Система гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с болезнями системы кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Авдушкина, Лидия Аркадьевна

• Авдушкина, Лидия Аркадьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Авдушкина, Лидия Аркадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Связь системы гемостаза с болезнями системы кровообращения

1.1.1. Современные представления о функционирование

системы гемостаза в норме

1.1.2. Функциональная активность тромбоцитов при болезнях системы кровообращения

1.1.3. Сосудистый эндотелий и болезни системы кровообращения

1.2. Распространенность болезнями системы кровообращения у ликвидаторов последствий

24

аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде

1.3. Лабораторные методы оценки нарушений системы гемостаза

1.3.1. Лабораторная оценка активации плазменного гемостаза

1.3.2. Лабораторная оценка функции тромбоцитов

1.3.3. Тромбоэластометрия 34 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных групп

2.2. Клиническая характеристика обследованных групп

2.3. Лабораторные методы исследования

2.4. Статистические методы исследования 50 ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение собственных исследований 51 3.1. Характеристика сосудисто-тромбоцитарного и плазменного

гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыль ской АЭС с болезнями системы кровообращения

3.1.1. Анализ функциональной активности тромбоцитов

51

75

3.1.2. Анализ эндотелиальных маркеров активации

3.1.3. Анализ плазменных маркеров активации

3.1.4. Анализ параметров тромбоэластометрии

3.2. Динамика показателей системы гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с болезнями системы кровообращения на фоне патогенетической терапии

3.2.1. Функциональная активность тромбоцитов в динамике

3.2.2. Плазменные и эндотелиальные маркеры активации в динами-

80

ке

3.2.3. Параметры тромбоэластометрии в динамике

3.3. Взаимосвязи показателей системы гемостаза с факторами риска болезней системы кровообращения у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС

3.3.1. Взаимосвязи параметров функциональной активности тромбоцитов с факторами риска болезней системы кровообращения

3.3.2 Взаимосвязи плазменных и эндотелиальных маркеров активации с факторами риска болезней системы кровообращения

3.3.3. Взаимосвязи параметров тромбоэластометрии с факторами риска болезней системы кровообращения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

86

86

93

98

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат AJ1T - аланинаминотрасфераза

АПТВ - активированное парциальное трмбопластиновое время

ACT - аспартатаминотрансфераза

АЭС - атомная электростанция

БСК - болезни системы кровообращения

БТП - бедная тромбоцитами плазма

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВЦЭРМ - Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭ - дисфункция эндотелия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности

КИМ - комплекс интима-медиа

ЛПА - ликвидаторы последствий аварии

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

НМК - нарушения мозгового кровообращения

ОКС - острый коронарный синдром ОТП - обогащенная тромбоцитами плазма ОХ - общий холестерин СД - сахарный диабет ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССО - сердечно-сосудистые осложнения САД - систолическое артериальное давление ТГ - триглицериды

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭМ - тромбоэластометрия

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ЭКГ - электрокардиограмма

ХС - холестерин

CFT (clot formation time) - время формирования сгустка СТ (coagulation time) - начало реакции

ELISA (Enzyme linked immunosorbent assay) - иммуноферментный твердофазный анализ

FPA (Fibrinopeptide А) - фибринопептид А

MCF (maximum clot firmness/maximum amplitude) - плотность сгустка

PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor) - ингибитор активатора плазминогена

типа

t-PA (Tissue plasminogen activator) - тканевой активатор плазминогена

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с болезнями системы кровообращения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность.

Болезни системы кровообращения (БСК) широко распространены в современном обществе, и количество таких больных увеличивается, несмотря на активные меры профилактики и современную терапию (Шальнова С.А., 2013). В структуре патологии, выявляемой у ликвидаторов аварии на Чернобыльской атомной электростанции (АЭС), одно из ведущих мест занимают БСК. Их доля составляет 25,5%, что в 1,4 раза больше болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани и в 1,9 раза - болезней органов пищеварения. За период наблюдения с 1990 до 2009 гг. распространенность БСК у пациентов этой группы выросла в 6 раз (Алексанин С.С., 2011).

Среди БСК у ликвидаторов в отдаленном периоде (2004-2009 гг.) ведущие места занимают гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярная болезнь (ЦВБ). Многолетнее наблюдение за ликвидаторами показывает последовательный выраженный рост отдельных групп БСК. Так, на отрезке времени с 1990 по 2009 гг. отмечен наиболее интенсивный прирост заболеваемости ЦВБ (в 32,1 раза) и её последствий (в 162,7 раза); распространенность ГБ и ИБС увеличилась в 5,9 и 13,2 раза, соответственно (Хирманов В.Н., Тихомирова О.В. 2010). За период наблюдения с 1987 по 2009 г. за ликвидаторами, проживающими в СевероЗападном регионе России, инвалидность установлена у 42,8% лиц, состоящих на учете в Национальном радиационно-эпидемиологическом регистре. Ведущей причиной инвалидности являются БСК, доля которых к настоящему времени достигла почти 70% (Алексанин С.С., 2011). Из общей численности ликвидаторов, проживающих в Северо-Западном регионе России, умер каждый пятый ликвидатор (21%). По состоянию на 2009 г. ведущей причиной смерти ликвидаторов явились БСК - от 33,7 до 48,8% всех случаев смерти (Алексанин С.С., 2011).

Ведущее значение в формировании БСК принадлежит нарушениям ге-

мостатических реакций. Тромбозы составляют основную причину осложнений при БСК. Они возникают в результате чрезмерной активации свертывающих механизмов, нарушения состояния и функционирования сосудистой стенки, замедления кровотока и формируют ишемические сосудистые события (ВавиловаТ.В., 2005).

Степень разработанности темы. Систематизированные исследования по оценке гемостатической функции у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленные сроки не проводились, и данные по этому вопросу в литературе отсутствуют. Нет сведений о состоянии тромбоцитарного звена, степени повышения маркеров активации свертывания и дисфункции эндотелия. Не описана связь состояния системы гемостаза у данной группы больных с системными рисками сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

В связи с этим, а также учитывая широкую распространенность БСК среди этой категории пациентов, является актуальной разработка вопросов лабораторной диагностики с определением оптимальных методов выявления гемостатических нарушений у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде и контроля за проводимой терапией.

