Синтез, свойства производных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот и биологическая активность полученных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Иванов Дмитрий Владимирович

• Иванов Дмитрий Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов Дмитрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОФУРАНОВ И 3-АМИНОФУРАНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Синтез и строение производных 2-аминофуранов

1.1.1. Циклизация нитрилов

1.1.2. Восстановление 2-нитро и 2-азидопроизводных

1.1.3. Перегруппировка фуран-2-карбоксилатов

1.1.4. Прочие методы синтеза замещённых 2-аминофуранов

1.2. Химические свойства замещённых 2-аминофуранов

1.2.1. Реакции, проходящие по фурановому циклу

1.2.2. Реакции с ОЯ-нуклеофилами

1.2.3. Реакции с АЯ-нуклеофилами

1.2.4. Реакции с электрофильными реагентами

1.2.5. Реакции циклоприсоединения

1.2.6. Реакции, проходящие по аминогруппе

1.2.7. Реакции, проходящие по другим реакционным центрам

1.2.8. Образование фуропиридинов и фуропиримидинов из 2-аминофуранов

1.2.9. Образование фуротиазинов и фуротиазолов из 2-аминофуранов

ГЛАВА II. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ПРЕВРАЩЕНИЙ 2-АМИНО-5-(2-АРИЛ-2-ОКСОЭТИЛИДЕН)-4-ОКСО-1Я-4,5-ДИЩДРОФУРАН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1. Синтез нитрилов, этиловых эфиров и карбоксамидов

2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот

2.2. Химические свойства замещённых (52)-2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот

2.2.1. Взаимодействие нитрилов и этиловых эфиров 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1 #-4,5 - дигидрофуран-3 -карбоновых кислот

с ОН-нуклеофилами

2.2.2. Взаимодействие этиловых эфиров (52)-2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот с алифатическими и ароматическими аминами

2.2.3. Взаимодействие нитрилов, этиловых эфиров и карбоксамидов (5 Х)-2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот с ароматическими тиолами

2.2.4. Взаимодействие нитрилов и этиловых эфиров (5 2)-2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот с бинуклеофильными реагентами

2.2.5. Бромирование нитрилов и этиловых эфиров (52)-2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1 Н-4,5 - дигидрофуран-3 -карбоновых кислот

2.3. Изучение биологической активности продуктов превращения 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот

2.3.1. Анальгетическая активность

2.3.2. Гипогликемическая активность

2.3.3. Антигипоксическая активность

2.3.4. Противомикробная и противогрибковая активность

2.3.5. Острая токсичность

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Экспериментальная химическая часть

3.2. Экспериментальная биологическая часть

3.2.1. Метод определения анальгетической активности («горячая

пластинка»)

3.2.2. Метод определения гипогликемической активности («пероральный глюкозотолерантный тест»)

3.2.3. Метод определения антигипоксической активности

3.2.4. Метод определения противомикробной активности

3.2.5. Исследование острой токсичности

3.3. Методы статистической обработки результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства производных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот и биологическая активность полученных соединений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Одной из основных задач современной фармацевтической науки является синтез новых эффективных биологически активных веществ, имеющих преимущества в безопасности, стоимости, простоте синтеза, перед уже существующими лекарственными препаратами. Необходимо отметить, что современные методы молекулярного докинга не позволяют полностью отказаться от классических методов поиска биологически активных веществ.

Многие соединения, содержащие фурановый цикл, используются в качестве эффективных лекарственных препаратов, однако потенциал фурансодержащих соединений далеко не исчерпан. В свою очередь химия фуран-2,3-дионов известна в России и далеко за её пределами. На их основе были получены соединения с различными видами биологической активности при низкой токсичности.

Производные 2-аминофуранов, полученные нами из 5-арилфуран-2,3-дионов, представляют интересный класс веществ, что обусловлено наличием в их составе нескольких реакционных центров и функционализированных групп. Всё это позволяет получать на основе 2-аминофуранов различные классы органических молекул - соединения для дальнейшего фармакологического скрининга, что является весьма актуальным.

Степень разработанности темы исследования. На основе замещённых 2-аминофуранов ранее были получены разнообразные классы органических веществ. Однако в литературе практически отсутствуют сведения, посвящённые биологической активности, изучению химических превращений 2-аминофуранов с ОН-, ИН-, £Н-нуклеофилами, бинуклеофильными реагентами. В работе подробно рассмотрены методы получения и химические свойства замещённых 2-аминофуранов.

Цель исследования. Синтез и изучение химических свойств замещённых 2-аминофуранов, а также исследование биологической активности полученных соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Получить исходные производные 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот взаимодействием 5-арилфуран-2,3-дионов с производными циануксусной кислоты;

2. Изучить их взаимодействие с ОН-, ЫИ-, £Н-нуклеофилами, бинуклеофильными реагентами, бромом;

3. Установить строение современными физико-химическими методами анализа: ИК-, ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ;

4. Провести первичный фармакологический скрининг синтезированных соединений;

5. Выявить наиболее перспективные вещества для углублённого изучения.

Научная новизна. Впервые предложен метод синтеза не известных ранее производных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот. Установлено, что полученные 2-аминофураны взаимодействуют с ОН- и £Н-нуклеофилами с присоединением по атому С5 фуранового цикла с образованием новых, ранее неописанных производных 5-алкокси-2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтил)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот и производных 2-амино-5-арилтио-5-(2-арил-2-оксоэтил)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот. В реакциях с АН-нуклеофилами установлено, что на первоначальном этапе происходит присоединение соответствующего амина по атому С5 фуранового цикла с последующей перегруппировкой и отщеплением амина с образованием новых солей 2-[4-(этоксикарбонил)-3,5-диоксопирролидин-2-илиден]этанолата. Реакцией с о-фенилендиамином впервые получены 2-(1,2-дигидро-2-(2-арилэтилиден-2-оксо)хиноксалин-3-ил)ацетамиды. При бромировании замещённых 2-аминофуранов были получены не описанные ранее этиловые эфиры 2-амино-5-бром-5-(1-бром-2-арилэтилиден-2-оксо)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-

карбоновых кислот, а также нитрилы и этиловые эфиры 2-амино-5-(1-бром-2-арилэтилиден-2-оксо)-4-оксо-1Я-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот. На основании данных ИК-, ЯМР !Н-, ЯМР 13С-спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа установлена структура и выявлены особенности строения полученных соединений. Проведен первичный фармакологический скрининг полученных соединений на наличие анальгетической, гипогликемической, антигипоксической, противомикробной, противогрибковой, туберкулостатической активности. Были выявлены наиболее перспективные соединения для дальнейшего изучения.

Научная новизна исследования подтверждена 1 патентом РФ на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость. Разработаны препаративные методы получения новых 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Я-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот и их производных. Всего получено 104 соединения, из которых 95 ранее не были описаны в литературе. Из них у 32 соединений была определена анальгетическая активность, у 3 -гипогликемическая активность, у 12 - антигипоксическая активность, у 47 -противомикробная активность, у 3 - туберкулостатическая активность, у 4 -острая токсичность. По результатам исследований были выявлены соединения, проявляющие антигипоксическую и противомикробную активность.

Методология и методы исследований. В ходе исследования был использован классический набор методов органического синтеза, выделения и очистки продуктов реакций. Структура полученных соединений была доказана физико-химическими методами анализа: ИК-, ЯМР !Н-, ЯМР 13С-спектроскопией, масс-спектрометрией, рентгеноструктурным анализом. Биологическая активность веществ исследована согласно общепринятым методам доклинического исследования. Нами были также использованы методы математической статистики при обработке результатов эксперимента.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтез производных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1^-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот под действием динитрила малоновой кислоты, этилового эфира циануксусной кислоты, 2-циано-Аг-(4-толил)ацетамида на 5-арил-фуран-2,3-дионы.

2. Изучение взаимодействия производных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Я-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот с моно- и бинуклеофильными реагентами, бромом.

3. Анализ строения синтезированных соединений современными физико-химическими методами.

4. Проведение фармакологического скрининга синтезированных соединений.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных методов определения структуры синтезированных соединений и стандартных методик их доклинического исследования.

Материалы исследования были доложены в виде тезисов и/или устных, постерных докладов и обсуждались на следующих конференциях: IV Всероссийская конференция по органической химии (г. Москва, 2015 г.), V Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике» (г. Пермь, 2016 г.), IV Международная научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» (г. Москва, 2017 г.), конференция «Исследование биологической активности гетероциклов с целью создания инновационных лекарственных препаратов» (г. Пермь, 2017 г.), научно-практическая конференция с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки» (г. Пермь, 2017 г.) XXV International scientific and practical conference of young scientists and student (г. Харьков, 2018 г.), VI молодёжная школа-конференция «Современные аспекты химии» (г. Пермь, 2019 г.), Всероссийская научно -

практическая конференция с международным участием «Химия. Экология. Урбанистика» (г. Пермь, 2021 г.).

