Система и технология адронной терапии онкоофтальмологических пациентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.11.17, кандидат наук Черных Алексей Николаевич

• Черных Алексей Николаевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Черных Алексей Николаевич

Введение

Глава 1. Типы и характеристики ионизирующих излучений, применяемые в дистанционной лучевой терапии

1.1 Механизмы действия ионизирующих излучений на живые системы

1.2 Этапы развития дистанционной лучевой терапии

1.3 Пучки ускоренных протонов: их достоинства и проблемы использования в

дистанционной лучевой терапии

1.4 Структура клинических центров протонной лучевой терапии

1.4.1 Ускорительный комплекс центра протонной лучевой терапии, типы ускорителей, их достоинства и недостатки

1.4.2 Транспортировка протонного пучка к лучевой установке

1.4.3 Особенности лучевых установок для протонной лучевой терапии

1.5 Специфика протонной лучевой терапии в онкоофтальмологии

1.6 Состав комплекса протонной офтальмологии

Основные результаты и выводы

Глава 2. Генерация и транспортировка онкоофтальмологического пучка протонов

2.1. Особенности генерации и транспортировки пучка протонов для онкоофтальмологии

2.2. Расчет динамики пучка протонов в канале его транспортировки к онкоофтальмологической лучевой установке

Основные результаты и выводы

Глава 3. Аппаратное оснащение лучевой онкоофтальмологической

установки

3.1. Структура специализированной лучевой установки для протонной лучевой терапии пациентов со злокачественными новообразованиями глаза и орбиты

3.2. Роботизированное терапевтическое кресло - позиционер

3.3. Средства и методы иммобилизации онкоофтальмологического пациента

3.4. Аппаратура и программное обеспечение визуализации системы координат лучевой установки и контроля положения глазного яблока

3.4.1. Программно - аппаратный комплекс визуализации системы координат лучевой установки

3.4.2. Обоснование выбора телевизионных камер для комплекса визуализации системы координат лучевой установки

3.4.3. Оценка параметров видеоизображения с телевизионных камер

3.4.4. Модуль визуализации системы координат лучевой установки

3.4.5. Модуль контроля углового положения глазного яблока во время облучения

Основные результаты и выводы

Глава 4. Технология позиционирования и результаты точности

позиционирования пациента

4.1. Последовательность выполнения этапов процедуры позиционирования онкоофтальмологического пациента

4.2. Совмещение мишени и дозного распределения

4.3. Позиционирование по здоровому глазу при отсутствии зрительной функции больного глаза

4.4. Допустимые погрешности иммобилизации и позиционирования

136

Основные результаты и выводы

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Список иллюстраций

Список таблиц

Приложение А Акт внедрения результатов диссертационных исследований

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система и технология адронной терапии онкоофтальмологических пациентов»

Актуальность темы исследования

В настоящее время протонная лучевая терапия находит широкое применение в клинической практике. Это обусловлено, прежде всего, возможностью качественного улучшения пространственных распределений излучений с высочайшими краевыми градиентами дозы и кардинальным снижением лучевой нагрузки на здоровые ткани по сравнению с традиционно используемыми для этих целей в конвенциальной лучевой терапией пучками электронов и у-квантов. Риск возникновения лучевых осложнений заметно уменьшается даже при увеличении подводимой к мишени дозы. Увеличение дозы на мишень заметно повышает вероятность ликвидации опухоли.

Протонная лучевая терапия пациентов с внутриглазными новообразованиями позволяет повысить вероятность локального контроля опухоли и снизить частоту и тяжесть постлучевых осложнений: большая часть энергии пучка протонов поглощается в мишени при значительном воздействии на прилегающие вплотную к мишени здоровые ткани и структуры. Это обеспечивает снижение радиационного повреждения критических (боящихся облучения) структур глаза, таких как хрусталик, диск зрительного нерва и т.п., ответственных за зрение. Поэтому сегодня протонная лучевая терапия (ПЛТ) является наиболее успешным методом лучевого лечения меланомы глаза. Брахитерапия остается методом выбора лишь при лечении малых (3.. .4 мм) внутриглазных злокачественных новообразований (ЗН), а использование аппарата GamшaKnife приводит к большому количеству постлучевых осложнений. Хирургическое вмешательство, как правило, связано с потерей зрения и глаза. Статистика европейских центров ПЛТ, основанная на многолетнем применении пучков протонов при лучевой терапии внутриглазных злокачественных новообразований,

свидетельствует о следующих результатах: локальный контроль опухоли - 98,0 %; сохранение глаза - 88 %; сохранение зрения - 48 %; пятилетняя выживаемость -95 %.

Таким образом, ПЛТ пациентов с внутриглазными ЗН любых размеров является практически безальтернативным методом лечения, позволяющим обеспечить высокий уровень локального контроля опухоли, в большинстве случаев сохранить глаз, а в половине случаев - зрение.

Высокие результаты ПЛТ могут быть получены при условии обеспечения высокой точности дозно-анатомического планирования облучения, точности позиционирования пациента (совмещения дозового поля с мишенью), точности транспортировки и подведения пучка протонов к лучевой установке (ЛУ), точности формирования и измерения индивидуальных дозовых распределений, для чего необходимо совершенствование аппаратного, физико-технического, программно-информационного обеспечения и создание новых средств транспортировки, подведения пучка протонов к лучевой установке и методов позиционирования пациента.

Корректное предусмотренное дозно-анатомическим планом облучения пациента совмещение зоны интереса (глазного яблока) с индивидуальным распределением дозы и удержание глазного яблока в этом положении при облучении является наиболее сложной и ответственной процедурой ПЛТ пациентов с внутриглазными ЗН.

Степень разработанности темы исследований

Проблеме развития аппаратно-программных средств с целью повышения результативности ПЛТ пациентов с внутриглазными ЗН посвящено множество работ российских и зарубежных ученых (Канчели И.Н., Ломанов М.Ф., J. Swakon, Aurora Fassi, G. Cuttone, Е. Pedroni и др.). В научных публикациях исследуются аппаратные средства контроля положения глазного яблока во время облучения.

Исследования в области применения ПЛТ в онкоофтальмологии начались в 1976 г. в Гарвардской лаборатории в США [7], затем в 1977 г. в ИТЭФ совместно

со специалистами Московского Научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца [51], а в 1984 г. - в Европе, в институте Пауля Шерера (PSI). На сегодняшний день более 15000 онкоофтальмологических пациентов с внутриглазными новообразованиями получили лечение методом протонной лучевой терапии.

Однако, несмотря на достигнутые успехи в применении ПЛТ для пациентов с внутриглазными ЗН, около половины пациентов теряют зрение. Одной из причин этого является отсутствие объективного аппаратно-программного контроля за положением глазного яблока во время облучения, что приводит к переоблучению зрительного нерва, макулы и других ответственных за зрение структур.

Для увеличения доли пациентов с внутриглазными ЗН, сохраняющими зрение после ПЛТ (предположительно до 60 %) необходимо повысить разрешающую способность аппаратно-программных средств визуализации системы координат ЛУ и обеспечить точное позиционирование пациента, объективный аппаратный контроль за угловым смещением зрительной оси глаза.

Анализ существующих методов, методик и аппаратно-программных средств, позволяет сделать вывод о недостаточности проработки этих вопросов при их значимости, об отсутствии теоретических, анатомических, технологических обоснований иных подходов и методов. Именно это предопределило выбор темы диссертационной работы, постановку цели и задач исследования.

Целью диссертационного исследования является повышение точности транспортировки и подведения пучка протонов к лучевой установке, позиционирования глазного яблока пациента, снижение времени позиционирования пациента и лучевой нагрузки на пациента при позиционировании.

Научная задача, решенная в работе - обоснование и разработка новых методов и аппаратно-программных средств для прецизионного

позиционирования пациента с внутриглазными ЗН и для контроля положения зоны интереса и мишени при облучении этих пациентов.

Для достижения поставленной цели решались следующие частные задачи:

1) анализ существующих методов и средств позиционирования пациентов с внутриглазными ЗН при проведении ПЛТ, а также методов и средств транспортировки пучка протонов от ускорителя в процедурное помещение для проведения ПЛТ пациентов с внутриглазными ЗН;

2) определение структуры трассы транспортировки пучка протонов для требуемых параметров протонного пучка на выходе из трассы;

3) разработка математической модели расчета магнитооптической трассы транспортировки пучка протонов от ускорителя в процедурное помещение для ПЛТ пациентов с внутриглазными ЗН;

4) разработка способа позиционирования пациента с внутриглазными ЗН при ПЛТ с использованием системы видеокамер, позволяющих в процессе позиционирования обеспечить идентификацию системы координат ЛУ с необходимой точностью;

5) разработка нового способа визуализации изоцентра ЛУ и аппаратно-программного комплекса с повышенной на порядок разрешающей способностью, в 2...3 раза сокращающие время позиционирования пациентов с внутриглазными ЗН при ПЛТ;

6) разработка способа отслеживания положения глазного яблока при ПЛТ с использованием видеокамеры, позволяющего в процессе облучения обеспечить объективный контроль за положением глазного яблока.

Объектом исследования является аппаратно-программный комплекс для проведения этапа позиционирования пациентов с внутриглазными ЗН при ПЛТ.

Предметом исследования являются способы и устройства визуализации изоцентра ЛУ и контроля положения глазного яблока в системе координат ЛУ при позиционировании и облучении пациента.

Проблемы и задачи, решенные в диссертации, соответствуют областям исследования специальности 05.11.17 «Приборы, системы и изделия медицинского назначения»: п.1 - исследованы и разработаны методы и способы объективного, аппаратного контроля процесса позиционирования и облучения пациента при ПЛТ внутриглазных ЗН; п.2 - разработана магнитно-оптическая трасса доставки к месту облучения пучка протонов и создан аппаратно-программный комплекс для визуализации системы координат ЛУ и отслеживания углового положения глаза пациента в режиме реального времени, обеспечивающий достоверный контроль заданного положения глазного яблока при ПЛТ пациентов с внутриглазными ЗН.

Обоснование и достоверность научных положений и выводов подтверждается тем, что в теоретических построениях использовались подходы из области анатомического строения глаза, транспортировки пучков заряженных частиц и цифровой обработки изображения, справедливость которых общепризнанна; вводимые допущения и ограничения обусловлены известными из практики фактами.

Научная новизна заключается в следующем:

1. Технические решения компоновки трассы транспортировки пучка протонов с магнитооптическими элементами обеспечивают на входе в процедурное помещение аксиально-симметричное поперечное сечение с малой угловой расходимостью пучка протонов, необходимую равномерность распределения частиц в поперечном сечении пучка, что необходимо для формирования высокоградиентных распределений дозы.

