Системная красная волчанка: антитела, гидролизующие основной белок миелина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Тимофеева, Анна Михайловна

• Тимофеева, Анна Михайловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Тимофеева, Анна Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................................................................7

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.....................................................................................................10

1.1. Рассеянный склероз..........................................................................................................10

1.1.1. Клеточная и молекулярная патоморфология очагов демиелинизации................12

1.2. Строение и функции миелина.........................................................................................13

1.2.1. Основной белок миелина..........................................................................................14

1.3. Системная красная волчанка...........................................................................................15

1.3.1. Иммунные процессы при СКВ.................................................................................17

1.3.2. Основные неврологические синдромы, развивающиеся на фоне СКВ...............19

1.3.3. Демиелинизирующие аутоиммунные заболевания...............................................20

1.4. Каталитически активные антитела.................................................................................22

1.4.1. Природные абзимы с различными каталитическими активностями...................24

1.4.2. Природные абзимы с протеолитической активностью.........................................24

1.4.3. Роль природных абзимов в организме....................................................................25

1.4.4. Возможные механизмы генерации природных абзимов.......................................30

1.5. Разнообразие каталитически активных АТ...................................................................34

1.5.1. Каталитическая и аффинная гетерогенность абзимов...........................................35

1.5.2. Субстратная полиспецифичность абзимов.............................................................37

1.5.3. Зависимость от рН реакционной среды и ионов двухвалентных металлов........38

1.6. Фаговый дисплей..............................................................................................................40

1.6.1. Биология нитевидного бактериофага......................................................................40

1.6.2. Типы векторных систем на основе нитчатых бактериофагов..............................42

1.6.3. Основные методические этапы фагового дисплея.................................................44

1.6.4. Типы фаговых библиотек антител...........................................................................45

1.6.5. Проблемы и успехи дисплея на основе нитчатых бактериофагов.......................45

1.6.6. Каталитически активные легкие цепи антител......................................................47

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.......................................................................................49

2.1. Реактивы и материалы.....................................................................................................49

2.2. Методы исследования......................................................................................................50

2.2.1. Выделение ^О из плазмы крови.............................................................................50

" 2.2.2. Фракционирование в зависимости от подкласса легкой и тяжелой цепи.... 51

2.2.3. Тестирование АТ к ОБМ в плазме крови с помощью ИФА.................................51

2.2.4. Электрофоретический анализ белков......................................................................52

2.2.5. Определение относительной активности АТ в реакции гидролиза олигопептидов.....................................................................................................................52

2.2.6. Определение активности АТ в реакции гидролиза ОБМ......................................53

2.2.7. Исследование субстратной специфичности антител.............................................53

2.2.8. Гель-фильтрация АТ на 8ирегс1ех-200.....................................................................53

2.2.9. Проведение «рН-шока» антител..............................................................................53

2.2.10. Аффинная хроматография ^О на анти-Ь ^О-ЗерЬагоэе....................................54

2.2.11. Тестирование протеолитической активности АТ в геле.....................................54

2.2.12. Установление структуры продуктов гидролиза ОП............................................54

2.2.13. Определение оптимального значения рН реакции гидролиза субстрата..........55

2.2.14. Определение типа протеолитической активности...............................................55

2.2.15. Исследование влияния различных ионов металлов на активность АТ..............55

2.2.16. Определение кинетических параметров реакции гидролиза олигопептидов препаратами АТ...................................................................................................................56

2.2.17. Синтез аффинного сорбента ОБМ-сефарозы.......................................................56

2.2.18. Аффинная хроматография антител на ОБМ-сефарозе........................................57

2.2.19. Получение БаЬ- и Б(аЬ)2-фрагментов .............................................................57

2.2.20. Амплификация фага УСБМ13................................................................................57

2.2.21. Определение титра фага УСБМ13.........................................................................58

2.2.22. Амплификация фаговой библиотеки.....................................................................58

2.2.23. Определение титра фаговой библиотеки..............................................................59

2.2.24. Фракционирование фаговых частиц на ОБМ-сефарозе......................................59

2.2.25. Анализ относительной протеолитической активности фаговых частиц...........59

2.2.26. Получение моноклональных фагов.......................................................................60

2.2.27. Выделение плазмиды..............................................................................................60

2.2.28. Рестрикционный анализ плазмиды........................................................................61

2.2.29. ПЦР и секвенирование плазмидной ДНК.............................................................61

2.2.30. Выделение моноклональных легких цепей 1§0...................................................62

2.2.31. Определение активности антител в реакции гидролиза плазмиды рВ1иезспр1 62

2.2.32. Тестирование ДНК-гидролизующей активности антител т эНи........................63

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ..................................................................................64

3.1. Иммуноферментный анализ уровня аутоантител к ОБМ, содержания как различных подклассов 1§0, так и с различным типом легкой цепи в крови больных СКВ........64

3.2. Выделение из плазмы крови больных РС, СКВ и здоровых доноров.................66

3.3. Доказательство принадлежности каталитической функции антителам крови

больных СКВ...........................................................................................................................68

3.3.1. Субстраты для исследования протеолитической активности...............................68

3.3.2. Гель-фильтрация АТ в условиях «кислого шока».................................................69

3.3.3. Взаимодействие АТ с аффинными сорбентами.....................................................69

3.3.4. Определение каталитической активности АТ в геле.............................................70

3.3.5. Каталитическая активность Fab- и Р(аЬ)2-фрагментов IgG...................................71

3.4. Исследование ферментативных свойств IgG больных СКВ........................................73

3.4.1. Субстратная специфичность препаратов IgG.........................................................73

3.4.2. рН-зависимость протеолитической активности.....................................................75

3.4.3. Определение типа протеолитической активности абзимов..................................76

3.4.4. Влияние ионов двухвалентных металлов...............................................................78

3.5. Исследование сродства антител-протеаз к ОБМ...........................................................81

3.6. Характеристика свойств IgG с различным типом легкой цепи и различных подклассов................................................................................................................................82

3.6.1. Субстратная специфичность к-IgG, X-IgG, IgGl — IgG4........................................82

3.6.2. Протеолитическая активность IgG с различным типом легкой цепи и различных подклассов в зависимости от величины рН......................................................................85

3.6.3. Ингибиторный анализ протеолитической активности IgG с различным типом легкой цепи и различных подклассов...............................................................................86

3.6.4. Влияние ионов двухвалентных металлов на активность IgG с различным типом легкой цепи и различных подклассов...............................................................................87

3.7. Специфичность расщепления абзимами коротких пептидов......................................88

3.7.1. MALDI-TOF-MS анализ продуктов гидролиза олигопептидов............................90

3.8. Выделение плазмид, кодирующих моноклональные легкие цепи..............................98

3.9. Выделение МЛЦ и доказательство наличия у них каталитических функций...........99

3.10. Анализ ферментативных свойств МЛЦ.....................................................................100

3.10.1. Тестирование гидролиза олигопептидов ОБМ...................................................100

3.10.2. ОБМ-гидролизующая активность МЛЦ.............................................................103

3.11. ДНКазная активность МЛЦ-15...................................................................................104

3.12. Анализ аминокислотных последовательностей МЛЦ..............................................108

4. ВЫВОДЫ...............................................................................................................................112

Заключение................................................................................................................................113

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................................115

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системная красная волчанка: антитела, гидролизующие основной белок миелина»

ВВЕДЕНИЕ

Иммунная система высших организмов играет важнейшую роль в их защите от патогенного влияния окружающей среды. Важную роль в этом процессе выполняют антитела (АТ), основной функцией которых является взаимодействие со специфическими антигенами, приводящее к нейтрализации токсинов, чужеродных микроорганизмов и т.д. Исследования последних десятилетий привели к открытию новой функции иммуноглобулинов - их способности катализировать большое число различных химических реакций. Каталитически активные АТ, или абзимы, впервые были обнаружены в крови больных астмой: они гидролизуют интестинальный вазоактивный нейропептид (УЕР) [1-2]. Позже при ряде других заболеваний обнаружены АТ, гидролизующие ДНК, РНК, белки и полисахариды [см. обзоры: 3-16]. Наработка иммунной системой абзимов является четким признаком тех или иных заболеваний [см. обзоры: 3-16].

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое клинически проявляется мультифокальной неврологической симптоматикой, а патоморфологически характеризуется образованием множественных очагов демиелинизации в белом веществе головного и спинного мозга. Было показано, что иммунная система больных РС способна нарабатывать АТ с самыми различными каталитическими свойствами, которые могут атаковать миелин-фосфолипидную оболочку аксонов нервных тканей и, как следствие, играть важную роль в патогенезе РС [17]. На данный момент не вызывает сомнений, что аутоантитела, вырабатываемые на мажорный компонент миелиновой оболочки - основной белок миелина (ОБМ), являются одним из важных патогенных факторов, влияющих на деградацию нервных волокон в центральной нервной системе при РС [18-24].

Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное полиэтиологическое диффузное заболевание. На поздних стадиях заболевания происходит поражение практически всех органов, ассоциированное с образованием большого разнообразия аутореактивных АТ. Среди разнообразных клинических проявлений СКВ можно выделить подобные РС неврологические проблемы - это психозы, энцефалопатии, судорожный синдром, парестезии, цереброваскулиты [25]. Известно, что томографией у больных СКВ на поздних стадиях заболевания в головном мозге обнаруживаются бляшки, сходные с таковыми у больных РС. Следует отметить, что СКВ и РС имеют некоторое сходство в проявлении медицинских, биохимических и иммунологических показателей. Дифференциальная диагностика этих заболеваний может быть затруднена из-за

отсутствия четких различий клинических проявлений. Во многих случаях точный диагноз может быть поставлен только после длительного наблюдения и на поздних стадиях этих заболеваний. Недавно было показано, что ОБМ-гидролизующая активность является собственным свойством ^М и ^А крови больных РС, поэтому расщепление ОБМ антителами крови была предложена в качестве нового биологического маркера РС [20]. Однако в литературе нет данных об ОБМ-гидролизующей активности АТ больных СКВ и их особенных свойствах по сравнению с таковыми для РС.

Учитывая это, можно предположить, что у больных СКВ может происходить наработка АТ против ОБМ и разрушение миелина в результате его гидролиза фракциями анти-ОБМ антител, как у больных РС.

Настоящая работа посвящена изучению протеолитической активности антител крови больных СКВ, поскольку структурно-функциональные исследования патогенных АТ могут оказаться весьма перспективными как для решения фундаментальных вопросов иммунологии, так и для понимания механизмов развития заболеваний и разработки новых подходов в терапии и диагностике.

Исследование поликлональных антител крови из-за их гетерогенности позволяет выявить лишь общие закономерности их функционирования, в то время как изучение моноклональных антител дает возможность получить детальную характеристику ферментативной активности каждого отдельного АТ. В последнее время активно развиваются технологии получения рекомбинантных АТ.

Целью настоящей работы является изучение ферментативных свойств моно- и поликлональных АТ с ОБМ-гидролизующей активностью крови больных СКВ и сравнение поликлональных абзимов с таковыми у пациентов с РС.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: получить гомогенные препараты антител из плазмы крови больных РС, СКВ и здоровых доноров; доказать, что протеолитическая активность антител больных СКВ является их собственным свойством;

получить гомогенные препараты АТ с различным типом легкой цепи и различных подклассов, и исследовать их ферментативные свойства (субстратную специфичность, рН- и Ме2+-зависимости, тип протеазной активности, и т.д.), а также оценить их вклад в суммарную активность поликлональных ^О больных СКВ; провести анализ сайтов расщепления 17-, 19-, 21- и 25-мерных ОП;

• провести селекцию фаговой библиотеки генов легких цепей антител больных СКВ и скрининг полученных фагов на наличие клонов, продуцирующих протеолитически

активные AT; получить фракции фагов, продуцирующие моноклональные легкие цепи (МЛЦ) и изучить ферментативные свойства МЛЦ.

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки институте химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ) СО РАН, в Лаборатории ферментов репарации.

Автор выражает благодарность Коненковой Л.П. (НИИ Клинической иммунологии СО РАМН), Доронину Б.М. (Кафедра неврологии НГМУ), Соболевой С.А. и Седых С.Е. (ИХБФМ СО РАН), Самукову В.В., Полу С. (S. Paul, США) за предоставленные реактивы и материалы для работы, сотрудникам ЦКП «Геномика» СО РАН за секвенирование образцов, сотрудникам лаборатории бионанотехнологии за предоставление возможности работы на хроматографе Agilent Technologies 1200 Series, Дмитренок П.С. за проведение масс-спектрометрического анализа, Невинскому Г.А., Буневой В.Н., Седых С.Е. за ценные советы по подготовке работы к защите, а также сотрудникам лаборатории ферментов репарации ИХБФМ СО РАН за плодотворное сотрудничество.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тимофеева, Анна Михайловна, 2014 год

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Paul, S., Voile, D.J., Beach, C.M., Johnson, D.R., Powell, M.J., Massey, R.J. Catalytic hydrolysis of vasoactive intestinal peptide by human autoantibody // Science. - 1989. - V. 244. - P.

2. Paul, S., Said, S.I., Thompson, A.B., Voile, D.J., Agrawal, D.K., Foda, H., de la Rocha, S. Characterization of autoantibodies to vasoactive intestinal peptide in asthma // Neuroimmunol. - 1989. -V. 2.-P. 133-142.

3. Nevinsky, G.A., Kanyshkova, T.G., Buneva, V.N. Natural catalytic antibodies (abzymes) in normalcy and pathology //Biochem. - 2000,- V. 65.-P. 1245-1255.

4. Nevinsky, G.A., Buneva, V.N. Human catalytic RNA- and DNA-hydrolyzing antibodies // J. Immunol. Methods. - 2002. - V. 269. - P. 235-245.

5. Невинский, Г. А., Канышкова, Т. Г., Бунева, В. Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии // Биохимия. - 2003. - Т. 68. - С. 1088 - 1100.

6. Nevinsky, G.A., Buneva, V.N. Catalytic antibodies in healthy humans and patients with autoimmune and viral diseases // J. Cell. Mol. Med. - 2003. - V. 7. - P. 265-276.

7. Nevinsky, G. A., Buneva, V. N. Natural catalytic antibodies - abzymes // Catalytic antibodies / Ed. Keinan, E. - Germany: VCH-Wiley press, 2004. - P. 503-567.

8. Невинский, Г.А., Бунева, B.H. Особенности абзимов из крови и молока здоровых доноров и пациентов с аутоиммунными заболеваниями // Биохимия. - 2009. - Т. 74. — С. 1165-

9. Nevinsky, G.A. Natural catalytic antibodies in nonn and in autoimmune diseases // KJ Brenner editor. Autoimmune Diseases: Symptoms, Diagnosis and Treatment. Nova Science Publishers, Inc., New York, USA. - 2010. - P. 1-107.

10. Nevinsky, G.A., Buneva, V.N. Natural catalytic antibodies in norm, autoimmune, viral, and bacterial diseases // Scientific World Journal. - 2010. - V. 10. - P. 1203-1233.

11. Nevinsky, G.A. Structural, thermodynamic, and kinetic basis for the activities of some nucleic acid repair enzymes//Mol. Recognit.-2011. - V. 24.-P. 656-677.

12. Nevinskii, G.A., Kanyshkova, T.G., Semenov, D.V., Buneva, V.N. Catalytically active antibodies and their expected biological function // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. - 2001. - V. 2. - P.

13. Nevinsky, G.A., Favorova, O.O., Buneva, V.N. Natural Catalytic Antibodies - New Characters in the Protein Repertoire // Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Lab. Press. - 2002. - P. 532-534.

14. Nevinsky, G.A., Kanyshkova, T.G., Semenov, D.V., Vlassov, A.V., Gal'vita, A.V., Buneva, V.N. Secretory immunoglobulin A from healthy human mothers' milk catalyzes nucleic acid hydrolysis // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2000. - V. 83. - P. 115-129.

1158-1162.

1183.

38-45.

15. Nevinsky, G.A., Breusov, A.A., Baranovskii, A.G., Prints, A.V., Kanyshkova, T.G., Galvita, A.V., Naumov, V.A., Buneva, V.N. Effect of different drugs on the level of DNA-hydrolyzing polyclonal IgG antibodies in sera of patients with Hashimoto's thyroiditis and nontoxic nodal goiter // Med. Sei. Monit.-2001.-V. 7.-P. 201-211.

16. Nevinsky, G.A. Natural Catalytic Antibodies in Norm and in HIV-infected Patients // FH Kasenga editor, Understanding HIV/AIDS Management and Care - Pandemic Approaches in the 21st Century, InTech.-2011.-P. 151-192.

17. Vanheel, A, Daniels, R, Plaisance, S, Baeten, K, Hendriks, J.J, Leprince, P, Dumont, D, Robben, J, Bröne, B, Stinissen, P, Noben, J.P, Hellings, N. Identification of protein networks involved in the disease course of experimental autoimmune encephalomyelitis, an animal model of multiple sclerosis//PLoS One.-2012.-V. 7.-P. 1-11.

18. Belogurov, A.A., Kurkova, I.N, Friboulet, A, Thomas, D, Misikov, V.K, Zakharova, M.Y, Suchkov, S.V., Kotov, S.V., Alehin, A.I, Avalle, B, Souslova, E.A, Morse, H.C, Gabibov, A.G, Ponomarenko, N.A. Recognition and degradation of myelin basic protein peptides by serum autoantibodies: novel biomarkerfor multiple sclerosis // Immunol. - 2008. - P. 1258-1267.