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в научно-исследовательскую работу студентов, аспирантов кафедры микробиологии ПГФА и лаборатории «Бактерицид» ПГНИУ.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 15 печатных работ, из них 5 статей в журналах, входящих в перечень Рецензируемых научных изданий, из которых 3 статьи входят в перечень журналов ВАК и базу данных SCOPUS, 9 тезисов, 5 патентов (4 из них в печати).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют специальности 3.4.2 - «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Личный вклад автора. Автор лично принимал участие в поиске и анализе данных отечественных и зарубежных научных публикаций по теме диссертации, в выполнении химической части эксперимента, анализу и интерпретации экспериментальных и спектральных данных, обработке и обобщении полученных результатов биологических испытаний, апробации работ на научных конференциях, написании статей и текста диссертации.

Объём и структура диссертации. Содержание диссертационной работы изложено на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, приложения, списка литературы. Диссертация содержит 86 схем, 8 таблиц и 14 рисунков. Библиография включает 15 5 работ, в том числе публикации на иностранных языках.

Благодарность. Автор выражает благодарность профессору кафедры органической химии ПГНИУ, д.х.н. Шурову С. Н., заведующему лабораторией биологически активных веществ ПГНИУ, к.фарм.н. Махмудову Р. Р., заведующему лабораторией экспериментальной фармакологии ПГНИУ Марковой Л. Н., заведующему кафедрой микробиологии ПГФА, к.фарм.н. Новиковой В. В.,

заведующему лабораторией «Бактерицид» ПГНИУ Баландиной С. Ю., заведующему кафедрой фармакологии ПГФА, д.б.н. Зыковой С. С, научному сотруднику лаборатории научно-исследовательских и хозяйственно-договорных работ ПГНИУ Апушкину Д. Ю., научному сотруднику лаборатории научно-исследовательских и хозяйственно-договорных работ ПГНИУ Андрееву А. И. за помощь и оказанную поддержку.

Глава I. Методы синтеза, строение и химические свойства производных 2 -аминофуранов и 3-аминофуранов (обзор литературы).

Первая глава работы посвящена анализу литературных данных производных 2-аминофуранов, начиная с первых упоминаний в литературе и заканчивая последними данными о синтезе новых соединений на их основе.

1.1. Синтез и строение производных 2-аминофуранов

Большинство известных производных 2-аминофуранов связаны с электроноакцепторными заместителями. Эти вещества играют важную роль в органической химии и могут являться исходными соединениями для синтеза различных классов биологически активных веществ. 2-Аминофураны можно получать различными способами, а их взаимодействие с различными ациклическими, ароматическими или гетероциклическими соединениями может протекать по различным реакционным центрам.

Существует три основных метода синтеза производных 2-аминофуранов, представленных ниже.

1.1.1. Циклизация нитрилов

Получение ключевых производных 2-аминофуранов может осуществляться следующими путями: циклизацией у-кетонитрилов, у-гидроксинитрилов, из а,в-незамещённых кетонов и цианидов, другими методами синтеза.

Вестоо первым показал, что при взаимодействии натриевых солей 2-хлоркетонов 1 с малононитрилом или этилцианоацетатом образуются соответствующие 2-амино-3-этоксикарбонил-4-ацетил-5-метилфураны и 2-амино-3-цианокарбонил-4-ацетил-5-метилфураны [1]. При основной реакции среды

циклизация проходила через образование енолят-аниона 3 с последующим образованием производных 2-аминофуранов [2]. При более кислой реакции среды, а также при циклизации кетона 2 в этаноле, содержащем небольшое количество триэтиламина, он мог быть зациклизован в 2-аминофуран, минуя стадию образования енолят-аниона (Схема 1) [3-5].

Схема 1

X R* CN r2 1

Y _ Y '

R1 X)

CN

R1 X) 2

base

RJ

R"

R1 О

CN

acid

R

R

R^NH

R

RJ

R1=Alk, Ar, CN, C02Et; R2=H, Alk, Ph, C02Et, COMe, CN; R3=CN, COPh, C02Alk, COAlk, Br; X = C1

Также фенацилмалононитрил 2 может циклизоваться в смеси горячих уксусной и соляной кислот или уксусной и серной кислот [6, 7].

При обработке фенацилмалононитрила 2 хлороводородом в изопропаноле были получены 2-хлорпиррол и 2-изопропоксипиррол, а также небольшое количество 2-аминофурана, что объяснялось атакой нуклеофильного иона по нитрильной группе [8].

В 2004 году Ватануки с коллегами показал, что использование трифторуксусной кислоты или трифторметансульфоновой кислоты даёт выход 2-аминофурана в 77%. Активация нитрила осуществлялась в данном случае протонированием атома азота в кислой среде с последующей атакой карбонильным кислородом активированной нитрильной группы [9].

Заслуживает внимания необычное получение 2-аминофуранов 8 из изохинолиндионглиоксаля 6 с малононитрилом и диэтиламином в спирте. Продукт 9 был выделен с довольно низким выходом, тогда как при R=Ph имеет

место образование тетрациклического производного 10, структура которого подтверждена рентгеноструктурным анализом (Схема 2) [10].

Схема 2

Ме'

N11,

N0 7

Я=Ме

Ш,

Ме'

При обработке индолона 11 диазометаном происходит образование с высоким выходом хинолона 12, который далее в диметилсульфоксиде превращается в 2-аминофурохинолин 13 [11] (Схема 3).

Схема 3

В подходе, приведённом на схеме 4 показано, что при взаимодействии а-гидроксикетона 14 с замещённым нитрилом образование гидроксинитрила 15 происходит по реакции Кневенагеля, катализируемой основанием без образования промежуточных продуктов. Гевальд первым в 1966 году применил этот подход [12].

14 15 5

R1= Н, Alk, Ar; R2=H, Alk, Ar; R3=CN, Tosyl

Реакцией бензоина с малондинитрилом Андерсоном был получен 2-(2-гидрокси-1,2-дифенилэтилиден)малононитрил 16. Однако позднее данные ИК, ЯМР-спектроскопии показали, что структура данного соединения была замкнутой (соединение 17), а не открытой [13-15] (Рисунок 1).

Рисунок 1

Открытая и замкнутая структуры2-(2-гидрокси-1,2-дифенилэтилиден)малононитрила Также в работах [16, 17] было показано получение соединения 18 по реакции Дильса-Альдера. Однако позднее, основываясь на данных масс-спектров и рентгеноструктурном анализе, было доказано, что структура 18 по строению вовсе не димер, а 5,5'-диамино-3,3'-диметил-2',3'-дигидро-2,3'-бифурил-4,4'-дикарбонитрил 19 (Рисунок 2).

Рисунок 2

N0 Ме

Строение полученных 2-аминофуранов 18 и 19 Впоследствии, подход, изображённый на Схеме 4, был использован для синтеза различных 2-аминофуранов [18-24]. В другом варианте этого подхода 1,1,2,2-тетрацианоэтан подвергался альдольному присоединению к

ароматическим альдегидам с последующей циклизациеи и элиминированием производных, дающим замещённые 2-аминофураны 5 [25] (Схема 5).

О

я^я2

N0 СЯМ

Яг

Я

см

CN

N0 ШСК

Я

я2

(Х^мня2 он н

N0

Г Н сыр} CN

-Я1Я2СО

Схема 5

N0. CN.CN

Я1 к2

CN

-нем, я2=н

я

о

5

га.

Я1 = С^Я2 = Н,Аг

Сото разработал удобный метод синтеза 4-цианофуранов 5, включающий образование цианид-иона 21 из замещённых кетонов 20 (Схема 6) [26]. При Я2=СК циклизация в 2-аминофураны происходит под действием однонормальной соляной кислоты в этаноле. При Я2=СООЕ1 образуются у-кетонитрилы 2, которые в дальнейшем в этаноле, содержащем каталитические количества пиперидина, по -видимому, циклизуются в ключевые 2-аминофураны 5. Последние не были выделены в чистом виде, а были получены в виде иминов 22.

Схема 6

сы

я

Я' о

я3 см

20

Я

я1 о

ял

21

Я^ Я^

ШНС1 УЧ я2=сы и

я2=сооЕг

я

я3

см

я2 я3

я1 о

Я'

2 22 Я1 = А1к, Аг; Я2 = СОМе, С^ Я3 = Аг, Р1регопу1, Могй>1у1

Позже было показано, что некоторые ацилированные енамины вступают в реакцию с цианидом с образованием 2-морфолинофуранов [27].

Обработка фурилакрилатов 23 морфолином приводит к 2-аминофуранам 26. По-видимому, изначально морфолин атакует пятое положение фуранового цикла. Циклизация промежуточного соединения 24 может происходить между гидроксильной и нитрильной группами с получением промежуточного соединения 25, которое в дальнейшем при обработке водой дают ключевые аминофураны 26 (Схема 7) [28].

Схема 7

н

.1SL

ROOC

о

23

ROOC ^

о

N

С0'

N'

Hi

ROOC

iN

-N.

