Синтез высокоразветвленных регулярных олигосахаридов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Абронина, Полина Игоревна

• Абронина, Полина Игоревна
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Абронина, Полина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Синтез дендримеров (обзор литературы)

Неуглеводные дендримеры

Гликодендримеры

Гликодендримеры с углеводным покрытием

Углеводцентрированные гликодендримеры

Гликодендримеры, полностью состоящие из углеводов, или высшие олигосахариды

Введение в молекулу акцептора двух или более одинаковых углеводных остатков

Ортоэфирная стратегия гликозилирования

Ортогональная стратегия гликозилирования

Гликозилгалогениды, тиогликозиды, селеногликозиды я-Пентенилгликозиды

Гликали

Синтез олигосахаридов на полимерном носителе Заключение

Глава 2. Синтез высокоразветвленных регулярных олигосахаридов (обсуждение результатов) Введение

Синтез 4-0-ацетил-3,6-ди-0-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-маннопиранозил)-1,2- О- [ 1-(экзо-циано)этилиден] -0-Б-маннопиранозы и оценка ее гликозилирующей способности

Гликозилирование тритиловых эфиров моносахаридов трисахаридным цианоэтилиденовым производным Синтез тритиловых эфиров маннобиозидов и маннотриозидов, предшественников высших манноолигосахаридов

Блочный синтез разветвленных маннопента-, -гекса- и -нонаозидов

Синтез избирательно защищенных цианоэтилиденовых производных разветвленного трисахарида

Синтез 4-0-ацетил-3,6-ди-0-(2,3,4-три-О-бензоил-6-Охлорацетил-а-О-маннопиранозил)-1,2- О- [ 1 -(экзоциано)этилиден]-р-В-маннопиранозы

Синтез /п/>еАЯ-бутилдифенил (диметил) с ил иловых эфиров цианоэтилиденовых производных

Глава 3. Экспериментальная часть

Общие методы

Синтез трисахаридных и тетрасахаридного цианоэтилиденовых производных

Синтез тетра- и гептасахаридов

Синтез тритиловых эфиров ди- и трисахаридов

Блочный синтез маннопента-, -гекса- и -нонаозидов

Синтез 4-(9-ацетил-3,6-ди-0-(2,3,4-три-О-бензоил-6-Охлорацетил-а-О-маннопиранозил)-1,2- О- [ 1 -(экзоциано)этилиден]-|3-0-маннопиранозы

Синтез трет- бутилдифенил (диметил) сил иловых эфиров цианоэтилиденовых производных

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез высокоразветвленных регулярных олигосахаридов»

Синтез высокоразветвленных (дендритных) структур — одно из новых и интенсивно развивающихся направлений современной органической химии. К соединениям этого класса относятся и так называемые гликодендримеры. Известны гликодендримеры, в которых углеводы составляют периферию и присоединены к неуглеводной "сердцевине". Показано, что они обладают большей биологической активностью по сравнению с линейными структурами, в частности, служат антигенами и ингибиторами взаимодействия лектинов с углеводами. Другой пример — это молекулы, в которых углеводы образуют и периферию и "сердцевину"; их природными представителями являются высокоразветвленные олиго- и полисахариды. Следует отметить, что число работ, посвященных синтезу структур, содержащих высокоразветвленные олигосахаридные фрагменты, весьма невелико. Таким образом, представляется актуальным разработать подходы к получению гликодендримеров второго типа, чтобы использовать их для изучения углевод-белкового взаимодействия.

В качестве моносахарида, составляющего скелет будущих олигосахаридов, выбрана О-маннопираноза с замещениями в положениях 3 и 6, и манноолигосахариды можно, таким образом, рассматривать как модели углеводных цепей ТУ-гликопротеинов. Использование производных маннозы имеет то несомненное достоинство, что гликозилирование гликозил-донорами на их основе протекает стереоспецифично.

Диссертация включает литературный обзор, обсуждение полученных результатов и экспериментальную часть.

Литературный обзор состоит из трех основных разделов. Первый описывает синтез неуглеводных дендримеров. Второй посвящен синтезу гликодендримеров. И, наконец, в заключительной главе рассматривается синтез высокоразветвленных олигосахаридов, которые представляют собой аналоги дендримеров, полностью построенные из углеводов.

