человека, толщиной эпикардиального жира.

2. В развитие раннего поражения органов-мишеней при АГ значительный вклад вносит соединительнотканный дисбаланс. На что указывает обнаруженное при экспериментальном моделировании АГ повышение содержания ММР-9 в аорте, и как 9-й, так и 2-й ее изоформ в пиальных артериях животных на фоне снижения активности тканевого ингибитора 2 типа в обоих сосудистых бассейнах при изолированном повышении Т1МР-1 в аорте.

3. В процессах ремоделирования органов-мишеней при АГ имеют значение изменения содержания УЕСР-А и ММР-9. Установлены положительные взаимосвязи между показателями УЕСР-А, увеличением толщины эпикардиальной жировой ткани и снижением глобальной

продольной деформации ЛЖ с прямыми корреляционными взаимодействиями с уровнем ММР-9.

4. Частота встречаемости однонуклеотидных замен в гене ММР-9 с.-1562С>Т (rs3918242) зависит от наличия АГ. У лиц моложе 40 лет присутствие аллели Т сопряжено с более высокой степенью ССР, в то время как в группе лиц старше 40 лет такая зависимость отсутствует. При доминантной (CT+TTvsCC) и сверхдоминантной (CC+TTvsCT) моделях наследования носительство аллели Т незначительно связано с риском развития АГ, а при рецессивной модели (TTvsCC+CT) наследования риск развития заболевания почти трехкратно повышается, что имеет значение для проведения генетического скрининга у кровных родственников лиц с АГ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системные и топические маркеры сосудистого ремоделирования при артериальной гипертонии (клинико-экспериментальное исследование)»

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на: World Life science conference (China, Beijing, November 1-3, 2016), 7th International Conference on heart disease in the cold climate zone and 2th Sino-Russian Young Scholars International Academic Conference on Cardiovascular Disease (China, Harbin, July 14-17, 2016), 8th Sino-Russian International medicine Symposium (China, Harbin, July 14-17, 2016), 9th Sino-Russian International medicine Symposium (China, Harbin, July 13-16, 2017), 3th Sino-Russian Young Scholars International Academic Conference on Cardiovascular Disease (China, Harbin, July 13-16, 2017), Российском национальном конгрессе кардиологов (Россия, г. Санкт-Петербург, 21-23 октября, 2021), XIV Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония 2018: на перекрестке мнений» (Россия, г. Москва, 2018); I съезде терапевтов Дальневосточного федерального округа (Владивосток, 8-9 июня, 2017), XVI Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием (Россия, г. Владивосток, 10 октября, 2019), II Российско-Тихоокеанской конференции по компьютерным технологиям и приложениям, ДВФУ (RPC-2017) (Россия, Владивосток, 25-29 сентября, 2017), симпозиуме «Инновационные молекулярно-диагностические технологии в клинической медицине» (Россия, Владивосток, 14 сентября, 2017),

симпозиуме «Особенности проведения методики ИФА и интерпретация результатов», ЦНИЛ ТГМУ (Россия, Владивосток, 29 марта, 2017), конференции «Методика проведения и анализ данных ИФА» на заседании ЦНИЛ ТГМУ (Россия, г. Владивосток, 24 ноября, 2016), XVIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Россия, Владивосток, 19 апреля, 2017), XIX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Россия, г. Владивосток, 18 апреля, 2018), XX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Россия, г. Владивосток, 26 апреля, 2019), конкурсе молодых ученых XIII Тихоокеанского медицинского конгресса с международным участием (14-15 сентября, 2016), слете молодых ученых «Медицина. Инновации. Первые шаги в науке» в рамках VIII Дальневосточного фестиваля студентов и молодежи медицинских вузов с международным участием «Моя Земля - моя Россия» (Владивосток, 27 апреля, 2017), полуфинале программы «УМНИК» : проект «Система прогнозирования персонифицированной оценки сердечно-сосудистого риска» (Россия, г. Владивосток, 26 сентября, 2017), краевом постоянно действующем семинаре по функциональной диагностике (Россия, г. Владивосток, 17 октября, 2019).

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, из них 4 статьи -в рецензируемых медицинских журналах, рекомендованных ВАК, 2 входят в МБЦ «Scopus» и «Web of Science», 2 публикации в международных изданиях, цитируемых в «Scopus» и «Web of Science». Зарегистрированы: база данных «Возрастные показатели липидограммы здоровых лиц, проживающих на территории Приморского края». Патенты, рацпредложения - свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2017616430 от 07.06.2017, программа-консультант «Расчет фатального исхода сердечнососудистых заболеваний». Издано учебное пособие (с грифом УМО, с грифом

ДВ РУМЦ) «Возможности лабораторной диагностики при артериальной гипертонии», Владивосток: Медицина ДВ, 2019. - 92 с.

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации

Автор проводила оценку клинического состояния, анализ анкетирования, результатов лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов с АГ и без АГ, принимавших участие в исследовании. Диагноз АГ выставлен в соответствии с принятыми критериями. Автором самостоятельно произведен забор крови для исследования в соответствии со стандартами, освоены и проведены иммуноферментный анализ и генетические методы исследования: выделение ДНК из препаратов крови, методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования, иммуногистохимический анализ. Полученные данные были систематизированы и статистически обработаны.

Разработаны и оформлены два внедрения в практическое здравоохранение и одно в учебный процесс: электронная программа-консультант «Расчет фатального исхода сердечно-сосудистых заболеваний», инновационная образовательная технология «Расчет фатального исхода сердечно-сосудистых заболеваний» (кейс-задания).

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 127 печатных листах, диссертационная работа содержит 16 таблиц и 4 рисунка, 51 отечественный источник литературы и 86 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

СИСТЕМНЫХ И ТОПИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ СОСУДИСТОГО

РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Метод определения сердечно-сосудистого риска. Шкалы, применяемые для расчета рисков. Инструментальные методы определения сосудистого ремоделирования

Основу борьбы с ССЗ составляет концепция высокого риска их развития, которая направлена на выявление людей с высокой вероятностью развития заболеваний сердечно-сосудистой системы с последующим осуществлением профилактических мероприятий.

В настоящее время существует 8 повсеместно и часто используемых в клинической практике шкал для прогнозирования сердечно-сосудистого риска, а именно - Framingham, SCORE, ASSIGN - SCORE, QRISK I & QRISK II, PROCAM, Pooled Cohort Studies Equations, CUORE, Globorisk [52].

В ряде шкал, в частности Framingham, SCORE, ASSIGN-SCORE, QRISK I & QRISK II, PROCAM, Pooled Cohort Studies Equations, CUORE, Globorisk учитывают лишь общие показатели (пол, возраст, САД, статус курения, ОХ, ЛПНП, ЛПВП, наличие СД, семейный анамнез, индекс массы тела, прием антигипертензивных препаратов, наличие хронических заболеваний). Только Pooled Cohort Studies Equations учитывает рассовую принадлежность, a QRISK I & QRISK II - этническую предрасположенность.

С 2003 года в Европе рекомендовано пользоваться системой оценки риска SCORE, разработанной на основании результатов когортных исследований, проведенных в 12 европейских странах, включая Россию, с участием 205 178 пациентов, из которых 7 934 умерли от ССЗ в течение периода наблюдения. Разработаны две модификации шкалы: для стран с

высоким и низким риском ССЗ, в России принято пользоваться шкалой SCORE с высоким риском ССЗ.

Недооценка риска при использовании шкалы SCORE может быть вероятна в следующих ситуациях:

1. Малоподвижный образ жизни, наличие ожирения (повышение относительного риска при избыточной массе тела у молодых пациентов выражено сильнее, чем у лиц старшего возраста).