24

О 25

COOR

NH

COOR

НОН

H

О

4

ч \

o' 26

COOR

'NH,

R = Et, PhCH2

1.1.2. Восстановление 2-нитро и 2-азидопроизводных

Удобным методом получения 2-аминофуранов 5 является восстановление 2-нитрофурана 27. Однако метод не нашел широкого применения, так как для стабилизации амина необходима хотя бы одна электроноакцепторная группа. Образование 2-аминофуранов сопровождается также получением таутомерного у -кетонитрила, образованного при раскрытии цикла. Например, при электрохимическом восстановлении соединения 27 происходит образование соответствующего имина 29 с выходом 10% и целевого амина 28 с выходом 45% [29]. Падва и Ватерсон показали, что при восстановлении сульфона 27 водородом и катализатором Линдлара в метаноле образуется 5-(4-толил-4-сульфонил)-5Я-фуран-2-илиденамин 28 (Схема 8) [30].

уПу Н2,Рс1-СаСОз-РЬО 0 л-л ^ О /=\

Ме-^Х^ О О О

27 28 29

Ряд исследований в этой области был вызван интересом к антибактериальной активности производных гидразонов 5-нитрофуральдегида.

Интересным, на наш взгляд, является восстановление нитрофуразона (5 -нитро-2-фуральдегидсемикарбазона) бактериями рода ЛегоЬа^вг Лerogenes, при котором образуется замещённый 2-аминофуран [31].

Также известен электрохимический способ получения замещённых 2 -аминофуранов (Схема 9) [29]. Реакция проходит через образование оксима 31. Цис-оксим восстанавливается до аминопроизводного 32, тогда как трансформа элиминирует молекулу воды с образованием нитрила 33.

Схема 9

^^ЬГХ 4—° но. ^ VI

й -500тV £ ^У^ОН

30

„ ^он

31

2Н+, 2е, -Н20

> -500тУ

О О

\\

32 33

2-Азидо-3-формилбензо[Ь]фуран 34 восстанавливали в ацетонитриле до 2-амино-3-формилпроизводного 35 в присутствии гексаметилдисилтиана [32]. Ранее был предложен другой метод восстановления азидов: пропускание сероводорода через раствор, содержащий азидопроизводное в присутствии пиперидина в качестве катализатора [33] (Схема 10).

сно

сно

N.

или (Ме38028/МеОН/НС1, гЛ.

Н28/ МеОН, р1реп<1ше, гЛ.

Ш12

34

35

1.1.3. Перегруппировка фуран-2-карбоксилатов

Наиболее удобный метод синтеза карбаматных и амидных производных фурана был предложен Падвой и включает перегруппировку Курциуса 2-карбонилазидов 37, полученных из кислот 36 (Схема 11). При термолизе соединений 37 образовывались изоцианаты 38, при обработке которых спиртом получали соответствующие карбаматы 39 [34, 35]. При обработке изоцианатов реактивом Гриньяра или диалкиллитийкупратом получали амиды 40 [36, 37].

При взаимодействии легкодоступных реагентов, например, замещённого фурфурола 41, с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии пиридина и уксусного альдегида получали соответствующие нитрилы 42, которые затем обрабатывали анилином в присутствии хлорида алюминия при комнатной температуре. Полученные амидины 43 нагревали при 80 0С с диацетоксийодбензолом с образованием А-ацетилмочевин 44. При дальнейшей обработке анилином при температуре выше 110 0С были получены конечные амиды 45 (Схема 12) [38].

Схема 11

39

Я1, Я2, Я3 = А1к

40

Я1 = Я2 = Я3 = А1к

1.1.4. Прочие методы синтеза замещённых 2-аминофуранов

Как было показано в статьях [30, 39], одна из нитрогрупп в 2,5-динитрофуране легко замещается вторичными аминами, тиофенолом, тиоацетамидом, 4-пентен-1-олом с дальнейшим образованием различных производных 2-амино-5-нитрофуранов. Реакции замещения могут протекать аналогичным образом с получением 2-амино-5-винилпроизводных 47 [40] (Схема

13).

Схема 13

Я1 = С02А1к; Я2 = С02А1к, Аг, 1ЧН2

Падва, Кроуфорд и другие установили, что при взаимодействии 2-бромфуранов 48, как с бензамидом, так и с 2-пирролидиноном образуются фуранилзамещённые амиды 49 с высоким выходом. 4-Пентенамид также реагирует с 2-бромфураном с получением соответствующего вторичного амида 45 [37, 41] (Схема 14).

.-СкЛ*

45

R1 = Н, С02А1к, СОН; R2 = Н, Alk; R3 = Alk, Ph

В 1999 году было установлено, что при [4+2]-циклоприсоединении 2-ацетамидооксазола 50 с диметилацетилендикарбоксилатом (DMAD) образуется соответствующий 2-ацетамидофуран 51 с выходом 92% [42, 43] (Схема 15).

Схема 15

Н3С Л н3со2с со2сн3

DMAD

N ?\ DMAD W 9

О ^ О N СНз

50 CH2Ph 51 CH2Ph

2-Аминофураны могут быть также получены реакцией малононитрила с замещённым 2-хлорэтанолом или эпоксидами в присутствии этилата натрия [44] (Схема 16).

Схема 16

r2 R2 CN R2

I T EtONa R о 2 EtONa (

oh r1

52 5 53

R1 = Alk; R2 = H

При обработке 5-нитрофуран-2-карбальдегида 54 малононитрилом (этилцианоацетатом) и азидом натрия при температуре 5 0С были выделены производные 55 [45] (Схема 17).

__сы

54 55

Я = СМ, СООМе

Как показано на схеме 18, циклодегидратация у-кетоамидов 56 с использованием трифторуксусного альдегида (ТБАА) или

трифторметансульфонового ангидрида (ТГ20) приводит к продуктам 57 [37].

Схема 18

я2

ТРАА или Т£>0 У, д ,

// \\ д

3 ^О^*

ХСБ,

57

Я1 = Ме; Я2 = Н; Я3 = СН2Аг, СН2СН2Аг; X = СО, 802

Известна также трехкомпонентная реакция взаимодействия диметилацетилендикарбоксилата, ароматического альдегида и

циклогексанкарбонитрила. Реакцию проводят в абсолютном бензоле в атмосфере аргона при кипячении в течение трёх часов [46, 47] (Схема 19). В различных ионных жидкостях процесс может осуществляться при комнатной температуре, продукт 58 может быть легко выделен экстракцией в эфире [48].

Схема 19

С02Ме ш Ме02С С02Ме

о я^о^м

Ме02С «О иС

+

Я-^Н

н

58

Я = Аг, Не!

При обработке в горячем бензоле илидов 59 серой с низким выходом (около 30%) образуется соответствующий амин 60 [49] (Схема 20). Строение продукта 60 доказано методом рентгеноструктурного анализа.

РЬ РЬ—Сг(СО)3

И

РЬ РЬ—Сг(СО)3

8:

59

60

Я1 = Н, А1к, РЬ; Я2 = Я3 = А1к

1.2. Химические свойства замещённых 2-аминофуранов

Замещённые 2-аминофураны представляют значительный интерес, так как на наш взгляд их синтетические возможности описаны на недостаточном уровне. Наличие в их структуре нескольких реакционных центров делает возможны протекание различных типов химических реакций: реакции, проходящие по фурановому циклу, реакции с нуклеофильными и электрофильными реагентами, реакции циклоприсоединения и многие другие.

1.2.1. Реакции, проходящие по фурановому циклу

При действии УФ-излучения на метанольные растворы 4,5-диметил-, 4,5-дифенилпроизводных 2-аминофуранов 5 образуются соответствующие производные 5-гидроксипирролин-2-онов 61 с различными выходами (от 20% до 67%). Выход продукта не зависит от типа используемого растворителя, но зависит от типа радикала и времени прохождения реакции [50] (Схема 21). Полученные пирролин-2-оны являются структурными аналогами алкалоида ятрофама, обладающего противоопухолевым действием [51].

Якушичжин и Ито сообщали о трансформации 2-фурилкарбаматных производных фуранов 62 в 3-пирролин-2-оны 63. Реакцию проводили при дневном свете в бензоле в присутствии кислорода при перемешивании. Примерно

Схема 21

н 61

5

Я1 = Я2 = Ме, -(СН2)4-, РЬ

через два часа выпадали бесцветные кристаллы, которые затем отфильтровывали. В дальнейшем при обработке соединений 63 уксусным ангидридом в пиридине авторы получали 2-ацетокси-5-оксо-3,4-дифенил-2,5-дигидро-Ш-пиррол-1-карбоксилаты 64. Кроме того, при обработке соединений 63 водородом на катализаторе Pd/C в этаноле были получены 3,4-дифенил-3-пирролин-2-оны 65 [52] (Схема 22).

Схема 22

65

Николау предложил использовать замещённые 2-аминофураны в качестве исходных реагентов для синтеза циклопентадиенильных комплексов 68, 71, 72 (Схема 23).