2. Способ визуализации изоцентра ЛУ отличается тем, что используются новые аппаратные средства визуализации, ТВ-камеры с прицельным маркером в виде перекрестия на изображении, что обеспечивает повышение точности визуализации изоцентра ЛУ.

3. Комплекс аппаратных средств позиционирования глаза пациента расширен включением в состав оборудования системы ТВ-камер, обработка

изображения с которых осуществляется с помощью программного обеспечения, позволяющего визуализировать систему координат ЛУ, используя перекрестия с линиями толщиной 0,1 мм.

4. Технические решения комплекса аппаратных средств контроля положения глазного яблока и угловой ориентации глаза пациента отличаются включением в состав оборудования ТВ-камеры, перемещаемой по круговой направляющей и совмещенной с источником света - прицельным маркером для направления взора пациента.

5. Роботизированное кресло-позиционер для размещения пациентов с внутриглазными ЗН при проведении ПЛТ отличаются конструкцией и дополнительными степенями свободы модуля головодержателя и обеспечивают на этапе позиционирования возможность коррекции положения зафиксированной в головодержателе головы пациента без ослабления фиксации, что сокращает время позиционирования.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанный способ позиционирования пациентов с внутриглазными ЗН при ПЛТ на основе системы ТВ-камер для визуализации положения изоцентра ЛУ, системы координат позиционера и углового положения глаза, защищенный патентом РФ, внедряется в исследовательском комплексе протонной лучевой терапии онкоофтальмологических пациентов на базе циклотрона Ц-80 НИЦ «Курчатовский институт» - ПИЯФ.

Разработанные аппаратно-программный комплекс, новый метод и способы позиционирования онкоофтальмологических пациентов обеспечивают существенное увеличение точности позиционирования, сокращение времени процедуры позиционирования и уменьшение числа итерационных процедур завершающего этапа позиционирования - рентгеновского контроля положения глазного яблока. Это многократно снижает лучевую нагрузку на пациента при выполнении рентгеновского (заключительного) этапа позиционирования.

Повышение точности позиционирования позволит уменьшить долю пациентов, теряющих зрение после ПЛТ.

Реализация и внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы использованы в Петербургском институте ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» (г. Гатчина Ленинградской обл.) при выполнении ОКР по проекту «Исследовательский онкоофтальмологический комплекс протонной лучевой терапии на базе циклотрона Ц-80» по договору № 0864 от 08.12.2017 г., что подтверждено актом о внедрении.

Методология и методы исследования

При проведении исследований использовались теория матричного исчисления фокусирующих структур трассы транспортировки пучка протонов, методы решения задач обработки видиоизображения, методы математического моделирования, моделирование в программных средах WinAgle, Inventor, Autocad, LabView.

На защиту выносятся:

1. Новые научно обоснованные технические решения компоновки трассы транспортировки пучка протонов, обеспечивающей на входе в процедурное помещение аксиально-симметричное поперечное сечение с малой угловой расходимостью пучка протонов для ПЛТ внутриглазных ЗН.

2. Способ визуализации изоцентра лучевой установки, отличающийся использованием новых аппаратных средств визуализации.

3. Новые научно обоснованные технические решения комплекса аппаратных средств позиционирования, отличающиеся применением системы ТВ-камер для визуализации системы координат ЛУ.

4. Новые научно обоснованные технические решения комплекса аппаратных средств контроля положения и угловой ориентации глаза пациента, отличающиеся применением системы ТВ-камеры и источника света -

прицельного маркера для фиксации направления взора и углового положения глазного яблока.

5. Новые научно обоснованные технические решения конструкции роботизированного кресла-позиционера для размещения пациентов с внутриглазными ЗН при проведении ПЛТ, отличающиеся конструкцией модуля головодержателя и обеспечивающие возможность дополнительной коррекции положения зафиксированной головы пациента на этапе позиционирования и сокращение времени позиционирования.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных теоретических результатов и выводов подтверждена их соответствием законам оптики в видимом диапазоне, законам электромагнитной оптики, экспериментальным и математическим моделированиям с использованием современных аналитических и расчетных методов.

Результаты исследований докладывались и обсуждались на Международных конференциях и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (г. Гурзуф, 2012, 2014, 2017, 2018, 2019 г.г.), Молодежных конференциях по теоретической и экспериментальной физике НИЦ «Курчатовский Институт» -ИТЭФ (2016, 2018 г.г.), 26-ой Российской конференции по ускорителям заряженных частиц RuPAC-2018, (г. Протвино, 2018 г.), на Ученом совете НИЦ «Курчатовский институт» - ПИЯФ (г. Санкт-Петербург), научных семинарах и конференциях НИЦ «Курчатовский институт» - ИТЭФ (г. Москва).

Личный вклад автора заключается в постановке и реализации задач исследования, разработке методов и алгоритмов для их решения, конструировании аппаратных средств ПЛТ, проведении численных экспериментов, создании программного обеспечения для реализации разработанных алгоритмов, формулировке выводов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 29 работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 4 патента на изобретение и 8 патентов на полезную модель, без соавторов опубликовано 2 статьи.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка используемой литературы, списков иллюстраций, таблиц и сокращений. Основная часть изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 56 рисунков, 11 таблиц. Список литературы содержит 75 наименований.

Глава 1. Типы и характеристики ионизирующих излучений, применяемые в дистанционной лучевой терапии

1.1 Механизмы действия ионизирующих излучений на живые

системы

Базовым инструментом лучевой терапии являются ионизирующие излучения: потоки фотонов и ускоренных частиц.

Лучевая терапия делится на контактную лучевую терапию и дистанционную лучевую терапию. В первом случае источник ионизирующего излучения размещается либо на поверхности тела (аппликационный метод), либо вводится в естественные полости организма (внутриполостное облучение), либо - внутрь ткани (внутритканевое облучение). При дистанционной лучевой терапии источник излучения находится вне тела пациента.

В диссертационной работе рассматривается дистанционная лучевая терапия.

В дистанционной лучевой терапии используется фотонное или корпускулярное излучение, энергии которых лежат в диапазоне от кэВ до сотен МэВ. При взаимодействии ионизирующего излучения с тканями организма, ионизирующие излучения осуществляют акты ионизации, при этом молекулы распадаются на отдельные ионы. Наносимые необратимый повреждения клетке, прекращают ее жизнедеятельность сразу или через несколько циклов деления.

На один акт ионизации фотон, электрон или другая корпускулярная частица затрачивает в среднем 34 эВ. Мерой воздействия ионизирующего излучения на живой объект является поглощенная доза, которая соответствует энергии,

затраченной излучением на ионизацию1 в определенной массе вещества. Единицей измерения поглощенной дозы принято считать 1 грей (Гр)=1 джоуль/кг (1 эВ = 1,6-10-19 джоуля).

Поглощенная доза для возникновения катастрофических изменений в живом объекте, вплоть до его гибели, крайне мала с энергетической точки зрения. Например, поглощенная доза, подводимая к опухоли и вызывающая её резорбцию (удаление или локальный контроль опухоли) составляет, как правило (60...70) Гр за весь курс фракционированного облучения (1. 1,5 месяца) [33].

Известно три базовых механизма воздействия ионизирующего излучения на клетку, приводящих к её гибели [3].

Основным механизмом, приводящим к гибели клетки, является хромосомная аберрация - одиночные или двойные разрывы под воздействием ионизирующего излучения нитей спирали дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в месте акта ионизации. Эти повреждения приводят к утере наследственного механизма клетки, носителем информации которой является ДНК, и ее гибели при первом или последующих митозах.

Вторым механизмом является ионизационное повреждение внутриклеточных мембран, на которых осуществляются сложные процессы клеточного метаболизма.

Третьим механизмом, приводящим к гибели клетки, является ионизационное повреждение белков. При таких повреждениях происходит нарушение ферментативных процессов, вследствие чего внутри клетки образуется большое количество высокоактивных радикалов и перекисей (фрагментов ионизованных молекул), которые взаимодействуют со свободным кислородом и другими молекулами, образуя ядовитые соединения, которые вызывают повреждения различных структур клетки [13].

1 В ряде случаев энергия излучения тратится и на осуществление ядерных реакций в атомах вещества. Вклад такого рода событий в обсуждаемом механизме воздействия ИИ в используемом в онкоофтальмологии диапазоне энергий протонов невелик и мы не будем их рассматривать.

Последствия такого рода ионизационных повреждений различных структур клетки имеют два сценария развития событий. В первом случае нанесенное повреждение не приводит к гибели клетки - сублетальное или потенциально летальное повреждение не переходящее в летальное. При этом происходит быстрое восстановление разрушенной молекулы - образовавшиеся ионы рекомбинируют, либо включаются многочисленные внутриклеточные восстановительные процессы, и повреждение устраняется до наступления следующего митоза. Во втором случае повреждение не устраняется, и клетка гибнет при первом или последующих митозах. Также при достаточно серьезных или множественных повреждениях гибель клетки возможна и в других фазах развития. Например, разрыв обеих нитей хромосомы в одном месте с высокой вероятностью приводит к гибели клетки.

Радиочувствительность злокачественных и доброкачественных клеток почти одинаковая, а индивидуальные отличия составляют не более (20...25) %. Основные различия заключаются в способности к восстановлению повреждений злокачественных и доброкачественных клеток, которое обычно отличается в 2.3 раза и более [3]. В результате, возможность и успех лучевого лечения продиктованы более активной способностью к восстановлению доброкачественных клеток по сравнению со злокачественными клетками опухоли при адекватном выборе режима лучевого лечения (курсовой дозы, дозы за фракцию, режима фракционирования, применение сенсибилизаторов и защитных веществ). Различная способность злокачественных и доброкачественных клеток к восстановлению носит название «терапевтический интервал». Именно наличие «терапевтического интервала» позволяет, используя ионизирующие излучения, уничтожать больше злокачественных клеток, чем доброкачественных при одной и той же подводимой поглощенной дозе (рисунок 1.1).

Но существует злокачественные клетки (радиорезистентные), в которых репарационные процессы протекают активнее по сравнению с доброкачественными.

^пп

Кривая гибели / . / Кривая гибели злокачественных/ | / нормальных клеток клеток / | /

Оптимум дозы

Рисунок 1.1 - Терапевтический интервал. Кривые зависимости эффекта облучений

злокачественных и доброкачественных клеток от поглощенной дозы [8]

Для таких клеток терапевтический интервал значительно уменьшается -кривые располагаются ближе друг к другу или исчезает вовсе - кривые сливаются (см. рисунок 1.1). Для радиорезистентных клеток встречаются ситуации, когда кривая гибели доброкачественных клеток смещается левее кривой гибели злокачественных.