Работа поддержана проектами Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 96-03-34354 и 99-03-32907) и Грантом поддержки ведущих научных школ (грант № 96-15-97380). 5

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Абронина, Полина Игоревна

1.3. Заключение

Приведенный в данном обзоре материал демонстрирует широкое разнообразие работ, посвященных созданию различных неуглеводных дендритных структур и гликодендримеров смешанного типа. Количество исследований, направленных на получение гликодендримеров в основном построенных из углеводов, существенно меньше. В синтезе высших олигосахаридов, которые можно рассматривать в качестве разветвленных дендронов, обращает на себя внимание использование в большинстве случаев блочного подхода, а также перспективность ортогональной стратегии. В этой связи, важно отметить применение новых гликозилирующих агентов, таких как я-пентенил-гликозиды (Фразер-Рейд), гликали (Данишевский), селено- и тиогликозиды (Грайс, Ли), с помощью которых были, в частности, синтезированы различные цепи ТУ-гликопротеи нов маннозного типа.

54

Глава 2. Синтез высокоразветвленных регулярных олигосахаридов обсуждение результатов) 2.1. Введение

Целью нашего исследования являлся синтез модельных высокоразветвленных регулярных (т.е. содержащих однотипные блоки) олигоманнозидов с замещениями в положениях 3 и 6. Для получения подобных структур мы воспользовались методом тритил-цианоэтилиденовой конденсации, разработанной в лаборатории химии углеводов ИОХ РАН и включающей взаимодействие 1,2-0-(1-циано)этилиденовых производных (ЦЭП) Сахаров как гликозил-доноров с тритиловыми эфирами Сахаров как гликозил-акцепторами.

Наиболее рациональным подходом к синтезу структур, построенных из повторяющихся элементов, несомненно, является блочный подход, основанный на применении одного и того же олигосахаридного гликозил-донора. Таким образом, необходимо было получить 3,6-разветвленное трисахаридное циано-этилиденовое производное и исследовать его гликозилирующую способность в тритил-цианоэтилиденовой конденсации.

Разнообразие структур, которые можно синтезировать с применением такого гликозил-донора, будет определяться строением гликозил-акцепторов. Для синтеза олигосахаридов с разной степенью разветвления необходимо было получить тритиловые эфиры moho-, ди- и трисахаридов. Кроме того, для перехода к структурам с большей степенью разветвления важно разработать подходы к созданию избирательно защищенных олигоманнозидов — предшественников новых гликозил-акцепторов.

55

2.2 Синтез трисахаридного гликозил-донора— 4- О-ацетил-3,6-ди-О-(2у 3,4,6-тетра-0-ацетил-а-В-маннопиранозил)-1,2- 0-[1-(экзо-циано)этилиден]-р-В-маннопиранозы и оценка его гликозилирующей способности

Синтез трисахаридного цианоэтилиденового производного (см. схему 1) предусматривал превращение триацетата В-маннозы (1) в триол (2) и его избирательное гликозилирование.

Исходным соединением послужила 3,4,6-три- О-ацетил-1,2- О- [ {-{экзо-циано)этилиден]-р-Б-маннопираноза (1),полученная по реакции 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-маннопиранозилбромида (ацетобромманнозы, 3) с КСЫ [102]. Превращение триацетата 1 в тригидроксильное производное 2, которое ранее использовали для получения мономеров в синтезе (1->6)- [103] и (1^4)-«-0-маннопирананов [104], цианоэтилиденового производного Б-маннуроновой кислоты [105] и циклических олигосахаридов, аналогов циклодекстринов [106], проводили с помощью катализируемого МеСЖа или Е1зК метанолиза. В данной работе мы использовали методику, предусматривающую обработку триацетата 1 метил атом натрия в смеси метанол—пиридин [105], и продукт 2 затем вводили в гликозилирование.