2-Аминофуран 66 быстро окисляется до гидропероксида 67. На этом этапе конечный продукт определяется условиями реакции: в кислой среде реакция смещается в сторону образования ангидрида 68. Однако в слабокислых условиях образование малозонида 69 и перегруппировка до гидропероксида 70 приводит к образованию смеси малеимида 71 и 5-гидроксипирролин-2-она 72 [53].

п___

НК

1.2.2. Реакции с 0#-нуклеофилами

Информации о гидролизе замещённых 2-аминофуранов крайне мало. Известно только, что при обработке соединений 5 спиртом в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты с последующей обработкой водой образуется продукт 73. При реакции с водной щёлочью в спирте происходило раскрытие фуранового кольца с получением веществ 74 [54]. В аналогичных условиях образуется 3-циано-2,5-гександион 75 [55] (Схема 24).

я2 Я3 я2 я

н2о/н+ л \\

/—\

Г^ О 0 - я1 -о

73

я. .я

о см

75

Я!=Н, СОМе, СМ; Я2=Н, РЬ, С02Е1; Я3=Ме, С02Ег, РЬ

1.2.3. Реакции с ^Н-нуклеофилами

Обработка 2-амино-3-ацетилпроизводных фурана 5 аммиаком даёт 3-циано-2-метилпирролы 76 (выход 58-65%). При взаимодействии другого производного 2-аминофурана 5 (R1=Ph, R2=H, R3=CN) c горячим метанольным раствором ацетата аммония, содержащим небольшое количество метилата натрия образовывался 2-амино-5-фенил-1^-пирролкарбонитрил 77. Тот же продукт получали, когда аммонийную соль заменяли на мочевину или тиомочевину [56] (Схема 25).

Схема 25

МН3аЯ. Ч_/3 МеСООМН4 Ч/3

"

я'-^^я3 я1

о'' N ^2

н н

76 77

Я1=Ме, РЬ; Я2=Н, СОМе, СООЕ1; Я3 = СОМе, СМ

Реакция 2-аминофуранов с гуанидином или амидинами является удобным путём синтеза 4-аминопирроло[2,3-^]пиримидинов 82. Для данной реакции могут быть предложены несколько альтернативных механизмов. Первый предложенный механизм начинается с присоединения амидина по Михаэлю по второму положению фуранового цикла, которое в дальнейшем приводит к разрыву связи С2-О и образованию промежуточного продукта 78. Затем происходит циклизация в 4-аминопирроло[2,3-^]пиримидин 82.

Второй механизм заключается в том, что депротонирование кислой аминогруппы 2-аминофурана сильноосновным амидином может расщеплять связь С2-О с образованием промежуточного продукта 79, который в дальнейшем путём перегруппировки образует замещённый малононитрил 80. Дальнейшая реакция с амидином приводит к получению 4,6-диаминопиримидина 81 с последующей циклизацией в ключевой 4-аминопирроло[2,3-^]пиримидин 82 [57] (Схема 26).

Схема 26

R!=H, Alk,Ph; R2= Н, Alk, Ph; R3= Alk, Ph, NH2, MeS

1.2.4. Реакции с электрофильными реагентами

2-Аминофуран 5 является чрезвычайно нестабильным. Однако, когда он генерируется in situ при каталитическом восстановлении 2-нитрофурана, то может сразу же реагировать с электрофилами: этоксиметиленмалононитрилом и этил-2-цианоэтоксиакрилатом с образованием продуктов 83 [58] (Схема 27).

Схема 27

х

/= ЕЮ

О' NH2 5

CN CN X

О 83

NH,

X = С1Ч, СО^

Однако стоит отметить, что если пятое положение фуранового цикла блокируется, как в случае 5-метилпроизводного 2-аминофурана или 2-аминобензо[&]фурана, то замещение происходит в третьем положении (Схема 28).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов Дмитрий Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Westoö, G. The reactions of 3-Cloro- and 3-Bromo-2,4-pentanedione with Malonitrile and with Ethyl Cyanoacetate / G. Westoö // Acta Chem. Scand. - 1959. -Vol. 13, № 4 - P. 692-694.

2. Korte, F. Pyrrol- und Pyrrolidin-carbonsäure-(3)-äthylester durch katalyt. Hydrierung von a-Cyan-y-keto-carbonsäure-äthylestern / F. Korte, K. Trautner // Chem. Ber. - 1962. - Vol. 95, № 2. - P. 307-318.

3. Kato, T. Reaction of Ethyl 4-Halo-3-oxobutanoate with Diethyl Malonate, Methyl Cyanoacetate, and Malononitrile / T. Kato, H. Kimura, K. Tanji // Chem. Pharm. Bull. - 1978. - Vol. 26, № 12 - P. 3880-3883.

4. Mansour, T. S. Hunig's Base-Magnesium Chloride Mediated Carbon Alkylation and Oxygen Acylation of Benzoylacetonitrile / T. S. Mansour // Tetrahedron Lett. - 1988. - Vol. 29, № 28. - P. 3437-3440.

5. Синтез гетероциклов на основе продуктов присоединения полигалогеналканов к непредельным системам. Синтез замещенных фуро[2,3-d]пиримидинов / Л. И. Беленький, Д. М. Антонов, А. А. Дудинов [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1993. - № 1. - С. 124-129.

6. Abdelhamid, A. O. New syntheses of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, pyrazolo[3,4-d]pyridazine, isoindolinedione and pyrazole derivatives / A. O. Abdelhamid, A. M. Negm, I. M. Abbas // J. prakt. Chem. - 1989. - Vol. 331, № 1. - P. 31-36.

7. Abdelrazek, F. M. Some Reactions with ю-Bromoacetophenone: Synthesis of New Pyrazole, Pyrrole and Furan Derivatives / F. M. Abdelrazek // J. prakt. Chem. -1990. - Vol. 332, № 4. - P. 479-483.

8. Foley, L. H. An Efficient Synthesis of 2-Chloro-3-carboethoxy- or 2-Chloro-3-cyano- 4,5-disubstituted and 5-substituted Pyrroles / L. H. Foley // Tetrahedron Lett. - 1994. - Vol. 35, № 33. - P. 5989-5292.

9. Acid-mediated Cyclization of 3-Benzoyl-2-cyanobutyronitrile to 2-Amino-4-methyl-5-phenylfuran-3-carbonitrile / S. Watanuki, S. Sakamoto, H. Harada [et al.] // Heterocycles. - 2004. - Vol. 62, № 1. - P. 127-130.

10. Michael Reactions of 4-Acylmethylene-1,3(2H,4H)-isoquinolinediones with Malononitrile / T. Fujimaki, H. Nagase, R. Yamaguchi [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2004. - Vol. 33, № 7. - P. 2663-2670.

11. Bennett, G. B. Reactivity of Oxoindole-A3,a-acrylates toward Diazoalkanes: An Unusual Ring Expansion / G. B. Bennett, R. B. Mason, M. J. Shapiro // J. Org. Chem. - 1978. - Vol. 43, № 22. - P. 4383-4385.

12. Gewald, K. Heterocyclen aus CH-aciden Nitrilen, IX. Über die Reaktion von a-Hydroxy-ketonen mit Malodinitril / K. Gewald // Chem. Ber. - 1966. - Vol. 99, № 3 - P. 1002-1007.

13. Anderson, D. M. W. Some Condensation Products of Malononitrile / D. M. W. Anderson, F. Bell, J. L. Duncan // J. Chem. Soc. - 1961. - P. 4705-4711.

14. Junek, H. Die Anionetrope 1,2-Arylverschiebung bei Benzil - Malonitril -Kondensationsprodukten / H. Junek, B. Hornischer, H. Hamböck // Monatsch. Chem. -1969. - Vol. 100, № 2. - P. 503-509.

15. Ducker, J. W. The Reactions of Malononitrile with a-Diketones and Related Studies / J. W. Ducker, M. J. Gunter // Aust. J. Chem. - 1974. - Vol. 27, № 10.

- P. 2229-2241.

16. Ducker, J. W. A Novel Furan Dimer / J. W. Ducker, M. J. Gunter // J. Org. Chem. - 1973. - Vol. 38, № 3. - P. 612-613.

17. Eilingsfeld, H. Struktur eines Dimeren von 2-Amino-4-methylfuran-3-carbonitril / H. Eilingsfeld, M. Patsch, E. Hädicke // Liebigs Ann. Chem. - 1980. - Vol. 1980, № 12. - P. 1952-1959.

18. Reactions and spectral properties of 2-amino-3-cyano-4,5-disubstituted furane derivatives / J. Prousek, A. Jurasek, J. Kovac // Collect. Czech. Chem. Commun.

- 1980. - Vol. 45, № 5. - P. 1581-1588.

19. Prousek, J. Mechanism of formation of 2-amino-3-cyano-4,5-diphenylfurane and some of its reactions / J. Prousek // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1983. - Vol. 48, № 11 - P. 3140-3143.

20. Prousek, J. Preparation and reactions of 2-amino-3-cyano-4,5-bis(3,4-methylenedioxybenzyl)furan / J. Prousek // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1984. -Vol. 49, № 8. - P. 1788-1794.