2. Неблагоприятные социальные условия, социальная изоляция, стресс, у представителей национальных меньшинств.

3. Наличие СД повышает в 5 раз риск у женщин и в 3 раза у мужчин по сравнению с рассчитанным по шкале SCORE, а также гипергликемия натощак и/или нарушение толерантности к глюкозе, неудовлетворяющее критериям диагноза диабет, также увеличивают риск.

4. Низкий уровень ЛПВП или ano А, повышенный уровень ТГ, фибриногена, гомоцистеина, апоВ и Лп(а), семейная гиперхолестеринемия, повышенный уровень СРБ.

5. Бессимптомные пациенты с доклиническими признаками атеросклероза (атеросклеротическая бляшка/утолщение комплекса интима-медиа при дуплексном сканировании брахиоцефальных и сонных артерий).

6. Сниженная функция почек.

7. Семейный анамнез раннего начала ССЗ (у мужчин <55 лет, у женщин < 65 лет) увеличивает риск в 1,7 раза у женщин и в 2 раза у мужчин.

Риск может быть ниже установленного по шкале SCORE в случае очень высокого уровня ЛПВП, либо наличия долгожителей в семье (90 лет и выше).

Своевременная и точная оценка сердечно-сосудистого риска, несомненно, важна для определения дальнейшей тактики ведения пациента, выбора немедикаментозных и медикаментозных корректирующих мероприятий.

Однако шкала SCORE не содержит многие признанные в отечественных рекомендациях по АГ 2020 года маркеры, определяющие риск у лиц с АГ,

такие как, например, частота сердечных сокращений, уровень мочевой кислоты, включенные в шкалу глобальной оценки сердечно-сосудистого риска, и учитывающую также другие позиции. Помимо общепризнанных факторов за персонификацию риска могут отвечать и другие маркеры, такие как: адипокины, факторы роста, матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы, требующие дальнейшего детального изучения.

Для выявления поражения сердца и сосудов при АГ используются ЭКГ, ЭХОКГ и УЗИ брахиоцефальных артерий, а также определение артериальной жесткости по каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны и пульсовому давлению (у пожилых пациентов). Одним из перспективных методов, дающих возможность судить о диастолической дисфункции сердца при АГ, является ультразвуковой метод определения деформации миокарда (2-D strain), позволяющий количественно оценить степень изменения длины или деформацию миокарда во время сердечного цикла, дать характеристику механической функции миокарда.

При 2-D strain отслеживаются длины объекта в результате движения в пространстве по сравнению с его изначальным состоянием. В миокарде такие изменения происходят в трех направлениях: продольном, радиальном, циркулярном. Важна не только разница между исходной и конечной инотропной функцией, но и её преобразование в каждый момент времени сокращения сердца, что называется мгновенным стрейном. Практическое значение имеет скорость деформации (англ. strain rate), то есть изменение движения миокарда за определенный промежуток времени, с целью выявления патологии биомеханики миокарда на ранних этапах [2]. В отличие от тканевого доплера и смежных с ним методик, результат не зависит от угла сканирования. Двухмерное изображение миокарда состоит из множества различных по эхогенности участков, образующих характерную «пятнистость» и обладающих уникальными ультразвуковыми характеристиками, позволяющими дифференцировать отдельные сегменты ЛЖ между собой. В основе 2-D стрейна лежит алгоритм, отслеживающий движение каждого

отдельного эхогенного пятна на протяжении всего сердечного цикла, что делает возможным оценить направление и скорость движения сегментов миокарда, включающих в себя анализируемые пятна. Изменения, наблюдаемые при АГ в ходе проведения 2-0 стрейна у лиц молодого возраста, освещены недостаточно широко, но имеются данные, что у больных гипертонической болезнью с нормальной фракцией выброса ЛЖ регистрируется снижение показателей глобальной систолической максимальной деформации миокарда ЛЖ [3, 126]. Другие авторы также описывают в своих работах снижение продольной деформации миокарда ЛЖ, но при манифестной АГ [12, 72]. Согласно работе Гусевой В. П. и соавторов [16] у лиц в популяционной выборке от 55 до 84 лет наличие АГ увеличивало риск снижения глобальной систолической продольной деформации ЛЖ в 1,6 раза независимо от пола, возраста, индекса массы тела и массы миокарда; снижение параметров деформации при недостаточном контроле АД отражает начальное снижение систолической функции ЛЖ и может рассматриваться как один из потенциальных механизмов популяционного риска сердечнососудистых исходов при АГ [53].

Таким образом, учитывая имеющиеся данные, методика 2-0 стрейна является перспективной, но мало изученной в отношении лиц молодого возраста с АГ и требует дальнейшей проработки.

1.2 Роль адипокинов при АГ

Артериальное ремоделирование характеризуется изменением структуры и функции сосудистой стенки, влияя на глобальную гемодинамику и провоцируя нарушение функции эндотелия, что в свою очередь вызывает раннее поражение органов-мишеней, таких как головной мозг, сердце, почки, сосуды глаз. Развитие АГ в молодом и зрелом возрасте - важный предиктор «преждевременного старения» сосудистой стенки и всего организма [37]. Основную роль в контроле АД играют артерии сопротивления [86], к которым

относятся артернолы и капилляры, их ремоделирование называют ранней манифестацией поражения органов-мишеней.

В развитие сосудистой дисфункции дополнительный вклад вносят гормоны жировой ткани, или адипокины, при участии некоторых из них происходят такие процессы, как вырабатывание инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии и др. [19].

Одним из наиболее изученных адипокинов является лептин - 167-аминокислотный полипептид. Лептин считается одним из ключевых факторов, способствующих повышению АД у пациентов с ожирением. Снижение содержания гормона в крови вызывает голод, активизирует пищевое поведение. Наряду с регуляцией пищевого поведения и активацией симпатической нервной системы (СНС), лептин регулирует метаболизм инсулина и глюкозы. Способность лептина оказывать влияние на синтез и секрецию инсулина доказывает взаимосвязь гормона и с другими звеньями регуляции АД. Переизбыток инсулина в свою очередь усиливает реабсорбцию воды и натрия в почках, увеличивает тонус адренорецепторов и тонус сосудистой стенки. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия вызывают повышение продукции в печени липопротеинов очень низкой плотности, богатых триглицеридами, с последующим формированием атерогенной дислипопротеинемии [84].

Установлено, что повышение уровня лептина также усиливает активность трансформирующего фактора роста-ß в почках, что способствует развитию гломерулосклероза и хронической болезни почек. Получены данные о способности лептина усиливать продукцию оксида азота эндотелием, что приводит к вазодилятации, однако при хронической гиперлептинемии этот эффект нивелируется активацией СНС и усилением симпато-адреналовых реакций, повышающих АД [34].

Sierra-Johnson J. и соавт. выявили, что у пациентов с повышенным уровнем лептина возрастает риск развития инсульта и инфаркта. Так, у женщин с максимальными уровнями лептина (более 23,5 нг/мл) вероятность

наличия инсульта в анамнезе достоверно увеличивалась в 3,2 раза по сравнению с группой, демонстрирующей меньшее содержание гормона в сыворотке крови (менее 9 нг/мл). У мужчин с максимальной концентрацией лептина (более 7,5 нг/мл) вероятность наличия инсульта возрастала недостоверно, лишь в 1,37 раза по сравнению с группой с меньшей концентрацией адипокина (менее 2,8 нг/мл). Высокие уровни лептина ассоциировались с повышением риска инфаркта миокарда, как у мужчин, так и у женщин - в 3,16 и 3,96, однако, эти ассоциации не зависели от наличия АГ [107].