В этом случае при одной и той же дозе погибает больше доброкачественных клеток, чем злокачественных. Причиной появления радиорезистентных клеток может быть вызвано двумя факторами: неадекватность клеточного цикла и гипоксия тканей опухоли.

Неадекватность клеточного цикла заключается в следующем: большим количеством радиобиологических экспериментов доказано, что максимальная вероятность гибели клеток происходит при их облучении в фазе G2 -постсинтетический период и в фазе М - митоз (рисунок 1.2).

Высокая вероятность гибели клеток вызвана тем, что наиболее эффективное воздействие на клетку ионизирующим излучением, при котором возникают повреждения ДНК, осуществляется в фазах G2 и М и наносится после синтеза.

М - митоз, Gl- предсинтетический период, S - период синтеза ДНК, G2 - постсинтетический период, Go - возможная фаза покоя Рисунок 1.2 - Митотический цикл развития клетки [8]

При этом эффективность воздействия в других фазах развития клетки значительно ниже, так как имеется достаточно времени на осуществление репарации повреждения критической структуры клетки.

Таким образом, до момента митоза повреждение будет устранено, и митоз приведет к воспроизводству жизнеспособной популяции клеток.

При нормальной протяженности клеточного цикла, которая составляет от 12 до 48 часов для активно делящихся клеток, за время курса фракционированного облучения практически все злокачественные клетки опухоли неоднократно подвергаются ионизированным повреждениям в радиочувствительных фазах G2 и М и гибнут, в результате чего наступает резорбция опухоли. Таким образом, объясняется необходимость фракционированного (многократного) облучения опухоли.

Наряду с нормальной протяженностью клеточного цикла в организме человека присутствуют медленно обновляющиеся ткани (печени, мышц и др.), клетки которых в большинстве случаев находятся в фазе G1. Временная протяженность фазы G1 для таких клеток измеряется неделями и даже годами

(например, для клеток центральной нервной системы) [33]. За весь полуторамесячный период фракционированного облучения клетка не успевает пройти все фазы митотического цикла развития, и многократное облучение приводит к уничтожению, дезактивации незначительной части клеток, находящихся в фазах G2 и M. В результате достигнуть резорбции опухоли не удается. Медленный митотический цикл развития клеток является одной из причин радиорезистентности опухолей

Злокачественные клетки также склонны к радиорезистентности и при очень быстром митотическом цикле развития. Даже при их более низкой способности к репарации, чем у доброкачественных, их митотический цикл развития происходит чаще, и в результате количество вновь родившихся и выживших после курса облучения злокачественных клеток оказывается столь же велико (а может и большим) как и до лечения.

Гипоксия тканей опухоли заключается в обеднении кислородом тканей опухолей, особенно крупных. При активном росте опухоли кровеносные сосуды оказываются не в состоянии оказывать полноценное кровоснабжение и как следствие насыщение кислородом возросшего объема тканей. При этом кислород играет не последнюю роль в переходе сублетальных и потенциально летальных повреждений злокачественных клетках в летальные повреждения. Таким образом, при недостатке кислорода ионы успевают рекомбинировать до того, как их присутствие вызовет поражение клетки. Зависимость степени повреждения клеток ионизирующим излучением от насыщенности тканей кислородом называется кислородным эффектом. Под относительным кислородным эффектом (ОКЭ)2 принято считать отношение биологических эффектов - числа погибших клеток, доза облучения которых одинакова в условиях гипоксии и в условиях нормальной оксигенации.

В лучевой терапия выработаны определенные меры по преодолению радиорезистентности опухолей таких как: синхронизация и ускорение клеточного

2 ОКЭ - oxygen efficiency (OE), англ.

цикла, искусственная гипоксия здоровых тканей или оксигенация тканей опухоли и т.п. Но существуют ионизирующие излучения, способные эффективно преодолевать радиорезистентность опухолей.

Все применяемые в лучевой терапии ионизирующие излучения делятся на два вида - редко-ионизирующие излучения (рентгеновское излучение, фотонное излучение, пучки протонов) и плотно-ионизирующие излучения (пучки нейтронов, пи-мезонов и ионов, тяжелее протона). Различия определяются величиной ионизационных потерь энергии на единице пути в веществе, так называемой линейной передачей энергии (ЛПЭ)3. Линейная передача энергии измеряется в кэВ/мкм. Для редко-ионизирующих излучений линейная передача энергии не превышает 3.5 кэВ/мкм и в зависимости от энергии излучения, в большинстве случаев, повышается к концу пробега частицы или фотона в веществе. Для плотно-ионизирующих излучений в зависимости от их энергии линейная передача энергии достигает 50.150 кэВ/мкм. Таким образом, фотон или протон, вызывающий при взаимодействии с веществом редко-ионизирующее излучение с линейная передача энергии равной 1 .5 кэВ/мкм осуществит в хромосоме только одиночные повреждения - акты ионизации (рисунок 1.3).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черных Алексей Николаевич, 2020 год

- -

— —

— —

I I

— —

— —

— —

1111 ни ИИ 1111 1111 МП 1111 1111 МП 1111 ни III? 1111 1111 пи 1111 1111 1111 1111 1111 1111 ни 1111

— 11 м 11 м 9 1111 А 1111 9 а 9 м 11 ; 9 1111 1 9 III1- 1111 1 1111 9 1111 9 1111 3 1111 9 1111 4 1111 9 1111 1 } 1111 —

Ё Ё

Ё г№" Ё

— —

— гдг —

= Ё

— —

— —

1111 1111 1111 1111 1111 1111 1111 1111 МП пи III! 1111 пи им МП 1111 N11 МП МП N11 1111 1111 III им

70

70

50 40

50 40

20 10 О

20 10

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 мм

Рисунок 3.15 - Координатная сетка

Рисунок 3.16 - Изображение глаза.

Размер изображения глаза соответствует усредненному размеру глаза человека. Изображение является плоским.

Оценка параметров камеры выполняется для четырех расстояний от камеры до мишени. Во всех опытах устанавливается максимальное увеличение объектива. Расстояние в первом эксперименте определяется опытным путем как минимальное при сохранении фокусировки. В остальных опытах камера устанавливается на кратных 0,5 м расстояниях. Размеры и схема размещения показаны на рисунке 3.17.

Рисунок 3.17 - Размеры и схема размещения камеры и мишени

Для проверки видимого поля использовались изображения, приведенные на рисунках 3.15 и 3.16. Результат сведен в таблицу 3.2. Таблица 3.2 - Результаты проверки видимого поля

Номер кадра (рисунок 3.17) Расстояние до камеры Ь Рабочее поле

1 1,5 м 108 х 62 мм

2 1,0 м 74 х 42 мм

3 0,75 м 56 х 32 мм

4 0,75 м + кольцо 5 мм 55 х 31 мм

— 0,65 м 45,5 х 26 мм

Наглядно результат представлен на рисунке 3.18.

Рисунок 3.18 - Кадры масштабированы

Кадры масштабированы без искажения пропорций и исходно представляют изображение с разрешением 1920 х 1080 (НО).

На кадрах 3 и 4 виден результат установки переходного кольца 5 мм, обеспечивающий увеличение по линейным размерам на 1,8 % или около 5 % по площади.

Вместе с режимом максимального разрешения были проверены и два режима меньшего разрешения. Проверка выполнялась при расстоянии до камеры Ь = 1 м. Результаты сведены в таблицу 3.3.

Таблица 3.3 - Результаты проверки видимого поля

Режим Рабочее поле

960Н (960 х 576) 70 х 42 мм

720p (1280 х 720) 48 х 28 мм

1080p (1920 х 1080) 74 х 42 мм

Из таблицы 3.3 видно, что рабочее поле в режиме 720р меньше, нежели чем в двух остальных режимах. Отношения количества точек и линейных размеров поля одинаково в пределах погрешности (1280/1920 = 48/74 = 720/1080 = 28/42). Отсюда можно сделать вывод о том, что в камере EverFocus EQ900F режим 720p реализован простым отбрасыванием части изображения более высокого разрешения.

В дальнейшем режим 720р отдельно не выделяется, параметры считаются идентичными режиму 1080р.

Оценка разрешения получаемого изображения с телевизионных камер

Для проверки разрешения камеры используется изображение стандартной штриховой миры №6 ГОСТ 15114-78 и её инвертированный вариант. Внешний вид миры показан на рисунке 3.19.

Рисунок 3.19 - Изображение стандартной штриховой миры №6 ГОСТ 15114-78

и её инвертированный вариант

Мира распечатана на белой бумаге с максимально доступным разрешением. Так как возможности печати ограничены, позиции 21-25 изначально имеют мелкие дефекты.

Выборка с параметрами элементов миры №6 приведена в таблице 3.4.

Таблица 3.4 - Выборка элементов миры №6

Номер элемента 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Ширина

штриха, 302 301 285 269 253 240 227 214 202 189 180 170 160

мкм

Штрихов на мм, шт. 1,56 1,66 1,75 1,86 1,97 2,0 2,2 2,3 2,5 2,7 2,8 2,9 3,1

Номер элемента 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Ширина штриха, мкм 151 142,6 134,6 127,0 119,8 113,2 106,8 100,8 95,2 89,8 84,8 80,0

Штрихов на мм, шт. 3,3 3,5 3,7 4 4,2 4,5 4,7 5 5,2 5,5 6 6,3

Теоретические значения разрешения камеры, рассчитанные исходя из поля зрения и размеров матрицы в пикселях, приведены в таблице 3.5.

Таблица 3.5 - Теоретические значения разрешения камеры

Режим 960Н Режим 1080р

Расстояние (960 х 576) (1920 х 1080)

до камеры Ь, м Рабочее поле Ширина штриха, Разрешение, штрихов на Ширина штриха, Разрешение, штрихов на

мкм мм мкм мм

0,75 56 х 32 мм 58,3 8,6 29,1 17

1,0 74 х 42 мм 77,1 6,5 38,5 13

1,5 108 х 62 мм 112 4,5 56,2 8,9

3,0 216 х 124 мм 225 2,2 112 4,5

Согласно данным таблицы 3.5 для проверки разрешения корректно применять изображения миры, полученные на расстоянии 3 м. Результаты эксперимента приведены в таблице 3.6.

Таблица 3.6 - Результаты эксперимента

Расчетная Расчетное Номер Ширина Разрешение

Режим ширина штриха, мкм разрешение, штрихов на мм поз. миры штриха миры, мкм , штрихов на мм

960Н (960 х 576) 225 2,2 7-8 227 - 214 2.2 - 2.3

1080р (1920 х 1080) 112 4,5 15-16 142 - 134 3,5 - 3.7

Разрешение в штрихах на миллиметр для режима 960Н полностью соответствует расчетному.