21. Prousek, J. Syntheses and Reactions of 2-Amino-3-cyano-4,5-bis(hetaryl) Furans and 4-R-5,6-Bis(hetaryl) / J. Prousek // Heterocycles. - 1978. - Vol. 9, № 10. -P. 1503.

22. First synthesis of 4H-furo[3,2-f]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepines / X. Feng, J-C. Lancelot, H. Prunier, S. Rault // J. Heterocycl. Chem. - 1996. - Vol. 33, № 6. - P. 2007-2011.

23. Синтез и фотохромные свойства диарилэтенов с фурановыми и фуропиримидиновыми «мостиками» / М. М. Краюшкин, С. Н. Иванов, А. Ю. Мартынкин [и др.] // Известия Академии наук. Сер.: химическая. - 2001. - № 12. -С. 2315-2318.

24. Eger, K. The First Condensation Product of Malononitrile with Ribose / K. Eger, T. Storz, S. Spätling // Liebigs Ann. Chem. - 1989. - Vol. 1989, № 10. - P. 1049.

25. Химия сим-тетрацианэтана. Конденсация с карбонильными соединениями / Насакин О. Е., Алексеев В. В., Терентьев П. Б. [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1982. - № 12. - С. 1605-1610.

26. Aran, J. A Simple Preparation of 5-Amino-3-cyano-2,4-diarylfurans and their Use in the Synthesis of 3-Amino-5-cyanophthalic Anhydrides / J. Aran, J. L. Soto // Synthesis. - 1982. - № 6. - P. 513-514.

27. Vilsmaier, E. Functionalized Chloroenamines in Aminocyclopropane synthesis - V. Synthesis and reactions of Aminocyclopropylketones / E. Vilsmaier, R. Dörrenbächer, L. Müller // Tetrahedron. - 1990. - Vol. 46, № 24. - P. 8103-8116.

28. Yasuda, H. Base-Catalyzed Reactions of a-Cyano-ß-furylacrylic Esters / H. Yasuda, T. Hayashi, H. Midorikawa // J. Org. Chem. - 1970. - Vol. 35, № 4. - P. 12341235.

29. Largeron, M. Electrochemical synthesis of 2-substituted 5-aminofurans / M. Largeron, M-B. Fleury // Tetrahedron Lett. - 1991. - Vol. 32, № 5. - P. 631-634.

30. Padwa, A. A. A novel synthesis of polysubstituted phenols using the SnAr reaction of 2,5-dinitrofuran / A. A. Padwa, A. G.Waterson // Arkivoc. - 2001. - Vol. IV

- P. 29-42.

31. Beckett, A. H. The Reactions of Nitrofurans with Bacteria - II. Reduction of a Series of Antibacterial Nitrofurans by Aerobacter aerogenes / A. H. Beckett, A. E. Robinson // J. Med. Pharm. Chem. - 1959. - Vol. 1, № 2 - P. 135-154.

32. Novel Synthesis of Stable Furan and Thiophene o-Amino Thioaldehydes by Reaction of o-Azido Aldehydes with Hexamethyldisilathiane / A. Capperucci, A. Degl'Innocenti, M. Funicello [et al.] // Synthesis. - 1996. - № 10. - P. 1185-1187.

33. Syntheses of o-Aminohetarenecarbaldehydes via Azides / J. Becher, K. Pluta, N. Krake [et al.] // Synthesis. - 1989. - № 7. - P. 530-533.

34. Sitzmann, M. E. Dinitrofuran Derivatieves / M. E. Sitzmann // J. Heterocyclic Chem. - 1979. - Vol. 16, № 3. - P. 477-480.

35. Cycloaddition-Rearrangement Sequence of 2-Amido Substituted Furans as a Method of Synthesizing Hexahydroindolinones / A. Padwa, M. A. Brodney, K. Satake, C. S. Straub // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64, № 13. - P. 4617-4626.

36. Padwa, A. A. Preparation of 2-amido substituted furans using the Curtius rearrangement of furan-2-carbonyl azide / A. A. Padwa, T. Wu // Arkivoc. - 2000. -Vol. III. - P. 193-201.

37. Several Convenient Methods for the Synthesis of 2-Amido Substituted Furans / A. Padwa, K. R. Crawford, P. Rashatasakhon, M. Rose // J. Org. Chem. - 2003

- Vol. 68, № 7. - P. 2609-2617.

38. Ramsden, C. A. Rearrangement and cyclo-a-elimination of N-substituted amidines using (diacetoxyiodo)benzene / C. A. Ramsden, H. L. Rose // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1995. - P. 615-617.

39. Diels-Alder Reaction of 2-Amino-Substituted Furans as a Method for Preparing Substituted Anilines / A. Padwa, M. Dimitroff, A. G. Waterson, T. Wu // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62, № 12 - P. 4088-4096.

40. Synthesis, Reactions and Spectral Properties of Ethyl Esters of 2-Cyano-3-(5-X-2-furyl)acrylic Acid / R. Kada, D. Ilavsky, J. Stetinova [et al.] // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1994. - Vol. 59, № 2. - P. 444-452.

41. Crawford, K. R. Copper-catalyzed amidations of bromo substituted furans and thiophenes / K. R. Crawford, A. Padwa / Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43, № 41. - P. 7365-7368.

42. Padwa, A. A Cycloaddition Approach toward the Synthesis of Substituted Indolines and Tetrahydroquinolines / A. A. Padwa, M. A. Brodney, B. Liu / J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64, № 10. - P. 3595-3607.

43. Liu, B. A new and convenient synthesis of 2-amidofurans using the Jacobi bis-heteroannulation method / B. Liu, A. Padwa / Tetrahedron Lett. - 1999. - Vol. 40, № 9. - P. 1645-1648.

44. Studies on Heterocyclic Enaminonitriles. VI. Synthesis of 2-Amino-3-cyano-4, 5-dihydrofurans / T. Matsuda, K. Yamagata, Y. Tomioka, M. Yamazaki // Chem. Pharm. Bull. - 1985. - VoL. 33, № 3. - P. 937-943.

45. Povazanec, F. A new method of preparation of a-amino derivatives of furan / F. Povazanec, J. Kovac, D. Hesek // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1979. -Vol. 44, № 11. - P. 3301-3307.

46. Strategies for Heterocyclic Construction via Novel Multicomponent Reactions Based on Isocyanides and Nucleophilic Carbenes / V. Nair, C. Rajesh, A. U. Vinod [et al.] // Acc. Chem. Res. - 2003. - Vol. 36, № 12. - P. 899-907.

47. Nair, V. The reaction of cyclohexyl isocyanide and dimethyl acetylenedicarboxylate with aldehydes: a novel synthesis of 2-aminofuran derivatives / V. Nair, A. U. Vinod / Chem. Commun. - 2000. - P. 1019-1020.

48. Ionic Liquids-Promoted Multi-Component Reaction: Green Approach for Highly Substituted 2-Aminofuran Derivatives / J. S. Yadav, B. V. Subba Reddy, S. Shubashree [et al.] / Synthesis. - 2004. - № 14. - P. 2376-2380.

49. Reaction of aminocarbene complexes of chromium with alkynes IVOL. New transformations of the nitrogen ylide complexes derived therefrom / C.

Bouancheau, M. Rudler, E. Chelain [et al.] / J. Organomet. Chem. - 1995. - Vol. 496, № 1. - P. 127-135.

50. Sarantaus-Zimmermann, R.-L. Untersuchungen zur Stabilität heterocyclischer a-Enaminonitrile / R.-L. Sarantaus-Zimmermann, K. Eger, H.-J. Roth // Arch. Pharm (Weinheim). - 1981. - Vol. 314, № 2. - P. 127-133.

51. Antitumor Agents from Jatropha macrorhiza (Euphorbiaceae) I: Isolation and Characterization of Jatropham / R. M. Wiedhopf, E. R. Trumbull, J. R. Cole / Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1973 - V. 62, № 7 - P. 1206-1207.

52. Ito, K. A mild autoxidation of 3,4-diphenyl-2-furyl carbamates to 3,4-diphenyl-5-hydroxy-3-pyrrolin-2-one / K. Ito, K. Yakushijin / Heterocycles. - 1978. -Vol. 9, № 11. - P. 1603-1606.

53. Nicolaou, K. C. Total Synthesis of the CP-Molecules (CP-263, 114 and CP-225, 917, Phomoidrides B and A). 3. Completion and Synthesis of Advanced Analogues / K. C. Nicolaou, Y.-L. Zhong, P. S. Baran // J. Am. Chem. Soc. - 2002. -Vol. 124, № 10. - P. 2202-2211.

54. Klein, G. M. Alkaline Hydrolysis of Ethyl 5-Amino-2-furoate to a-Ketoglutaramic Acid / G. M. Klein, J. P. Heotis, J. A. Buzard / J. Biol. Chem. - 1963. -Vol. 238, № 5. - P. 1625-1627.