19. Polosukhina, D.I, Kanyshkova, T, Doronin, B.M, Tyshkevich, O.B, Buneva, V.N, Boiko, A.N, Gusev, E.I, Favorova, O.O, Nevinsky, G.A. Hydrolysis of myelin basic protein by polyclonal catalytic IgGs from the sera of patients with multiple sclerosis // J. Cell. Mol. Med. - 2004. - V. 8. -

20. Ponomarenko, N.A, Durova, O.M, Vorobiev, I.I, Belogurov, A.A, Kurkova, I.N, Petrenko, A.G, Telegin, G.B, Suchkov, S.V, Kiselev, S.L, Lagarkova, M.A, Govorun, V.M, Serebryakova, M.V, Avalle, B, Tornatore, P, Karavanov, A, Thomas, D, Friboulet, A, Gabibov, A.G. Autoantibodies to myelin basic protein catalyze site-specific degradation of their antigen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2006.-V. 103.-P. 281-286.

21. Polosukhina, D.I, Buneva, V.N, Doronin, B.M, Tyshkevich, O.B, Boiko, A.N, Gusev, E.I, Favorova, O.O, Nevinsky, G.A. Metal-dependent hydrolysis of myelin basic protein by IgGs from the sera of patients with multiple sclerosis // Immunol Lett. - 2006. - V. 103. - P. 75-81.

22. Полосухина, Д.И, Гармашова, И.В, Тышкевич, О.Б, Доронин, А.С, Бунева, В.Н, Невинский, Г.А. Аутоантитела к основному белку миелина у больных рассеянным склерозом // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2009. - Т. 11.-С. 10-18.

23. Legostaeva, G.A, Polosukhina, D.I, Bezuglova, A.M., Doronin, B.M, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Affinity and catalytic heterogeneity of polyclonal myelin basic protein-hydrolyzing IgGs from sera of patients with multiple sclerosis // J. Cell Mol. Med. - 2010. - V. 14. - P. 699-709.

24. Parkhomenko, T.A, Legostaeva, G.A, Doronin, B.M, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. IgGs containing light chains of the X and к type and of all subclasses (IgGl-IgG4) from sera of patients with multiple sclerosis hydrolyze DNA // J. Mol. Recognit. - 2010. - V. 23. - P. 486-494.

P.359-368.

25. Lahita, R.G. The clinical presentations of systemic lupus erythematosus in adults // Systemic Lupus Erythematosus. New York: Elsevier. - 2004. - P. 435-484.

26. The story of multiple sclerosis. Compston, A. - 43c.

27. Бойко, A.H., Фаворова, O.O. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы // Мол. биология. - 1995. - Т. 29. - С. 727-743.

28. Schmierer, К., Scaravilli, F., Altmann, D.R., Barker, G.J., Miller, D.H. Magnetization transfer ratio and myelin in postmortem multiple sclerosis brain // Ann Neurol. - 2004. - V. 56. - P. 407-

29. Pugliatti, M., Beghi, E., Forsgren, L., Ekman, M., Sobocki, P. Estimating the cost of epilepsy in Europe: a review with economic modeling // Epilepsia - 2007. - V. 48. - P. 2224-2233.

30. Бойко, A.H., Гусев, Е.И., Фаворова, О.О., Ильвес, А.Г., Петров, A.M., Столяров, И.Д., Сидоренко, Т.В., Никифорова, И.Г., Кольяк, Е.В. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее // Журн. неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. - 2009. — Т. 109. - № 7. - С. 90-99.

31. Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей / Под ред. Г.А.Акимова и М.М. Одинака — СПб.: Гиппократ. - 2001 — 664 с.

32. Алексеенко, Е.В., Сысоева, О.С, Смагина, И.В., Федянин, С.А. Изменения психологического статуса у больных рассеянным склерозом // Бюл. сиб. медицины. - 2008. - № 5.

33. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз. - М.:Реал Тайм. - 2009. - 296с.

34. Steinman, L. Multiple sclerosis: a two-stage disease // Nat Immunol. - 2001. - V. 9. - P. 762764.

35. Matsui, M. Multiple sclerosis immunology for clinicians //Neurology Asia. - 2008. - № 13. -P. 195-198.

36. Trapp, B.D., Peterson, J., Ransohoff, R.M., Rudick, R., Mork, S., Bo, L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis //N. Ingl. J. Med. - 1998. -V. 338. - P. 278-285.

37. Барановский, А.Г., Канышкова, Т.Г., Могильницкий, А.С., Наумов, В.А., Бунева, В.Н., Гусев, Е.И., Бойко, А.Н., Заргарова, Т.А., Фаворова, Т.А., Невинский, Г.А. Поликлональные антитела из крови больных рассеянным склерозом эффективно гидролизуют РНК И ДНК // Биохимия. - 1998. - Т. 63. - С. 1239-1248.

38. Baranovskii, A.G., Ershova, N.A., Buneva, V.N., Kanyshkova, T.G., Mogelnitskii, A.S., Doronin, B.M., Boiko, A.N., Gusev, E.I., Favorova, O.O., Nevinsky, G.A. Catalytic heterogeneity of polyclonal DNA-hydrolyzing antibodies from the sera of patients with multiple sclerosis // Immunol. Lett.-2001.-V. 76.-P. 163-167.

39. Saveliev, A.N., Ivanen, D.R., Kulminskaya, A.A., Ershova, N.A., Kanyshkova, T.G., Buneva, V.N., Mogelnitskii, A.S., Doronin, B.M., Favorova, O.O., Nevinsky, G.A., Neustroev, K.N.

415.

-C. 11-13.

Amylolytic activity of IgM and IgG antibodies from patients with multiple sclerosis // Immunol. Lett. -2003.-V. 86.-P. 291-297.

40. Шевченко Ю.Л, Новик A.A, Кузнецов A.H. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии // Вестн. Межнационального центра исследования качества жизни. - 2006. - V.7. - с. 9-19.

41. Новик, А.А. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при аутоиммунных заболеваниях // Актовая речь. - М: 2007.

42. Игнатова, Ю.Н, Смагина, И.В, Гридина, А.О, Сидоренко, В.А. Ретробульбарный невриту больных рассеянным склерозом // Бюл. сиб. медицины. - 2009. - № 3. - С. 115-117.

43. Аутоиммунные заболевания в неврологии. Пономарев, В.В. / Минск: Беларус. Понавука. -2010. -259 с.

44. Sellebjerg, F, Krakauer, М, Khademi, М, Olsson, Т, Sorensen, P.S. FOXP3, CBLB and ITCH gene expression and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 expression on CD4(+) CD25(high) T cells in multiple sclerosis // Clin. Exp. Immunol. - 2012. - V. 2. - P. 149-155.

45. Acs, P, Kalman, B. Pathogenesis of multiple sclerosis: what can we leam from the cuprizone model // Methods Mol Biol. - 2012. - V. 900. - P. 403-431.

46. Pritzker, L.B, Joshi, S, Harauz, G. Deimination of myelin basic protein. 2. Effect of methylation of MBP on its deimination by peptidylarginine deiminase // Biochem. - 2000. - V. 18. - P.

47. Epand, R.M. Neuronal and glial proteins: structure, function and clinical application // Academic Press, San Diego. - 1988. - P. 231-265.

48. Garbay, B, Heape, A.M., Sargueil, F. Myelin synthesis in the peripheral nervous system // Progr. Neurobiol. - 2000. - V. 61. - P. 267-304.

49. Kirschner, D.A, Blaurock, A.E. Myelin. Biology and chemistry // CRC Press: Boca Raton, Florida. - 1991.-P. 413-448.

50. Beniac, D.R, Wood, D.D, Palaniyar, N. Cryoelectron microscopy of protein-lipid complexes of human myelin basic protein charge isomers differing in degree of citrullination // J. Struct. Biol. -2000.-V. 129.-P. 80-95.

51. Norton, W.T, Cammer, W. Isolation and characterization of myelin. In: Myelin // Plenum Press, N-Y. - 1984. - P. 147-195.

52. Wong, R.W. A simple and rapid method for isolating myelin basic protein // Mol. Biotechnol. - 1999.-V. 13.-P. 17-19.

53. Devine-Beach, K, Lashgari, M.S., Khalili, K. Nuclear proteins in mouse brain cells bind specifically to the myelin basic protein regulatory region // Biol. Chem. - 1991. - V. 265. - P. 1330-1385.

5382-5388.

54. Jacque. С., Delassalle, A, Raoul, M. Myelin basic protein deposition in the optic and sciatic nerves of dysmyelinating mutants quaking, jimpy, Trembler, mid, and shiverer during development // Neurochem.- 1983.-V. 41.-P. 1335-1340.

55. Хухо, Ф. Нейрохимия основы и принципы. - М: Мир, 1990 - 384с.

56. Велик, Я.В. От химической топографии мозга к нейроспецифическим белкам и их функциям. Биохимия животных и человека // Биохимия белков нервной системы. - 1980. - С. 11-

57. Boggs, J.M., Moscarello, М.А., Papahadjopoulos, D. Phase separation of acidic and neutral phospholipids induced by human myelin basic protein // Biochem. - 1977. - V. 16. - P. 5420-5426.

58. Пономаренко H. А. Каталитические антитела - протеазы. [Текст]: автореф. дис. на соиск. учен. степ, д.б.н. (03.00.03) / Пономаренко Н. А. ; Российская академия наук, Институт биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова - Москва, 2008. -49 с.