В режиме 1080р измеренное разрешение на 18% хуже теоретического значения. Подобное расхождение не является существенным и может быть обусловлено неточностями при проверке, качеством миры и особенностями конкретных экземпляров оборудования.

Оценка фокусировки изображения телевизионных камер

В процессе работы было замечено размытие крайних штрихов таблицы определения поля. Для проверки был выполнен снимок металлической пластины, имеющей мелкую фактуру поверхности. Опыт подтвердил дефект изображения. При максимальном увеличении хорошая фокусировка достигается в круге диаметром 2/3 от высоты изображения и смещенном вверх от геометрического центра картинки. Края изображения размываются. При меньшем увеличении или удалении камеры фокус может быть достигнут и по краям, но ценой размытия центра. Установка переходного кольца дефект значительно уменьшает, но не устраняет полностью. Кроме того, вставка кольца приводит к небольшому росту увеличения.

Возможно, такое поведение объектива является или дефектом конкретного экземпляра объектива, или общей особенностью дешевых объективов.

Для оценки глубины резко изображаемого пространства (ГРИП) используется штриховая полоса (рисунок 3.20), размещенная под углом 45° к плоскости объектива. Шаг штрихов тестовых полос 1 мм, 0,5 и 0,25 мм. По краю нанесена линейка, указывающая высоту от плоскости основания до текущего уровня.

Произвести оценку ГРИП с использованием данной технологии достаточно сложно в виду отсутствия четкого критерия расфокусировки изображения.

Значения шкалы линейки приспособления удваиваются. Результаты приближенной оценки сведены в таблицу 3.7.

Рисунок 3.20 - Штриховая полоса [40]

Таблица 3.7 - Результаты оценки глубины резко изображаемого пространства

Расстояние до камеры Ц м ГРИП, мм

1,5 90

1,0 40

0,75 20

0,75 + кольцо 5 мм 24

Оценка качества изображения в условиях низкой освещенности

Режим работы телевизионных камер видеонаблюдения в условиях низкой освещенности может быть реализована разными способами. В простых камерах ограничиваются выбором коэффициента пропускания встроенного ИК фильтра и коррекцией цвета.

Сложные камеры могут иметь объектив с управляемой диафрагмой, позволяющий оптимизировать работу матрицы в зависимости от текущей освещенности, и механический привод, позволяющий полностью убрать ИК фильтр перед матрицей с одновременным переходом в черно-белый режим отображения.

Эти меры значительно улучшают качество изображения, но порождают ряд особенностей.

Первая особенность является следствием изменения диафрагмы и приводит к уменьшению глубины резкости с уменьшением освещенности. Наихудшие значения будут при полностью открытой диафрагме: непосредственно перед выводом из тракта ИК-фильтра (граница цветного изображения) и на нижнем пределе чувствительности матрицы.

Второй особенностью является значительно более плотный ИК-фильтр камеры, что приводит к слабой различимости ИК подсветки при введенном фильтре (в цветном режиме). При уменьшении освещенности или принудительном переключении в черно-белый режим ИК фильтр выводится, камера видит работу ИК прожектора. Напротив, простые камеры видят ИК подсветку в любых условиях.

Необходимо отметить, что переход камеры в черно-белый режим приводит к изменению стандарта выдаваемого камерой видеосигнала на черно-белый.

Параметры видеосигнала

Видеосигнал снимался с выхода камеры EQ900F при подключенном регистраторе. Амплитуда сигнала при таком подключении низкая и на цифровом осциллографе становится заметен шум, что ухудшает качество получаемых осциллограмм. Наибольший интерес представляют осциллограммы кадрового (рисунок 3.21) и строчного импульсов (рисунок 3.22) синхроимпульсов.

Режим 960Н.

20 .0 mV/div 200 |js/div

Ы 1 VSYNC 960H color л Ш

111

1 u m L H 1 ЧЯР

m J

I им

Рисунок 3.20 - Осциллограммы кадрового импульса

2.00 MsVdiv 20.0 mV/div

1 HSYNC 960Н color

1 г НЯ

г 1

II

1 Ч 11111 III

Рисунок 3.21 - Осциллограммы строчного импульса

Временные соотношения и параметры режима 960Н полностью соответствуют стандартному комплексному видеосигналу (СУББ), за исключением немного большей полосы полезного сигнала, за счет чего в строке удается различить больше точек.

Режим АИЛ.

Внешний вид осциллограмм режимов 1080р и 720р АИЛ однотипен. Для сокращения объема приведены осциллограммы режима 1080р (рисунок 3.23). Сигнал АИЛ отличается от 960И СУББ. Наиболее выделяется группа импульсов в начале кадра и следующие далее строки с аналоговым сигналом. В более крупном масштабе эти зоны приведены на рисунках 3.24 и 3.25.

Рисунок 3.22 - Внешний вид осциллограмм режимов 1080p и 720p AHD

однотипен

В строках 6-13, в дискретном виде, передается служебная информация. Для кодирования используется изменение длины импульса (Coaxitron protocol). Кроме того, в строках 18, 19 для протокола Pelco или 17-20 для A-CP (AHD-Coaxial protocol), с аналогичным кодированием могут передаваться данные по направлению к камере.

На рисунке 3.24 зона импульсов 6-й строки показана в большем масштабе (снята режиме ч/б изображения, «вспышка» цветовой синхронизации после строчного синхроимпульса отсутствует). Видна последовательность из восьми импульсов, которая расшифровывается как 01010101b или 55h.

Рисунок 3.23 - Зона импульсов 6-й строки

Зона аналоговой информации. Информация по данной зоне отсутствует. Строчный синхроимпульс АИЛ отличается от СУББ сигнала только общей длительностью и немного иным соотношением длительности частей.

Наиболее важные отличия заключаются во временных параметрах сигнала. Данные параметры сведены в таблицу 3.8. Часть параметров в таблице не нормализована и представляет собой сырой результат измерения.

Разработанное программное обеспечение включает два различных программных модуля:

- модуль визуализации изоцентра ЛУ;

- модуль контроля положения глаза во время облучения. Рассмотрим каждый из программных модулей отдельно.

Рисунок 3.24 - Сигнал AHD

Таблица 3.8 - Параметры сигналов для различных режимов

Наименование параметра Значение для режима:

960H 720p 1080p

Разрешение 960*5761 1280x720p 1920x1080p

Строчный синхроимпульс (ССИ), мкс 4,7 3,3 2

Интервал между фронтами гасящего и строчного синхроимпульсов, мкс 1,5 9,8 6,2

Строчный гасящий импульс (СГИ), мкс 10,9 17,7 9,8

Период ССИ, мкс 64 53,36 35,6

Кадровый синхроимпульс (КСИ), мкс 160 133,3 88,85

Длительность первой последовательности уравнивающих импульсов, мкс 160 133,3 88,85

Кадровый гасящий импульс (КГИ), мкс 480 373,3 248,85

Длительность уравнивающего импульса, мкс 2,35 1,75 1

Длительность ССИ во время действия КСИ, мкс 4,7 10,15 6,2

Период КСИ, мкс 20 40 40

Номер первой строки изображения 18 24 39

Частота строк, кГц 15,625 18,74 28,08

Частота полей/кадров, Гц 50 / 25 - / 25 - / 25

3.4.4. Модуль визуализации системы координат лучевой установки

На рисунке 3.25 приведен пример рабочего окна модуля визуализации изоцентра ЛУ.

Рисунок 3.25 - Интерфейс модуля визуализации системы координат лучевой установки разработанного комплекса программных средств позиционирования

Пользователь имеет возможность одновременного наблюдения за изображениями с трех различных направлений обзора - фронтального и двух боковых. Такая возможность позволяет провести предварительное определение изоцентра с применением фантомов, а затем произвести предусмотренное планом совмещение положения пациента и мишени с уже определенным изоцентром. Изоцентр системы отображается для каждого из изображений желтым перекрестием, толщина линий которого на порядок величины меньше следа лазера (0,1...0,2 мм), что позволяет производить позиционирование пациента с точностью не хуже шага перемещения кресла позиционирования вдоль каждой из осей.

3.4.5. Модуль контроля углового положения глазного яблока во время

облучения

Модуль контроля углового положения глаза во время облучения состоит из видеокамеры, входящей в состав блока фиксационной точки (рисунок 3.27), которая контролирует направление взора и перемещение глазного яблока во время облучения. Контроль положения глаза пациента во время проведения облучения является очень важной и сложной задачей. Особенно актуально ее строгое выполнение при проведении облучения детей, где допущенные неточности могут вызывать постлучевые осложнения, отложенные на много лет.

Работа медицинского персонала с модулем контроля положения глаза, заключается в определении на получаемом видеоизображении характерной области глаза пациента, по которой в дальнейшем будет производиться контроль его положения. Характерными могут быть различные области глаза, например, центр и граница зрачка или радужки.

Кронштейн блока ФТ

Изоцентр Л У

Ч

Втулка вращения кронштейна блока ФТ

ФТ

Рейтер блока ФТ +Z

с

э

-Z

Полярный угол (±180°)

Оптическая скамья

Рисунок 3.26 - Схема модуля контроля углового положения глазного яблока

В алгоритме разработанного модуля контроля положения глаза в качестве характерной области выбрана граница радужки. Таким образом, алгоритм сводится к нахождению заданного изображения, ограниченного окружностью на текущем изображении, получаемом с видеокамеры [45, 49, 75]. В рабочем режиме модуля контроля положения глаза определяется смещение найденного объекта относительно заданного изображения и достоверность выполненного поиска. Так как получаемые видеоизображения, представляют собой растровые объекты, то с помощью встроенных библиотек IMAQ Vision и простых математических операций они могут быть переведены в матричный вид. Применение матричного представления изображений позволяет повысить скорость их обработки, а введенные медицинским персоналом ограничения области поиска - выполнять обработку в режиме реального времени без задержек. Таким образом, облучение может быть остановлено практически немедленно после выхода изображения за предельные параметры.

На рисунке 3.27 приведен рабочий экран модуля контроля положения глаза во время облучения.

Рисунок 3.27 - Интерфейс модуля контроля положения глаза во время облучения разработанного комплекса программных средств позиционирования

Значительная область рабочего экрана пользователя отведено для видеоизображения с камеры контроля положения глаза в режиме реального времени (поз.4 рисунок 3.28).

В правой части рабочего экрана пользователя расположены три рабочие зоны модуля:

- определения параметров анализируемого объекта (Параметры поиска, поз.1, рисунок 3.28);

- предельные параметры изменения положения анализируемого объекта (Параметры смещения, поз.2 рисунок 3.28);

информационный экран текущего положения анализируемого объекта и индикация удовлетворения заданным требованиям (поз.3 рисунок 3.28).