55. Blount, J. F. Synthesis of some 2-aminofurans from cyanoacetone enolate and their rearrangement to 3-cyanopyrroles with ammonia / J. F. Blount, D. L. Coffen, D. A. Katonak / J. Org. Chem. - 1978. - Vol. 43, № 20. - P. 3821-3824.

56. Abdelrazek, F. M. Heterocyclic synthesis with nitriles: Synthesis of some novel furo[2,3-b]nicotinic acid derivatives with anticipated biological activity / F. M. Abdelrazek, A. M. Salah // Egypt. J. Chem. - 1997. - Vol. 40, № 2. - P. 105-116.

57. Taylor, E. C. A One-Step Ring Transformation/Ring Annulation Approach to Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines. A New Synthesis of the Potent Dihydrofolate Reductase Inhibitor TNP-351 / E. C. Taylor, H. H. Patel, J.-G. Jun // J. Org. Chem. - 1995. - Vol. 60, № 21. - P. 6684-6687.

58. Lythgoe, D. J. A study of 2-aminofurans / D. J. Lythgoe, I. McClenaghan, C. A. Ramsden // J. Heterocycl. Chem. - 1993. - Vol. 30, № 1. - P. 113-117.

59. Klein, G. M. Hydrolytic dimerization of ethyl 5-amino-2-furoate / G. M. Klein, J. P. Heotis, J. Meinwald // J. Org. Chem. - 1968. - Vol. 33, № 3. - P. 11051107.

60. Pushechnikov, A. O. Interaction of Izatins with Some Five-membered Aminoheterocycles / A. O. Pushechnikov, D. M. Volochnyuk, A. A. Tolmachev // Synlett. - 2002. - Vol. 2002, № 7. - P. 1140-1142.

61. Chatani, N. Reaction of Cyclopropenones with Trimethylsilyl Cyanide with the Aid of Transition-Metal Complexes or Phosphines. A New Synthesis of 5-Amino-2-furancarbonitriles / N. Chatani, T. Hanafusa // J. Org. Chem. - 1987. - Vol. 52, № 19. -P. 513-514.

62. Nixon, W. J. 2-Amino-3-Cyanofurans as Precursors for Anthranilic Acide Derivatives / W. J. Nixon, J. T. Garland, C. D. Blanton // Synthesis. - 2002. - Vol. 1980, № 1. - P. 56-58.

63. Synthesis of Previously Inaccessible Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines as Potential Anticonvulsants / A. A. Fatmi, N. A. Vaidya, W. B. Iturrian, C. D. Blanton // J. Med. Chem. - 1984. - Vol. 27, № 6. - P. 772-778.

64. Eiden, F. Synthesis of Previously Inaccessible Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines as Potential Anticonvulsants / F. Eiden, B. Wünsch // Arch. Pharm. (Weinheim). - 1987. - Vol. 320, № 9. - P. 813-822.

65. Ungewöhnliche Additions- und Cycloadditionsreaktionen von 2-Amino-3-cyanopyrrolen mit Acetylencarbonsäure-estern / K. Eger, G. Folkers, M. Frey [et al.] // Synthesis. - 1988. - Vol. 1988, № 8. - P. 632-635.

66. Padwa, A. A. Formal Synthesis of (±)-Dendrobine: Use of the Amidofuran Cycloaddition / Rearrangement Sequence / A. A. Padwa, M. Dimitroff, B. Liu // Org Lett. - 2000. - Vol. 2, № 20. - P. 3233-3235.

67. Генри, Т. А. Химия растительных алкалоидов / Т. А. Генри. - М. : Гос. науч.-техн. изд.-во хим. лит.-ры, 1956. - С. 904.

68. IMDAF Cycloaddition as a Method for the Preparation of Pyrrolophenanthridine Alkaloids / A. Padwa, M. Dimitroff, A. G. Waterson, T. Wu // J. Org. Chem. - 1998. - Vol. 63, № 12. - P. 3986-3997.

69. Ginn, J. D. Intramolecular [4+2]-cycloaddition reactions of cyclic 2-thiomethyl-5-amidofurans / J. D. Ginn, S. M. Lynch, A. Padwa // Tetrahedron Lett. -2000. - Vol. 41, № 49. - P. 9387-9391.

70. Ebetino, F. F. Reduction of Nitrofurans. I. Aminofurans / F. F. Ebetino, J. J. Carroll, G. Gever // J. Med. Pharm. Chem. - 1962. - Vol. 5, № 3. - P. 513-524.

71. Isolation and characterization of a new 5-aminofurylthiazole from the catalytic reduction of 4-(5-nitro-2-furyl) thiazole / M. Ichikawa, H. Fujioka, S. Hibino [et al.] // Chem. Pharm Bull. - 1985. - Vol. 33, № 12. - P. 5581-5584.

72. Synthesis of Highly Potent and Selective Hetaryl Ureas as Integrin aVß3-Receptor Antagonists / U. E. W. Lange, G. Backfisch, J. Delzer [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - Vol. 12, № 10. - P. 1379-1382.

73. Grehn, L. Bromine-induced Cyclization of Furylthioureas / L. Grehn, H. Lindberg // Chem. Scripta. - 1977. - Vol. 9, № 51. - P. 199-203.

74. Reaction of amino substituted heterocycles with one heteroatom in a five-membered ring as enamines. A revision / A. M. Almerico, G. Cirrincione, P. Diana [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1995. - Vol. 32, № 3. - P. 985-989.

75. Wie, C. T. Reaction of amino-substituted heterocycles with one heteroatom in a five-membered ring as enamines / C. T. Wie, S. Sunder, C. D. Blanton // Tetrahedron Lett. - 1968. - Vol. 9, № 44. - P. 4605-4608.

76. Ring transformation of isoxazoles into furan and pyran derivatives / J. A. Ciller, N. Martin, C. Seoane, J. L. Soto // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1985. - P. 2581-2584.

77. Reactions of cyclic enaminoketones with benzylidenemalononitriles. Synthesis of new fused heterocyclic systems containing the 1,4-dihydropyridine fragment / B. V. Lichitsky, S. N. Ivanov, A. A. Dudinov [et al.] // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. - 2001. - Vol. 50, № 12. - P. 2428-2318.

78. First synthesis of 5,6-dihydro-4H-furo[3,2-f]pyrrolo- [1,2-a][1,4]diazepines / X. Feng, J. -C. Lancelot, A.-C. Gillard [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1998. - Vol. 35, № 6. - P. 1313-1316.

79. A practical synthesis of 5-(chloromethyl)furo[2,3-b]pyridine, a key intermediate for the HIV protease inhibitor, L-754,394 / B. D. Dorsey, J. M. Hoffman, S. A. Joseph, S. L. McDaniel // J. Heterocycl. Chem. - 1995. - Vol. 32, № 4. - P. 12831287.

80. Olivard, J. Synthesis of 4-Oxoglutaraldehydic Acid Derivatives from Nitrofurans and Aminofurans / J. Olivard, J. P. Heotis // J. Org. Chem. - 1968. - Vol. 33, № 6. - P. 2552-2554.

81. Snyder, H. R. A New Synthesis of Furo[2,3-b]pyridine Derivatives / H. R. Snyder, F. F. Ebetino // J. Heterocycl. Chem. - 1966. - Vol. 3, № 2. - P. 202-205.

82. Synthesis and Acetylcholinesterase/Butyrylcholin-esterase Inhibition Activity of 4-Amino-2,3-diaryl-5,6,7,8-tetrahydrofuro(and thieno)[2,3-b]-quinolines, and 4-Amino-5,6,7,8,9-pentahydro-2,3-diphenylcyclohepta[e]furo(and thieno)-[2,3-b]pyridines / J. L. Marco, C. de los Ríos, M. C. Carreiras [et al.] // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. - 2002. - Vol. 335, № 7. - P. 347-353.

83. Novel Tacrine Derivatives that Block Neuronal Calcium Channels / C. Ríos, J. L. Marco, M. D. C. Carreiras [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - Vol. 10, № 6. - P. 2077-2078.

84. Charvát, T. Diethyl Acetonedicarboxylate - a Precursor for the Synthesis of New Substituted 4-Aminoquinolines and Fused 4-Aminopyridines / T. Charvát, M. Potácek, J. Marek // Monatsh. Chem. - 1995. - Vol. 126, № 3. - P. 333-340.

85. Reaction of heteroaromatic o-aminothioaldehydes with alkynes: a novel entry to b-fused pyridines / A. Degl'Innocenti, M. Funicello, P. Scafato, P. Spagnolo // Tetrahedron Lett. - 1997. - Vol. 38, № 12. - P. 2171-2174.

86. 4-Acylamino-6-arylfuro[2,3-d]pyrimidines: potent and selective glycogen synthase kinase-3 inhibitors / Y. Maeda, M. Nakano, H. Sato [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14, № 15. - P. 3907-3911.

87. Reaction of nitriles under acidic conditions. Part I. A general method of synthesis of condensed pyrimidines / K. G. Dave, C. J. Shishoo, M. B. Devani [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1980. - Vol. 17, № 7. - P. 1497-1500.

