Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-замещенных цианхиновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Новиков, Михаил Викторович

• Новиков, Михаил Викторович
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Новиков, Михаил Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ (обзор литературы).

1.1. Хинолин-4-карбоновая (цинхониновая) кислота, методы синтеза.

1.2. Амиды цинхониновых кислот.

1.3. Кислоты и амиды 2-замещенных цинхониновых кислот.

1.4. Синтез на основе 2-замещенных цинхониновых кислот.

1.5. Биологическая активность производных хинолин-4карбоновых кислот.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность амидов 2-замещенных цианхиновых кислот»

Актуальность темы. Одной из важных задач фармацевтической науки является поиск новых биологически активных веществ, обладающих высокой эффективностью и малой токсичностью. Актуальной задачей настоящего времени является синтез новых противовоспалительных, аналь-гетических, против'омикробных соединений, которые могут найти применение в медицинской практике в качестве лекарственных средств.

Хинолин-4-карбоновая (цинхониновая) кислота и её производные являются весьма перспективным классом химических соединений для синтеза на их основе биологически активных веществ. Алкиламид 2-(51-нитро-фурил-21-винил)цинхониновой кислоты (хинифурил) проявляет противо-микробную активность и применяется в медицине. В качестве лекарственных средств использовались атофан и совкаин.

В ранее проведенных исследованиях на кафедре биологической химии ПГФА было установлено, что некоторые синтезированные амиды 2-хлор-, 2-оксо-, 2-ариламиноцинхониновой кислоты обладают противовоспалительной и/или анальгетической активностью. В то же время, 2-хлор-, 2-гидразинопроизводные цинхониновой кислоты могут быть использованы для синтеза других биологически активных соединений на их основе. Потенциал исследования производных хинолин-4-карбоновых кислот еще далеко не исчерпан.

В развитие предыдущих исследований по поиску новых биологически активных соединений представляют определенный интерес амиды 2-заме-щенных цинхониновых кислот с предполагаемой противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активностью. Целенаправленный синтез соединений, обладающих данными видами активности, остается актуальным и в настоящее время.

Наше внимание привлекли ранее неизученные амиды, замещенные в положении 2 цинхониновых кислот, т.к. среди этих соединений имеются биологически активные вещества.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПГФА в комплексной целевой программе МЗ РФ (номер государственной регистрации 01.9.50 007421).

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является синтез новых биологически активных производных амидов цинхониновых кислот, изучение их физико-химических свойств и выявление зависимости между структурой и биологической активностью.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить синтез амидов 2-хлорцинхониновой кислоты, изучить их взаимодействие с различными нуклеофилами и получить амиды 2-замещенных цинхониновых кислот.

2. На основе амидов 2-замещенных цинхониновой кислоты получить новые потенциально биологически активные, в т.ч. гетероциклические системы.

3. Изучить физико-химические свойства синтезированных соединений и установить их структуру с помощью ИК-, и ЯМР 'Н-спектров.

4. Провести анализ результатов биологической активности полученных соединений в сравнении с препаратами-эталонами и их структурными аналогами с целью установления взаимосвязи «структура-активность», выявить наиболее перспективные вещества для дальнейших исследований.

Научная новизна исследования. Осуществлен синтез ранее неизвестных амидов 2-хлор-, 2-ариламино-, 2-алкокси-, 2-гидразино- и др. производных цинхониновых кислот.

Изучено взаимодействие амидов 2-хлорцинхониновой кислоты с сульфаниламидными соединениями, в результате чего получены неизвестные ранее амиды 2-(4-сульфамиланилино)цинхониновых кислот.

Изучена реакция амидов 2-хлорцинхониновой кислоты с замещенными амидами циануксусной кислоты, протекающая в среде ДМФА в присутствии безводного карбоната калия.

Установлено, что в реакции амидов 2-гидразиноцинхониновой кислоты с альдегидами или кетонами с хорошими выходами образуются амиды 2-(р-илиденгидразино)цинхониновых кислот.

Впервые показано, что изопропиламид 2-гидразиноцинхониновой кислоты вступает в реакцию с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот, 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами или ангидридами изатовых кислот с образованием соответствующих ацильных производных.

Реакцией амидов 2-гидразиноцинхониновой кислоты с мочевиной, нитритом натрия, ортоэтилформиатом, уксусной кислотой получены соответственно амиды 3-оксо-1,2,4-триазоло-, 1,2,3,4-тетразоло-, 1,2,4-триазо-ло-, 3-К-1,2,4-триазоло[4,3-а]-хинолин-9-карбоновой кислоты.

На основании результатов биологических испытаний выявлены некоторые закономерности между биологическим действием и структурой синтезированных соединений.

Практическая значимость работы. Для препаративной органической и фармацевтической химии усовершенствованы или предложены новые методики синтеза амидов 2-замещенных цинхониновых кислот.