Цель исследования.

Оценить систему гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения и разработать программу лабораторного обследования в оценке системы гемостаза у данной группы пациентов.

Задачи исследования:

1. Изучить систему гемостаза у пациентов с болезнями системы кровообращения, принимавших и не принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, с учетом факторов риска сердечнососудистых заболеваний и степени риска их осложнений.

2. Выявить особенности нарушений сосудисто-тромбоцитраного и плазменного звеньев гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения.

3. Охарактеризовать динамические изменения системы гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения на фоне проводимой патогенетической терапии.

4. Разработать программу лабораторного обследования в оценке системы гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения.

Научная новизна:

С использованием комплекса новых лабораторных методов (определение-количества тромбоцитов, экспрессирующих Р-селектин, тромбоэластомет-рия, концентрация тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена, фибринопептида А) впервые проведен сравнительный анализ сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза у пациентов с болезнями системы кровообращения, принимавших и не принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

Показано, что у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с болезнями системы кровообращения по сравнению с лицами, не принимавшими участие в ликвидации аварии, страдающими такими заболеваниями, имеют место нарушения во всех звеньях гемостаза. Степень риска сосудистых осложнений и проводимая патогенетическая терапия, оказывают влияние на характер нарушений в системе гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

Установлена связь нарушений плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, с ко-

эффициентом интима-медиа и характером проводимой терапии.

Показана необходимость комплексной оценки системы гемостаза с использованием новых лабораторных методов диагностики у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения для повышения эффективной диагностики нарушений в системе гемостаза и оптимизации патогенетической терапии.

Теоретическая и практическая значимость.

Показаны различия нарушений системы гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения с учетом степени риска сосудистых осложнений.

Выявлено влияние артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена и возраста на состояние системы гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения.

Установлены взаимосвязи между состоянием сосудистой стенки (оцениваемого по толщине комплекса интима-медиа), уровнем общего холестерина, коэффициентом атерогенности, ХС ЛПВП, индексом массы тела и системой гемостаза.

Выработаны референсные интервалы параметров тромбоэластометрии на приборе «Rotem Gamma», Германия.

Предложена комплексная программа лабораторной оценки системы гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения для оптимизации патогенетической терапии и коррекции нарушений в системе гемостаза.

Методология и методы исследования. В работе использованы общенаучные методы: анализ данных, синтез (сравнительный - сопоставительный), частные научные методы: клинический, лабораторный, инструментальный, ста-

тистический.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде с болезнями системы кровообращения, отмечены выраженные нарушения во всех звеньях системы гемостаза по сравнению с лицами, не принимавшими участия в ликвидации аварии, имеющими такие заболевания.

2. Характер нарушений системы гемостаза у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде зависит от степени риска сосудистых осложнений, возраста, наличия артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена.

3. Комплексная оценка системы гемостаза с использованием новых лабораторных методов у данной категории граждан позволяет оптимизировать патогенетическую терапию и в последующем снизить активность системы гемостаза.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок проведенных исследований и обследованных пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Основные результаты работы доложены на 83-й конференции студенческого научного общества, посвященный 65-летию победы в Великой Отечественной войне (Санкт-Петербург, 2010 г.), на ХУП-й Всероссийской научно-практической конференции «Интеграция в лабораторной медицине» (Москва, 2012 г.), на международной научно-практической конференции «Мно-

гопрофильная клиника XXI века. Современные технологии в эндовидеохи-рургии» (Санкт-Петербург, 2013 г.), на XVII форуме «Национальные дни лабораторной медицины России-2013» и Общероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эффективная лабораторная медицина: методы и средства анализа, способы организации и стандарты практики» (Москва, 2013). По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из которых 3 - в научных изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий.

Результаты исследования используются в учебном процессе и практической работе отдела лабораторной диагностики ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автором лично сформулированы цель, задачи, научная новизна и практическая значимость исследования, сформулированы основные положения, выносимые на защиту и выводы. Автор лично выполнял анкетирование и отбор обследуемых в диссертационное исследование. В ходе выполнения работы проведен аналитический обзор современной отечественной и зарубежной литературы. Автором самостоятельно выполнены лабораторные исследования оценки сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 123 источника (72 отечественных и 51 зарубежных авторов). Работа содержит 27 таблиц, иллюстрирована 18 рисунками

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Связь системы гемостаза с болезнями системы кровообращения

1.1.1. Современные представления о функционирование системы гемостаза в норме.

Биологическая система, сохраняющая жидкое состояние крови, предупреждающая или ограничивающая кровопотери путем поддержания целостности сосудистой стенки и образования тромба в местах повреждения сосудов, называется системой гемостаза. Значение этой системы для сохранения жизнедеятельности организма определяется и тем, что она препятствует проникновению крови из циркуляторного русла за его пределы и тем самым способствует обеспечению нормального кровоснабжения органов, сохранению необходимого объема циркулирующей крови и поддержанию гомеостаза (Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., 2008).

В системе гемостаза взаимодействуют 3 функционально-структурных компонента: интима кровеносных сосудов, клетки крови, плазменные ферментные системы (свертывающая, эндогенных антикоагулянтов, фибриноли-тическая, калликреин-кининовая, комплемента). Изучение течения во времени гемостатических реакций после повреждения сосудов и установления их механизмов привело к выделению так называемого первичного гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного), который включает процессы начальной ранней остановки кровотечения за счет сокращения сосудов и образования тромбоцитарной пробки, и вторичного (плазменного), который позже завершает все процессы и окончательно прекращает кровотечение за счет укрепления тромбоцитарной пробки образующимся фибриновым сгустком (Шити-кова A.C., 2008).

Свертывание крови - многоступенчатый ферментативный процесс, в котором участвуют белки-протеазы (факторы свертывания), их нефермент-

ные ко-факторы и конечный субстратный белок - фибриноген. В последние годы были получены новые данные, более полно отражающие процесс тром-бообразования in vivo. Была пересмотрена последовательность включения коагуляционных факторов в процесс формирования фибринового сгустка, по-новому представлено участие клеточных структур, в том числе тромбоцитов, в коагуляционных событиях. В результате чего на смену «каскадной» теории свертывания пришла «клеточная» модель свертывания. В ее основе лежит главенство тканевого фактора в инициации тромботического процесса, активное участие клеток эндотелия и крови, выделение ключевой составляющей свертывания - генерации тромбина. (Вавилова Т.В., 2005).