Гликозилирование гидроксил-содержащих цианоэтилиденовых производных, которое можно рассматривать как пример ортогонального гликозилирования [107], существенно расширившее возможности метода тритил-цианоэтилиденовой конденсации, обычно проводили действием ацилгликозилбромидов в условиях реакции Гельфериха, т.е. в ацетонитриле в присутствии Нз(С1Ч)2 [108]. Описано также успешное проведение гликозилирования в присутствии такого активного промотора, как трифторметансульфонат серебра, и 2,4,6-коллидина [106]. Мы использовали более мягкий промотор, Н§(СТЧ)2 в сочетании с Н§Вг2, с тем, чтобы обеспечить избирательность гликозилирования триол а 2. То, что избирательное введение О-заместителей в молекулу триола 2 возможно, доказано получением 3,6-ди-О-бензоильного производного [104, 106]. Так, при действии 4 эквивалентов бензоилхлорида в пиридине выход указанного дибензоата составил свыше 70% [106]. Как было показано в работе [81], гликозилирование 1,2-0-этилиден-р-В-маннопиранозы ацетобромманнозой в присутствии ^ОТГ и эквивалентного

56 количества 2,4-лутидина, также протекало высоко региоселективно — замещения по положению 4 не наблюдалось, при этом образовывался 3,6-замещенный трисахаридный диортоэфир. Можно было ожидать аналогичной региоизбирательности и при гликозилировании соединения 2.

Реакция триола 2 с 3.5 эквивалентами ацетобромманнозы (3) привела к трисахаридному цианоэтилиденовому производному 4, выделенному после колоночной хроматографии с выходом 62%. Для того, чтобы превратить этот трисахарид в потенциальный гликозил-донор, необходимо защитить свободную гидроксильную группу. Ацетилирование соединения 4 действием АС2О в пиридине в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP) привело к кристаллическому продукту 5.

Следует отметить, что при большем избытке ацетобромманнозы гликозилированию подвергалась и ОН-группа в положении 4. Так, при взаимодействии триола 2 с 4 эквивалентами ацетобромманнозы (3) в тех же условиях после хроматографии был выделен хроматографически однородный продукт, который оказался, судя по данным ЯМР, смесью три- и тетра-(б)

Схема 1 з

Вг

57 сахаридов. После ацетилирования АС2О в пиридине в присутствии DMAP полученный трисахарид 5 можно было легко отделить кристаллизацией с 42% выходом. Хроматография маточного раствора дала 16% тетрасахаридного цианоэтилиденового производного.

Данные *Н и 13С спектроскопии ЯМР полученных соединений 4-6 приведены в Таблицах 1 и 2.

Отнесение сигналов в спектре ЯМР 'Н (Таблица 1) трисахарида 4 было выполнено в результате анализа совокупности 1D- и 2D-cneKTpoB (NOE, COSY, COSYRCT). С помощью COSY- и COSYRCT-спектров были установлены корреляции между сигналами Н-1—Н-4 и Н-5—Н-6,6' звеньев b и с. Химические сдвиги Н-3 каждого из остатков совпадали с химическими сдвигами Н-4, что не позволило провести однозначное отнесение сигналов. Такое отнесение проведено с помощью методики 1D-NOE в разностном варианте: предоблучение сигнала Н-5 с 8 4.06 м.д. вызвало отклик на Н-3 с 5 5.28 м.д. , что позволило выявить корреляцию Н-5с/Н-Зс. Та же методика, но с предоблучен и ем аномерных протонов Н-lb и Н-1с позволила установить наличие Ь(1-»3)а и с(1->6)а связей, т.е. 3,6-дизамещение в остатке а. В пользу этого говорит и присутствие свободной гидроксильной группы при С-4а, корреляция протона которой с Н-4а выявлена в спектре COSY.

В аномерной области спектра ЯМР 13С соединения 4 (5 ~ 100 м.д.) присутствовало 4 сигнала, один из которых (5 101.7 м.д.) принадлежит "центральному", ацетальному атому С цианоэтилиденовой группы. Химические сдвиги остальных характеристических сигналов [5 26.7 (СН3) и 116.8 м.д. (CN) (ср. лит. данные [106])] доказывают сохранность этой группы в условиях дезацетилирования цианоэтилиденового производного 1 и гликозилирования триола 2.