59. Boggs, J.M., Rangaraj, G., Koshy, K.M. Highly deiminated isoform of myelin basic protein from multiple sclerosis brain causes fragmentation of lipid vesicles // Neurosci. Res. - 1999. - V. 57. - P.

60. Kira, G., Deibler, G., Krutzsch, H.C. Martenson, R.E. Amino acid sequence of porcine myelin basic protein // Neurochem. - 1985. - V. 44. - P. 134-142.

61. Benchalak, M., Narong, M., Worawit, L. Cognitive Deficit in Patients with Systemic Lupus Erythematosus // Asian pacific journal of allergy and immunology - 2010. - P. 77-83.

62. Клюквина, Н.Г. Системная красная волчанка у мужчин клиника, течение, исходы // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. - М., 2010. - 52с.

63. Pisetsky, D. Immune response to DNA in systemic lupus erythematosus // Isr. Med. Ass. J. -2001.-V. 3.-P. 850-853.

64. Shuster, A.M., Gololobov, G.V., Kvashuk, O.A., Bogomolova, A.E., Smirnov, I.V., Gabibov, A.G. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. - 1992. - V. 256. - P. 665-667.

65. Founel, S., Muller, S. Antinucleosome antibodies and T-cell response in systemic lupus erythematosus//Ann. Med. Interne (Paris). - 2002. - V. 153.-P. 513-519.

66. Андриевская, О.А. РНК-гидролизующие антитела из сыворотки крови больных системной красной волчанкой // Диссертация на соискание уч. степени канд. хим. наук, Новосибирск, 1991.

67. Andrievskaia, О.А., Buneva, V.N., Zabara, V.G., Naumov, V.A., Iamkovoi, V.I., Nevinskii, G.A. Class M immunoglobulins from blood serum of patients with systemic lupus erythematosus effectively cleave RNA //Mol. Biol. - 1998. -V. 32. - P. 908-915.

68. Андриевская, О.А., Бунева, B.H., Забара, В.Г., Наумов, В.А., Ямковой, В.И., Невинский, Г.А. Иммуноглобулины класса М из сыворотки крови больных системной красной волчанкой эффективно расщепляют РНК // Мол. биология - 1998. - Т. 32. - С. 908-915.

22.

529-535.

69. Andrievskaya, O.A., Buneva, V.N, Naumov, V.A, Nevinsky, G.A. Catalytic heterogeneity of polyclonal RNA-hydrolyzing IgM from sera of patients with lupus erythematosus // Med. Sei. Monit. -2000.-V. 6.-P. 460-470.

70. Andrievskaya, O.A., Buneva, V.N, Baranovsky, A.G, Gal'vita, A.V, Benzo, E.S, Naumov, V.A, Nevinsky, G.A. Catalytic diversity of polyclonal RNA-hydrolyzing IgG antibodies from the sera of patients with systemic lupus erythematosus // Immunol. Lett. - 2002. -V. 81. - P. 191-198.

71. Andryushkova, A.S, Kuznetsova, I.A., Buneva, V.N, Toporkova, LB, Saldino, L.V, Tichonova, M.A, Chernykh, E.R, Orlovskaya, I.A., Nevinsky, G.A. Formation of different abzymes in autoimmune-prone MRL-lpr/lpr mice is associated with changes in colony formation of haematopoietic progenitors // J. Cell. Mol. Med. - 2007. - V. 11. - P. 531-551.

72. Andryushkova, A.A., Kuznetsova, I.A., Orlovskaya, I.A., Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Nucleotide-hydrolyzing antibodies from the sera of autoimmune-prone MRL-lpr/lpr mice // Int. Immunol. -2009. - V. 21.-P. 935-945.

73. Andryushkova, A.A., Kuznetsova, I.A., Orlovskaya, I A, Buneva, VN, Nevinsky, G.A. Antibodies with amylase activity from the sera of autoimmune-prone MRL/MpJ-lpr mice // FEB S Lett. -2006.-V. 580.-P. 5089-5095.

74. Sleasman, J.V. The association between immunodeficiency and the development of autoimmune disease // Adv Dent Res. - 2006. -V. 10. - P. 57-61.

75. Bertsias, G, loannidis, J, Boletis, J, Bombardier, S. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus // Annals of the Rheumatic Diseases - 2008. - P. 195-205.

76. Grammer, A.C., Lipsky, P.B. В cell abnormalities in systemic lupus erythematosus // Arthritis Res. Ther - 2003. - V. 5. - P. 22-27.

77. Calame, K.L. Plasma cells: finding new light at the end of В cell development // Nat Immunol. - 2001. - V. 2. - P. 1103-1108.

78. Grammer, A.C., Slota, R, Fischer, R, Gur, H, Girschick, H, Yarboro, C, Illei, G.G., Lipsky, P.E. Abnormal germinal center reactions in systemic lupus erythematosus demonstrated by blockade ofCD154-CD40 interactions//J Clin Invest. - 2003. - V. 112.-P. 1506-1520.

79. Odendahl, M , Jacobi. A, Hansen, A. Feist, E, Hiepe, F, Burmester, G.R, Lipsky, P E, Radbruch, A, Dörner, T. Disturbed peripheral В lymphocyte homeostasis in systemic lupus erythematosus // Immunol. - 2000. - V. 165. - P. 5970 -5979.

80. Looney, R.J, Anolik, J, Sanz, I. В lymphocytes in systemic lupus erythematosus: lessons from therapy targeting В cells // Lupus. - 2004. -V. 13. - P.181-190.

81. Сабирзянова, A.3, Иванова, B.B, Храмова, А.Ю, Невзорова, Т.А. Свойства антител к ДНК в культуре клеток // Структура и динамика молекулярных систем. - 2009. - № 7. - С. 32-42.

82. Neustoev, K.N, Ivanen, D.R, Kulminskaya, A.A., Isaeva-Ivanova, L.V, Ershova, N.A, Saveliev, A.N., Nevinsky, G.A, Neustroev, K.N. Amylolytic activity and catalytic properties of IgM and

IgG antibodies from patients with systemic lupus erythematosus // Human antibodies. - 2003. — V. 12. -

83. Ivanen, D.R., Kulminskaya, A.A., Shabalin, K.A., Isaeva-Ivanova, L.V., Ershova, N.A., Saveliev, A.N., Nevinsky, G.A., Neustroev, K.N. Catalytic properties of IgMs with amylolytic activity isolated from patients with multiple sclerosis // Med. Sci. Monit. - 2004. - V. 10. - P. 273-280.

84. Ivanen, D.R., Kulminskaya, A.A., Eneyskaya, E.V. Human autoantibodies with amylolytic activity // Biologia (Bratislava). - 2002. - V. 57. - P. 253.

85. Vasoo, S., Hughes, G.R. Theory, targets and therapy in Systemic Lupus Erythematosus // Lupus.-2005.-V. 14.-P. 181-188.

86. Silverman, G.J. Anti-CD20 therapy in systemic lupus erythematosus: a step closer to the clinic // Arthritis Rheum. - 2005. - V. 52. - P. 371-377.

87. Chambers, S.A., Isenberg, D.A. Anti - В cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease // Lupus. - 2005. - V. 14. - P. 210-214.

88. Иванова, M.M. ЦНС-люпус: проблемы и достижения (результаты 10-летнего клинико-инструментального исследования) // Терапевт, арх. - 2001.-№ 5.-С. 25-29.

89. Jung, R.E., Caprihan, A., Chavez, R.S., Flores, R.A., Sharrar, J., Quails, C.R., Sibbitt, W., Roldan, C.A. Diffusion tensor imaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus // BMC Neurol. -2010.-V. 10-P. 1-9.

90. Haniy, J.G., Urowitz, M.B., Su, L., Bae, S.C., Gordon, C., Wallace, D.J., Clarke, A., Bernatsky, S., Isenberg, D., Rahman, A., Alarcon, G.S., Gladman, D.D., Fortin, P.R., Sanchez-Guerrero, J., Romero-Diaz, J., Merrill, J. Т., Ginzler, E., Bruce, I.N., Steinsson, K., Khamashta, M., Petri, M., Manzi, S., Dooley, M.A., Ramsey-Goldman, R., Van Vollenhoven, R., Nived, O., Sturfelt, G., Aranow, C., Kalunian, K., Ramos-Casals, M., Zoma, A., Douglas, J., Thompson, K., Farewell, V. Short-term outcome of neuropsychi-atric events in systemic lupus erythematosus upon enrollment into an international inception cohort study // Arthritis Rheum. - 2010. - V. 69. - P. 529-535.

91. Файзулина, Д.Л., Шпрах, В. В. Поражение нервной системы при системной красной волчанке // Сиб. мед. журнал. - 2009. -№ 7. - С. 5-10.

92. Kowa, С., DeCiorgio, L.A., Lee, J.Y., Edgar, М.А, Huerta, Р.Т, Volpe, В.Т., Diamond, В. Human lupus autoantibodies against NMD A receptors mediate cognitive impairment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2006.-V. 103.-P. 19854-19859.