Определения параметров анализируемого объекта (Параметры поиска)

Пользователю на рабочем экране модуля предоставляется возможность наблюдения в реальном времени за анализируемым объектом - зрачком глаза. Перед началом сеанса облучения пользователю необходимо ввести и определить параметры анализируемого объекта. При этом взор пациента должен быть направлен на фиксационную точку согласно плану облучения. Кнопка «Область поиска» позволяет задать на изображении регион для поиска анализируемого объекта. Выбор оптимальных размеров региона поиска анализируемого объекта позволят существенно сократить время на его поиск и определение координат положения. Поэтому рациональным является определение региона поиска с размерами немного превышающими предельное отклонение анализируемого объекта.

Не менее важным является правильность определения геометрии анализируемого объекта. Для корректного контроля положения анализируемого объекта, например, зрачка глаза, во время сеанса облучения его определение необходимо производить в оптимальном положении, то есть в положении, предписанным дозно-анатомическим планом. Неточности при расположении анализируемого объекта в оптимальном положении приведут к неточностям определения позиции анализируемого объекта во время сеанса облучения.

Предельные параметры изменения положения анализируемого объекта (Параметры смещения)

В данной зоне настроек параметров поиска и анализа объекта пользователем определяется максимальное смещение анализируемого объекта от положения, определенного ранее, а также параметр совмещения/совпадения объекта анализа и определенного в результате поиска на изображении реального времени.

Информационный экран текущего положения анализируемого объекта и индикация удовлетворения заданным требованиям позиционирования

Данная зона предназначена для анализа текущих параметров и положения объекта - зрачка глаза. Индикация рабочей зоны позволяют пользователю определять текущее смещение анализируемого объекта, время, затраченное на поиск анализируемого объекта на текущем изображении и точность совпадения найденного объекта и анализируемого. В случае потери анализируемого объекта или его выхода за предельный регион анализа загорается аварийный индикатор красного цвета.

Основные результаты и выводы

1 Разработана схема пространственного расположения основного оборудования комплекса средств позиционирования, входящего в состав лучевой установки для проведения протонной лучевой терапии онкоофтальмологических пациентов, в процедурном помещении, которая объединяет три самостоятельные части: оконечный каскад системы транспортировки пучка, оптическую скамью с системой формирования дозового поля и системой мониторинга дозы, комплекс средств позиционирования в составе: роботизированного кресла - позиционера, системы лазерного позиционирования, комплекса видеопозиционирования и рентгеновского позиционирования.

2 Приведены результаты разработки конструкции роботизированного кресла-позиционера для размещения пациентов с внутриглазными злокачественными новообразованиями при проведении протонной лучевой терапии, которые отличаются конструкцией модуля головодержателя, дополнительными степенями свободы головодержателя и обеспечивают на этапе позиционирования возможность коррекции положения зафиксированной в

головодержателе головы пациента без ослабления фиксации, что сокращает время позиционирования.

Конструкция кресла-позиционера обеспечивает возможность точного механического углового перемещения подголовного модуля - кивок и боковые наклоны головы (шаг перемещения 0,017 рад), а также обеспечивает линейные и угловые перемещения с шагом 0,1 мм сидящего в нем пациента и возможность его иммобилизации.

3 Комплекс аппаратных средств позиционирования глаза пациента расширен включением в состав оборудования системы ТВ-камер, обработка изображения с которых осуществляется с помощью программного обеспечения, позволяющего визуализировать систему координат ЛУ с помощью перекрестия с линиями толщиной 0,1 мм.

4 Определена структура аппаратно-программного комплекса средств визуализации системы координат лучевой установки и углового контроля положения глазного яблока.

5 Проведены результаты экспериментальной работы по оценке параметров изображения с выбранными телевизионными камерами: определены параметры изображения, проведена проверка поля зрения, оценка разрешения и фокусировки видеоизображения, определены параметры видеосигнала.

6 Подтвержден разработанный метод визуализации системы координат лучевой установки. Используя программное обеспечение Webcam/Screen Video Capture выполнена визуализация системы координат лучевой установки при помощи наложенного на видеоизображение перекрестия. Также подтверждена методика позиционирования глазного яблока при помощи разработанного аппаратного комплекса телевизионной визуализации системы координат лучевой установки путем проведения фантомных экспериментов.

7 Разработанный аппаратный комплекс телевизионной визуализации системы координат лучевой установки обеспечивает высокую разрешающую способность по сравнению с лазерным методом. Характерная толщина линий

виртуального перекрестия на видеоизображении составляет 0,1 мм, в то время как характерная ширина линии развертки лазерного луча обычно составляет 1...2 мм. Таким образом, разработанная система обеспечивает разрешающую способность в 10 раз превосходящую систему лазерной визуализации системы координат лучевой установки.

8 Экспериментально установлено, что разработанный аппаратно-программный комплекс визуализации системы координат лучевой установки позволяет пользователю одновременно наблюдать с трех различных направлений обзора - фронтального и двух латеральных за положением поверхности роговицы глаза и зрачка относительно перекрестия, положение которого соответствует системе координат лучевой установки. При этом оптическая система латеральных ТВ-камер обеспечивает многократное увеличение изображения, при котором с высокой четкостью определяется поверхность роговицы. При этом позиционирование может осуществляться при рабочем освещении процедурного помещения, что позволяет проводить предварительное позиционирование пациента в комфортных для пациента и персонала условиях.

9 Приведен рабочий экран созданного программного обеспечения модуля контроля углового положения глазного яблока во время облучения. Разработанная система контроля углового положения глазного яблока -фиксационная точка обеспечивает однозначный контроль линейного и углового положения глаза, определенных планом облучения.

10 Экспериментально установлено, что разработанный аппаратно-программный комплекс контроля углового положения глазного яблока во время облучения позволяет пользователю выбирать на экране для контроля за смещением изображение радужки и зрачка, так как система сконструирована таким образом, что пациент всегда смотрит в объектив ТВ-камеры, а на экране оператора всегда визуализируется симметричная картинка с изображением радужки и зрачка, по которым и осуществляется контроль за положением глаза.

11

Глава 4. Технология позиционирования и результаты точности позиционирования пациента

4.1. Последовательность выполнения этапов процедуры позиционирования онкоофтальмологического пациента

В данном разделе изложен разработанный общий алгоритм позиционирования пациента и применения аппаратуры, описанной в п. 3.4, для реализации этого алгоритма.

Проведение протонной лучевой терапии пациентов с внутриглазными злокачественными новообразованиями включает в себя следующие канонические этапы:

- подшивка рентгеноконтрасных скрепок по контуру основания опухоли,

- иммобилизация для проведения топометрических исследований,

-топометрия зоны интереса, составление дозно-анатомического плана

облучения,

- иммобилизация и позиционирование области интереса на ЛУ согласно плану,

- верификация плана (при необходимости уточняющее планирование), проведение 5.. .6 фракций облучения.

Перед топометрией голова пациента при помощи индивидуальных маски, капы и т.п., изготавливаемой непосредственно перед исследованием, иммобилизуется на специальной деке, устанавливаемой на столе томографа или на том или ином оптическом офтальмологическом аппарате, имеющих устройства крепления, аналогичное подголовнику кресла позиционера ЛУ. В дальнейшем те же средства используются при симуляции и облучении.

Стоматологическая капа служит для дополнительной иммобилизации головы пациента на лучевой установке (рисунок 4.1 А). Капа изготавливается из термопластичной массы, которая разогревается в специальной ванне до 70 °С, наносится на держатель капы, закусывается пациентом, остывает в таком положении и используется далее при последующих симуляциях.

Маски и капы являются индивидуальными средствами иммобилизации, на них наносится фамилия пациента и они используются исключительно при протонной лучевой терапии данного пациента.

Процедуру позиционирования и ориентации глаза пациента перед проведением облучения внутриглазной меланомы можно разделить на три этапа:

1) размещение пациента таким образом, чтобы точка поворота глаза располагалась в полюсе лучевой установки, причем центры глазных яблок должны располагаться на одной горизонтали, находящейся в вертикальной перпендикулярной оси пучка плоскости;

2) выведение мишени в положение, предусмотренное планом облучения;

3) линейная и угловая поправки после окончания второго этапа и рентгеновской (по скрепкам) проверки положения мишени [26, 27].

Для выполнения каждого этапа позиционирования необходимо придерживаться определенного алгоритма линейных и угловых перемещений головы и глаза, для контроля за которыми и применяются все описанные выше устройства: фиксационная точка, лазерные центраторы, рентгеновские центраторы. Размещение точки поворота глазного яблока с ЗН в полюсе ЛУ выполняется при помощи лазерных центраторов (рисунок 4.1 Б). Они создают в изоцентре ЛУ световое перекрестие, ориентируясь по которому врач перемещает пациента таким образом, чтобы оптическая ось глаза совпала с осью пучка (рисунок 4.1 А).

Второй этап выполняется путем добровольного направления взора на фиксационную точку, установленную согласно плану облучения в требуемое

место. Таким образом, путем добровольного направления взгляда пациента на фиксационную точку осуществляется ориентация глазного яблока [19, 20, 60].

На рисунке 4.2 в формате 2Э показан смысл этой процедуры - направление взора пациента на фиксационную точку. После выполнения подобной манипуляции злокачественное новообразование оказывается на оси пучка протонов в соответствии с дозно - анатомическим планом облучения.

А Б

В

Рисунок 4.1 - А - система иммобилизации пациента, Б - система лазерной визуализации системы координат, В - латеральный и фронтальный рентгеновский снимок глазного яблока с подшитыми рентгеноконтрастными скрепками

А Б

1. глазное яблоко;

2. зрачок;

3. внутриглазная опухоль;

4. фиксационная точка;

р+ - ось пучка протонов;

вз - направление взора.

А - положение глаза и опухоли до изменения направления взора

Б - положение глаза и опухоли после заданного изменения направления взора

Рисунок 4.2 - Схема добровольного изменения направления взора пациента

(формат 2Б) [21]

Именно в этом плане предусматривается место расположения фиксационной точки в пространстве. Отметим, что в реальности ситуация сложнее чем на рисунке 4.2, поскольку манипуляция осуществляется в пространстве.

Еще раз подчеркнем, что эта процедура должна выполняться после совмещения точки поворота глазного яблока с полюсом ЛУ.

В ином случае, при направлении взгляда на ФТ угол а (рисунок 4.2) оказывается другим, нежели предусмотренный планом облучения, и опухоль (поз.3 рисунок 4.2) не будет выведена на ось пучка р+.

Для верификации плана облучения и контроля процедуры позиционирования делаются фронтальный и латеральный рентгеновские снимки глазного яблока (см. рисунок 4.1 В). Подшитые по границе основания опухоли на склеру глаза рентгеноконтрастные скрепки должны занять на рентгеновских снимках предусмотренные планом места. При несовпадении рентгеновских снимков с данными плана требуется повторная (уточняющая) процедура планирования и/или позиционирования. Обычно требуется около трех - четырех итераций.