Образование фибринового сгустка неизбежно приводит к завершающему этапу - его растворению за счет активации системы фибринолиза, ре-канализации и восстановлению сосудистой стенки Основными компонентами системы фибринолиза являются плазмин, плазминоген, его активаторы и ингибиторы. Фибринолитическая активность плазмы определяется основной реакцией - превращением центрального энзима плазминогена в сериновую протеазу плазмин под действием активаторов плазминогена. Плазмин разрушает компоненты гемостаза: фибриноген, плазменные факторы свертывания (VIII, V, X, IX), фактор Виллебранда и тромбоцитарные гликопротеиды (Вавилова Т.В., 2005).

Сложное взаимодействие основных компонентов системы гемостаза -сосудистой стенки, тромбоцитов и плазменных факторов формирует защитный прокоагулянтный потенциал, который находится в динамическом равновесии с противосвертывающими и фибринолитическими механизмами (Сус-лина 3. А., Танашян М. М., 2009). Нарушение такого равновесия лежит в основе патогенеза артериальных и венозных тромбозов, а также внутрисердеч-ного тромбообразования. Следствием потери баланса являются клинические проявления - острый коронарный синдром (ОКС), ишемический инсульт (ИИ) или транзиторные ишемические атаки (ТИА), венозные тромбозы,

тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (Бокарев И.Н., Попова Л.В., 2009). Именно тромбоз, присоединившийся к атероматозным поражениям сосудистой стенки, является причиной ишемии или полного прекращения кровотока по пораженной артерии.

Доказательства, полученные при экспериментальных исследованиях и в клинических наблюдениях, позволили понять место расстройств гемоста-тических реакций в патогенезе атеросклероза и широко распространить термин атеротромбоз (Панченко Е.П., 2008). Тем самым была предопределена диагностическая и фармакологическая тактика, как при хроническом нарушении кровообращения, так и при острой ишемии.

1.1.2. Функциональная активность тромбоцитов при болезнях системы кровообращения

Основной клеточный компонент первичного гемостаза представлен, прежде всего, тромбоцитами - безъядерными метаболически активными фрагментами мегакариоцитов костного мозга (Шитикова A.C., 2008). Тромбоцит - лабильная система. Его интактное состояние сочетается с потенциальной возможностью быстрых и специфичных преобразований при появле-

у

нии в кровотоке активирующих стимулов. Такими стимулами in vivo могут быть: травматизация сосудистой стенки, повреждение ее бактериальными и вирусными агентами, комплексами антиген-антитело, атеросклеротическим и диабетическим процессом, наличие инородной поверхности (сосудистый и клапанный протез, элементы кардиостимулятора). Активация тромбоцитов проявляется разнообразным клеточным ответом: потерей липидной асимметрии, рецепторной экспрессией, транслокацией и изменением конформации мембранных гликопротеинов, изменением формы клетки (из дисковидной - в сферическую с псевдоподиями) (Bhatt A., Topol E.J., 2003). Кроме того, наблюдаются внутриклеточные изменения, связанные биохимической активностью: выброс кальция из тубулярной системы, фосфолипазная и киназная ак-

тивность, реакция фосфорилирования. Вследствие этих процессов освобождается содержимое гранул, формируются микровезикулы, образуются про-стагландины (1лпс1етапп 8., То11еу КБ., 2001). Результатом активации тромбоцитов является реализация их специфической гемостатической функции -образование плотной тромбоцитарной пробки, фиксированной к стенке сосуда.

В патогенезе образования тромба ведущую роль играют изменения функциональной активности тромбоцитов (ОогеНс Р.В., 2009). Кроме закрытия просвета сосудов, приводящего к ишемии, тромбоз провоцирует быстрое увеличение размера бляшки. Это происходит в результате секреции тромбоцитами: фактора роста тромбоцитарного происхождения и трансформирующего фактора роста 6-1, которые стимулируют развитие атеросклеротическо-го поражения в зоне тромба (Сгол^Ьег М,. 2005). Накопленные в литературе данные свидетельствуют о существовании взаимосвязи между повышенной склонностью к тромбообразованию и наличием атерогенных нарушений спектра липопротеидов плазмы крови. Дислипидемия сочетается с повышенной агрегацией тромбоцитов. Высокий уровень липопротеидов низкой плотности приводит к повышенной продукцией тромбоксана А2 и снижению чувствительности тромбоцитов к простациклину (Аронов Д.М., 1999; Жук М.Ю., 2003).

В зоне микроциркуляции самым тесным образом проявляется связь процессов свертывания с ее реологическими свойствами. Известно, что реологические особенности циркуляции крови приводят к развитию эффекта сдвига между прилегающими слоями, наиболее выраженного у стенок сосуда в артериальных сосудах микроциркуляторного русла. Высокие скорости напряжения сдвига могут повреждать эритроциты и тромбоциты, в свою очередь, лизированные красные клетки крови являются мощным стимулятором тромбоцитов из-за высокого содержания адениновых нуклеотидов (Ройт-ман Е.В., 2003).

Доказательства, полученные при экспериментальных исследованиях и в клинических наблюдениях, позволили понять место расстройств гемостаза в патогенезе атеросклероза и широко распространить термин атеротромбоз. В развитии атеротромбоза выделяют три ключевых взаимосвязанных механизма: разрушение покрышки бляшки, воспалительные реакции и активацию тромбоцитов с каскадом коагуляции. Клинические проявления атеротромбоза зависят от локализации атеромы и размеров тромба. При поражении брахио-цефальных артерий (БЦА) клинические проявления соответствуют нарушению мозгового кровообращения (НМК) различной степени выраженности, при коронарной локализации атеротромоза - проявлениям ИБС, при локализации процесса в артериях нижних конечностей - симптомам перемежающейся хромоты. Появление на поверхности атеромы тромба создает условия для нестабильности кровообращения органа и может завершиться развитием инфаркта миокарда (ИМ), ИИ, гангрены нижних конечностей. Микроэмболи-зация, возникающая в процессе развития атеротромбоза, может быть причиной возникновения сердечной недостаточности, сосудистой деменции (Пан-ченко Е.П., 2008; Таратухин Е.О., 2012). По результатам проведенных эпидемиологических исследований различные проявления атеротромбоза являются основной причиной смерти населения, по данным ВОЗ среди 55694000 человек, умерших на планете в 2000 г. на атеротромбоз пришлось 28,7%, инфекционных и паразитарных болезней - 17,8%, онкозаболевания - 12,6%, травмы - 9,1%, заболевания легких - 6%, СПИД - 5,1 % (Панченко Е.П., 2008).