93. Пизова, H.B. Неврологические и психические расстройства при системной красной волчанке // Журн. неврологии и психиатрии. - 2010. - С. 76-83.

94. Emori, A., Matsushima, Е., Aihara, О. Cognitive dysfunction in systemic lupus erythematosus // Psychiatry Clin Neurosci. - 2005. - P. 584-589.

95. Лисицына, Ю.Н., Алифирова, B.M. Сопоставление данных МРТ-исследования головного мозга при рассеянном склерозе и системной красной волчанке // Бюл. сиб. медицины №

Р. 31.

5.-2008.-С. 228-231.

96. S anna, G, Bcrtolaccini, M.L, Cuadrado, M.J. Neuropsychiatrie manifestations in systemic lupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipid antibodies // Rheumatol. - 2003.-

97. Hughes, C.J, Migraine, R.V. Memory loss and 'multiple sclerosis'. Neurological features of the antiphospholipid syndrome // Postgrad Med. - 2003. - V. 79. - P. 81-83.

98. Lublin, F. The diagnosis of multiple sclerosis // Curr Opin Neurol. - 2002. - V. 15. - P. 253256.

99. Ruiz-lrastorza, G, Khamashta, M.A, Castcllino, G, Hughes, R.V. Systemic lupus erythematosus//Lancet.-2001.-V. 357.-P. 1027-1032.

100. Poser, C.M, Paty D.W, Scheinberg L, McDonald, W.I, Davis, F.A, Ebers, G.C. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols // Ann. Neurol. - 1983. - V. 3.

101. McDonald, W.I, Compston, A, Edan, G, Goodkin, D, Härtung, H.P, Lublin, F.D., McFarland, H.F, Paty, D.W., Polman, C.H, Reingold, S.C, Sandberg-Wollheim, M, Sibley, W, Thompson, A, van den Noort, S, Weinshenker, B.Y, Wolinsky, J.S. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 2001. - V. 50. - P. 121-127.

102. Sanna G, Bertolaccini M.L, Cuadrado M.J, Laing, H, Khamashta, M.A, Mathieu, A, Hughes, G.R. Central nervous system involvement in the antiphospholipid (Hughes) syndrome // Rheumatology. - 2003. - V. 42. - P. 200-213.

103. Graham, J.W, Jan, W. MRL and the brain in systemic lupus erythematosus // Lupus. - 2003. -V. 12. - P. 891-896.

104. Иммуноглобулины / Под ред. Г. Лейтмена и Р. Гуда. Москва: Мир, 1981.-е. 212-230.

105. Haidane, J.B. The Marxist Philosophy and the Sciences //N. Y, 1939. - P. 101.

106. Pauling, L. Molecular basis of biological specificity//Nature, 1974.-V. 248.-P. 769-771.

107. Jencks, W. Catalysis in Chemistry and Enzymology // McGraw-Hill. - 1969.

108. Lerner, R.A, Benkovic, S.J, Schultz, P.G. At the crossroads of chemistry and immunology: catalytic antibodies // Science. - 1991. - V. 252. - P. 659-67.

109. Schultz, P.G, Lerner, R.A. From molecular diversity to catalysis: lessons from the immune system // Science. - 1995. - V. 269.-P. 1835-1842.

110. Tramontano, A, Janda, K.D, Lerner, R.A. Catalytic antibodies // Science. - 1986. - V. 234. -P. 1566-1570.

111. Наградова, H.K. Каталитические антитела // Биология. - 1996. - С. 23-31.

112. Pollack, S.T, Jacobs, J.F, Schultz, P.G. Selective chemical catalysis by an antibody // Science. - 1986,-V. 234.-P. 1570-1573.

113. Blackburn, G.M, Kang, A.S, Kingsbury, G.A, Burton, D.R. Catalytic antibodies // Biochem J.- 1989.-V. 262.-P. 381-390.

P.985-992.

-P. 227-231.

114. Shokat, K.M., Schultz, P.G. Catalytic antibodies // Annu. Rev. Immunol. - 1990. - V. 8. - P. 335-363.

115. Stewart, J.D., Benkovic, S.J. Catalytic antibodies: mechanistic and practical considerations // Chem. Soc. Rev. - 1993. - V. 22. - P. 213-219.

116. Chook, Y.M., Gray, X.V., Ke, H., Lipscomb, W.N. The monofunctional chorismate mutase from Bacillus subtilis. Structure determination of chorismate mutase and its complexes with a transition state analog and prephenate, and implications forme mechanism of the enzymatic reaction // Mol. Biol. -1994.-V. 240.-P. 476-500.

117. Tang, Y., Hicks, J.B., Hilvert, D. In vivo catalysis of a metabolically essential reaction by an antibody // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1991. -V. 88.-P. 8784-8786.

118. Tellier, C. Exploiting antibodies as catalysts: potential therapeutic applications // Transfus. Clin. Biol. - 2002. - V. 9. - P. 1-8.

119. Zhou, Y.X., Karle, S., Taguchi, H., Planque, S., Nishiyama, Y., Paul, S. Prospects for immunotherapeutic proteolytic antibodies // Immunol. Methods. - 2002. - V. 269. - P. 257-268.

120. Planque, S., Nishiyama, Y., Taguchi, H., Salas, M., Hanson, C., Paul, S. Catalytic antibodies to HIV: physiological role and potential clinical utility // Autoimmun. Rev. - 2008. - V. 6. - P. 473-479.

121. Барановский, А.Г., Матюшин, В.Г., Власов, А.В., Забара, В.Г., Наумов, В.А., Бунева, В.Н., Невинский, Г.А. ДНК- и РНК-гидролизующие антитела из крови больных различными формами вирусного гепатита//Биохимия. 1997. - Т. 62. - С. 1590-1599.

122. Baranovsky, A.G., Matushin, V.G., Vlassov, A.V., Zabara, V.G., Naumov. V.A., Giege, R., Buneva, V.N., Nevinsky, G.A. DNA- and RNA-hydrolyzing antibodies from the blood of patients with various fornis of viral hepatitis // Biochem. - 1997. - V. 62. - P. 1358-1366.

123. Odintsova, E.S., Kharitonova, M.A., Baranovskii, A.G., Sizyakina, L.P., Buneva, V.N., Nevinsky, G.A. Proteolytic activity of IgG antibodies from blood of acquired immunodeficiency syndrome patients//Biochem. - 2006. - V. 71.-P . 251—261.

124. Baranova, S.V., Buneva, V.N., Kharitonova, M.A., Sizyakina, L.P., Calmels, C., Andreola, M.L., Parissi, V., Nevinsky, G.A. HIV-1 integrase-hydrolyzing antibodies from sera of HIV-infected patients //Biochimie. -2009,- V. 91.-P. 1081-1086.

125. Odintsova, E.S., Baranova, S.V., Buneva, V.N., Calmels, C., Parissi, V., Andreola, M.L., Zakharova, O.D., Nevinsky, G.A. Catalytic antibodies from HIV-infected patients specifically hydrolyzing viral integrase suppress the enzyme catalytic activities // Mol. Recognit. - 2011. - V. 24. - P.

126. Odintsova, E.S., Baranova, S.V., Dmitrenok, P.S., Rasskazov, V.A., Calmels, C., Parissi, V., Andreola, M.L., Buneva, V.N., Zakharova, O.D., Nevinsky, G.A. Antibodies to HIV integrase catalyze site-specific degradation of their antigen // Int. Immunol. - 2011. - V. 23. - P. 601-612.

1067-1076.

127. Odintsova, E.S, Baranova, S.V, Dmitrenok, P.S, Calmels, C, Parissi, V, Andreola, M.L, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Anti-integrase abzymes from the sera of HIV-infected patients specifically hydrolyze integrase but nonspecifically cleave short oligopeptides // J. Mol. Recognit. - 2012. - V. 25. -P. 193-207.

128. Odintsova, E.S, Parkhomenko, T.A, Buneva V.N. IgG antibodies from the sera of patients with some infectional diseases // Immun. pathology. Allergology and Infectology (Russian). - 2006. -V. 2.-P. 23-31.

129. Parkhomenko, T.A, Odintsova, E.S, Buneva, V.N, Kunder, E.V, Zhyltsov, I.V, Senkovich, S.A, Generalov, I.I, Nevinsky, G.A. DNA-hydrolyzing activity of IgG antibodies from the sera of patients with diseases caused by different bacterial infections // Cell. Mol. Med, 2009. - V. 9A. - P. 2875-2887.

130. Parkhomenko, T.A, Buneva, V.N, Tyshkevich, O.B, Generalov, I.I, Doronin, B.M, Nevinsky, G.A. DNA-hydrolyzing activity of IgG antibodies from the sera of patients with tick-borne encephalitis // Biochimie. - 2010. - V. 92. - P. 545-554.

131. Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition. / Fauci A.S, Braunwald E, Kasper D.L. etc. - McGraw-Hill Professional, 2008.