Отнесение сигналов в спектре ЯМР 13С (Таблица 2) проведено с помощью гетероядерной двумерной спектроскопии HMQC с учетом положения протонов в спектре ГН ЯМР. Все сигналы находятся в удовлетворительном соответствии с литературными данными для метил-2,3,4,6-тетра-0-ацетил-а-Б-маннопиранозида [109], что говорит об а-конфигурации вновь образованных маннозидных связей.

59

Наибольшее различие наблюдалось в величинах химических сдвигов С-lb и С-1с (то же справедливо и для Н-lb и Н-1с, (см. Табл. 1). Подобное различие в химических сдвигах Н(С)-1 в остатках с разным типом связи отмечали ранее в спектрах незащищенных олигоманнозидов [110]: атомы Н(С)-1 остатков, связанных 1-»3-связями, резонируют в более слабом поле, чем атомы Н(С)-1 остатков, образующих 1->6-гликозидную связь.

Дополнительное подтвержение b( 1 >3)[с( 1—>6) |а структуры соединения 4 получено из анализа химических сдвигов сигналов атомов С остатка а: сигналы С-3 и С-6 заметно смещены в слабое поле по сравнению с их положением в спектре триола 2 [106], а сигналы С-2, С-4 и С-5 — в сильное поле за счет а- и Р-эффектов гликозилирования, соответственно. Таким образом, продуктом гликозилирования триола 2 является 3,6-ди-(9-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-а-О-маннопиранозил)-1,2- 0-[1-(э/сзо-циано)этилиден]-р-О-маннопираноза 4.

Строение трисахарида 5 также полностью доказано с помощью спектроскопии ЯМР. Отнесение сигналов протонов звена а было однозначно осуществлено с помощью 2В-спектроскопии и с учетом данных для соединения 4 (Табл. 1). Как и ожидалось, сигнал Н-4а в спектре ацетата 5 смещен в слабое поле относительно его положения в спектре ОН-производного 4. Полное отнесение сигналов в спектре ЯМР ХН проведено, как и в случае соединения 4, на основании совокупности данных спектров NOE, COSY и COSYRCT. В частности, предоблучение сигнала Н-5 с 5 4.17 м.д. вызвало отклик на Н-3 с 5 5.27 м.д.

Для отнесения сигналов в спектре ЯМР 13С соединения 5 была использована спектроскопия HMQC (Рис. 1), положение сигналов CN-группы, ацетального атома С цианоэтилиденовой группы и СН2-групп определено дополнительно с помощью методики APT [111] (см. Табл. 2).

Спектр 13С сполна ацетилированного тетрасахарида 6, 3,4,6-три-0-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-Б-маннопиранозил)-1,2-О-[ 1-(э/сзо-циано)этилиден]-p-D-маннопиранозы, содержит 25 сигналов в области 5 102 - 60 м.д., что соответствует 4 гексозным остаткам (4x6) и "центральному" атому С цианоэтилиденовой группы. Четыре сигнала с 5 100.4, 98.9, 97.7, 97.2 м.д. отвечают 4 аномерным атомам углерода. Сигналы с 5 26.4, 100.5 и 116.4 м.д. соответствуют атомам С группы CH3-C-CN. Три сигнала атомов углерода СН2О-групп находятся в области 5 62.0-62.7 м.д., которые принадлежат трем концевым невосстанавливающим моносахаридным остаткам—это доказывает замещение по всем трем положениям центрального остатка маннозы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Абронина, Полина Игоревна, 2000 год

1. H.B.Mekelburger, W.Jaworek, F.Vögtle, Angew. Chem. 1.t. Ed. Engl, 31 (1992)1571.

2. J.Issberner ,R.Moors, F.Vögtle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,33 (1994) 2413.

3. D.A.Tomalia, H.Baker, J.R.Dewald, M.Hall, G.Kallos, S.Martin, J.Roeck, J.Ryder, P.Smith.Po/jm./., 17 (1985) 117.

4. G.R.Newkome, Z.Q.Yao, G.R.Baker, V.K.Gupta, J.Org.Chem., 50 (1985) 2003.

5. E.Buhleier, W.Wehner, F.Vögtle, Synthesis, (1978) 155.

6. D.A.Tomalia, Adel M.Naylor, W.A.Goddard III, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 29(1990) 138.

7. R.G.Denkewalter,J.F.Kolc,WJ.Lukasavage,US Pat 4410688 (1983), Chem.AbstrA00 (1984) 103907p.

8. G.R.Newkome, C.N.Moorefield, G.R.Baker, A.L.Johnson, R.K.Behera, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 30 (1991) 1176.