В процессе работы осуществлен синтез 88 новых соединений, из них 73 были подвергнуты биологическим испытаниям. Из апробированных выявлено: 2 соединения с противовоспалительной, 7-анальгетической, 57-про-тиивомикробной, 1-антикоагулянтной активностью. Определена токсичность у 15 соединений, показавших в опытах хорошую биологическую активность.

Установлены закономерности биологического действия и структуры в отдельных рядах соединений, которые могут быть использованы для поиска новых эффективных противовоспалительных, анальгетических, антибактериальных соединений в рядах амидов цинхониновой кислоты.

Выявлены соединения, проявляющие биологическую активность, не уступающую таковой препаратов-эталонов, и представляющие интерес для дальнейших исследований: изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пирими-дилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности; изопропиламид 2-((3-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, обладающий противомикробной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на: областной научно-практической конференции «Молодежная наука Прикамья», ПГТУ (Пермь, 2007, 2008); IV Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе» ИТХ УрО РАН (Пермь, 2007); X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007); 63-й Региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», ПятГФА (Пятигорск, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); областной конференции «Фармация и общественное здоровье» УГМА (Екатеринбург, 2008); на Российских научно-практ. конференциях ПГФА (Пермь, 2007, 2008 гг).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 научных работ: 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК, 9 статей в сборниках, 3 тезиса докладов на конференциях различного уровня. Получено два положительных решения о выдаче патентов РФ на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов, списка литературы, включающего 127 наименований работ

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Новиков, Михаил Викторович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что реакции нуклеофильного замещения хлора в амидах 2-хлорцинхониновой кислоты ведут к образованию ранее неизвестных амидов 2-алкил(арил)амино-, 2-алкокси-, 2-(Р-арилгидразино)-, 2-(4-сульфамиланилино)цинхониновых кислот.

2. Впервые установлено, что амиды 2-хлорцинхониновой кислоты вступают в реакцию с алкил(арил)амидами циануксусной кислоты при нагревании в ДМФА в присутствии безводного калия карбоната с образованием амидов (4-(карбамоилхинолил-2)циануксусной кислоты.

3. Выявлено, что реакция амидов 2-гидразиноцинхониновой кислоты с алифатическими, ароматическими альдегидами или кетонами сопровождается образованием амидов 2-(|3-илиденгидразино)цинхони-новых кислот.

4. Установлено, что в результате взаимодействия изопропиламида 2-гидразиноцинхониновой кислоты с малеиновым, янтарным, фталевым ангидридом образуются соответствующие амиды 2-((3-ацилгидразино)-цинхониновых кислот.

5. Впервые показано, что изопропиламид 2-гидразиноцинхониновой кислоты вступает в реакцию с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами или ангидридами изатовой кислоты с образованием соответствующих изопропиламидов 2-(Р-ароилпирувоилгидразино)- и 2-((3-антраноилгид-разино)цинхониновых кислот.

6. Найдено, что в реакциях амидов 2-гидразиноцинхониновой кислоты с мочевиной, нитритом натрия, ортоэтилформиатом, уксусной кислотой образуются гетероциклические системы 3-оксо-1,2,4-триазоло-, 1,2,3,4-тетразоло-, 1,2,4-триазоло-, 3-11-1,2,4-триазоло[4,3-а]хинолин-9-карбо-новых кислот.

7. Разработанные или усовершенствованные методики синтеза отдельных соединений просты в исполнении и могут быть использованы в качестве препаративных.

8. Осуществлен синтез 88 новых соединений, большинство из которых было подвергнуто испытаниям на наличие противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активности. Выявлены закономерности взаимосвязи «структура-активность» в отдельных рядах соединений.

9. Выявлены соединения, проявляющие биологическую активность, не уступающую таковой препаратов-эталонов, и представляющие интерес для дальнейших исследований: изопропиламид [4-(4,6-диметил-2-пиримидил-сульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности; изопропиламид 2-(Р-2,4-ди-нитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, обладающий противомикробной активностью.

137

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Новиков, Михаил Викторович, 2009 год

1. Иванский, В. И. Химия гетероциклических соединений / В.И. Иван-ский. М.: Высшая школа, 1978. - 559с., ил.

2. Беленькая, Р.С. Синтез 2-арил(гетерил)хинолин-4-карбоновых кислот и их противовирусная активность / Р.С. Беленькая, Е.И. Бореко, М.Н. Зем-цова и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1981. - Т. 15, № 3. - С. 29-35.

3. Lyle, Robert E. Benzylic Halogenation of Metylquinolines / Robert E. Lyle, David E. Portlock, Michael J. Kane et al. // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37, №24.-P. 3967-3968.