132. Matsiota-Bernard, P, Mahana, W, Avrameas, S, Nauciel, C. Specific and natural antibody production during Salmonella typhimurium infection in genetically susceptible and resistant mice // Immunology. - 1993. -V. 79. - P.375-380.

133. Matsiota-Bernard, P, Hentati, B, Pie, S, Legakis, N, Nauciel, C, Avrameas, S. Beneficial effect of Salmonella typhimurium infection and of immunoglobulins from S. typhimuri ht-infected mice on the autoimmune disease of (NZB x NZW) F1 mice // Clin, Exp. Immunol. - 1996. - V. 104. - P. 228235.

134. Hentati B, Sato M.N, Payelle-Brogard, B, Avrameas, S, Ternynck, T. Beneficial effect of polyclonal immunoglobulins from malaria-infected BALB/c mice on the lupus-like syndrome of (NZB x NZW)F 1 mice // Eur. J. Immunol. - 1994. - V. 24. - P. 8-15.

135. Ternynck P, Falanga B, Unterkircher C, Gregoire, J, da Silva, L.P, Avrameas, S. Induction of high levels of IgG autoantibodies in mice infected with Plasmodium chabaudi // Int. Immunol. - 1991. - V. 3.-P. 29-37.

136. Unterkircher, C, Avrameas, S, Ternynck, T. Autoantibodies in the sera of Trypanosoma cruzi-infected individuals with or without clinical Chagas disease // Clin. Lab. Anal. - 1993. - V. 7. - P. 60-69.

137. Boekel, E.T, Siegert, C.E, Vrielink, G.J, Van Dam, V.C, Ceelen, A, De Kieviet, W. Analyses of CD27(++) plasma cells in peripheral blood from patients with bacterial infections and patients with serum antinuclear nntibodies // Clin. Immunol. - 2007. — V. 27. - P. 467- 476.

138. Sun, M, Li, L, Gao, Q, Paul, S. Antigen recognition by an antibody light chain. // J. Biol. Chem. - 1994. - V. 269. - P. 734-738.

139. Tyutyulkova, S., Gao, Q.S., Thompson, A., Rennard, S., Paul, S. Efficient vasoactive intestinal polypeptide hydrolyzing autoantibody light chains selected by phage display // Biochim. Biophys. Acta. - 1996. -V. 1316. -P. 217-223.

140. Odintsova, E.S., Zaksas, N.P., Buneva, V.N., Nevinsky, G.A. Metal dependent hydrolysis of P-casein by slgA antibodies from human milk // Mol. Recognit. - 2011. - V. 1. - P. 45-59.

141. Li, L., Paul, S., Tyutyulkova, S., Kazatchkine, M. D., Kaveri, S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies //J. Immunol. - 1995. -V. 154. - P. 3328-3332.

142. Paul, S., Li, L., Kalaga, R., Wilkins-Stevens, P., Stevens, F.J., Solomon, A. Natural catalytic antibodies: peptide-hydrolyzing activities of Bence Jones proteins and VL fragment // Pub. J. of Biol. Chem. - 1995. - V. 270. - P. 15257-15261.

143. Генералов, И. И., Новиков, Д. К. Поликлональные каталитические антитела и их возможное биологическое значение // Успехи современной биологии. - 1998. - Т. 118. - № 2. - С.

144. Paul, S. Catalytic activity of anti-ground state antibodies, antibody subunits, and human autoantibodies // Appl. Biochem. Biotechn. - 1994. -№ 2. - P. 241-255.

145. Невзорова, T.A., Винтер, В.Г. Происхождение и биологическая роль аутоантител к ДНК // Ученые записки казанского государственного университета. - 2006. - Т. 148. - С. 35-64.

146. Kozyr, А.V., Kolesnikov, A.V., Aleksandrova, E.S., Sashchenko, L.P., Gnuchev, N.V., Favorov, P.V., Kotelnikov, M.A., Iakhnina, E.I., Astsaturov, I.A., Prokaeva, T.B., Alekberova, Z.S., Suchkov, S.V., Gabibov, A.G. Novel functional activities of anti-DNA autoantibodies from sera of patients with lymphoproliferative and autoimmune diseases // Appl. Biochem. Biotechnol. - 1998. - V. 75.-P. 45-61.

147. Sinohara, H., Matsuura, K. Does catalytic activity of Bence-Jones proteins contribute to the pathogenesis of multiple myeloma? // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2000. - V. 83. - P. 85-94.

148. Lacroix-Desmazes, S., Bayry, J., Kaveri, S.V., Hayon-Sonsino, D., Thorenoor, N., Charpentier, J., Luyt, C.E., Mira, J.P., Nagaraja, V., Kazatchkine, M.D., Dhainaut, J.F., Mallet, V.O. High levels of catalytic antibodies correlate with favorable outcome in sepsis // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2005. - V. 102.-P. 4109-4113.

149. Wun, H.L., Leung, D.T., Wong, K.C., Chui, Y.L., Lim, P.L. Molecular mimicry: anti-DNA antibodies may arise inadvertently as a response to antibodies generated to microorganisms // Immunol. -2001.-V. 13.-P. 1099-1107.

150. Zandman-Goddard, G., Shoenfeld, Y. HIV and autoimmunity // Autoimmun. Rev. - 2002. -V. 6.-P. 329-337.

151. Hentati, В., Sato, M.N., Payelle-Brogard, В., Avrameas, S., Teniynck, T. Beneficial effect of polyclonal immunoglobulins from malaria-infected BALB/c mice on the lupus-like syndrome of (NZB x NZW)F1 mice.//Eur. J. Immunol. - 1994. -V. 24. - P. 8-15.

178-193.

152. Barzilai, О, Ram, M, Shoenfeld, Y. Viral infection can induce the production of autoantibodies//CurrOpin Rheumatol.-2007,-V. 6.-P. 636-643.

153. Napirei, M, Karsunky, H, Zevnik, B, Stephan, H, Mannherz, H.G, Möröy, Т. Features of systemic lupus erythematosus in Dnasel-deficient mice //Nat. Genet. - 2000. - V. 25. - P. 177-181.

154. Krasnorutskii, M.A, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Antibodies against DNA hydrolyze DNA and RNA // Biochem. - 2008. - V. 73. - P. 1242-1253.

155. Krasnorutskii, M.A, Buneva, V.N, Nevinsky G.A. Anti-RNase Antibodies against pancreatic ribonuclease A hydrolyze RNA and DNA // Int. Immunol. - 2008. - V. 20. - P. 1031-1040.

156. Krasnorutskii, M.A, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Immunization of rabbits with DNase I produces polyclonal antibodies with DNase and RNase activities // J. Mol. Recognit. - 2008. - V. 21. - P. 233-242.

157. Krasnorutskii, M.A, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Immunization of rabbits with DNase II leads to formation of polyclonal antibodies with DNase and RNase activities // Int. Immunol. - 2009. - V. 21. -P. 349-360.

158. Krasnorutskii, M.A, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. DNase, RNase, and phosphatase activities of antibodies formed upon immunization by DNA, DNase I, and DNase II // Biochem. - 2011. -V. 76.-P. 1065-1072.

159. Tsukumo, S.-L, Yasutomo, K. DNasel in pathogenesis of systemic lupus erythematosus // Clin. Immunol.-2004,-V. 113.-P. 14-18.

160. Kanyshkova, T.G, Semenov, D.V, Khlimankov, D.Y, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. DNA-hydrolyzing activity of the light chain of IgG antibodies from milk of healthy human mothers // FEBS Lett. - 1997. - V. 416. - P. 23-26.

161. Канышкова, Т.Г, Семенов, Д.В, Власов, A.B., Хлиманков, Д.М, Барановский, А.Г, Шипицын, М.В, Ямковой, В .И, Бунева, В.Н, Невинский, Г.А. ДНК- и РНК- гидролизующие антитела из молока человека и их возможная биологическая роль // Мол. биология. - 1997. - Т. 31. -С. 1089-1096.

162. Buneva, V.N, Kanyshkova, T.G, Vlassov, A.V, Semenov, D.V, Khlimankov, D.Yu, Breusova, L.R, Nevinsky, G.A. Catalytic DNA- and RNA-hydrolyzing antibodies from milk of healthy human mothers // Appl. Biochem. Biotechnol. - 1998. - V. 75. - P. 63-76.

163. Savel'ev A.N., Kanyshkova T.G, Kulminskaya A.A., Buneva, V.N, Eneyskaya, E.V., Filatov, M.V, Nevinsky, G.A, Neustroev, K.N. Amylolytic activity of IgG and slgA immunoglobulins from human milk // Clin. Chim. Acta. - 2001. - V. 314. - P. 141-152.

164. Semenov, D.V, Kanyshkova, T.G, Karataeva, N.A, Krasnorutskii, M.A, Kuznetsova, I.A., Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Catalytic nucleotide-hydrolyzing antibodies in milk and serum of clinically healthy human mothers // Med. Sei. Monit. - 2004. - V. 10. - P. 23-33.