Предполагается, что лептин оказывает на СНС как прямое (в центральной нервной системе выявлены специфические трансмембранные рецепторы к данному веществу), так и опосредованное стимулирующее действие (высокие уровни лептина усиливают выработку таких активирующих нейромедиаторов, как меланоцитстимулирующий гормон, нейропептид У и кортикотропин-рилизинг-фактор). Кроме того, лептин может увеличивать периферический вазоконстрикторный ответ на норадреналин. В свою очередь, активация СНС сопровождается рядом изменений сосудистой стенки. Изменения в стенке сосудов при АГ включают ремоделирование (утолщение стенки с уменьшением внутреннего диаметра сосудов), развитие эндотелиальной дисфункции и нарушение вазодилятаторного ответа на эндогенные и экзогенные стимулы. Данные изменения в сосудах приводят к развитию ишемии миокарда, инсульта, поражению других органов-мишеней, в частности почек за счет нефроангиосклероза [34].

Лептин вызывает гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов, стимулирует синтез профибротических цитокинов и усиливает проатерогенный потенциал плазмы крови. Кроме того, лептин может увеличивать избыточную жесткость сосудов, внося вклад в патогенез АГ и поражение органов-мишеней [67].

Следующее доказательство прессорных эффектов лептина получено в результате исследований трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих лептин

в печени. Эти мыши продемонстрировали 10-кратное увеличение содержания лептина в плазме и снижение массы тела. Несмотря на снижение массы тела, которое, как предполагалось, понизит АД, трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие лептин, показали более высокое АД в отличие от нетрансгенных сородичей. Для подтверждения возможной взаимосвязи активности гормона и СНС исследователями был поставлен эксперимент с проведением альфа-адренергической или ганглионарной блокады, результатом которого стало установление одновременного снижения как лептина, так и АД [105].

Однако в другом исследовании показано, что значения скорости распространения пульсовой волны имеют прямую корреляцию с показателями АД и традиционными факторами риска (уровнем АД, мужским полом, значением общего холестерина и индекса массы тела), но не с содержанием лептина в сыворотке крови [82].

Таким образом, на сегодняшний день несмотря на многолетнюю историю изучения лептина в контексте связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями получены неоднозначные данные, в связи с чем требуется дальнейшее изучение данного гормона в аспекте связи с АГ и развитием сосудистого ремоделирования.

Другим важным адипокином при АГ является адипонектин. В исследовании Jung D. Н. и соавт., включившем 1553 здоровых лиц, наблюдаемых в течение 8 лет, проводили двухэтапную оценку уровня адипонектина и определяли наличие взаимосвязи с АГ. Отмечено, что у мужчин с низким уровнем адипонектина АГ развивалась чаще, чем у мужчин с нормальным уровнем адипонектина, в 1,5 раза при нормальном весе и в 2 раза при ожирении. Тогда как у женщин низкий уровень адипонектина был связан с развитием АГ только в постменопаузе и при наличии ожирения [109].

Ангиопротективные свойства адипонектина соотносят с возможностью торможения воспалительных процессов в сосудистой стенке за счет способности связываться в зоне воспаления с клетками, подвергшимися

апоптозу. Есть доказательства его способности тормозить процессы атеросклероза. При гиперхолестеринемии и гипергликемии увеличивается активность эндотелиальной синтазы оксида азота с последующим избыточным синтезом N0 и накоплением в крови мощного окислителя пероксинитрита. Адипонектин обладает способностью влиять на процессы гиперактивации этой синтазы и вторично уменьшать возможность дестабилизации атеросклеротических бляшек [56]. В настоящее время появляются исследования, доказывающие необходимость индивидуализированной оценки содержания адипонектина при том или ином сердечно-сосудистом риске. Установлено, что содержание адипонектина, так же как и лептина, различается у мужчин и женщин [19].

Учеными проведены метаанализы исследований с включением 30003500 человек с оценкой уровня адипонектина в 2000-2002 гг., а затем, спустя 10 лет, с поправкой на пол, возраст, расу, наличие жировой ткани и АГ и распределением содержания адипонектина по квартилям. Результатом стало определение связи высоких концентраций адипонектина и последующих, в том числе фатальных, сердечно-сосудистых событий [106]. При этом изменения сопряжены с более тяжелыми проявлениями у мужчин, но более высокой смертностью у женщин [121].

Напротив, другие исследователи отмечают положительное воздействие адипонектина на метаболизм и изменения в сосудах. Так, данный гормон благотворно влияет на процессы, происходящие при метаболическом синдроме: снижается уровень свободных жирных кислот, увеличивается чувствительность тканей к инсулину, уменьшается выраженность гипергликемии, замедляются процессы атеросклероза и эндотелиальной дисфункции в сосудах, уменьшается концентрация медиаторов воспаления.

Таким образом, выявлены определенные противоречия в регуляторных эффектах адипонектина и его содержании при АГ. С одной стороны, не вызывает сомнения его положительный кардиопротективный эффект, реализуемый на уровне замедления процессов сосудистого ремоделирования,

с другой стороны, ряд исследований свидетельствует о возможности участия адипонектина в инициации и прогрессировании сосудистой дисфункции при АГ.

Менее изученным адипокином является резистин, который секретируется пре- и адипоцитами. Резистин, или адипоцитспецифический секреторный фактор (ADSF/FIZZ3) - это пептид, состоящий из 114 аминокислотных остатков, принадлежит к семейству цистеинсодержащих С-терминальных доменовых белков, называемых резистинподобными (resistmlike molecules, RELM) или FIZZ молекулами, вовлеченными в процессы воспаления. Ген резистина локализуется на хромосоме 19р13.3 [19].

В эксперименте установлена связь между избыточной экспрессией гена резистина в адипоцитах абдоминальной жировой ткани и развитием у мышей метаболических нарушений в виде ожирения и СД. Существуют доказательства роли резистина в развитии дислипидемии и возрастании уровня холестерина ЛПНП [70]. Также установлено его повышенное содержание у пациентов с АГ [70, 120]. Помимо жировых клеток, макрофагов и моноцитов, резистин также продуцируется непосредственно кардиомиоцитами и может оказывать влияние на состояние экстрацеллюлярного матрикса миокарда [114].

В исследовании С. Menzaghi и соавт. получены данные, свидетельствующие о связи резистина с избыточной экспрессией ряда цитокинов, а именно интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8 и ФНО-альфа, что следует соотнести с развитием системного воспаления и вовлечением сосудистой стенки [124].

В экспериментах in vitro было показано, что резистин участвует в активации синтеза эндотелина-1, факторов адгезии на клетках сосудистого эндотелия и одновременно снижает экспрессию эндотелиальной N0-синтетазы и уровень оксида азота [100, 111, 132].

В исследовании Смирновой Е. Н. и соавторов установлено, что у пациентов с АГ, как с ожирением, так и без него, наблюдалась

гиперрезистинемия, причем были получены достоверные корреляции уровня резистина с величинами систолического и диастолического АД [43]. Другие ученые указывают на роль резистина как независимого фактора поражения периферических артерий при его избыточном содержании в сыворотке крови у пациентов с АГ [76]. В недавних исследованиях выявлено, что уровень резистина в сыворотке крови наряду с СРБ значительно повышался у пациентов с АГ и ИБС [98].

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об участии резистина в стимуляции воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, позволяя судить о его вкладе в поражение органов-мишеней при АГ и о возможности использования в качестве маркера этого поражения [58, 120].