В большинстве эпидемиологических исследований обнаружена ассоциация повышенной функциональной активности тромбоцитов с наличием и выраженностью ИБС и НМК (Smith N.M. 1999; Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., 2003; Badimon L., Vilahur G., 2007).

В последнее время, наряду с такими факторами риска атеротромбоза, как курение, снижение уровня холестерина высокой плотности, повышение АД и гипергликемия, в качестве независимого фактора риска осложнений

ИБС выделяют и спонтанную агрегацию тромбоцитов. В условиях физиологической нормы наблюдается низкая спонтанная, не индуцированная агрегация, которая значительно возрастает при различных сосудистых состояниях. Интенсивность ее зависит от многих факторов и как правило, связана с выбросом тромбоксана А2, что свидетельствует о наличии in vivo активных тромбоцитов (Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., 2003).

В настоящее время, несмотря на то, что тромбоциты изучаются достаточно давно, появились новые данные о маркерах, которые дают представление о структуре и функциональной активности тромбоцитов и могут быть использованы в клинической практике.

Недавно было установлено, что активация тромбоцитов приводит и к антигенным изменениям в плазматической мембране, которые могут выявляться с помощью зависящих от активации моноклональных антител. Причиной появления на тромбоцитарной поверхности новых антигенных компонентов является слияние на завершающем этапе секреторного процесса мембран альфа-гранул и плазмолеммы с включением некоторых мембранных гранулярных белков. Одним из них является специфический для альфа-гранул протеин GMP-140 или Р-селектин. Антитела, специфичные для этого белка, связываются только с 1000 мест в интактном тромбоците и с 100000 -140000 мест - в активированном. Поэтому определение Р-селектина используется как показатель внутрисосудистой и внесосудистой активации этих клеток.

Рецепторы и лиганды, относящиеся к суперсемейству селектинов являются одними из тех структур, которые обеспечивают межклеточные взаимодействия эндотелиоцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Селектины являются трансмембранными гликопротеинами с несколькими доменами. Р-селектины, находящиеся в интактных клетках в мембранах a-гранул тромбоцитов и телец Вейбел-Палада эндотелиоцитов, появляются на поверхности в процессе и после секреции. Экспрессия на мембране лейкоцитов

Р-селектин-связывающего гликопротеина-1 (Р8СЬ-1) позволяет нейтрофилам присоединять тромбоциты и реагировать экспрессией тканевого фактора (Момот А.П., Шойхет Я.Н., 2009).

Дальнейшая судьба активированных тромбоцитов и экспрессированно-го на их поверхности Р-селектина - область научного интереса многих исследований. В одном из исследований доказано, что «связанный» Р-селектин преобразуется в растворимую форму (Маклецова С.А., 2003). Показано, что артериальная гипертензия вызывает усиление экспрессии Р-селектина на поверхности тромбоцитов, также увеличивается содержание растворимого Р-селектина. Исследователи объясняют этот эффект с повышением гиперчувствительности тромбоцитов к катехоламинам. Кроме того, получены сведения, что нормализация АД индуцирует снижение тромбоцитарного Р-селектина (Маклецова С.А., 2003).

Группой авторов под руководством А. М1БЬе18оп в 2001 г. было установлено, что моноцитарно-тромбоцитарные агрегаты образуются уже через 5 минут после активации тромбоцитов, их количество достигает своего максимума через 2-4 часа и возвращается к норме лишь через 24 часа после действия активирующего фактора. В ряде научных работ было показано, что увеличение тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов наблюдается при артериальной гипертензии, при инфаркте миокарда, после проведения стентирова-ния коронарных артерий, при остром ишемическом инсульте, при сахарном диабете (Момот А.П., Шойхет Я.Н., 2009).

С экспозицией Р-селектина связано также и увеличение отложения фибрина в зоне повреждения, и повышение системного коагуляционного потенциала. Р-селектин эндотелиоцитов является главной молекулой ранней фазы адгезии тромбоцитов к активированному или воспалительно-измененному эндотелию (Шитикова А.С., 2008).

У больных перенесших острый ИМ было отмечено повышение экспрессии Р-селектина в первые 24 часа после разыгравшейся катастрофы и

даже через 14 дней после. Более того, чем сильнее экспрессировался Р-селектин на мембране тромбоцитов, тем обширнее была зона инфаркта, и тем тяжелее протекало заболевание (Витковский Ю.А., Кузник Б.И., 2009).

P.M. Ridker с соавт. продемонстрировали в 2 раза больший риск развития ССЗ на фоне повышенного уровня Р-селектина (Ridker P.M., Buring J.E., 2001).

У больных со стенозом коронарных артерий возникает активация тромбоцитов. Степень стеноза для активации тромбоцитов имеет не маловажное значение. В одном научном исследование было показано, что у пациентов имеющих пораженных артерий 3 и более, экспрессия Р-селектина была достоверно выше (Маклецова С.А., 2003).

Некоторыми исследователями было выявлено увеличение экспрессии Р-селектина у пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом, а также при атеротромбоэмболии крупных артерии (Cherian P., Hankey G.J., 2003; McCabe D.J., Harrison P., 2004).

1.1.3. Сосудистый эндотелий и болезни системы кровообращения.