165. Karataeva N.A, Buneva V.N, Nevinsky G.A. Polysaccharide kinase activity of human milk IgG antibodies//Biochem.-2006.-V. 11.-P. 1207-1221.

166. Tawfik D.S., Chap R., Green B.S., etc. Unexpectedly high occurrence of catalytic antibodies in MRL/lpr and SJL mice immunized with a transition-state analog: is there a linkage to autoimmunity? // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1995. -V. 92. - P. 2145-2149.

167. Татишвили, Н.И., Меунаргия, B.B., Соселия, Т.С. Молекулярные и клеточные механизмы иммунологического распознавания // Тбилиси, Меиниереба- 1998. - С. 1-6.

168. Jerne, N.K. Towards a network theory of the immune system // Ann. Immunol. - 1974. - V. -125C.-P. 373-386.

169. Kolesnikov, A.V., Kozyr, A.V., Alexandrova, E.S., Koralewski, F., Demin, A.V., Titov, M.l. Enzyme mimicry by the antiidiotypic antibody approach // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - V. 97. -P. 13526-13531.

170. Izadyar, L., Friboulet, A., Remy, M.H., Roseto, A., Thomas, D. Monoclonal anti-idiotypic antibodies as functional internal images of enzyme active sites: production of a catalytic antibody with a cholinesterase activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. -V. 90. - P. 8876-8880.

171. Friboulet, A., Izadyar, L., Avalle, В., Roseto, A., Thomas, D. Abzyme generation using an anti-idiotypic antibody as the "internal image" of an enzyme active site // Appl. Biochem. Biotechnol. -1994.-P. 229-237.

172. Debat, H., Avalle, В., Chose, O., Sarde, C.O., Friboulet, A., Thomas, D. Overpassing an aberrant V (kappa) gene to sequence an anti-idiotypic abzyme with (beta)-lactamase-like activity that could have a linkage with autoimmune diseases // FASEB J. - 2001. - P. 815-822.

173. Hifumi, E., Moriliara, F., Hatiuchi, K., Okuda, T, Nishizono, A, Uda, T. Catalytic features and eradication ability of antibody light-chain UA15-L against Helicobacter pylori // Biol. Chem. - 2008. -P. 899-907.

174. Puzzetti, A., Madaio, M.P., Bellese, G., Migliorini, P. Anti-DNA antibodies bind to DNase I //J. Exp. Med.- 1995,-V. 181.-P. 1797-1804.

175. Gololobov, G., Sun, M., Paul, S. Innate antibody catalysis // Mol. Immunol. - 1999. - V. 36. -P. 1215-1222.

176. Crespeau, H., Laouar, A., Rochu, D.D. Polyclonal DNase abzyme produced by anti-idiotypic internal image method//С R Acad Sci III. - 1994. -V. 317. - P. 819-823.

177. Nishi, Y. Evolution of catalytic antibody repertoire in autoimmune mice // Immunol Methods. - 2002. - V. 269. - P. 213-233.

178. Ikehara, S., Kawamura, M., Takao, F., Inaba, M., Yasumizu, R., Than, S., Hisha, H., Sugiura, K., Koide, Y., Yoshida, Т.О. Organ-specific and systemic autoimmune diseases originate from defects in hematopoietic stem cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - V. 87. - P. 8341-8344.

179. Diamond, В., Scharff, M.D. Somatic mutation of the T15 heavy chain gives rise to an antibody with autoantibody specificity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1984. - V. 18. - P. 5841-5844.

180. Aotsuka, S, Funahashi, T, Tani, N, Okawa-Takatsuji, M, Kinoshita, M, Yokohari, R. Adsorption of anti-dsDNA antibodies by immobilized polyanionic compounds // Clin. Exptl. Immunol. -1990.-V. 2.-P. 215-220.

181. Wing, M.G. The molecular basis for a polyspecific antibody // Clin. Exptl. Immunol. - 1995. -V.3.-P.313-315.

182. Sun, M, Gao, Q.S, Kirnarskiy, L, Rees, A, Paul, S. Cleavage specificity of a proteolytic antibody light chain and effects of the heavy chain variable domain // Mol. Biol. - 1997. - V. 271. - P. 374-385.

183. Golinelli-Pimpaneau, B, Gigant, B, Bizcbard, T, Zemel, R.R, Eshhar, Z, Green, B.S, Knossow, M. Crystal structure of catalytic antibody Fab with esterase-like activity // Current Biology, Structure. - 1994. - V. 2. - P. 175-183.

184. Keinan, E.E. Catalytic antibodies // Weinheim: Wiley-VCH Vcrlag GmbH and Co. KgaA. -2005.-P. 1-586.

185. Zein, H.S, da Silva, J.A, Miyatake, K. Molecular analysis of multicatalytic monoclonal antibodies // Mol. Immunol. - 2010. - V. 47. - P. 1747-1756.

186. Tanaka, F. Catalytic antibodies as designer proteases and esterases // Chem. Rev. — 2002. -V. 102.-P. 4885-4906.

187. Akagi, K, Murai, K, Hirao, N, Yamanaka, M. Purification and properties of alkaline ribonucleases from human serum // Biochim. Biophys. Acta. - 1976. - V. 442. - P. 368-378.

188. Sorrentino, S, Libonaly, M. Structure-function relationships in human ribonucleases: main distinctive features of the major RNase types // FEBS Lett. - 1997. - V. 404. - P. 1-5.

189. Horl, W.H, Wanner, C, Schollmer, P. Proteinases in catabolism and malnutrition // JPEN J Parenter Enteral Nutr. - 1987. - P. 98S-103S.

190. Smirnova, I.N, Shestakov, A.S, Dubnova, E.B, Baykov, A.A. Spectral and kinetic studies of phosphate and magnesium ion binding to yeast inorganic pyrophosphatase // Eur. J. Biochem. - 1989. -V. 182.-P. 451-456.

191. Ikhmyangan, E.N, Vasilenko, N.L, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. IgG antibodies with peroxidase-like activity from the sera of healthy Wistar rats // FEBS Lett. - 2005. - V. 579. - P. 39603964.

192. Rao, M.B, Tanksale, A.M, Ghatge, M.S., Deshhange, V.V. Molecular and biotechnological aspects of microbial proteases // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 1998. -V. 62. - P. 597-635.

193. Townend, R, Bernardi, G. Studies on acid deoxyribonuclease. X. Molecular weight in denaturing solvents // Arch Biochem Biophys. - 1971. - V. 147. - P. 728-33.

194. Щелкунов, C.H. Генетическая инженерия / Новосибирск: сибирское университетское издательство, 2004 - 468с.

195. Smith, G.P. Filamentous fusion phage: novel expression vectors that display cloned antigens on virion surface // Science. - 1985. -V. 228. - P. 1315-1317.

yt (ILj

196. Stephen, F.P., George, P.S. Antibody-selectable filamentous fd phage vectors: affinity purification of target genes // Gene. - 1988. - V. 73. - P. 305-318

197. McCafferty, J., Griffiths, A.D., Winter, G., Chiswell, D.J. Phage antibodies: filamentous phage displaying antibody variable domains // Nature. - 1990. - V. 348. - P. 552-554.

198. Hoogenboom, H.R., Griffiths, A.D., Johnson, K.S., Chiswell, D.J., Hudson, P., Winter, G. Multi-subunit proteins on the surface of filamentous phage: methodologies for displaying antibody (Fab) heavy and light chains //Nucleic Acids Research. - 1991. - V. 19. - P. 4133-4137.

199. Clacckson, Т., Hoogenboom, H.R., Griffiths, A.D., Winter, G. Making antibody fragments using phage display library // Nature. - 1991. - V. 352. - P. 624-628.

200. Winter, G., Griffiths, A.D., Hawkins, R.E., Hoogenboom, H.R. Making antibodies by phage display technology // Annu. Rev. Immunol. - 1994. - V.12. - P. 433-455.

201. Kay, В., Winter, G., McCafferty, J. Phage display of peptides and proteins: a laboratory manual //NY: Academic press. - 1996. - P. 306.

202. Mead, D., Kemper, B. Chimeric single-stranded DNA phage-plasmid cloning vectors.// Biotechnology.- 1988.-V. 10.-P. 85-102.

203. Mullen, L.M., Nair, S.P., Ward, J.M., Rycroft, A.N., Henderson, B. Phage display in the study of infectious diseases.// Trends in Microbiol. - 2006. - V. 14. - P. 141-147.

204. Griffiths, A., Duncan, A. Strategies for selection of antibodies by phage display // Curr. Opin. Biotech. - 1998,-V. 9.-P. 102-108.

205. Azzazy, H., Highsmith, W. Phage display technology: clinical applications and recent innovations// Clin. Biochem. - 2002. - V. 35. - P. 425-445.

206. Батанова, Т., Улитин, А., Морозова, B.B. Ламан, А.Г., Жираковская, Е.В., Воронина, В.В., Бровко, Ф.А., Тикунова, Н.В. Создание и характеризация наивной комбинаторной библиотеки одноцепочечных антител человека // Мол. Ген. Вирусол. и микробиол. - 2006. - № 3. -

207. Blazek, D., Celer, V., Navratilova, I., Skladal, P. Generation and characterization of single-chain antibody fragments specific against transmembrane envelope glycoprotein gp46 of maedi-visna virus.// J. Virol. Methods. - 2004. - V. 115. - P. 83-92.