1.3 Роль трансформирующего фактора роста Р1 (ТСР-Р1) и васкуло-эндотелиального фактора роста А (УЕСР-А) при АГ

Трансформирующий фактор роста [31 (ТСР-[31) - секретируемый полипептид с молекулярной массой 5,5 к Да, включающий до 50 аминокислотных остатков; структурно на 30 % повторяет гомологию эпидермального ростового фактора. Представители семейства трансформирующих ростовых факторов бета впервые были описаны в 1978 году. Данный цитокин участвует в процессах иммунного ответа, остеогенеза, адипогенеза, регенерации ткани, дифференциации и пролиферации клеток. Экспериментальные исследования указывают на участие ТОР-(31 в эмбриональном васкулогенезе. Нарушение сигнальных путей, связанных с активностью рецептора ТСР-[31, служит основой ряда сосудистых расстройств - геморрагий, легочной гипертензии и неоваскуляризации при онкогенезе [10].

Установлена повышенная экспрессия мРНК ТОГ-|31 при АГ, особенно ярко выраженная при наличии микроальбуминурии и гипертрофии миокарда левого желудочка [17, 88].

Результаты исследования Швангиразде Т. А. и колл. показали наличие тесной связи между повышением в сыворотке крови ТФР-|31 с процессами неоваскулогенеза, липидным дисметаболизмом, изменением нормальной геометрии сердца при наличии ожирения, СД и ИБС. Гипотетически его высокая концентрация может влиять на возникновение хронической сердечной недостаточности и сосудистых катастроф при ИБС [49]. В то же время, обнаружены взаимосвязи между пониженным содержанием ТСГ-|3 и высоким сердечно-сосудистым риском у пациентов с тяжелой нефропатией и СД 2 типа [8].

Выявлено, что уровень воспалительных маркеров, включая С-реактивный белок, ФНО-а и ТСР-[31 у больных с АГ и МС был значительно выше, чем у пациентов без МС [41].

Существуют исследования, показавшие связь между повышением содержания ТСР-[31 в сыворотке крови у пациентов с АГ и МС и потерей эластичности аорты согласно данным неинвазивной аортографии в виде увеличения индекса ригидности, индекса аугментации и возрастания скорости пульсовой волны [48].

Трансформирующий фактор роста рассматривается в качестве наиболее важного регулятора выработки эндотелина в сосудистой стенке - одного из ключевых факторов в цепи событий развития эндотелиальной дисфункции и неблагоприятного исхода сердечно-сосудистых заболеваний [30].

Васкуло-эндотелиальный фактор роста (УЕСГ) представляет собой гепаринсвязывающий гомодимерный гликопротеид с молекулярной массой 45 кДа. Семейство факторов УЕСГ состоит из УЕСБ-А, УЕСБ-В, УЕСБ-С, УЕСГ-Б и плацентарного фактора роста [112].

УЕСБ-А был открыт первым, он лучше изучен и является широко распространенным объектом исследований. Ген УЕСБ-А локализован в 6-й хромосоме, белок УЕСБ-А кодируется 7-м экзоном [115]. УЕСБ-А играет ведущую роль в регуляции ангиогенеза. Синтез этого фактора активируется в условиях гипоксии за счет увеличения периода полураспада матричной мРНК

от 3 до 8 раз, а также за счет усиления транскрипции гена. В образовании васкулоэндотелиального фактора принимают участие активированные макрофаги, эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. При длительно существующей ишемии происходит накопление как самого фактора, так и мРНК, что доказывает наличие обратной связи между возникновением ишемии и синтезом УЕОБ [6]. Увеличение концентрации УЕОБ может приводить к нарушению микроциркуляторных процессов на фоне уменьшения вазодилатирующего и антитромбогенного потенциалов эндотелия вследствие его повреждения [33].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Родионова Лариса Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, Н. О. Характеристика экспрессии сосудистого эидотелиального фактора роста и интенсивности десквамации эндотелиальных клеток у пациентов с синдромом нетиреоидной патологии на фоне артериальной гипертензии и абдоминального ожирения / Н. О. Абрамова, Н. В. Пашковская // Клин, медицина Казахстана. - 2013. - Т. 4, № 30. - С. 37-41.

2. Алехин, М. Н. Ультразвуковые методы оценки деформации миокарда и их клиническое значение / М. Н. Алехин. - М. : Издательский дом Видар-М, 2012.-88с.

3. Алехин, М. Н. Эхокардиографическая оценка деформации миокарда левого желудочка методом автоматического функционального изображения у больных гипертонической болезнью / М. Н. Алехин, Л. В. Зверева, Т. Ю. Полякова // Кремлевская медицина: клин, вестн. - 2014. - Вып. 1. - С. 52-55.

4. Бабанов, С. А. Актуальность и перспективы оценки биомаркеров эндотелиальной дисфункции при вибрационной болезни и ее сочетании с артериальной гипертензией / С. А. Бабанов, P.A. Бараева // Управление качеством мед. помощи. -2017. - №1-2. - С. 48-52.

5. Балицкая, О. П. Методика определения оценки качества жизни больных с АГ / О. П. Балицкая, М. А. Артемчук, А. И. Коваль // В1сник морфологи. - 2016. - № 9 (25). - С. 49-51.

6. Борзилова, Ю.А. Васкулоэндотелиальные факторы роста (VEGF): роль и место в патологических процессах / Ю. А. Борзилова, Л. А. Болдырева,

И. В. Шлык // Вестн. офтальмологии. - 2016. - № 4. - С. 98-103.

7. Визир, В. А. Взаимосвязь плазменных маркеров деградации экстрацеллюлярного матрикса с поражением органов-мишеней при гипертонической болезни / В. А. Визир, И. Н. Волошина // Укр. кардиол. журн. -2011. - № 5. - С.45-50.

8. Влияние ангиотензина II и трансформирующего фактора роста (3 на сердечно-сосудистые заболевания и поражение почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Т. А. Швангирадзе, И. 3. Бондаренко, Е. А. Трошина [и др.] // Ожирение и метаболизм. -2019. - Т. 16, № 3. - С. 55-61.

9. Гиперурикемия и ее корреляты в российской популяции (результаты эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ) / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, Г. В. Артамонова [и др.] // Рацион, фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - Т. 10, № 2. -С. 153-159.

10. Гомазков, О. А. Васкулярные ростовые факторы в патогенезе гипертензивных состояний / О. А. Гомазков // Кардиоваскул. терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, № 3-1. - С. 93-103.

11. Губарева, Е.Ю. Фактор роста эндотелия сосудов в качестве потенциального маркера субклинического поражения органов, опосредованного артериальной гипертонией / Е. Ю. Губарева, И. В. Губарева // Сибирский мед. журн. - 2019. - Т. 34, № 3. - С. 40-44.

12. Дзяк, Г. В. Особенности деформации и ротации миокарда у мужчин с артериальной гипертензией и разной степенью гипертрофии левого желудочка / Г.

B. Дзяк, М. Ю. Колесник // Кардиология. - 2014. - Т. 54, № 6. - С. 9-14.

13. Динамика распределения капилляров, содержащих матриксную металлопротеиназу-2 и ее тканевой ингибитор, в головном мозге крыс с экспериментальной гипертензией / В. М.Черток, А. Г. Черток, Н. В. Захарчук, В. А. Невзорова // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. - 2017. - Т. 164, № 9. -

C.385-389.

14. Драпкина, О. М. Матриксные металлопротеиназы в кардиологической практике / О. М. Драпкина, Б. Б. Гегенава // Сердечная недостаточность. - 2014. -Т. 15, №6.-С. 397-404.