88. Reaction of nitriles under acidic conditions. Part I. A general method of synthesis of condensed pyrimidines / C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1983. - Vol. 24, № 42. - P. 4611-4612.

89. Reaction of nitriles under acidic conditions. Part VI. Synthesis of condensed 4-chloro- and 4-aminopyrimidines from ortho-aminonitriles / C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1990. - Vol. 27, № 2. - P. 119-126.

90. Chhabria, M. T. Synthesis of some 4-bromopyrimidines and condensed 4-bromopyrimidines by one-pot reaction / M. T. Chhabria, C. J. Shishoo // Heterocycles. -1999. - Vol. 51, № 11. - P. 2723-2729.

91. Neue Synthese von substituierten 4-Amino-chinazolinen und deren Heteroanalogen / K. Gewald, H. Schäfer, E. Eckert, T. Jeschke // J. f. Prakt. Chem. -1996. - Vol. 338, № 1. - P. 206-213.

92. Kidwai, M. A Novel Approach to Furopyrimidinones Using Dry Media / M. Kidwai, S. Rastogi, R. Venkataramanan // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 2003. - Vol. 76, № 1. - P. 203-204.

93. Synthesis of Thieno- and Furo-pyrimidinethiones / M. S. Manhas, V. V. Rao, P. A. Seetharaman [et al.] // J. Chem. Soc. (C). - 1969. - № 14 - P. 1937-1939.

94. Hassan, N. A. Syntheses of Furo[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines and Furo[2',3': 5,6]-pyrimido[3,4-b][2,3-e]indolo[1,2,4]triazine as a New Ring System / N. A. Hassan // Molecules. - 2000. - Vol. 5, № 6. - P. 826-834.

95. A new synthetic access to 2-trihalogenomethyl-3,4-dihydrofuro[2,3-d]-pyrimidin-4-ones / M. V. Vovk, A. V. Bol'but, V. I. Dorokhov, V. V. Pyrozhenko // Syn. Commun. - 2002. - Vol. 32, № 24. - P. 3749-3753.

96. Chowdhury, A. Z. M. S. Synthesis of New Fused Pyrimidines by Isocyanate and Isothiocyanate / A. Z. M. Shaifullah Chowdhury, Y. Shibata // Chem. Pharm. Bull. - 2001. - Vol. 49, № 4. - P. 391-395.

97. Chowdhury, A. Z. M. S. Synthesis of Fused Pyrimidines with N-, S-Heterocyclic Moieties by Double-annelation Reaction / A. Z. M. Shaifullah Chowdhury, Y. Shibata // J. Heterocycl. Chem. - 2001. - Vol. 38, № 3. - P. 743-747.

98. Stephens, C. E. Synthesis of novel heterocycles from 2-amino-3-cyanomethyl-sulfonyl-4,5-dimethylfuran / C. E. Stephens, J. W. Sowell // J. Heterocycl. Chem. - 1997. - Vol. 34, № 3. - P. 857-860.

99. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Издание шестнадцатое, Т. 1, 2 / М. Д. Машковский. - М. : Новая Волна, 2012. - С. 1216.

100. Watson, D. G. Pharmaceutical Chemistry / D. G. Watson - Elsevier, 2011. - P. 641.

101. Antibacterial activity of the nitrovinylfuran G1 (Furvina) and its conversion products / U. L. Allas, L. Toom, A. Selyutina [et al.] // Sci. Rep. - 2016, № 6. P. 1-8.

102. The Antinociceptive and Antiinflammatory Properties of 3-furan-2-yl-Ar-p-tolyl-acrylamide, a Positive Allosteric Modulator of a7 Nicotinic Acetylcholine Receptors in Mice / D. Bagdas, K. M. Targowska-Duda, J. J. Lopez [et al.] // Anesth Analg. - 2015. - Vol. 121, № 5. - P. 1369-1377.

103. Иванов, Д. В. Синтез замещённых 2-аминофуранов (обзор литературы) / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов // Вестник Пермского университета. Сер.: Химия. - 2018. - Т. 8, № 2 - С. 197-209.

104. Иванов, Д. В. Взаимодействие замещённых 2-аминофуранов с нуклеофильными и электрофильными реагентами (обзор литературы) / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов // Вестник Пермского университета. Сер.: Химия. - 2019. -Т. 9, № 2 - С. 126-135.

105. Синтез и фармакологическая активность гетероилпировиноградных кислот и их производных / Т. Н. Янборисов, И. А. Толмачева, Ю. С. Андрейчиков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. - Т. 32, № 9. - С. 26-28.

106. The identification and optimization of 2,4-diketobutyric acids as flap endonuclease 1 inhibitors / L. N. Tumey, B. Huck, E. Gleason [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14, № 19. - P. 4915-4918.

107. An LFER study of the protolytic equilibria of 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids in aqueous solutions / T. Z. Verbic, B. J. Drakulic, M. F. Zloh [et al.] // J. Serb. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 72, № 12. - P. 1201-1216.

108. 5-Арилфуран-2,3-дионы / Ю. С. Андрейчиков, Ю. А. Налимова, Г. Д. Плахина [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1975. - № 11. - P. 1468-1470.

109. Kozminykh, V. O. Reactions of 5-aryl-furan-2,3-diones with acylmethylenetriphenylphosphoranes: Synthesis and biological activity of 3(2H)-furanone deriva-tives. [Chemistry of 2-met-hylene-3(2H)-furanone derivatives. Part 12.] / V. O. Kozminykh, N. M. Igidov // Pharmazie. - 1993. - Vol. 48, № 2. - P. 99-106.

110. Авт. свид. № 1727378 СССР, МПК C 07 D 307/40. Способ получения 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов : № 4814760/04 : заявл. 05.03.1990 : опубл. 27.01.1996 / В. О. Козьминых, Н. М. Игидов, Ю. С. Андрейчиков ; заявитель и патентообладатель Перм. фарм. ин-т, Ин-т органич. химии Перм. науч. центра УрО АН СССР. - 5 с.

111. Иванов, Д. В. Синтез эфиров и нитрилов замещённых 2-аминофуранов / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов, А. Е. Рубцов // IV Всероссийская конференция по органической химии, XVII Молодежная школа-конференция по органической химии : сб. тез. - Москва, 2015. - С. 153.

112. Иванов, Д. В. Синтез производных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1 Я-4,5 - дигидрофуран-3 -карбоновых кислот рециклизацией 5-арилфуран-2,3-дионов под действием производных цианоуксусной кислоты / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов, А. Е. Рубцов // Журнал органической химии. - 2016 - Т. 52, № 5 - С. 691-695.

113. Синтез и изучение противогрибковой активности 2-амино-4-оксо-5-(2-арилэтилиден-2-оксо)-У-4-толил-4,5-дигидрофуран-3-карбоксамидов и их монобромпроизводных / Н. М. Игидов, Е. В. Быков, А. Т. Цечеев, В. В. Новикова, Д. В. Иванов // Исследование биологической активности гетероциклов с целью создания инновационных лекарственных препаратов: материалы Междунар. симп., Пермь, ПГНИУ, 15-19 мая 2017 г. - Пермь, 2017. - С. 26-27.

114. Иванов, Д. В. Взаимодействие этиловых эфиров и нитрилов 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот со спиртами / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов, С. Н. Шуров // Техническая химия. От

теории к практике : материалы 5-й Междунар. конф., Пермь, 19-23 сент. 2016 г. -Пермь, 2016. - С. 87.

115. Взаимодействие этиловых эфиров и нитрилов 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот со спиртами / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов, С. Н. Шуров [и др.] // Журнал органической химии. - 2018.

- Т. 54, № 4. - С. 572-576.

116. Granovskiy, A. A. Firefly version 8 / A. A. Granovskiy. - Текст : электронный // Firefly computational chemistry program [сайт]. - URL: http://classic.chem.msu.su/gran/gamess/index.html (дата обращения: 15.03.2022).

117. Замещённые 2-аминофураны как строительные блоки для синтеза биологически активных соединений / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов, Р. Р. Махмудов [и др.] // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2017.

- Вып. 20. - С. 93-96.

118. Synthesis and antimicrobial activity of derivatives 2-amino-5-arylthio-4-oxo-5-(2-arylethyl-2-oxo)-4,5-dihydrofuran-3-carboxylic acid / E. V. Bykov, D. V. Ivanov, A. T. Tsechoev, V. V. Novikova // Topical issues of new drugs development: Abstracts оf XXV International Scientific And Practical Conference Of Young Scientists And Student. - Kharkiv, 2018. - P. 8-9.

119. Iwanami, Y. Heterocycles Structurally Influenced by a Side Chain. I. 3-Phenacyl-2(1H)-quinoxalinones and 3-Phenacyl-2H-1,4-benzoxazin-2-ones / Y. Iwanami, T. Seki // Bull. of the Chem. Soc. of Japan. - 1971. - Vol. 44, № 5. - P. 13161321.