9. C.J.Hawker, J.M.J.Frechet, J.Am.Chem.Soc., 112 (1990) 7638.

10. A.Basir-Hashemi, H.Hart, D.L.Wart, J.Am.Chem.Soc., 108 (1980) 6675.

11. Z.Xu, J.S.Moore, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 105 (1993) 261.

12. H.Uchida, Ykabe, K.Yoshino, A.Kawamata, T.Tsumuraya, S.Masamune, J.Am. Chem.Soc., 112 (1990) 7077.

13. T.Nagasaki, M.Ukon, S.Arimori, S.Shinkai, J.Chem.Soc.Chem.Commun., (1992) 608.

14. К.Rengan, R.Engel, J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1, (1991) 987.

15. K.Rengan, R.Engel, J.Chem.Soc.Chem.Commun., (1992) 757.

16. G.R.Newkome, C.N.Moorefield, G.R.Baker, R.K.Behera, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 30 (1991) 1176.

17. A.W.van der Made, P.W.N.M. van Leenwen, J.Chem.Soc.Chem.Commun., (1992) 1400.

18. F.Moulines, L.Djakovitch, R.Boese, B.Gloaguen, W.Thiel, J.L.Fillaut, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 32 (1993) 1075.

19. K.L.Wooley, C.J.Hawker, J.M.J.Frechet, F.Wudl, G.Srdanov, S.Shi, C.Li, M.Kao, J.Am. Chem.Soc., 115 (1993) 9836.

20. R.Moors, F.Vögtle, Chem.Ber., 126 (1993) 2133.122

21. G.R.Newkome, C.N.Moorefield, J.M.Keith, G.R.Baker, G.H.Escamillia, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 33 (1994) 666.

22. K.L.Wooley, C.J.Hawker, J.M.J.Frechet, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33 (1994)82.

23. Z.Xu, M.Kahr, K.L.Walker, C.L.Wilkins, J.S.Moore, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 116 (1994) 4537.

24. N.Launay, A.M.Caminade, R.Lahana, J.P.Maioral, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33 (1994) 1589.

25. K.Rengan, R.Engel, J. Chem.Soc. Chem. Commun., (1992) 1084.

26. Y.H.Kim, O.W.Webster, J.Am. Chem.Soc., 112 (1990) 4592.

27. A.Rajca, .Utamapanya, J.Am. Chem.Soc., 115 (1993) 10688.

28. H.F.Chow, C.C.Mak, J.Chem.Soc Perkin Trans. 1, (1994) 2223.

29. H.T.Chang, C.T.Chen, T.Kondo, G.Siuzdak, K.B.Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35 (1996) 182.

30. R.Roy, D.Zanini, S.J.Meunier, A.Romanowska,J.Am. Chem.Soc., (1993) 1869.

31. R.H.E.Hudson, M.J.Damha, J.Am.Chem.Soc., 115 (1993) 2119.

32. C.Rao, J.P.Tam, J.Am. Chem.Soc., 116 (1993) 6975.

33. T. K. Lindhorst, C. Kieburg, U. Krallman-Wenzel, Glycoconjugate J., 15 (1998)605.

34. P. R. Ashton, S. E. Boyd, C. L. Brown, S. A. Nepogodiev, E. W. Meijer, H. W. I. Peerlings, J. F. Stoddart, Chem. Eur. J., 3 (1997) 974.

35. P. R. Ashton, E. F. Hounsell, N. Jayaraman, T. M. Nilsen, N. Spencer, J. F Stoddart, M. Young, /. Org. Chem., 63 (1998) 3429.