15. Закирова, А. Н. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии гипертрофии левого желудочка у пациенток с артериальной гипертонией и

метаболическим синдромом / А. Н. Закирова, Е. 3. Фаткуллина, Н. Э. Закирова // Рацион, фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - Т. 10, № 1. - С. 37-42.

16. Изменения продольной систолической функции левого желудочка в зависимости от артериальной гипертензии и эффективности ее контроля: популяционный анализ / В. П. Гусева, А. Н. Рябиков, Е. В. Воронина, С. К. Малютина // Кардиология. - 2020. - Т. 60, № 7. - С. 36-43.

17. Изучение экспрессии рецептора ростового фактора и структуры гена трансформирующего фактора роста при сердечной недостаточности / А. Э. Пушкарева, Р. И. Хусаинова, Р. Р. Валиев [и др.] // Междунар. науч.-исследоват. журн. - 2016. - № 9 (51), Ч. 3. - С. 69-77.

18. Исламгалеева, 3. М. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с полиморфизмом генов БЕЬР и УЕСР у женщин с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией / 3. М. Исламгалеева, Л. И. Мингазединова, А. В. Кабилова, А. Б. Бакиров // Мед. вестн. Башкортостана. - 2017. - Т. 12, № 6 (72). -С. 21-26.

19. Ковалева, Ю. В. Гормоны жировой ткани и их роль в формировании гормонального статуса и патогенезе метаболических нарушений у женщин / Ю. В. Ковалева // Артериальная гипертензия. - 2015. - Т. 21, № 4. - С. 356-370.

20. Коваленко, Л. В. Васкулоэндотелиальный фактор роста и десквамированные эндотелиальные клетки у пациентов с ожирением / Л. В. Коваленко, Е. А. Белова // Вестн. Новгородского гос. ун-та. - 2014. - № 78. -С.125-128.

21. Коваль, С. Н. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальных гипертензий / С. Н. Коваль, И. А. Снегурская, О. В. Мысниченко // Артериальная гипертензия. - 2012. - № 4 (24). -С. 85-93.

22. Коробанов, Ю. Ю. Дисбаланс метаболических процессов в соединительнотканном матриксе как патогенетическая основа фиброзирования артериальной стенки приартериальной гипертонии / Ю. Ю. Коробанов //

Эффективная клиническая практика: проблемы и возможности современного врача : сб. мат. Междунар. науч.-практич. конф., г. Курск, 12 мая 2017 г. / под ред. Н. К. Горшуновой. - Курск : Курский гос. мед. ун-т, 2017. - С. 294-298.

23. Лукина, Ю. В. Влияние курения на лечение сердечно-сосудистыми препаратами / Ю. В. Лукина, С. Ю. Марцевич // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2005. - № 5. - С. 34-36.

24. Малютина, Н. Н. Дисфункция эндотелия, психологический статус и показатели адаптогенеза в группе водителей локомотивов с артериальной гипертензией [Электронный ресурс]/ Н. Н. Малютина, А. С. Толкач // Соврем, проблемы науки и образования. - 2017. - № 2. - С. 22 [7 е.]. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29036084 (дата обращения: 07.10.2020).

25. Могильницкая, Л. А. Содержание васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 1 -ого типа с микроангиопатиями и артериальной гипертензией / Л. А. Могильницкая // Здоровье женщины. - 2017. - № 10 (126). - С. 54.

26. Москаленко, М. И. Вовлеченность генов матриксных металлопротеиназ в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений / М. И. Москаленко // Науч. результат. - 2018. - Т. 4, № 1. - С. 53-69.

27. Москаленко, М. И. Вовлеченность полиморфизмов -799 С/Т ММР-8 (Rsl 1225395) и -82 A/G ММР-12 (Rs2276109) генов матриксных металлопротеиназ в формирование эссенциальной гипертензии у населения Центрального Черноземья России / М. И. Москаленко, В. В. Капранова, М. И. Чурносов. - 2017. - Т. 5, № 254. - С. 63-67.

28. Назарова, О. А. Поражение сосудов при артериальной гипертензии / О. А. Назарова, А. В. Назаров // Вестн. Ивановской мед. академии. - 2012. - Т. 17, №2.-С. 60-65.

29. Невзорова, В. А. Метаболический синдром: от факторов риска до сосудистых катастроф : монография / В.А. Невзорова, A.M. Морозова. -Владивосток : Медицина ДВ,2010. - 160 с.

30. Никифорова, А. В.Функция эндотелинов в организме человека в норме и при патологии / А. В. Никифорова // Междунар. студенческий науч. вестн.-2019.-№3.-С. 11.

31. Новые возможности оценки функционального состояния сердца при артериальной гипертензии / А. Б. Хадзегова, Е. Н. Ющук, И. А. Синицына [и др.] // SonoAce Ultrasound. - 2012. - №24. - С. 46-51.

32. Особенности эластических свойств сосудистой стенки и психологическая защита у мужчин с артериальной гипертензией / С. И. Дроздецкий, К. В. Кучин, А. Н. Бритов, Н. А. Елисеева // Профилакт. медицина. -2016.-№ 2.-С. 29-35.

33. О состоянии эндотелия при остром инфаркте миокарда до и после приема тромбовазима / Е. И. Буевич, Е. Ф. Котовщикова, Е. Н. Сюльжина [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. -№ 3. - С. 23-26.

34. Подзолков, В. И. Артериальная гипертензия / В. И. Подзолков. - М. : Мед.е информационное агенство, 2016. - С. 62-85.

35. Полиморфизм генов матриксных металлопротеиназ 2 и 9 и показатели артериальной жесткости у лиц с артериальной гипертонией / А. В. Саковская,

В. А. Невзорова, М. П. Исаева, К. В. Гусев // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16, № 2. - С. 22-27.

36. Полиморфизм генов матриксных металл опротеиназ 2 и 9 у пациентов при инфаркте миокарда и метаболическом синдроме / Е. А. Панченко, В. А. Невзорова, П. С. Белов [и др.] // Фундамент, исследования. - 2014. - № 10-10. - С. 1964-1970.

37. Пульсовое артериальное давление и показатели ремоделирования сосудов: поиск ранних признаков развития сердечно-сосудистой патологии у детей / О. В. Кожевникова, JI. С. Намазова-Баранова, О. С. Логачёва [и др.] // Вопр. соврем, педиатрии. -2015. -№ 14 (1). - С. 119-123.

38. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ / Г. А.

Муромцева, А. В. Концевая, В. В. Константинов // Кардиоваскул. терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 6. - С. 4-11.

39. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом : клинические рекомендации / Минздрав России, Российское медицинское общество по артериальной гипертонии и профильная комиссия по кардиологии. -М., 2013.-43 с.

40. Роль матриксных металлопротеиназ в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в период пребывания в стационаре / Т. Б. Печерина, О. В. Груздева, В. В. Кашталап, О. JI. Барбараш // Кардиология. -2013.-№6(53).-С. 18-24.

41. Роль нарушения метаболизма, воспаления, повреждения миокарда в развитии хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом / А. П. Ройтман, Т. А. Федорова, Е. А. Иванова // Лаб. служба. - 2018. -Т. 7, №4.-С. 5-10.

42. Система матриксных металлопротеиназ у больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа: связь с состоянием почечного кровотока и функцией почек / А. Ю. Фальковская, В. Ф. Мордовии, С. Е. Пекарский [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2019. - Т. 25, №1,-С. 34-45.

43. Смирнова, E.H. Динамика уровня лептина, растворимых рецепторов лептина, индекса свободного лептина и резистина при снижении массы тела у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с ожирением / Е. Н. Смирнова, С. Г. Шулькина // Артериальная гипертензия. - 2016. - Т. 22, № 4. - С. 382-388.