Значение функции эндотелия сосудистой стенки в системе гемостаза обусловлено, прежде всего, тем, что он является ее регулирующим компонентом, поскольку обладает выраженной способностью, как ингибировать, так и активировать реакции других ее звеньев. Эндотелий кровеносных сосудов обладает высокой тромборезистентностью и играет важную роль в сохранении жидкого состояния циркулирующей крови. Это свойство эндотелия связано со следующими его особенностями: способностью образовывать и выделять в кровь мощные ингибиторы агрегации тромбоцитов - простацик-лин, эндотелины и оксид азота; синтезом факторов, препятствующих свертыванию крови - антитромбин, а2-макроглобулин, протеин С; продукцией тканевого активатора плазминогена (t-PA); неспособностью его к контактной активации системы свертывания крови; способностью удалять из кровотока

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Авдушкина, Лидия Аркадьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИЕТРАТУРЫ

1. Алексанин С.С. 25 лет после Чернобыля: состояние здоровья, патогенетические механизмы, опыт медицинского сопровождения ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (руководство для врачей) / Под ред. С.С. Алексанина. - СПб.: Медкнига «Элби -СПб», 2011.-736 с.

2. Алексанин С.С. Ликвидаторы последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции: патология отдаленного периода и особенности медицинского обеспечения (Руководство для врачей) / Изд. 2-е, перераб. и доп., под ред. профессора С.С. Алексанина. - Спб.: Изд-во «ЭЛБИ-СПб», 2008.-440 с.

3. Аметов A.C. Нарушения в системе гемостаза при сахарном диабете и пути их коррекции при назначении комбинированной терапии Диабетоном MB и метформином / A.C. Аметова, О.Л. Соловьева // Сахарный диабет. -2007.-№3.-С. 33-39.

4. Аронов Д.М. Влияние липидкорригирующей терапии на систему гемостаза // Кардиология. - 1999. - № 10. - С. 93-96.

5. Ахвелидиани М.В. Значение системы гемостаза у больных с различной распространенностью атеросклеротических поражений сонных артерий / Ахвелидиани М.В., Воробьева Е.О., Шарашидзе H.A. и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 4 (16). - С. 47-49.

6. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 2 изд., доп. / Баркаган З.С., Момот А.П. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

7. Берковская М.А. Метаболический синдром как протромбогенное состояние / М.А. Берковская, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. - 2009. -№3.-С. 21-28.

8. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботиче-ская терапия в клинической практике. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - 512 с.

9. Бордовская Т.О. Эндотелиальная дисфункция у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Т.О. Бордовская, О.В. Теплякова, JI.A. Соколова //Материалы IV международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения». - Северск-Томск, 2007. - С. 100-101.

Ю.Вавилова Т.В. Антитромботическая терапия в клинической практике. Принципы проведения и лабораторный контроль (пособие для врачей). -СПб.: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2006. - 84 с.

П.Вавилова Т.В. Гемостазиология в клинической практике (пособие для врачей). - СПб.: Изд-во СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2005. - 92 с.

12.Вавилова Т.В. Тромбоэмболические осложнения и лабораторные исследования системы гемостаза. - М.: ГОЭТЕР-Медиа, 2010. - 64 с.

13.Витковский Ю.А., Кузник Б.И. Говорин A.B. и др. Система гемостаза, лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения, белки острой фазы воспаления и цитокины у больных с различными формами ишемической болезни сердца // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 1. — С. 49-65.

Н.Ворошилов H.A. Инструментальные методы исследования первичной функции гемостаза / H.A. Ворошилов // Лаборатория - 2007. - № 2. - С. 9 -11.

15.Воскобой И.В. Активность тромбоцитов и функциональное состояние эндотелия у больных с нестабильной стенокардией с благоприятным и неблагоприятным исходом / Воскобой И.В., Семенов A.B., Мазуров A.B. и др // Кардиология. - 2002. - Т. 42, №9. - С. 4-11.

16.Воскобой И.В. Взаимосвязь между уровнем фактора Виллебранда и ат-ромбогенной активностью стенки сосудов у больных нестабильной стенокардии / И.В. Воскобой // Клиническая медицина. - 2001. - № 11. - С. 1921.

тином в зависимости от статуса курения: автореф. Дис....на канд. мед. наук: 1401.15 / Газданова Л. Р.; [Инстит клинической кардиологии им. A.M. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ России»]. - Москва, 2010. - 22 с.

18.Гильманов А.Ж. D-димер: Что? Как? У кого? С какой целью? / А.Ж Гиль-манов // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - № 6. - С. 38 - 46.

19.Головина О.Г. Роль фактора Виллебранда в реакциях гемостаза и тромбоза / О.Г. Головина // Ученые записки, 2004. - Т. XI. - № 3. - С. 37-44.

20.Головина О.Г. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиального повреждения и предиктор сосудистых событий / Головина О.Г., Папаян Л.П // Клинико-лабораторный консилиум. - 2006. - № 12. - С. 56-59.

21.Грацианский Н. А. Антитромботическое лечение при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST: современное состояние и некоторые перспективы. / H.A. Грацианский // Атеротромбоз. - 2008. - № 1. - С. 4 -22.

22.Громнацкий Н.И. Коррекция тромбоцитарного гемостаза, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии и перекисного окисления липидов у больных метаболическим синдромом / Н.И. Громнацкий, И.Н. Медведев // Кардиоваскуляпная терапия и профилактика. - 2004. - № 1. - С. 10-15.

23.Гуськова А.К. Медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС. Основные итоги и нерешенные проблемы / А.К. Гуськова // Мед. радиол, и радиац. безопасность. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 17 - 28.

24. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (3-й пересмотр). - М. 2008. 31 с.

25.Добровольский А.Б. Коагулологические факторы риска тромбозов и лабораторный контроль антикоагулянтной терапии / А.Б. Добровольский, Е.В. Титова // Атеротромбоз. - 2009. - № 1. - С. 2 - 14.

26.Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Дол-

гов, П.В. Свирин - М.: «Триада», 2005. - 277 с.

27.Жук М.Ю. Нарушения плазменно-тромбоцитраного звена гемостаза у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипопротеинемии / М.Ю. Жук и др. // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 5. — С. 11-17.

28.3агидуллин Н.Ш. Значение дисфункции эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции / Заги-дуллин Н.Ш., Валеева К.Ф., Гасанов Н. // Кардиология. - 2010. - № 5. -С.54-60.

29.3ахараш М.П. Лучевой склероз и современные исследования / М.П. Заха-раш, Б.В. Пшеничников, Иванова Н.В. // Гигиена населенных мест (сборник). - 2000. - Т. 36, № 2. - С. 86-93.

30.Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / B.C. Камышников. - М.; МЕДпрессин-форм, 2009. - 896 с.