36. R. Roy, D. Page, S. Figueroa Perez, V. Verez Bencomo, Glycoconjugate /., 15 (1998) 251.

37. M.Dubber, T.Lindhorst, Carbohydr.Res., 310 (1998) 35.

38. B. Colonna,V.D. Harding, S.A. Nepogodiev, F.M. Raymo, N. Spencer, J.F. Stoddart, Chem. Eur.J., 4 (1998) 1244.

39. A.M. Stephen, in The Polysaccharides, Ed. G. O. Aspinall, Academic Press, NewYork 2 (1997) 97.

40. P.A.J. Gorin and E. Barreto-Bergter, in The Polysaccharides, Ed.G.O. Aspinale, Academic Press, New York, 2 (1983) 365.

41. H.Bretting, N.F. Whittaker, E.A.Kabat, K.Konigsmann-Lange, H.J.Thiem, Carbohydr. Res., 98 (1981) 213.123

42. P.M.Rudd, R.A.Dwek, Crit.Rev.Bbchem.Mol.Biol., 32 (1997) 1.

43. A.Varki, Glycobiology, 3 (1993) 97.

44. D.R.Bundle, N.M.Young, Current Opinion in Structural Biology, 12 (1992) 666.

45. R.T.Lee, Y.C.Lee., Glycoconjug.J., 4 (1987) 317.

46. R.T.Lee, Y.C.Lee., ACS Symposium Series 560, (1994) 23.

47. D.Zanini, R.Roy, J.Am.Chem.Soc., 119 (1997) 2088.

48. R.Roy, Trends Glycosci. Glycotechnol., 8 (1996) 79.

49. I.H.Oguchi, T.Toyokuni, B.Dean, H.Ito, Cancer Commun., 2 (1990) 311.

50. S.A.Defrees, W.Kosch, W.Way, J.C.Paulson, J.Am.Chem.Soc., 117 (1995) 66.

51. M.Llinares, R.Roy, Chem.Commun., (1997) 2119.

52. R.Roy, Polymer News, 21 (1996) 226.

53. P.R. Ashton, S.E. Boyd, C.L. Brown, S.A. Nepogodiev, J.F. Stoddart, Chem. Eur.J., 3 (1997) 974.

54. D. Zanini, R. Roy, J.Org.Chem., 63 (1998) 3486.

55. T.K.Lindhorst, K.Kieburg, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35 (1996) 1953.

56. T.K.Lindhorst, K.Kieburg, Glycoconjug.J., 15 (1998) 605.

57. K. Aoi, K.Itoh, M.Okada, Macromolecules, 28, (1995) 5391.

58. D D.Page, D.Zanini, R.Roy, Bioorg. Med.Chem., 4(1996) 1949.

59. D.Page, S.Arabid, R.Roy, Chem.Commun(1996) 1913.

60. P.Page, R.Roy, Bioconjug Chem., 8 (1997) 714.

61. WJ.Lees, A.Spaltenstein, J.E.Kingery, G.M.Whitesides, J.Med.Chem., 37 (1994) 3419.

62. R.Roy, W.K.Park, Q.Wu and S.Wang, Tetrahedron Lett., 36 (1995) 4377.

63. R.Roy, D.Page, S.F.Perez, V.V.Bencomo, Glycoconjug.J., 15 (1998) 251.

64. R.Roy, D.Zanini, S.J.Meunier, ACS Symposium Series 560, (1994) 104.

65. M.Dubber, T.Lindhorst, Carbohydr.Res., 310 (1998) 35.

66. M.Dubber, T.Lindhorst, Chem.Commun., (1998) 1265.

67. M.Boysen, T.K.Lindhorst, Xth European Carbohydr. Symp. (Eurocarb X), Galway (1999) PA008.

68. F.Ortega-Caballero, J.J.Gimenez-Martinez, A.Vargas-Berenguel, Xth European Carbohydr. Symp. (Eurocarb X), Galway, (1999) OA11.