44. Смирнова, E.H. Васкулоэндотелиальный фактор роста как маркер эндотелиальной дисфункции и раннего повреждения почек у больных метаболическим синдромом / Е. Н. Смирнова, С. Г. Шулькина // Соврем, проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - С. 87.

45. Смирнова, Е. Н. Васкулоэндотелиальный фактор роста как маркер эндотелиальной дисфункции у больных метаболическим синдромом / Е. Н. Смирнова, С. Г. Шулькина, Е. А. Лоран // Медиаль. - 2015. - № 3 (17). - С. 121124.

46. Содержание адипокинов в сыворотке крови у лиц различного сердечно-сосудистого риска / Л. В. Родионова, Н. Г. Плехова, Д. Ю. Богданов,

Н. В. Захарчук // Тихоокеанский мед. журн. - 2017. - № 4. - С. 77-82.

47. Содержание свободной металлопротеиназы ММР9 и комплекса MMP9/TIMP1 в сыворотке крови при стабильном течении хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / В. А. Невзорова., Т. В. Тилик, Е. А. Гилифанов [и др.] // Пульмонология. - 2011. -№ 2. - С. 75-80.

48. Содержание трансформирующего фактора (31, С-реактивного белка и показатели жесткости артериального русла у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / А. С. Шишова, В. Е. Иванкин, Л. И. Князева, А. В. Просолов // Iinternational journal of immuno rehabilitation. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 141b.

49. ТФР-Р и ФРФ-21: ассоциация с ИБС у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением / Т. А. Швангирадзе, И. 3. Бондаренко, Е. А. Трошина [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14, № 3 - С. 38-42.

50. Чазова, И. Е. Артериальная гипертония в свете современных рекомендаций / И. Е. Чазова // Терапевтический архив. - 2018. - № 9. - С. 4-7.

51. Чазова, И. Е. Диагностика и лечение артериальной гипертонии : клинические рекомендации // И. Е. Чазова, Ю. В. Жернакова от имени экспертов // Системные гипертензии. - 2019. - Т. 16, № 1. - С. 6-31.

52. 2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The sixth joint task force of the European society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (con-stituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special

contribution of the European association for cardiovascular prevention & rehabilitation (EACPR) / M. F. Piepoli, A. W. Hoes, S. Agewall [et al] // Eur. Heart. J. - 2016. - Vol. 37, №29. - P. 2315-2381.

53. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering // Eur. Heart J. - 2018. - № 39. - C. 3021-3104.

54. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering, E. Agabiti Rosei, M. Azizi, M. Burnier // J. Hypertens. - 2018. - Vol. 36, № 10. - P. 1953-2041.

55. Adiponectin and smoking status: a systematic review / K. Kotani, A. Hazama, A. Hagimoto [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. - 2012. - Vol. 19, № 9. - P. 787-794.

56. Adiponectin provides additional information to conventional cardiovascular risk factors for assessing the risk of atherosclerosis in both genders / J. H. Yoon, S. K. Kim, H. J. Choi [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - P. e75535.

57. Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus

and increases food intake / N. Kubota, W. Yano, T. Kubota [et al.] // Cell. Metab. -2007. - Vol. 6,№ 1. - P. 55-68.

58. Adipose tissue as an endocrine organ: from theory to practice / M. H. Fonseca-Alaniz, J. Takada, M. I. Alonso-Vale, F. B. Lima // J. Pediatr. (Rio J.). - 2007. -Vol. 83, № 5. - P. 192-203.

59. Adipose tissue is not an important source for matrix metalloproteinase-9 in the circulation / A. Gummesson, D. Hagg, F. J. Olson [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2009. - Vol. 69, № 6. - P. 636-642.

60. Alp, E. The role of matrix metalloproteinase-2 promoter polymorphisms in coronary artery disease and myocardial infarction / E. Alp, S. Menevse, M. Tulmac // Genet. Test Mol. Biomarkers. -2011. - Vol. 15, № 4. - C. 193-202.

61. Altered matrix metalloproteinase-2 and -9 expression/activity links placental ischemia and antiangiogenic sFlt-1 to uteroplacental and vascular remodeling and collagen deposition in hypertensive pregnancy / W. Li, K. M. Mata, M. Q.Mazzuca, R. A. Khalil // Biochem. Pharmacol. - 2014. - Vol. 89, № 3. - P. 370-385.

62. Analysis of changes on adiponectin levels and abdominal obesity after smoking cessation / M. Komiyama, H. Wada, H. Yamakage [et al.] // PLoS. One. -2018. - Vol. 13, № 8. -P. e0201244.

63. Associations between maternal and fetal levels of total adiponectin, high molecular weight adiponectin, selected somatomedins, and birth weight of infants of smoking and non-smoking mothers / M. Chelchowska, J. Gajewska, T. M. Maciejewski // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2020. - Vol. 17 № 13. - P. 4781.

64. Association between matrix metalloproteinase gene polymorphisms and development of ischemic stroke / Y. Hao, S. Tian, M. Sun [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, № 9. - P. 1647-1652.

65. Association between serum resistin concentration and hypertension: a systematic review and meta-analysis / Y. Zhang, Y. Li, L. Yu, L. Zhou // Oncotarget. 2017. - Vol. 8, № 25. - P. 41529-41537.

66. Common matrix metalloproteinase 2 gene haplotypes may modulate left ventricular remodelling in hypertensive patients / R. Lacchini, A. L. Jacob-Ferreira, M. R. Luizon [et al.] // J. Human Hypertension. - 2012. - Vol. 26, № 3. - P. 171-177.

67. Condition aortic stiffness and content of adipokines in the serum of patients with essential hypertension in young and middle aged / A. Sakovskaia, V. Nevzorova, T. Brodskaya, I. Chkalovec // J. Hypertension. - 2015. - Vol. 33, № 1. - P. 182-187.

68. Correlates of global area strain in native hypertensive patients: a three-dimensional speckle-tracking echocardiography study / M. Galderisi, R. Esposito, V.

Schiano-Lomoriello [et al.] // Eur. Heart. J. Cardiovasc. Imaging. - 2012. - Vol. 3, № 9. -P. 730-738.

69. Decreased collagen type I is associated with increased metalloproteinase-2 activity and protein expression of leptin in the myocardium of obese rats / D. C. T. D. Silva-Bertani, D. F. Vileigas, G. A. F. Mota [et al.] // Arq. Bras. Cardiol. - 2020. - Vol. 115, № 1. - P. 61-70.

70. Discovery of a new role of human resistin hepotocyte low density lipoprotein receptor suppression mediated in part by proprotein convertase subutilisin/Kexin type 9 / M. Melone, L. Wilsie, O. Palyha [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59, № 19. - P. 1697-1705.

71. Effects of weight loss after bariatric surgery for morbid obesity on vascular endothelial growth factor-A, adipocytokines, and insulin / N. Garcia de la Torre, M. A. Rubio, E. Bordiu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 11. - P. 4276-4281.

72. Factors associated with global longitudinal strain decline in hypertensive patients with normal left ventricular ejection fraction / N. S. T. Bendiab, A. Meziane-Tani, S. Ouabdesselam [et al.] // Eur. J. Prev. Cardiol. - 2017. -Vol. 24, № 14. - P. 1463-1472.

73. Ghaderian, S. Genetic polymorphisms and plasma levels of matrix metalloproteinases and their relationships with developing acute myocardial infarction / S. Ghaderian, R. Akbarzadeh Najar, A. Tabatabaei Panah // Coron. Artery Dis. - 2010. -Vol. 21, №6.-P. 330-335.