31.Кириченко P.A. Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией / Кириченко P.A., Шпрандак А.П., Цека О.С. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - №4. - С. 21-28.

32.Киричук В.Ф. Изменения микроциркуляторного гемостаза и реологии крови при сахарном диабете / Киричук В.Ф., Болотова Н.В., Николаева Н.В. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. - № 4(20). - С. 12-19.

33.Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. - Т. I./ под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - М.:ГОЭТАР-Медиа, 2012. -928 с.

34.Кузнецова С.М. Сосудистые заболевания головного мозга и церебральное кровообращение у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Клиническая геронтология. - 2004. - № 8. - С. 18 -28.

35.Кручинский Н.Г. Механизмы формирования гемостазиопатий в условиях

низкоуровневого радиационного воздействия после катастрофы на Чернобыльской АЭС / Кручинский Н.Г. // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2002. -№4.-С. 8-17.

36.Кручинский Н.Г. Длительное воздействие малых доз радиации: механизмы формирования гемостазиопатий / Н.Г. Кручинский // Эфферентная терапия. - 2003. - № 9. - С. 15 -26.

37.Легеза В.И. Отдаленные последствия у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС / В.И. Легеза, А.Е. Антушевич, Л.В. Пикалова, А.Н. Жека-лов // Профилактическая медицина. - 2008. - Т. 9. - С. 11-15.

38.Лелюк В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. - 2-е изд. доп. и перераб. - М.: Реальное время, 2003. - 336 с.

39.Ломакина C.B. Маркеры тромбофилии при церебровакулярных нарушениях: автореф. дис.....канд. биол. наук 14.00.46 / Ломакина C.B. [Всеросс.

центр экстрен, и радиац. медицины МЧС России]. - СПб., 2009. - 17 с.

40.Льюис С.М. Практическая и лабораторная гематология / С.М. Льюис, Б. Бэйн, И. Бэйтс; перевод с англ. Под ред. А.Г. Румянцева. - М. ГОЭТАР, 2009. - 672 с.

41.Маклецова С.А. Сердечно-сосудистые лекарственные средства и активация тромбоцитов / С.А. Маклецова, A.C. Галявич // Казанский медицинский журнал. - 2003. - № 3. - С. 204-207.

42.Мешков H.A. Эффективность лечения сердечно-сосудистой патологии у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции / H.A. Мешков, Т.А. Куликов, М.В. Фокеева // Радиация и риск. -№ 3. - С. 47-57.

43.Момот А.П. Роль гемостатических и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной деструкции органов и тканей / А.П. Момот, Я.Н. Шойхет // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 1. - С. 23-39.

44.Назаренко Г.Н., Кашкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований // 2000. - 540 с.

45.Несова Т.Н. Значение комплекса «Фактора Виллебранда - гликопротеид IIB- IIIA» для прогнозирования коронарного атеротромбоза / Несова Т.Н., Киселева З.М. и др. // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. - 2004.

- № 4. - С. 45-49.

46.Новикова Д.С. Снижение кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите: двойная польза статинов / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, E.JI. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 6. - С. 61 - 71.

47.Новикова Н.В. Патофизиологические механизмы воздействия табакокурения на сердечно-сосудистую систему / Н.В. Новикова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - № 3. - С. 49-52.

48.0ганов Р.Г. Новые приоритеты в концепции факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде / Р.Г. Оганов и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 4. - С. 6-11.

49.0йноткинова О.Ш. Атеросклероз и абдоминальная ишемическая болезнь / Ойноткинова О.Ш., Немытин Ю.В. - М.: медицина, 2001. - 41 с.

50.Пальцева Е.М. Активатор плазминогена урокиназного типа и его ингибитор 1-го типа в диагностике развития осложнений ишемической болезни сердца / Пальцева Е.М., Родина A.B., Андреев Д.А. и др // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 6. С. 51-55.

51.Панченко Е.П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия. / Е.П. Панченко // Атеротромбоз. - 2008. - № 1. - С. 22 - 27.

52.Папаян Л.П. D-димер в клинической практике / Л.П. Папаян, Е.С. Князева

- М.: Инсайт полиграфик, 2002. - 24 с.

53.Пашкевич А.И. Изменения лабораторных показателей при хронических нарушениях мозгового кровообращения у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС: дис.....канд. мед. Наук: 14.00.46/

Пашкевич А.И.; Всерос. центр эстрен. и радиац. медицины МЧС Росси. -Спб., 2005. - 128 с.

54.Петрищева H.H. Дисфункция эндотелия / H.H. Петрищева. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

55.Подсонная И.В. Состояние мозговой гемодинамики при цереброваскуляр-ных заболеваниях у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде/ И.В. Подсонная // Клиническая геронтология. - 2005. - № 11.-С. 62-68.

56.Подсонная И.В. Особенности течения и исходы инсультов при артериальной гипертонии у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / И.В. Подсонная, В.А. Головина // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - № 3. - С. 24-30.

57.Ройтман Е.В. Клиническая гемореология /Е.В. Ройтман // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 3(15). - С. 13-27.

58.Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови // Н.Новгород: ННИИТО, 2008. - 154 с.

59.Соколова JI.A. К вопросу о нарушениях в системе гемостаза у лиц, подвергшихся радиационному облучении. / JI.A. Соколова, О.В. Теплякова, Т.О. Бордовская // Материалы IV международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения». - Северск-Томск, 2007. - С. 126 - 127.

60.Суслина 3. А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения с позиций доказательной медицины / Суслина 3. А., Танашян М. М., Домашенко М. А. - М. ООО «Медицинское информационное агенство», 2009. - 224 с.

61.Суслина З.А. Атеросклероз и ишемические нарушения мозгового кровообращения / З.А. Суслина, М.М. Танашян, О.В. Ладога // Атеротромбоз. -2009. - № 2. - С. 60 -67.

62.Суслина З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова. -

М.Медицинская книга, 2005. - 248 с.

63.Сушкевич Г.Н. Дизрегуляционная патология системы гемостаза /

Г.Н. Сушкевич // Дизрегуляционная патология системы крови / под ред. Е.Д. Гольдберга, Г.Н. Крыжановского. -М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - Гл. 14. - С. 404-427.