Введенные в конструкцию подголовного модуля дополнительные степени свободы поворот - кивок и поворот - наклон обеспечивают корректировку положения иммобилизированной головы пациента, что при отсутствии возможности поворота модуля требовало «переиммобилизацию» (роспуск термопластичной маски и поправка положения головы).

Множественность итераций планирования и позиционирования существенно увеличивает время выполнения курса ПЛТ, растет дозовая нагрузка на здоровые ткани, в том числе на критические структуры глаза, от рентгеновского изучения в процессе многократного позиционирования пациента, повышается физическая и психологическая нагрузку на персонал и пациента.

С целью повышения качества облучения, комфорта пациента и увеличения пропускной способности лучевой установки время позиционирования и число итераций должно быть сведено к минимуму. Программно - аппаратный комплекс позиционирования и углового контроля положения глазного яблока направлен на достижение этой цели.

Таким образом, позиционирование онкоофтальмологического пациента является многоэтапной процедурой, в которую входят следующие процедуры:

- ТВ позиционирование;

- лазерное позиционирование с нанесением меток на маску в местах пересечения лазерных линий, совпадающих с осями ОХ, OY, О/ , с целью обеспечить повторяемость положения мишени на сеансах облучения;

- световое позиционирование, когда световой пучок имитирует протонный пучок;

- получение портальных рентгеновских изображений (по осям ОЪ и ОХ) с возможной засветкой аксиального изображения пучком протонов малой интенсивности (автограф пучка), определение по маркерам (скрепкам) и костным ориентирам адекватности дозно - анатомическому плану и точности совмещения дозного плана и мишени, при необходимости коррекция положения пациента [22].

4.2. Совмещение мишени и дозного распределения

В соответствии с приведенными в разделе 4.1. этапами позиционирования при проведении протонной лучевой терапии пациентов с внутриглазными злокачественными новообразованиями разработана технологи совмещения мишени и предписанного дозного распределения. Далее приведен пошаговый алгоритм реализации этой технологии:

- пациент усаживается в комфортном положении и иммобилизуется термопластичной маской и/или капой, при этом позиционер должен находиться в положении, удобном для персонала при манипуляциях усадки и иммобилизации;

- поворотом вокруг оси Я и перемещением вдоль оси Т обеспечивают расположение кресла-позиционера в рабочем положении (см. рисунок 3.2);

- смещением по оси Ъ добиваются прохождения латеральной вертикальной линии на видео изображениях телевизионных камер по касательной к роговице обоих глаз (см. рисунок 3.1 ТВ камера на оси ХХ)

- перемещение вдоль оси У и поворотом подголовного модуля добиваются прохождение горизонтальной линии на видео изображениях через центры зрачков обоих глаз (см. рисунок 3.25 ТВ камера на оси ХХ).

- смещением по оси Y и Х добиваются расположение зрачка глаза в пересечении вертикальной и горизонтальной линии на видеоизображении (см. рисунок 3.25);

- при помощи лазеров выполняется проверка корректного положения роговиц обоих глаз путем визуального наблюдения за положением перекрестия лазерных лучей и центра роговицы глаз;

- позиционер перемещается по оси Ъ в соответствии с дозно-анатомическим планом (как правило, на величину равную радиусу глазного яблока) таким образом, чтобы точка поворота глаза совместилась с изоцентром лучевой установки;

- осуществляется выбор направления взгляда, что обеспечивает угловое перемещение мишени (вместе с глазным яблоком) в позицию, предписанную дозно-анатомическим планом. При этом пациент фиксирует взор на фиксационной точке, установленной в соответствии с дозно-анатомическим планом облучения, и в данном положении выполняются портальные рентгеновские снимки. Данная процедура проводится до тех пор, пока портальные рентгеновские изображения не совпадут с эмулированными системой планирования квази-рентгенограммами. Возможно наличие вспомогательной фиксационной точки для здорового глаза при отсутствии конвергенции глаз;

- при совмещении ФТ с ТВ-камерой при незрячем больном глазе слежение за положением больного глаза осуществляется при помощи ТВ-камеры. Изображение ТВ-камеры на мониторе содержит прицельный маркер, относительно которого отслеживается положение глаза (см. рисунок 3.26);

- устанавливается индивидуальный коллиматор. Включается система светового имитатора пучка протонов, при этом на поверхности глаза появляется теневое изображение облучаемой области по 50 % изодозе;

- фиксируются координаты позиционера, соответствующие данному положению пациента.

4.3. Позиционирование по здоровому глазу при отсутствии зрительной

функции больного глаза

При отсутствии зрительной функции больного глаза пациентов осуществляется по ориентации здорового глаза, при этом алгоритм повторяет шаги описанный в разделе 4.2 для здорового глаза до совмещения точки поворота здорового глаза с изоцентром лучевой установки.

Для этого позиционер перемещается по оси Х на расстояние между зрительными осями обоих глаз для выведения больного глаза на ось пучка. Затем позиционирование продолжается, в соответствии с процедурой, описанной в разделе 4.2.

4.4. Допустимые погрешности иммобилизации и позиционирования

Иммобилизация объекта облучения представляет трудную медико-техническую задачу, именно с нее начинается последовательность операций при облучении пациента, и жесткость иммобилизации в большой степени может определять суммарную ошибку позиционирования.

Допустимые погрешности иммобилизации необходимо рассматривать с учетом параметров дозового поля, обеспечивающих облучение полного объема мишени, близости критических структур и т.д. Если с этой точки зрения рассмотреть допустимые погрешности иммобилизации при облучении внутриглазных мишеней протонами, становится очевидным, что малые линейные размеры мишени (в среднем 15 мм), высокие градиенты дозы, близость опухоли в 50% случаев к критическим структурам - к диску зрительного нерва и/или макуле и в 17 % случаев к хрусталику определяют необходимость по крайней мере

субмиллиметровой жесткости иммобилизации головы погрешность иммобилизации головы при использовании маски и капы составляет 1... 2 мм [13].

Физиологические возможности глаза позволяют добровольно фиксировать взор (произвольная фиксация) на точечном источнике света с абсолютной погрешностью от 1° до 3° во всем угловом диапазоне перемещения глаза, предполагающем повороты в обе стороны, вверх и вниз на +45°. При стандартном диаметре глазного яблока около 24 мм, угловая погрешность фиксации взора в 1 ° будет соответствовать примерно 0,3 мм линейного отклонения объекта на поверхности глазного яблока (основания опухоли), в 3° - около 1 мм. В случаях, когда пациент не может повернуть глаз на достаточный угол, можно использовать повороты головы: «кивок» или поворот всей головы, что предусмотрено конструкцией и механизмами подголовного модуля (см. п. 3.2).

Если пациент не может стабильно удерживать направление взора на ФТ пораженным глазом, то фиксация производится по здоровому глазу. При этом вводится расстояние между зрачками (Inter-Pupillary Distance) G и конвергенция глаза (Eye Convergence). Значение конвергенции 0,0 означает, что взор сфокусирован на бесконечность (зрительные оси обоих глаз практически параллельны), а 1,0 - что взор сфокусирован на ФТ (зрительные оси обоих глаз сходятся в ФТ).

В редких случаях, при плохой координации глаз или слепоте обоих глаз, пораженный глаз может удерживаться с помощью контактной линзы с присоской (sucker). При этом радиус кривизны присоски и радиус ее оправы (rim) учитываются при дозно-анатомическом планировании.

В погрешность позиционирования мишени входят также погрешность задания и воспроизведения требуемого направления облучения и погрешность повторного определения позиции маркеров (скрепок) относительно оси пучка протонов. Высокая точность фиксации взора и механизм углового перемещения глазного яблока, подобный вращению шара в шаровой опоре, позволяет с погрешностью более 2° воспроизводить рассчитанное направление зрительной

оси. Угловые перемещения электромеханическими системами с погрешностью не более 0,5° (0,2... 0,3 мм по пучку) не представляют трудностей и должны быть обеспечены, как и такая же точность определения позиции маркеров (скрепок) с использованием рентгеновской техники. Погрешности юстировок систем коллимации, оптического и рентгеновского позиционирования также должны быть сведены к минимуму и составлять не более 0,1 мм. Смещения глаза относительно пучка, превышающие 1 мм, при облучении следует считать недопустимыми и требующими повторного позиционирования на пучке. Погрешность позиционирования резко возрастает при крайних отведениях глаза.

Основные результаты и выводы

1 Разработана технология проведения ПЛТ внутриглазных новообразований включает в себя следующие этапы: подшивка рентгеноконтрастных скрепок по контуру основания опухоли, топометрия и описание (в том числе графическое) зоны интереса (глазного яблока) и мишени, составление и симуляция дозно-анатомического плана облучения, иммобилизация и позиционирование пациента согласно плану, верификация (симуляция) плана (при необходимости уточняющее планирование) и, наконец, проведение 5.6 фракций облучения.

2 Разработана последовательность выполнения этапов позиционирования онкоофтальмологических пациентов с внутриглазными злокачественными новообразованиями при проведении ПЛТ и последовательность действий для совмещения мишени с дозным распределением с использованием разработанных методов и средств позиционирования: кресла позиционера, аппаратно-программного комплекса позиционирования и контроля углового положения глазного яблока.

Разработанная последовательность позиционирования пациента, а затем контроля угловой ориентации глаза пациента перед проведением облучения внутриглазных злокачественных новообразований разделена на три этапа:

- размещение пациента таким образом, чтобы точка поворота больного глаза располагалась в изоцентре лучевой установки, причем центры глазных яблок должны располагаться на одной горизонтали, находящейся в вертикальной перпендикулярной оси пучка плоскости;

- выведение зоны интереса (глазного яблока) и мишени в положение, предусмотренное планом облучения;

- рентгеновский (по скрепкам) контроль положения мишени.

3 Определено, что физиологические возможности глаза позволяют фиксировать взор на точечном источнике света с абсолютной погрешностью не более 3° во всем угловом диапазоне перемещения глаза, предполагающем повороты в обе стороны, вверх и вниз на +45°. При стандартном диаметре глазного яблока около 24 мм, угловая погрешность фиксации взора в 1° будет соответствовать 0,3 мм линейного отклонения объекта на поверхности глазного яблока, в 3° - около 1 мм.

4 Определено, что в случаях, когда пациент не может повернуть глаз на достаточный угол, можно использовать повороты головы: «кивок» или поворот всей головы, что предусмотрено конструкцией и механизмами подголовного модуля.