74. Hensel, K. Speckle-tracking and tissue-Doppler stress echocardiography in arterial hypertension: a sensitive tool for detection of subclinical LV impairment / K. O. Hensel, A. Jenke, R. Leischik // BioMed. Res. Int. - 2014. - Vol. 2014. - P. 472562.

75. Higher leptin is associated with hypertension: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / M. A. Allison, J. H. Ix, C. Morgan [et al.]// J. Hum. Hypertens. -2013. - Vol. 27, № 10. - P. 617-622.

76. High serum resistin levels are associated with peripheral artery disease in the hypertensive patients [Electronic resource] / B. G. Hsu, C. J. Lee, C. F. Yang [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2017. - Vol. 17. - P. 80 [7 p.] - URL: https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/sl2872-017-0517-2 (date application: 02.07.2020).

77. Hopps, E. Matrix Metalloproteases in arterial hypertension and their trend after antihypertensive treatment / E. Hopps, R. Lo Presti, G. Caimi // Kidney Blood. Press. Res. - 2017. - Vol. 42, № 2. - P. 347-357.

78. Hyperresistinemia is associated with coexistence of hypertension and type 2 diabetes / Y. Takata, H. Osawa, M. Kurata [et al.] // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 51, №2. - P. 534-539.

79. Impact of LIMK1, MMP2 and TNF-a variations for intracranial aneurysm in Japanese population / S. Low, H. Zembutsu, A. Takahashi [et al.] // Hum. Genet. -2011.-Vol. 56, №3.-P. 211-216.

80. Increased circulating tissue inhibitor of metalloproteinase-2 is associated with resistant hypertension / A. R. Sabbatini, N. R. Barbara, A. P. de Faria [et al.] // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2016. - Vol. 18, № 10. - P. 969-975.

81. Increased Hs-CRP/adiponectin ratio is associated with increase carotid intima-media thickness / L. Huocheng, Z. Li, D. Zheng [et al.] // Lipids. Health. Dis. -2014.-Vol. 13,-P. 120-125.

82. Insulin resistance and arterial stiffness in healthy adolescents and young adults / E. M. Urbina, Z. Gao, P. R. Khoury [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 3. - P. 625-631.

83. Is isolated systolic hypertension worse than combined systolic/diastolic hypertension? / Y. Ma, A. Yabluchanskiy, M. L. Lindsey, R. J. Chilton // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2012. - Vol. 14, № 11. - P. 808-809.

84. Klop, B. Dyslipidlemia in obesity: mechanisms and potential targets / B. Klop, J. W. Elte, M. C. Cabezas // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 4. - P. 1218-1240.

85. Kuwabara, M. Uric acid is a strong risk marker for developing hypertension from prehypertension: a 5-year Japanese cohort study / M. Kuwabara, I. Hisatome, K. Niwa [et al.] // Hypertension. -2018. -Vol. 71, № 1. -P. 78-86.

86. Laurent, S. The structural factor of hypertension: large and small artery alterations / S. Laurent, P. Boutouyrie // Circ. Res. - 2015. - Vol. 116, № 6. - P. 10071021.

87. Levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 mRNAs in patients with primary hypertension or hypertension-induced atherosclerosis / W. Su, F. Gao, J. Lu [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40, №3,-P. 986-994.

88. Lijnen, P.J. Association between transforming growth factor-beta and hypertension / P. J. Lijnen, V. V. Petrov, R. H. Fagard // Am. J. Hypertens. - 2003. -Vol. 16, №7.-P. 604-611.

89. Matrix metalloproteinase-2, -9, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in patients with hypertension / G. Derosa, A. D'Angelo, L. Ciccarelli // Endothelium. -2006.-Vol. 13, №3,-P. 227-231.

90. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in hypertension and their relationship to cardiovascular risk and treatment: a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) / M. H. Tayebjee, S. Nadar, A. D. Blann [et al.] // J. Med. Biotechnol. - 2010. - Vol. 2, № 2. - P. 79-85.

91. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor metalloproteinase-1 levels in essential hypertension. Relationship to left ventricular mass and anti-hypertensive therapy / F. L. Li-Saw-Hee, E. Edmunds, A.D. Blann [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2000. -Vol. 75, №1. - P. 43-47.

92. Matrix metalloproteinases: a therapeutic target in cardiovascular disease / M. J. Sierevogel, G. Pasterkamp, D. P. de Kleijn, B. H. Strauss // Curr. Pharm. Des. -2003. - Vol. 9, № 13. - P. 1033-1040.

93. Matrix metalloproteinases collagenase-2, macrophage elastase, collagenase-3, and membrane type 1-matrix metalloproteinase impair clotting by

degradation of fibrinogen and factor XII / O. Hiller, A. Lichte, A. Oberpichler [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, №42. - P. 33008-33013.

94. Matrix metalloproteinases promote arterial remodeling in aging, hypertension, and atherosclerosis / M. Wang, S. H. Kim, R. E. Monticone, E. G. Lakatta // Hypertension. - 2015. - Vol. 65, № 4. - P. 698-703.

95. Mechanical stretching of pulmonary vein stimulates matrix metalloproteinase-9 and transforming growth factor-betal through stretch-activated channel/MAPK pathways in pulmonary hypertension due to left heart disease model rats / H. Zhang, W. Huang, H. Liu [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol. 15, № 9. - P. e0235824.

96. Mishra, A. Association of matrix metalloproteinases (MMP2, MMP7 and MMP9) genetic variants with left ventricular dysfunction in coronary artery disease patients / A. Mishra, A. Srivastava, T. Mittal // Clin. Chim. Acta. - 2012. - Vol. 413, № 19-20.-P. 1668-1674.

97. Monaster, S. Comparison between strain and strain rate in hypertensive patients with and without left ventricular hypertrophy: a speckle-tracking study / S. Monaster, M. Ahmad, A. Braik // Menoufia. Med. J. - 2014. - Vol. 27, № 2. - P. 322.

98. Niaz, S. Serum resistin: A possible link between inflammation, hypertension and coronary artery disease / S. Niaz, J. Latif, S. Hussain // Pak. J. Med. Sci. - 2019. - Vol. 35, № 3. - P. 641-646.

99. Normal ranges of left ventricular strain: a meta-analysis / T. Yingchoncharoen, S. Agarwal, Z. B. Popovic, T. H. Marwick // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2013. - Vol. 26, № 2. - P. 185-191.

100. Pathophysiological levels of the obesity related peptides resistin and ghrelin increase adhesion molecule expression on human vascular endothelial cells / M. R. Skilton, S. Nakhla, D. P. Sieveking [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2005. -Vol. 32, № 10.-P. 839-844.

101. Plasma Adiponectin levels and fiveyear survival after firstever Ischemic / S. P. Efstathiou, A. V. Pefanis, Th. D. Mountokalakis [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36, №9.-P. 1915-1919.

102. Pressure-induced matrix metalloproteinase-9 contributes to early hypertensive remodeling / S. Lehoux, C. A. Lemarie, B. Esposito [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 8. - P. 1041-1047.

103. Prognostic value of serum uric acid: new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality / M. Bombelli, I. Ronchi, M. Volpe [et al.] // J. Hypertens. - 2014. - Vol. 32, № 6. - P. 1237-1244.

104. Puranik, R. Smoking and endothelial function. / R. Puranik, D.S. Celermajer // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2003. - Vol. 4. - P. 443-458.