64.Тайилин В.И. Критерии диагностики адаптационно-приспособительных возможностей нервной системы у ликвидаторов Чернобыльской катастрофы // Бюллетень Ассоциации нейрохирургов Украины. - 1998. - № 6. -С. 122.

65.Таратухин Е.О. Местные и общие предпосылки атеротромбоза / Е.О. Та-рартухин // Consilium medicum. - 2012. - № 5. - [электронный ресурс]. -режим доступа: http://www.consilium-medicum.com./. свободный. - Загл. с экрана.

66.Фурман Н.В. Повышенный уровень D-димера в плазме крови как маркер высокого риска артериальных тромбозов / Фурман Н.В. и [др.] / Н.В. Фурман // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 4. -С. 80-84.

67.Хирманов В.Н. Метаболические и гемодинамические механизмы развития заболеваний сердца и мозга у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде / под ред. С.С. Алексанина / В.Н. Хирманов, О.В. Тихомирова. - СПб., 2010. - 344 с.

68.Шальнова С.А. Ишемическая болезнь сердца. Современная реальность по данным всемирного регистра CLARIFY / С.А. Шальнова и [и др.] // Кардиология. - 2013. - № 8. - С. 28 - 33.

69.Шимохина Н.Ю. Состояние гемостаза, метаболическая активность тромбоцитов и прогнозирование повторных цереброваскулярных осложнений тромботического характера у сердечно-сосудистых больных в остром периоде ишемического инсульта / Шимохина Н.Ю., Петрова М.М., Савченко A.A. // Клинико-лабораторный консилиум. - 2010.- №4. - С. 102-106.

70.Шитикова А.С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные/ Под ред. Л.П. Папаяна, О.Г. Головиной. СПб.: ИИЦ ВМА, 2008. - 320 с.

71.Шифман Ф.Дж. Патофизиология крови / Перевод с англ.Н.Б. Серебряная -М.: Бином, 2007.-448 с.

72.Ясаманова А.Н. Тромбоцитарный гемостаз при хронической сосудистой мозговой недостаточности / Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., Козаева А.К. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - №4 (16). - С. 50-55.

73.Akhtar N. Hematologic discarders and cerebral venous thrombosis / Akhtar N., Deleu D., Kamran S. // J. Pak. Med. Assoc. - 2006. - Vol. 56, N 11. - P. 498 -501.

74.Aono Y. Plasma fibrinogen, ambulatory blood pressure, and silent cerebrovas-cilar lesions / Y. Aono, O. Takayoshi, M. Kikuya // Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology / - 2007/ - Vol. 27. - P. 963-968.

75.Avidan M. Comparison of structured use of routine laboratory tests or near-patient assessment with clinical judgement in the management of bleeding after cardiac surgery / Avidan M., Alcock E., DaFonsecca J. et al. // British Journal of Anaesthesia. - 2004. - Vol. 92. - P. 178-186.

76.Badimon L. Platelets, arterial thrombosis and cerebral ischemia / Badimon L., Vilahur G. // Cerebrovasc. Dis. - 2007. - Vol. 24, Suppl. 1. - P. 30 - 39.

77.Bhatt D.L. Aspirin resistance: more than just a laboratory curiosity / Bhatt D.L. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1127 - 1129.

78.Bratseth V. Markers of hypercoagulability in CAD patients / Bratseth V. [et al.] // Thrombosis J. - 2012. - Vol. 10.

79.Cammerer U. The predictive value of modified computerized thromboelasto-graphy and platelet function analysis for postoperative blood loss in routine cardiac surgery / U. Cammerer, W. Dietrich, T. Rampf, S. Braun, & J. Richter // Anesthesia and Analgesia - 2003. - Vol. 96. - P. 51-57.

80.Cherian P. Endothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes / Cherian P., Hankey G.J., Eekelboom J.W. [et al] // Stroke.

- 2003. - Vol. 34, N 9. - P. 2132 - 2137.

81.Corrado E. Association of elevated fibrinogen and CRP levels with carotid lesions in patients with newly diagnosed hypertension or type 2 diabetes / Cor-rado E. [et al.] // Arch Med res. - 2006. - Vol. 3798. - P. 1004-1013.

82.Crowther M. Pathogenesis of atherosclerosis // Hemotology. Am. Soc. Hema-tol. Educ. Program. - 2005. - P. 436-441.

83.Danesh J. Fibrin D-dimer and coronary heart disease/ prospective study and meta-analysis / Danesh J. [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2323.

84.Dong Q.L. Association between the polymorphism of beta-fibrinogen gene -455G/A and ischemic stroke / Dong QL, Zhang C. // Stroke. - 2004. - Vol. 21, N3.-P. 274-276.

85.Folsom A.R. Determinants of population changes in fibrinogen and factor VII over 6 year / A.R Folsom [et al.] // Thromosis. - 2000. - Vol. 20. - P. 601.

86.Folsom A.R. Prospective study of fibrinolytic factors and incident coronary heart disease; the Arteriosclerosis risk in Communities Study / Folsom A.R [et al.] // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 611.

87.Folsom A.R. Associations of factor VIII, D-dimer and plasmin-antiplasmin with incident cardiovascular disease and all-cause mortality / Folsom A.R. [et al.] // Am. J.Hematol. - 2009. - Vol. 84. - P. 349 - 353.

88.Frelinger A.L. Residual arachidonic acid-induced platelet activation via an adenosine diphposphate-dependent but cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 independent pathway: a 700 patients study of aspirin resistance / Frelinger A.L. et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 2888-2896.

89. Gasparovic H. Dual antiplatelet therapy in patients with aspirin resistace following coronary artery bypass grafting: study protocol for a randomized controlled trial [NCTOl 159639] / Gasparovic H. [et al.] // Trials. - 2012. - Vol. 13.-P. 148- 156.

90.Gorelic P.B. Challenges of designing trials for the primary prevention of stroke / Gorelic P.B. // Stroke. - 2009. - Vol. 40, N 3. - P. 82 - 84.

91.Grove E.L. Antiplatelet effect of aspirin in with coronary artery disease / E.L. Grove // Dan Med J. - 2012. - Vol. 59. - № 9. - P. 4506.

92.Held C. Inflammatory and haemostatic markers in relation to cardiovascular prognosis in patients with stable angina pectoris Results from the APSIS. / C. Held, P. Hjemdahl, W. Hakan //Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 148. - P. 179-188.