69. H.Paulsen, R.Lebuhn, Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 21 (1982) 926.

70. H.Paulsen, R.Lebuhn, Carbohydr.Res., 125 (1984) 21.

71. T.Ogawa, T.Kitajma, T.Nukada, Carbohydr.Res., 123 (1983) C5.124

72. T.Kitajma, M.Sugimoto, T.Nukada, T.Ogawa, Carbohydr.Res., 127 (1984) CI.

73. Z.Wang, X.Zang, Y.Ito, Y.Nakahara, T.Ogawa, Carbohydr.Res., 295 (1996) 25.

74. W.Wang, F.Kong, Carbohydr. Res., 315 (1999) 128.

75. Y.Nakahara, S.Shibayama, Y.Nakahara, T.Ogawa, Carbohydr. Res., 280 (1996) 67.

76. J.Ning, F.Kong, Tetrahedron Lett, 40 (1999) 1357.

77. H.Paulsen, Angew.Chem.Int.Ed.Engl, 20 (1996).

78. AToepfer, R.R.Schmidt, Tetrahedron Let., 33 (1992) 5161.

79. N.K.Kochetkov, A.F.Bochkov, in "Recent Developments in the Chemistry of Natural Carbon Compounds", Eds. R.Bognar, V.Brückner, Cs.Szantai, Akademiai Kiado, Budapest, 4 (1971) 77.

80. W.Wang, F.Kong, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 38 (1999) 1247.

81. W.Wang, F.Kong, Carbohydr. Res., 315 (1999) 117.

82. H.Lönn, Carbohydr.Res., 139 (1985) 105.

83. H.Lönn, Carbohydr.Res., 139 (1985) 115.

84. P.Fugedi, W.Birberg, P.J.Garegg, A.Pilotti, Carbohydr.Res., 164 (1987) 297.

85. S.Mehta, B.M.Pinto, J.Org.Chem., 58 (1993) 3269.

86. A.Duffels, S.V.Ley, J.Chem.Soc.,Perkin Trans., 1 (1999) 375.

87. P.Kovac, K.J.Edgar, J.Org.Chem., 57 (1992) 2455.

88. G.H.Veeneman, S.H.Van Leeuwen, J.H.van Boom, Tetrahedron Lett., 31 (1990)1331.

89. B.Fraser-Reid, U.E.Udodong, Z.Wu, H.Ottoson, J.R.Merrit, S.Rao, C.Roberts, R.Madsen, Synlett., 12 (1992) 927.

90. J.R.Merrit, E.Naisang,B.Fraser-Reid, J.Org.Chem., 59 (1994) 4443.

91. A.Demchenko, G.-J. Boons, Tetrahedron Lett., 38 (1997) 1629.

92. S.J.Danishefsky, S.Hu, P.F.Cirillo, M.Eckhardt, P.H.Seeberger, Chem.Eur.J., 3 (1997) 161.

93. J.T.Randolph, S.J.Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33 (1994) 1470.

94. P.Lloyd-Williams, F.Albericio, E.Giralt, Tetrahedron, 48 (1993) 11065.

95. L.Thompson, J.Ellman, Chem.Rev., 96 (1996) 555.

96. J.Rademann, R.R.Schmidt, /. Org. Chem.,62 (1997) 3650.

97. K.Nicolaou, N.Winssinger, J.Pastor, F.Deroose, J.Am.Chem.Soc., 119 (1997) 449.

98. K.Nicolaou, N.Watanabe, J.Li, J.Pastor, N.Winssinger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 37 (1998) 1559.

99. J.Rademann, A.Geyer, R.R.Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 37 (1998) 1241.125

100. C.Zheng, P.Seeberger, S.J.Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 37 (1998) 786.

101. В. И. Бетанели, M. В. Овчинников, JT. В. Бакиновский, Н. К. Кочетков, Изв. АН СССР, Сер. хим., (1979) 2751.

102. JI. В. Бакиновский, Т. А. Оселедчик, Н. К. Кочетков, Изв. АН СССР, Сер. хим., (1981) 1387.

103. Н. К. Кочетков, Е. М. Климов, Н. Н. Малышева, А. С. Шашков, Изв. АН СССР, Сер. хим., (1986) 1884.