120. Масливец, А. Н. Рециклизация метил-4-гидрокси-2-(о-гидроксифениламино)-5-оксо-2,5-дигидропиррол-2-карбоксилата в амид (2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-илиден))-пировиноградной кислоты / А. Н. Масливец, Л. И. Смирнова, Ю. С. Андрейчиков // Химия гетероциклических соединений. - 1991. - № 10. - С. 1429.

121. Масливец, А. Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XXXI. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с о-аминофенолом и N-фенил-о-фенилендиамином / А. Н.

Масливец, Л. И. Смирнова, Ю. С. Андрейчиков // Журнал органической химии. -1992. - Т. 28, № 10. - С. 2141-2148.

122. «On water» ultrasound-assisted one pot efficient synthesis of functionalized 2-oxo-benzo[1,4]oxazines: First application to the synthesis of anticancer indole alkaloid, Cephalandole A / P. K. Jaiswal, V. Sharma, J. Prikhodko [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2017. - Vol. 58, № 22. - P. 2077-2083.

123. Interaction of derivatives of 2-amino-5-(2-aryl-2-oxoethylidene)-4-oxo-1H-4,5-dihydrofuran-3-carboxylic acid with о-aminophenol / D. V. Ivanov, N. M. Igidov,

5. N. Shurov, M. V. Dmitriev // Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing : сб. тез. четвертой междунар. науч. конф., Москва, РУДН, 24-28 апр. 2017 г. - Москва, 2017. - Ч. 1. - С 136.

124. Иванов, Д. В. Взаимодействие производных 2-амино-2-(5-арил-2-оксоэтилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот с 2-аминотиофенолом / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов // Техническая химия. От теории к практике : материалы 5-й Междунар. конф., Пермь, 19-23 сент. 2016 г. - Пермь, 2016. - С. 88.

125. Химия оксалильных производных метилкетонов. V. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с о-аминотиофенолом / Ю. С. Андрейчиков, С. П. Тендяркова, Ю. А. Налимова, Л. А. Воронова // Химия гетероциклических соединений. - 1977. - № 6. - С. 755-757.

126. Козьминых, В. О. 1,3,4,6-Тетракарбонильные системы VII. Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с о-аминотиофенолом в синтезе региоизомерных 3(2)-ароилметилен-1,4-бензотиазин-2(3)-онов / В. О. Козьминых, Н. М. Игидов, Е. Н. Козьминых // Журнал органической химии. - 2003. - Т. 39, №

6. - С. 912-917.

127. Гладких, М. С. Исследование антигипоксических свойств некоторых соединений из класса замещённых 2-аминофуранов / М. С. Гладких, Д. Ю. Апушкин, Д. В. Иванов [и др.] // Современные аспекты химии: материалы VI молодёжной школы-конференции. - Пермь, 2019. С. 80 - 82.

128. Синтез и биологическая активность моно- и дибромпроизводных 2-амино-5-(2-арил-2оксоэтилиден)-4-оксо-1Я-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот / М. В. Дмитриев, Д. В. Иванов, Н. М. Игидов [и др.] // Журнал органической химии. - 2018. - Т. 88, № 7. - С. 1105-1109.

129. Патент № 2654207 Российская Федерация, МПК С 07 D 307/73, А 01 Р 3/00. Этиловый эфир (57)-2-амино-5-[1-бром-2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилиден]-4-оксо-1Я-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, проявляющий противогрибковую активность : № 2018100456 : заявл. 09.01.18 : опубл. 17.05.18 / Д. В. Иванов, Р. Р. Махмудов, Н. М. Игидов, В. В. Новикова ; заявитель и патентообладатель ПГНИУ, ПГФА // Изобретения. Полезные модели : офиц. бюл. Федер. службы по интеллектуальной собственности. - № 14. - 2 с. : ил.

130. Бенсон, С. Основы химической кинетики : пер. с англ. / С. Бенсон. -М. : Мир, 1964. - С. 602.

131. Maniadakis, N. The economic burden of back pain in the UK / N. Maniadakis, A. Gray // Pain. - 2000. - Vol. 84, № 1. - P. 95-103.

132. Глобальный доклад по диабету (Global report on diabetes) - Женева : Всемирная организация здравоохранения, 2018. - 88 с. - Текст : электронный. -URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/275388/9789244565254-rus.pdf?ua=1 (дата обращения: 11.03.23022).

133. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: монография / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильева [и др.]. - М. : Гриф и К, 2012. - 944 с.

134. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - М. : Медицина, 2005. - 832 с.

135. Методические рекомендации: Биомедицинское (доклиническое) изучение антигипоксичекой активности лекарственных средств / Н. Н. Киркищенко, В. Н. Каркищенко, Е. Б. Шустов [и др.]. - М. : ФМБА России, 2017. - 97 с.

136. Применение методов компьютерного прогнозирования в изучении механизма противогрибкового действия / В. В. Новикова, Н. М. Игидов, Д. В. Иванов, К. В. Токарева // Химия. Экология. Урбанистика : материалы Всерос. науч.-практ. конф. (с междунар. участием), Пермь, 22-23 апр. 2021 г. - Пермь, 2021. - Т. 4. - С. 114-119.

137. Березовская, И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 32-34

138. CrysAlisPro. Agilent Technologies. Version 1.171.37.33 (release 27-032014 CrysAlis171 .NET) // Scientific Research Publishing. - URL: https://www.scirp.org/(S(lz5mqp453edsnp55rrgjct55))/reference/ReferencesPapers.aspx ?ReferenceID=1770037 (дата обращения 15.03.2022).

139. Sheldrick, G. M. A short history of SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section A. - 2008. - Vol. 64, № 1. - P. 112-122.

140. Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики: приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 199н // СПС КонсультантПлюс. - URL: http://www.consultant.ru (дата обращения: 14.03.2022).

141. ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009. Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий : межгос. стандарт : введен в действие приказом Федер. агентства по техническому регулированию и метрологии от 4 апреля 2011 г. № 41-ст : введен впервые : дата введения 2012-0101 / подгот. Ассоц. аналит. центров (ААЦ) «Аналитика», ВНИИС. - Минск, 2009. - 70 с.

142. Об утверждении СП 2.2.1.3218-14 «Санитарноэпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально -биологических клиник (вивариев)» (вместе с «СП 2.2.1.3218-14. Санитарно-эпидемиологические правила...») : постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 29.08.2014 N 51 : зарегистрировано в Минюсте России 31.10.2014 № 34547 // СПС КонсультантПлюс. - URL: http://www.consultant.ru (дата обращения: 10.03.2022).

143. Международные рекомендации Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986 г.) // СПС КонсультантПлюс. - URL: http://www.consultant.ru (дата обращения: 12.03.2022).

144. Eddy, N. B. Synthetic analgesics. II. Dithienylbutenyl- and dithienylbutylamines / N. B. Eddy, D. Leimbach // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. -Vol. 107, № 3. - P. 385-393.

145. Колла, В. Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных : справочное издание / В. Э. Колла, Б. Я. Сыропятов. - М. : Медицина, 1998. - C. 263.

146. Лекарственная терапия воспалительного процесса: (Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов) / Я. А. Сигидин, Г. Я. Шварц, А. П. Арзамасцев, С. С. Либерман. - М. : Медицина, 1988. - С. 240.

147. Anglemyer, A. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials / A. Anglemyer, H. T. Horvath, L. Bero // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - №. 4. -MR000034.

148. Hollander, M. Nonparametric statistical methods / M. Hollander, D. A. Wolfe, E. Chicken. - Нью-Йорк : John Wiley & Sons, 2013. - С. 751.

149. Гланц, С. А. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1998. - С. 459.

150. Tukey, J. W. Exploratory data analysis / J. W. Tukey. - Massachusetts : Addison-Wesley Pub. Co., 1977. - P. 688.

151. ГОСТ Р ИСО 16269-4-2017. Статистические методы. Статистическое представление данных. Часть 4. Выявление и обработка выбросов: внесен впервые : нац. стандарт Рос. Федерации : утв. и введен в действие Приказом Федер. агентства по техническому регулированию и метрологии от 10 августа 2017 г. № 865-ст : введен впервые : дата введения 2018-12-01 / подготовлен ОАО

«Научно-исследовательский центр контроля и диагностики технических систем» (АО «НИЦ КД»). - Москва, 2017. - 53 с.

152. Minimum inhibitory concentrations of amphotericin B, azoles and caspofungin against Candida species are reduced by farnesol / R. A. Cordeiro, C. E. C. Teixeira, R. S. N. Brilhante [et al.] // Medical Mycology. - 2013. - Vol. 51, № 1. - Р. 53-59.

153. Resazurin Microtiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis / J.-C. Palomino, A. Martin, M. Camacho [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2002. - Vol. 46, № 8. - P. 2720-2722.

154. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 497-502.

155. Weiß, C. H. StatSoft, Inc., Tulsa, OK.: STATISTICA, Version 8 / C. H. Weiß // AstA Advances in Statistical Analysis. - 2007. - Vol. 91, № 3. - P. 339-341.