93.Heldgard P.E. relational ship of glucose concentration with PAI-1 in subjects wish normal glucose tolerance / Heldgard P.E. [et al.] // Diabet med. - 2006. -Vol. 23 (8).-P. 887-893.

94.Hanrey C.J. Aspirin resistance / Hanrey C.J., Eirelboom J.W. // BMJ. - 2004. -Vol. 328.-P. 477-479.

95.Ivanov V.K. Late cancer and noncancer risks among Chernobyl emergency workers of Russia / V.K. Ivanov // Health Phys. - 2007. - Vol. 93, № 5. - P. 470 - 479.

96.Ivanov V.K. The risk of radiation-induced cerebrovascular disease in Chernobyl emergency workers / Ivanov V.K. [et al.] // Health Phys. - 2006. - vol. 90, № 3/ - P. 199-207.

97.Jastrzebskal M. Effect of perindopril treatment on haemostasis and function in patients with essential hypertension in relation to angiotensin converting enzyme and plasminogen activator inhibitor -1 gene pilymorphisms / Jastrzebskal M. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2004. - Vol. 14 (5). - P. 259 - 269.

98.Jood K.. Fibrinogen gene variation and ischemic stroke / Jood K., Denielson J., Ladenvall C. et al. // J Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 7, N 6. - P. 897 - 904.

99.Juhan-Vague I. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistance and vascular risk / Juhan-Vague I. [et al.] // J. Thrombos Haemost. - 2003. - № l.-P. 1575- 1579.

100. Koenig W. Plasma fibrin D-dimer levels and risks of stable coronary artery disease; results of a large case-control study / Koenig W. [et al.] // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. -2001. - Vol. 21/- P. 1701.

101. Kohler H.P. Plasminogen-activator ingibitor type 1 and coronary artery disease / Kohler H.P., Grant P.J. // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 17921801.

102. Koshlia V.I. Effect of perindopril on haemostasis and function status of pancreas with ischemic heart disease / Koshlia V.I. // Lik Sprava. - 2004. - Vol. 7, № 3. - P. 4 - 6.

103. Lang T. Evaluation the FIBTEG-S reagent on the ROTEG / Lang T. Ram-schak H, Lakner M, Toller W, Gu" tl M, Mahla E, et al. // Haemostaseologie. -2004.-Vol. 24.

104. Lindemann S. Activated platelet mediate inflammatory signaling by regulated interleukin lb-synthesis / Lindemann S., Tolley N.D., Dixon D.A. [et al] // J. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 154, N 3. - P. 485 - 490.

105. Luo G.P. Von Willebrand factor: more than a regulator of haemostasis and thrombosis / Luo G.P. [et al.] // Acta. Haematol. - 2012. - Vol. 218 № 3. - P. 158-169.

106. May M. Associations of Von Willebrand factor, fibrin D-dimer and plasminogen activator with incident coronary heart disease / May M. [et al.] // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. - 2007.- Vol. 14. - P. 638 - 645.

107. McCabe D.J. Platelet degranulation and monocyte-platelet complex formation are increased in the acute and convalescent phases after ischemic stroke or transient ischemic attack / McCabe D.J., Harrison P., Mackie I.J. et // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 125, N 6. - P. 777 - 787.

108. Mousa S. Comparison of the effect of different platelet GPIIb/IIIa antagonists on the dynamic of platelet fibrin-mediated clot strength induced using thromboelastography / S. Mousa & M. Forsythe // Thrombosis Research. -2001.-Vol. 104.-P. 49-56.

109. Oldgren J. Coagulation activity and clinical outcome in unstable coronary artery disease / Oldgren J. [et al.] // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. - 2001. -Vol. 21.-P. 1059.

110. Rocco B. Determinants of the interindividual variability in response to antiplatelet drugs / Rocco B., Partono C. // J. Thrombosis and haemostasis. - 2005. - № 3. - P. 1597-1602.

111. Shimizu Y. Radiation exposure and circulatory disease risk: Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivor data, 1950 -2003 / Y. Shimizu [et al.] // BMJ. -2010.-Vol. 340.-P. b5349.

112. Shore L. Thrombelastography guided transfusion algorithm reduces transfusions in complex cardiac surgery / Shore L., Manspeizer, DePerio M, Francis S, Vela Cantos F., Ergin A.. // Anesth Analg. - 1999. Vol. 88. P. 312-319.

113. Smith A. Which haemostatic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? / Smith A. [et al.] // Circulation/ - 2005. - Vol. 112. - P. 3080. - 3087.

114. Sobel B.E. Intramural plasminogen activator inhibitor type-1 and coronary atherosclerosis / Sobel B.E. [et al.] // Arterioscler Thromb vase Biol. - 2003. -Vol. 23.-P. 1779-1789.

115. Spiel A.O. Validation of rotation thrombelastography in a model of systemic activation of fibrinolysis and coagulation in humans / A.O. Spiel // J. Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 411.

116. Spenser C.G. Effects of «newer» and «older» antihypertensive drugs on hemorrheological, platelet and endothelial factors / Spenser C.G. // J. Hyper-tens. - 2007. - Vol. 20 (6). - P. 699 - 704.

117. The Task for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. // Eur. Heat. J. - 2007. - Vol. 28. - P. 1598 - 1660.

118. Szanto T. New insights into von Willebrand disease and platelet function / Szanto T. [et al.] // Semin. Throm. Haemost. - 2012. - Vol. 38. - № 1. - P. 55 -63.

120. Visher U.M. Von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease / U.M. Visher // J. Thromb. Haemost. - Vol. 4. - P. 1186 - 1193.

121. Von Loon J.E. Relationship between thrombospondin gene variation, Von Willebrand factor levels and the risk coronary heart disease in an older population / Von Loon J.E. [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 9. - P. 14151417.

122. William P. Vascular Functions of the Plasminogen Activation System / P. William,G. Nadish,S. Madhavi // Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. - 2007. - Vol. 27. - P. 1231-1237.

123. Zmuda K. Effects of unfractionated heparin, low-molecular-weight heparin, heparinoid on thromboelastographic assay of blood coagulation / K. Zmuda, D. Neofotistos // American Journal of Clinical Pathology. - 2000. -Vol. 113. - P. 725-731.