5 Доказано, что высокая точность фиксации взора и механизм углового перемещения глазного яблока позволяет с погрешностью не более 2° воспроизводить рассчитанное направление зрительной оси.

Угловые перемещения электромеханическими системами с погрешностью не более 0,5° должны быть обеспечены с использованием рентгеновской техники. Погрешности юстировок систем коллимации, оптического и рентгеновского позиционирования должны быть не более 0,1 мм.

Смещения глаза относительно пучка, превышающие 1 мм, при облучении следует считать недопустимыми и требующими повторного позиционирования на пучке.

Заключение

В диссертационной работе для повышения точности позиционирования пациента, снижения времени подготовки пациента к началу облучения и снижения лучевой нагрузки на пациента, на основании выполненных исследований решена научная задача обоснования и разработки новых методов и аппаратно-программных средств для прецизионного позиционирования пациента с внутриглазными злокачественными новообразованиями и для контроля положения зоны интереса и мишени при проведении ПЛТ этих пациентов.

1 Проведенный анализ типов и характеристик ионизирующих излучений, применяемых в дистанционной лучевой терапии показал, что протонная лучевая терапия является наиболее успешным методом лучевого лечения меланомы глаза, дающим хорошие клинические результаты: локальный контроль опухоли - 98,0 %, сохранение глаза - 88 %; сохранение зрения - 48 %, пятилетняя выживаемость - 95,0 %.

Высокие результаты протонной лучевой терапии могут быть получены при условии обеспечения высоких точностях дозно-анатомического планирования облучения, совмещения дозового поля с мишенью, транспортировки и подведения пучка протонов к лучевой установке, формирования и измерения индивидуальных дозовых распределений, для чего необходимо совершенствование аппаратного, физико-технического, программно-информационного обеспечения и создание новых средств транспортировки, подведения пучка протонов к лучевой установке и методов позиционирования пациента.

2 Разработанные структура электромагнитной трассы и технические решения компоновки трассы транспортировки пучка протонов с магнитооптическими элементами обеспечивают на входе в процедурное помещение аксиально-симметричное поперечное сечение с малой угловой расходимостью пучка протонов, необходимую равномерность распределения частиц в поперечном сечении пучка, что необходимо для формирования высокоградиентных распределений дозы.

Определено, что в начале трассы радиус пучка по горизонтали составляет 10,5 мм, по вертикали - 7,7 мм, в конце трассы - 5 мм по обоим направлениям. Максимальный радиус пучка равен 26,3 мм по горизонтали и 22,5 мм по вертикали.

1. На основе библиотеки электромагнитных компонентов WinAngle создана модель электромагнитной трассы для транспортировки протонного пучка от ускорителя - синхротрона к онкоофтальмологической лучевой установке, содержащая все необходимые электромагнитные элементы, обеспечивающая стабильную транспортировку пучка протонов с энергией 70 МэВ - пучок протонов аксиально-симметричный, имеет практически круглое сечение диаметром около 10 мм и малую угловую расходимость. Разработанная модель позволяет осуществлять расчет и построение различных вариантов трасс транспортировки пучка протонов разных энергий к различным специализированным (по локализации ЗН) лучевым установкам.

2. Разработана методика расчета магнитооптической трассы транспортировки пучка протонов от ускорителя к специализированной онкоофтальмологической ЛУ, обеспечивающая стабильную транспортировку пучка протонов с энергией 70 МэВ - пучок протонов аксиально-симметричный, имеет практически круглое сечение диаметром около 10 мм и малую угловую расходимость. Разработанная методика позволяет осуществлять расчет и построение различных вариантов трасс транспортировки пучка протонов разных

энергий к различным специализированным (по локализации ЗН) лучевым установкам.

Проведен расчет трассы транспортировки пучка в процедурное помещение к онкоофтальмологической ЛУ, в результате которого определено геометрическое расположение элементов магнитной оптики на трассе с диаметром вакуумной камеры 80 мм и параметры магнитных полей в квадрупольных магнитах, при которых обеспечивается транспортировка пучка с энергией 70 МэВ - пучок протонов, имеющий аксиально-симметричный профиль диаметром около 10 мм, и малую угловую расходимость не более 0,19 радиан.

3. Разработан способ позиционирования пациента с внутриглазными ЗН при проведении ПЛТ с использованием системы видеокамер, позволяющий в процессе позиционирования обеспечить идентификацию системы координат ЛУ с повышенной точностью.

4. Разработанный аппаратный комплекс телевизионной визуализации системы координат лучевой установки обеспечивает высокую разрешающую способность по сравнению с лазерным методом. Характерная толщина линий виртуального перекрестия на видеоизображении составляет 0,1 мм, в то время как характерная ширина линии развертки лазерного луча обычно составляет 1.. .2 мм. Таким образом, разработанная система обеспечивает разрешающую способность в 10 раз превосходящую систему лазерной визуализации системы координат лучевой установки.

5. Разработана конструкция роботизированного кресла-позиционера для использования в составе ЛУ для проведения ПЛТ пациентов любой комплекции с внутриглазными новообразованиями; шаг линейных перемещений пациента доведен до 100 мкм, угловых перемещений пациента и его головы - до 0,017 радиан.

Внедрение разработанного роботизированного терапевтического кресла -позиционера, программного обеспечения, позволяющего визуализировать систему координат ЛУ и программного аппаратного комплекса, позволяющего

осуществлять контроль за угловым положением глазного яблока в режиме реального времени при проведении ПЛТ пациентов с внутриглазными ЗН, позволит:

- повысить гарантию качества облучения и при рентгеновском позиционировании сократить радиационную нагрузку на пациента и персонал;

- повысить разрешающую способность аппаратуры, отслеживающей положение глазного яблока, увеличив тем самым точность совмещения распределения дозы с зоной интереса и мишенью;

- уменьшить время позиционирования пациента и тем самым увеличить поток пациентов;

- повысить эргономические характеристики аппаратуры и обеспечить удобство работы врача;

- повысить комфорт пациента.

6. Приведенные в диссертации решения задач позиционирования и их моделирования в фантомных экспериментах показали возможность размещать, фиксировать и перемещать пациентов, в 10 раз повысить точность предварительного совмещения глазного яблока с системой координат лучевой установки, не менее чем вдвое снизить время подготовки пациента к началу облучения от прибытия его в процедурное помещение, в 2.3 раза снизить лучевую нагрузку на пациента при выполнении заключительного рентгеновского этапа позиционирования.

Список сокращений

ПЛТ - протонная лучевая терапия

ИИ - ионизирующее излучение

ЗН - злокачественное новообразование

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛПЭ - линейная передача энергии

ОБЭ - относительная биологическая эффективность

РБЭ - радиобиологический эквивалент

ЛУЭ - линейный ускоритель электронов

ЛУ - лучевая установка

ФТ - фиксационная точка

УВС - выводной септум

МДВ - магнитный диполь вертикальный

МДГ - магнитный диполь горизонтальный

МДК - магнитный диполь корректирующий

МК - магнитный квадруполь

Список литературы

1. Акулиничев С.В. Комплекс протонной терапии / Акулиничев С.В. // ИЯИ РАН. [Электронный ресурс] https://www.inr.ru/rus/kpt.html

2. Беляйкин Е.В. Выбор типа ускорителя и метода облучения для протонной лучевой терапии в педиатрии / Е.В. Беляйкин, Г.И. Клёнов, Ю.Б. Курашвили, В.С. Хорошков, Д.В. Костылев // Медицинская физика. 2016. № 2 (70). С. 74-81.

3. Биологические основы лучевой терапии опухолей. М. Медицина. 1976. УДК 616 - 006 - 085.849.1.

4. Бородин Ю.И. Способ протонной лучевой терапии внутриглазных злокачественных новообразований / Ю.И. Бородин, В.В. Вальский, И.Н. Ерохин, И.Н. Канчели, М.Ф. Ломанов, В.И. Люлевич, Д.Г. Орлов, С.В. Саакян, В.С. Хорошков, А.Н. Черных // Патент на изобретение RU 2680208, дата публикации 18.02.2019.

5. Важенин А.В. Нейтронная терапия как способ преодоления радиорезистентности новообразований / А.В. Важенин и др. // Результаты работы и перспективы Уральского центра нейтронной терапии, Труды Х Российского Онкологического Конгресса, М 2006.

6. Визильтер Ю.В. Обработка и анализ цифровых изображений с примерами на LabVIEW IMAQ Vision / Ю.В. Визильтер, С.Ю. Желтов и др. // Издательство «ДМК Пресс», 2008.

7. Грагоудас Е. Использование протонных пучков для облучения меланом сосудистой оболочки глаза. / Грагоудас Е., Гойтейн М., Келер А. и др. В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии: Первый международный семинар. Москва: Атомиздат, 1979; 3: 63-76.

8. Кленов Г.И. Адронная терапия: история, статус, перспективы / Г.И. Кленов, В.С. Хорошков // УФН 186 891-911 (2016).

9. Кленов Г.И. Московский центр протонной лучевой терапии / Г.И. Кленов, B.C. Хорошков // III Евразийский конгресс по медицинской физике и

инженерии «Медицинская физика 2010» 21-25 июня 2010 г. Сборник материалов, т. 2, с. 45- 47.

10. Кленов Г.И. Ускорители для протонной лучевой терапии / Г.И. Кленов, В.С. Хорошков, А.Н. Черных // Медицинская физика. 2014. № 1 (61). С. 5-17.

11. Костромин С.А. Тенденции ускорительной техники для адронной терапии / С.А. Костромин, Е.М. Сыресин // Письма в ЭЧАЯ, 2013. Т10. №7(184) с 1346-1375.

12. Хорошков В.С. Введение в технику протонной лучевой терапии: учебное пособие / В.С. Хорошков. -М: УНЦ ДО 2001.

13. Хорошков В.С. Здравоохранение и онкология: некоторые цифры / В.С. Хорошков, Г.И. Кленов // Труды ХХ! Международной конференции и дискуссионного научного клуба "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии", "IT+ME'2013", Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 05 - 15 июня 2013 г., с. 31-35.

14. Черных А.Н. Radiation oncology ophthalmic center based on the c-80 accelerator at the NRC "Kurchatov institute" - PNPI / A.N.Chernykh , V.S.Khoroshkov, G.I.Klenov, D.Y.Minkin, V.I.Maksimov, E.M.Ivanov // 26th Russian Particle Accelerator Conference RUPAC2018, Protvino, Russia JACoW, Proceedings of RuPAC-2018. - 2018 г. - С. 145-148. - URL: http://accelconf.web.cern.ch/AccelConf/rupac2018/papers/proceed.pdf.