208. Kim, S., Jang, M., Stapleton, J., Yoon, S.O., Kim, K.S., Jeon, E.S., Hong, H.J. Neutralizing human monoclonal antibodies to hepatitis A virus recovered by phage display // Virology. - 2004. - V. 318.-P. 598-607.

209. Nagano, K., Imai, S., Mukai, Y., Nakagawa, S., Abe, Y., Kamada, H., Tsunoda, S., Tsutsumi, Y. Rapid isolation of intrabody candidates by using an optimized non-immune phage antibody library.// Pharmazie. - 2009. - V. 64. - P. 238-241.

210. Ditzel, H. Affinity isolation of antigen-specific circulating B cells for generation of phage display-derived human monoclonal antibodies.// Methods Mol. Biol. - 2009. - V. 562. - P. 37-43.

c. 35-41.

211. Тикунова, Н.В, Морозова, В.В. Фаговый дисплей на основе нитчатых бактериофагов: применение для отбора рекомбинантных антител // Acta naturae. - 2009. -№ 3 - С.22-31.

212. Kim, К, Keller, М.А, Heiner, D.C. Immunoglobulin G subclasses in human colostrum, milk, and saliva// ActaPaeJiatr. - 1992. - V. 81.-P.113-118.

213. Gao, O.S, Paul, S. Site-directed mutagenesis of antibody-variable regions // Methods Mol. Biol.- 1995,-V. 51.-P. 319-327.

214. Thiagarajan, P, Dannenbring, R, Matsuura, K, Tramontano, A, Gololobov, G, Paul, S. Monoclonal antibody light chain with prothrombinase activity // Biochem. - 2000. - V. 39. - P. 64596465.

215. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of head of bacteriophage T4//Nature - 1970,-V. 227.-P. 680-685.

216. Gololobov, G, Tramontano, A, Paul, S. Nucleophilic proteolytic antibodies // Appl. Biochem. Biotechnol. -2000. - V. 83.-P. 221-231.

217. Fersht, A. Enzyme structure and mechanism. - New York, USA: W.H.Freeman & Co, 1985. -475 P.

218. Иммунологические методы под ред. Г. Фримеля / М, Медицина, 1987. - С. 421-423.

219. Harlow, Е, Lane, D. Antibodies: A laboratory manual // Cold Spring Harbor Laboratory Press, N. Y. - 1988. -P. 630- 631.

220. Terryberry, J.W, Thor, G, Peter, J.B. Autoantibodies in neurodegenerative diseases: antigen-specific frequencies and intrathecal analysis//Neurobiol. Aging.- 1998.-P. 216.

221. Reindl, M, Linington, C, Brehm, U, Egg, R, Dilitz, E, Deisenhammer, F, Poewe, W, Berger, T. Antibodies against the myelin oligodendrocyte glycoprotein and the myelin basic protein in multiple sclerosis and other neurological diseases: a comparative study // Brain. - 1999. - V. 122 - P. 2047-2056.

222. Офицеров, В.И. Подклассы иммуноглобулина G возможности использования в диагностической практике // Кольцово, 2004. - 35с.

223. Песнякевич, А.Г. Основы иммунологии. - Курс лекций, 2007.

224. Sedykh, S.E, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Human milk slgA molecules contain various combinations of different antigen-binding sites resulting in a multiple binding specificity of antibodies and enzymatic activities of abzymes // PLoS One. - 2012. - V. 7 - P. 1-15.

225. Sedykh, S.E, Buneva, V.N, Nevinsky, G.A. Human milk IgGs contain various combinations of different antigen-binding sites resulting in multiple variants of their bispecificity // PLoS One. - 2012. -V. 7. - P. 1-13.

226. Остерман, JI.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. - М.: Наука, 1985. -

339 с.

227. Mei, S, Mody, В, Eklund, S, Paul, S. Vasoactive intestinal peptide hidrólisis by antiboby light chains // Bioligical chemistry. - 1991. -V. 266. - P.l5571-15574.

228. Paul, S., Mei, S., Mody, B., Eklund, S.H., Beach, C.M., Massey, R.J., Hamel, F. Cleavage of vasoactive intestinal peptide at multiple sites by autoantibodies // Biol. Chem. - 1991. - V. 266. - P. 16128-16134.

229. Paul, S., Sun, M., Mody, R., Tewary, H.K., Stemmer, P., Massey, R.J., Gianferrara, T., Mehrotra, S., Dreyer, T., Meldal, M. Peptidolytic monoclonal antibody elicited by a neuropeptide // Biol. Chem. - 1992,-V. 267.-P. 13142-13145.

230. Zenkov, N.K., Lankin, V.Z., Men'shikova, E.B. Oxidative Stress. Biochemical and Pathophysiological Aspects // MAIK, Nauka/lnterperiodica, Moscow. - 2001. - P. 3-343.

231. Fontecilla-Camps, J.C., Volbeda, A., Cavazza, C., Nicolet, Y. Structure/ function relationships of [NiFe]- and [FeFe]-hydrogenases // Chem. Rev. - 2007. - V. 107 - P. 4273-4303.

232. Kalaga, R., Li, L., O'Dell, J.R., Paul, S. Unexpected presence of polyreactive catalytic antibodies in IgG from unimmunized donors and decreased levels in rheumatoid arthritis // J. Immunol. -1995.-V. 155.-P. 2695-2702.

233. Odintsova, E.S., Dmitrenolc, P.S., Buneva, V.N., Nevinsky, G.A. Specific anti-integrase abzymes from HIV-infected patients: a comparison of the cleavage sites of intact globular HIV integrase and two 20-mer oligopeptides corresponding to its antigenic determinants //J. Mol. Recognit. - 2013, - V. 26. - P. 121-135.

234. Yang, Y.H., Chang, C.J., Chuang, Y.H., Hsu, H.Y., Yu, H.H., Lee, J.H., Wang, L.C, Lin, Y.T., Chiang, B.L. Identification of anti-prothrombin antibodies in the anti-phospholipid syndrome that display the prothrombinase activity// Rheumatology (Oxford). - 2010. - V. 49. - P. 34-42.

235. Paul, S., Tramontano, A., Gololobov, G., Zhou, Y.X., Taguchi, H., Karle, S., Nishiyama, Y., Planque, S., George, S. Phosphonate ester probes for proteolytic antibodies // Biol. Chem. - 2001. - V. 276.-P. 28314-28320.

236. Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik M. Immunobiology. - 5th edition. - New York: Garland Science, 2001. - C. 123-141.

237. Gololobov, G.V., Chernova, E.A., Scliourov, D.V., Smirnov, I.V., Kudelina, I.A., Gabibov, A.G. Cleavage of supercoiled plasmid DNA by autoantibody Fab fragment: application of the flow linear dichroism technique // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - V. 92. - P. 254-257.

238. Nevinsky, G.A. Protein Structures: Kaleidoscope of Structural Properties and Functions / Ed. Uversky, V. N. - India, Kerala: Research Signpost, 2003. - P. 133-222.

239. Jones, S.J., Worrall, A.F., Connolly, B,A. Site-directed mutagenesis of the catalytic residues of bovine pancreatic deoxyribonuclease I//J.Mol. Biol. - 1996. - V. 264. - P. 1154-1163.

240. Gueroult, M., Picot, D., Abi-Ghanrm, J., Hartman, B., Baaden, M. How cations can assist DNase I in DNA binding and hydrolysis // PLoS Comput. Biol. - 2010. - V. 6. - C. 1-11.

241. Williamson, R.A., Burgoon, M.P., Owens, G.P., Ghausi, O., Leclerc, E., Firme, L., Carlson, S., Corboy, J., Parren, P.W., Sanna, P.P., Gilden, D.H., Burton, D.R.. Anti-DNA antibodies are a major

component of the intrathecal В cell response in multiple sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2001. -V. 98.-P. 1793-1798.

242. Соловьева, Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Биоорганическля химия. - 1998. - Т.24, № 4. - С. 245-255

243. Bode, W, Gomis-Ruth, F.-X, Stockier, W. Astacins, serralysins, snake venom and matrix metalloproteinases exhibit identical zinc-binding environments (HEXXHXXGXXH and Met-turn) and topologies and should be grouped into a common family, the metzincins // FEBS Lett. - 1993. - V. 331. -P. 134-140.

244. Jones, S.J, Worrall, A.F, Connolly, B.A. Site-directed mutagenesis of the catalytic residues of bovine pancreatic deoxyribonuclease I // J.Mol. Biol. - 1996. - V. 264. - P. 1154-1163.

245. Gueroult, M, Picot, D, Abi-Ghanrm, J, Hartman, B, Baaden, M. How cations can assist DNase I in DNA binding and hydrolysis // PLoS Comput. Biol. - 2010. - V. 6. - C. 1-11.