105. Rahmouni, K. Leptin-induced sympathetic nerve activation: signaling mechanisms and cardiovascular consequences in obesity curr. Hypertens. / K. Rahmouni // Curr. Hypertens Rev. - 2010. - Vol. 6, № 2. - P. 104-209

106. Relation of adiponectin to all-cause mortality, cardiovascular mortality, and major adverse cardiovascular events (from the Dallas heart study) / G. Witberg, C. R. Ayers, A. T. Turer [et al.] // Am. J. Card. - 2016. - Vol. 117, № 4. - P. 574-579.

107. Relation of increased leptin concentrations to history of myocardial infarction and stroke in the United States population / J. Sierra-Johnson, A. Romero-Corral, F. Lopez-Jimenez [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 100, № 3. - P. 234239.

108. Relations of matrix remodeling biomarkers to blood pressure pro-gression and incidence of hypertension in the community / R. Dhingra, M. J. Pen-cina, P. Schrader [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 8. - P. 1101-1107.

109. Relative contribution of obesity and serum adiponectin to the development of hypertension / D. H. Jung, J. Y. Kim, J. K. Kim [et al.] // Diabetes. Res. Clin. Pract. -2014. - Vol. 103, № 1 - P. 51-56.

110. Rempe, R.G. Matrix metalloproteinases in the brain and blood-brain barrier: Versatile breakers and makers / R. G. Rempe, A. M. Hartz, B. Bauer // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2016. - Vol. 36, № 9. - P. 1481-507.

111. Resistin decreases expression of endothelial nitric oxide synthase through oxidative stress in human coronary artery endothelial cells / C. Chen, J. Jiang, J. M. Lu [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 1. - P. H193-201.

112. Robinson, C. J. The splice variant of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their reseptor / C. J. Robinson, S. E. Stringer // J. Cell. Sci. - 2001. - Vol. 114, № 5. - P. 853-865.

113. Role of matrix metalloproteinases in early hypertensive vascular remodeling / M. Flamant, S. Placier, C. Dubroca [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol. 50, № 1.-P. 212-218.

114. Role of resistin in cardiac contractility and hypertrophy / M. Kim, J. K. Oh, S. Sakata [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2008. - Vol. 45, № 2. - P. 270-280.

115. Rosengart, T. K. Angiogenesis gene therapy: phase I assessment of direct intramyocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF 121 cDNA to individuals with clinically significant severe coronary artery disease / T. K. Rosengart // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 468-474.

116. rs3918242 MMP-9 gene polymorphism is associated with myocardial infarction in Mexican patients / J. Rodríguez-Pérez, G. Vargas-Alarcón, R. Posadas-Sánchez [et al.] // Am. Genet. Mol. Res. - 2016. - Vol. 15, № 1. -P. 15017776.

117. Schmid-Schonben, G. W. What is relewance of microcirculation in cardiovascular disease? / G. W. Schmid-Schonben // Microcirc. Cardiovascular Dis. -2000. -Vol. 2000. -P. 1-13.

118. Serum concentrations of endothelin-1 and matrix metalloproteinases-2,-9 in pre-hypertensive and hypertensive patients with type 2 diabetes / K. Kostov, A. Blazhev, M. Atanasova, A. Dimitrova // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 8. - C. 1182-1195.

119. Serum levels of MMP-9 and TIMP-1 in primary hypertension and effect of antihypertensive treatment / I. K. Onal, B. Altun, E. D. Onal [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2012. - Vol. 34, № 8. - P. 561-566.

120. Serum resistin is associated with high risk in patients with congestive heart failure: a novel link between metabolic signals and heart failure / Y. Takeishi, T. Niizeki, T. Arimoto [et al.] // Circ. J. - 2007. - Vol. 71, № 4. - P. 460-464.

121. Sex-specific effects of adiponectin on carotid intima-media thickness and incident cardiovascular disease / J. Persson, R. J. Strawbridge, O. McLeod [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2015. - Vol. 4, № 8. - P. e001853.

122. Single-nucleotide polymorphisms and haplotypes in the adiponectin gene

contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in Tunisian Arabs / N. Mtiraoui, I. Ezzidi, A. Turki [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 97, № 2. - P. 290123. Soufi Taleb Bendiab, N. Factors associated with global longitudinal strain decline in hypertensive patients with normal left ventricular ejection fraction / N. Soufi Taleb Bendiab, A. Meziane-Tani, S. Ouabdesselam [et al.] // Eur. J. Prev. Cardiol. -2017. - Vol. 24, № 14. - P. 1463-1472.

124. Suggestive evidence of a multi-cytokine resistin pathway in humans and its role on cardiovascular events in high-risk individuals / C. Menzaghi, A. Marucci, A. Antonucci [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7, Article № 44337. - 10 p.

125. Target organ complications and cardiovascular events associated with masked hypertension and white-coat hypertension: analysis from the Dallas Heart Study / D. Tientcheu, C. Ayers, S. R. Das [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 17, № 66 (20).-P. 2159-2169.

126. Temporal changes in left ventricular longitudinal strain in general population: Clinical correlates and impact on cardiac remodeling / T. Kuznetsova, E. Nijs, N. Cauwenberghs [et al.] // Echocardiography. - 2019. - Vol. 36, № 3. - P. 458-

127. The role of adipokines in the development of arterial stiffness and hypertension / A. Bielecka-Dabrowa, M.A. Bartlomiejczyk, A. Sakowicz [et al.] // Angiology. - 2020. - Vol. 71, № 8. - P. 754-761.

128. The rs243866/243865 polymorphisms in MMP-2 gene and the relationship with BP control in obese resistant hypertensive subjects / A. M. V. Ritter, A. P. de Faria, N. R. Barbara [et al.] // Gene. - 2018. - Vol. 646. - P. 129-135.

129. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-9 levels in patients with hypertension Relationship to tissue Doppler indices of diastolic relaxation / M. H. Tayebjee, S. K. Nadar, R. J. MacFadyen, G. Y. Lip // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17, № 9. - P. 770-774.

130. Tomono, Y. Age and sex differences in serum adiponectin and its association with lipoprotein fractions / Y. Tomono, C. Hiraishi, H. Yoshida // Ann. Clin. Biochem. -2018. - Vol. 55, № 1. - P. 165-171.

131. Trojanek, J. B. Role of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in hypertension. Pathogenesis of hypertension and obesity / J. B. Trojanek // Postepy Biochem. - 2015. - Vol. 61, № 4. - P. 356-363.

132. Verma, S. Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction / S. Verma // Circulation. - 2003. - Vol. 108, № 6. -P. 736-740.

133. Wang, X. Matrix metalloproteinases, vascular remodeling, and vascular disease / X. Wang, R. A. Khalil // Adv. Pharmacol. - 2018. - Vol. 81. - C. 241-330.

134. Wang, Y. Association between transforming growth factor 1 polymorphisms and atrial fibrillation in essential hypertensive subjects / Y. Wang, X. Hou, Y. Li // J. Biomed. Science. - 2010. - Vol. 17, № 23. - P. 1-5.

135. White-coat hypertension, as defined by ambulatory blood pressure monitoring, and subclinical cardiac organ damage: a meta-analysis / C. Cuspidi, M. Rescaldani, M. Tadic [et al.] // J. Hypertens. - 2015. - Vol. 33, № 1. - P. 24-32.

136. Association of matrix metalloproteinase-9 gene -1562C/T polymorphism with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis / W. Yang, J. Lu, L. Yang [et al.] // Iran. J. Public. Health. - 2015. - Vol. 44, № 11. - P. 1445-1152.

137. Young men with highnormal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure / T. Kazumi, A. Kawaguchi, K. Sakai [et al.] // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25, № 6. -P. 971-976.