15. Черных А.Н. Инновационные разработки технических средств для протонной лучевой терапии внутриглазных новообразований / Бородин Ю.И., Вальский В.В., Хорошков В.С., Черных А.Н. и др. // Российский офтальмологический журнал, - 2015, - №2, - С. 14 - 20.

16. Черных А.Н. Информационно-технологическое обеспечение ПЛТ онкоофтальмологических новообразований / Карпунин В.О., Черных А.Н. // Материалы Международной конференции и дискуссионного научного клуба "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и

экологии", "IT+ME'2018", Гурзуф, 01 - 11 июня 2018 г. - С. 205-210. - URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=35602378.

17. Черных А.Н. Кресло позиционер для проведения протонной лучевой терапии внутриглазных злокачественных новообразований / Черных А.Н., Люлевич В.И.// Сборник трудов 22-ой Международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». - 2014 г. - С. 28-29.

18. Черных А.Н. Проблемы фиксации головы больного при протонной лучевой терапии внутричерепных новообразований / Черных А.Н. // Медицинская физика. - 2012. - № 2 (54). - С. 20-24.

19. Черных А.Н. Протонная лучевая терапия в онкоофтальмологии / Карпунин В.О, Черных А.Н. // Сборник трудов 25-ой Международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». - 2017 г.

20. Черных А.Н. Протонная лучевая терапия увеальной меланомы / Владимирова О.М., Канчели И.Н., Хорошков В.С., Ломанов М.Ф., Черных А.Н. // PTCOG 51. - 2012г. - С. 237.

21. Черных А.Н. Развитие средств и методов протонной лучевой терапии меланомы глаза / Орлов Д.Г., Черных А.Н. // Медицинская физика. -2012. - № 4 (56). - С. 57-62.

22. Черных А.Н. Развитие физико-технического и программного обеспечения протонной онкоофтальмологии / Черных А.Н., Жидков Д.А., Карпунин В.О. // Ядерная физика и инжиниринг. - 2017, - том 8, - № 2, - С. 123. Черных А.Н. Система видеопозиционирования и видеофиксации

для проведения протонной лучевой терапии меланомы глаза / Черных А.Н., Люлевич В.И. // Сборник трудов 20-ой Международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». - 2012 г. - С.62-64.

24. Черных А.Н. Стенд для протонной онкоофтальмологии / Кленов Г.И., Черных А.Н. // Медицинская физика. - 2016. - № 2 (70). - С. 18-24.

25. Черных А.Н. Темп внедрения протонной лучевой терапии в практическое здравоохранение / Черных А.Н., Карпунин В.О., // Сборник трудов Международной конференции и дискуссионного научного клуба "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии". Научная электронная библиотека. - 2017 г. - С. 29-31. - URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=29918044.

26. Черных А.Н. Технологические этапы протонной лучевой терапии внутриглазных новообразований / Черных А.Н., Карпунин В.О., Хорошков В.С. // Материалы Международной конференции и дискуссионного научного клуба "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии" Научная электронная библиотека. - 2018 г. - С. 225-234. - URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=35602388.

27. Черных А.Н. Технология протонной лучевой терапии онкоофтальмологических больных / Черных А.Н. // Сборник тезисов Симпозиума Ядерная медицина в рамках 7-ой Европейской Конференции по рассеянным нейтронам (ECNS-2019), 02-03 июля 2019г. - С. 38.

28. Черных А.Н. Ускорители для протонной лучевой терапии / Кленов Г.И., Хорошков В.С., Черных А.Н.// Медицинская физика. - 2014. -№ 1 (61). - С. 5-17.

29. Черных А.Н. Физико-технические основания построения комплекса протонной-лучевой терапии внутриглазных новообразований / Ю.И. Бородин, В.В. Вальский, И.Н. Ерохин, И.Н. Канчели, М.Ф. Ломанов, В.И. Люлевич, Д.Г. Орлов, С.В. Саакян, В.С. Хорошков, А.Н. Черных // Медицинская физика. - 2013 г. - Т. 59(3). - С. 42-47.

30. Черных А.Н. Ядерная медицина и протонная терапия в НИЦ КИ ПИЯФ: наука, практика, возможности / Иванов Е.М., Карлин Д.Л., Максимов В.И., Михеев Г.Ф., Рябов Г.А., Халиков А.И. Кленов Г.И., Хорошков В.С.,

Черных А.Н. // Сборник тезисов Симпозиума Ядерная медицина в рамках 7-ой Европейской Конференции по рассеянным нейтронам (ECNS-2019), 02-03 июля 2019г. - С. 10.

31. Штеффен К. Оптика пучков высоких энергий / К. Штеффен. -М: Издательство «Мир», 1969.

32. Штриховая полоса: сайт - URL: http://easyphoto-nany.blogspot.com/2014/02/front-e-back-focus.html (дата обращения: 16.01.2020).

33. Ярмоненко С.П. Жизнь, рак и радиация / С.П. Ярмоненко, -М: Изд.АТ.1993. ISBHS-86656-049-6.

34. Abazov I.T. and all// Use of proton beam in USSR for medical and biological proposes. ОИЯИ У-5854, 1971.

35. Amaldi U., Bonomi R., Braccini S. eds. Accelerators for hadron therapy: from Lawrence cyclotrons to linacs // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620 (2010) 563-577.

36. Baker M. Medical linear accelerator celebrates 50 years of treating cancer Stanford Report, April 18, 2007.

37. Bakewicz E., Budzanowski A., Taraszkiewicz R., 2003. AIC-144 cyclotron: present status. Nukleonika 48 (Suppl. 2), 117-121.

38. Boone M.L.M., Lawrence J.H., Connor W.G., et al., Introduction to the use of protons and heavy ions in radiation therapy: historical perspective. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 3, 65-69 (1977).

39. Brovkim A.F., Zarubei G.D. Ciliochoroidal melanomas treated with a narrow medical proton beam. Arch. Ophthalmol. 1986; 104: 402-4.

40. Bryant P.J., WinAgile: Windows Alternating Gradient Interactive Lattice dEsign, http://nicewww.cern.ch/~bryant.

41. Catterall M. The treatment of advanced cancer by fast neutrons from the Medical Research Council's cyclotron at Hammersmith Hospital London Eur Cancer Clin Oncol 10: 343 1974.

42. Char DH, Saunders W, Castro JR, et al. Helium ion therapy for choroidal melanoma. Ophthalmology. 1983; 90: 1219-1225.

43. Cirrone G.A.P., Cuttone G., Lojacono P.A. A 62 MeV Proton beam for the treatment of ocular melanoma at Laboratori Nazionali del Sud-INFN (CATANIA) // IEEE. 2004, Vol. 51, 3, pp. 860 - 865.

44. Dendale R., Lumbroso-Le Rouic L., Noel G. et al. Proton beam radiotherapy for uveal melanoma: results of Curie Institute-Orsay proton therapy center (ICPO). // Intern. Journ. of Radiation, Oncology, Biology, Physics. 2006. Vol. 65. N 3. P. 780-787.

45. Duchowski A. T. Eye Tracking Methodology: Theory and Practice. Springer, 2007, 22.

46. Evangelos S. Gragoudas. Proton Beam Irradiation of Uveal Melanomas: The First 30 Years, IOVS, November 2006, Vol. 47, No. 11.

47. Eye Treatment Chair. User Manual. Version 0.9 //. s.l. : Schaer Engineering Ltd., 2007.

48. Fowler J.F. Neutrons in radiotherapy: slow neutrons, fast neutrons and other heavy particles. In VOL.II PROCEEDINGS OF A SYMPOSIVA UPTON, NEW YORK, 7-11 October 1963. Biological Effects of Neutron and proton Irradiations.

49. Glenstrup A. J., Engell-Nielsen T. Eye-controlled media: present and future state. University of Copenhagen DIKU, June 1995

50. Goitein G., Schallenbourg A., Verwey J. et al. Proton radiation therapy of ocular melanoma at PSI - long-term analysis. // Abstracts of PTCOG 48 Meeting. Heidelberg, Germany, 2009.

51. Goldin L., Lomanov M., Lukyashin V., et al. Physicotechnical and experimental approaches to the proton beam treatment of eye tumors irradiation. // In: "Use of proton beams in radiation therapy", Vol.3. 1 Int. Seminar, Moscow, 6 -11 dec. 1977 - M.: Atomizdat, 1979, P.133 - 139 (in Russian).

52. Haberer T, Becher W, Schardt D, Kraft G. Magnetic scanning system for heavy ion therapy. Nucl Instr Meth A 1993; 330:296 - 305.

53. Jeremic B., Pitz (Eds.) S.. Primary Optic Nerve Sheath Meningioma. // In: Medical Radiology, 2008, P. 105-125.

54. JUAS18_01- P.J. Bryant - Lecture 1 Twiss functions. [Электронный ресурс]

https://indico.cern.ch/event/683638/contributions/2801675/attachments/1563542/2 498578/JUAS18_1Twiss.pdf.

55. Ken W. D. Ledingham et all. Towards Laser Driven Hadron Cancer Radiotherapy: A Review of Progress. Appl. Sci. 2014, 4, 402-443.

56. Kraft G. Radiobiology of heavy charged particles. In:Advances in Hydrotherapy, ELSEVIER 1997. P.385.

57. Lawrence, J.H., Aebercold, P.C., Proc.Natl. Acad. Sci. US 22 (1936)

543.

58. Michalec B., Swakon J., Sowa U. Proton radiotherapy facility for ocular tumors at the IFJ PAN in Krakow Poland // Appl. Rad. and Isotopes. 2010, Vol. 68, pp. 738 - 742.

59. Moore RF. Choroidal sarcoma treated by intra-ocular insertion of radon seeds. Br J Ophthalmol. 1930; 14: 145-152.

60. Naeser P., Blomquist E., Montelius A. and Karl-Ake Thoumas Proton Irradiation of Malignant Uveal Melanoma // Upsala J Med Sci 103: 203-212,1998.

61. Particle therapy facilities in operation. Particle Therapy Cooperation Group (PTCOG). [Электронный ресурс] http://ptcog.web.psi.ch/.

62. Pedroni E, Bacher E, Blattmann H, Boehringer T, Coray A, Lomax AJ. The 200 MeV proton therapy project at PSI: Conceptual design and practical realization. Med Phys 1995; 22:37 - 53.

63. Phillips MH, Pedroni E, Blattmann H, Boehringer T, Coray A, Scheib S. Effects of respiratory motion on dose uniformity with a charged particle scanning method. Phys Med Biol 1992; 37: 223 - 33.

64. Schippers JM, D ö lling R, Duppich J, Goitein G, Jermann M, Mezger A, et al. The SC 250 MeV cyclotron and beam lines of PSI's new proton therapy facility PROSCAN. Nucl Instr Meth B 2007; 261: 773 - 6.