104. V. I. Betaneli, A. Ya. Ott, О. V. Brukhanova, and N. К. Kochetkov, Carbohydr. Res., 179 (1988) 37.

105. P. R. Ashton, C. L. Brown, S. Menzer, S. A. Nepogodiev, J. F. Stoddart, and D. J. Williams, Chem. Eur. J., 2 (1996) 580.

106. G.-J. Boons, Tetrahedron, 52 (1996) 1095.

107. Y. I. Betaneli, L. V. Backinowsky, N. E. Byramova, M. V. Ovchinnikov, M. M. Litvak, and N. K. Kochetkov, Carbohydr. Res., 113 (1983) CI.

108. K. Bock and C. Pedersen, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 41 (1983) 27.

109. T. Qgawa and K. Sasajima, Carbohydr. Res., 97 (1981) 205.

110. S. L. Patt and J. N. Shoolery, J. Magn. Reson., 46 (1982) 535.

111. N. K. Kochetkov, N. E. Nifant'ev, and L. V. Backinowsky, Tetrahedron, 43 (1987) 3109.

112. С. А. Непогодьев, JI. В. Бакиновский, H. К. Кочетков, Биоорган, хим., 15 (1989) 1555.

113. Ю. Е. Цветков, Н. Э. Байрамова, JI. В. Бакиновский, Н. К. Кочетков, Н. Ф Янкина, Биоорган, хим., 12 (1986) 1213.

114. Е. G. Gros and Е. М. Gruceiro, Carbohyd. Res., 14 (1970) 409.

115. L.Y. Backinowsky, ACS Symp. Ser., 560 (1994) 36.

116. S.Koto, N.Morishima, T.Yoshida, M.Uchino, S. Zen, Bull. Chem. Soc. Jpn., 56 (1983) 1171.

117. Yu.E.Tsvetkov, P I. Kitov, L.V.Backinowsky, N.K.Kochetkov, Tetrahedron Lett., 34 (1993) 7977.

118. П.И. Китов, Ю.Е.Цветков, Jl.B.Бакиновский, H. К.Кочетков, Изв. АН. Сер. хим., (1993) 1992.

119. Yu. Tsvetkov Е., P.I. Kitov, L.V. Backinowsky, N. K.Kochetkov, J. Carbohydr. Chem., 15 (1996) 1027.126

120. R.K. Ness, H.G.Fletcher, J.Am.Chem.Soc., 72 (1950) 220.

121. N.E. Byramova, M.V.Ovchinnikov, L. V. Backinowsky, N. K. Kochetkov, Carbohydr.Res., 124 (1983) C8.

122. M.-O. Contour, J. Defaye, M. Little, and E. Wong, Carbohydr. Res., 193 (1989)283.

123. N.Heran, J.-P. Utille, P.J.A.Vottero, Carbohydr. Res., 53 (1977) 268.

124. А.И.Зинин, В,И.Торгов, В.Н.Шибаев, В.Дж.Броутон, Изв. АН. Сер.хим., (1998) 513.

125. Н.Э.Байрамова, Л.В.Бакиновский, Н.К.Кочетков, Изв. АН. Сер.хим., (1987)1120.

126. Н. J. Dauben, Jr, L. R. Honnen, and К. M. Harmon, J. Org. Chem., 25 (1960)1442,

127. N. K. Kochetkov, V. I. Betaneli, M. V. Ovchinnikov, and L. V. Backinowsky, Tetrahedron, 37 (1981) 149.

128. Russel and J. Senior, Can. J. Chem., 58 (1980).

129. V.I.Betaneli, M.V.Ovchinnikov, L.V.Backinowsky, N.K.Kochetkov, Carbohydr. Res., 84 (1980) 211.

130. Хочу выразить признательность акад. Н.К. Кочеткову и проф. В.Н. Шибаеву, а также всем сотрудникам лаборатории за ценные советы и интерес к работе.

131. Я благодарю д.хм. А. С. Шашкова и A.A. Грачева за съемку и помощь в интерпретации спектров ЯМР.

132. Я глубоко благодарна своему руководителю проф. Л. В. Бакиновскому, научный опыт и человеческие качества которого оказывали мне огромную поддержкуна всех этапах работы.