4. Рубцов, М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков; Под ред. А.Г. Натрадзе. -М.: Медицина, 1971.-325 с.

5. Янборисова, О.А. Замещенные амиды 2-хлор- и 2-анилиноцин-хониновых кислот и их антимикробная активность. / О.А. Янборисова, М.Е. Коньшин, А.Н. Плаксина и др.; М-во здравоохранения СССР,

6. Перм. гос. фармацевт, ин-т. Пермь, 1989. - Деп. в ВИНИТИ 14.06.89, № 3971-В89.

7. Липкин, А.Е. Синтез на основе 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты / А.Е. Липкин, Н.П. Беспалова // Хим.-фармацевт. журн. -1970. -Т.4, № 1.-С. 24-26.

8. Сухова, Н. Новый антибактериальный препарат хинифурил / Н. Сухова, Э. Лукевиц // Хим.-фармацевт. журн. 1991. - Т. 25, № 12. -С. 75 - 77.

9. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие в 2-х т. / М.Д. Машковский. 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Новая Волна, 2002. - Т. 1. - 540 е.; Т. 2. - 608 с.

10. Павлова, М.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты / М.В. Павлова, А.И. Михалев, М.Е. Коныпин // Хим.-фармацевт. журн. -1999.-Т. 33, №8.-С. 18-19.

11. Михалев, А.И. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность изопропиламидов 2-замещенных цинхониновых кислот / А.И. Михалев, М.Е. Коныиин, А.С. Закс и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1998. - Т. 32, № 2. - С. 19 - 20.

12. Михалев, А.И. Синтез и противовоспалительная активность 2-замещенных цинхониновых и 1,2,4-триазоло4,3-а.хинолин-5-карбоновых кислот / А.И. Михалев, М.Е. Коныпин, В.Э. Колла [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. 1997. - Т. 31, № 11. - С. 33-34.

13. Михалев, А.И. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность замещенных амидов 1,2-дигидро-2-оксо- и 2-тиоцинхони-новых кислот / А.И. Михалев, М.Е. Конынин, Т.М. Конынина и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1997. - Т. 31, № 3. - С. 37 - 38.

14. Шкинева, Т.К. Синтез соединений с двумя и более связанными между собой пиразольными циклами / Т.К. Шкинева, И.Л. Далингер, С.А. Шевелев // Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 5. -С. 579-604.

15. Михалев, А.И. Синтез и превращение амидов 2-замещенных цинхониновой кислоты / А.И. Михалев, М.Е. Конынин, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соединений. 1977. -№ 5. - С. 697 - 700.

16. Михалев, А.И. Синтез и биологическая активность замещенных амидов 2-оксо- и 2-тиоцинхониновых кислот / А.И. Михалев, М.Е. Конынин, Т.М. Коныпина и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. III рос. нац. конгр. М. 1996. - С.37.

17. Михалев, А.И. Синтез и свойства производных (4-карбамоил-хинолил-2)циануксусной кислоты / А.И. Михалев, М.Е. Коныпин, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 4. -С. 519-522.

18. Михалев, А.И. Синтез и противовоспалительная активность производных (4-карбамоилхинолил-2)циануксусной кислоты / А.И. Михалев, М.Е. Коныпин, Т.М. Коныпина и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1996. - Т. 30, № 12. - С. 37 - 38.

19. Янборисова, О.А. Синтез и свойства биологически активных соединений в ряду амидов и гидразидов 2-анилино- и 2-гидразино-цинхониновых кислот и их производных: Автореф. дис.канд. фармацевт, наук / О.А. Янборисова. Пермь, 1991. - 20с.

20. Беленькая, Р.С. Синтез и исследование азотистых производных 2-тиенилцинхониновой кислоты / Р.С. Беленькая, А.Е Липкин, В.М. Острякова // Хим.-фармацевт. журн. 1972. - Т. 6, № 10. - С. 13 - 14.

21. Беленькая, Р.С. Синтез азотистых производных 2-фенил-, 2-(2,2-ди-тиенил-5-ил)цинхониновых кислот / Р.С. Беленькая, А.Е. Липкин,

22. B.М. Острякова и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1974. - Т. 8, № 11.1. C. 19-23.

23. Земцова, М.Н. Синтез и противовирусная активность гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот / М.Н. Земцова, А.В. Зимичев, ПЛ. Трахтенберг и др. // Хим.-фармацевт. журн. 2008. - Т. 42, № 10. -С. 21-23.

24. Гринева, И.Н. Гидразиды и сульфанилгидразиды ряда хинолина -ингибиторы аминооксидазы сыворотки крови. / И.Н. Гринева и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1988. - Т. 22, № 11. - С. 1336 - 1339.

25. Смирнова, Т.А. Синтез и фармакологическая активность изопро-пиламидов 2-ариламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот. / Т.А. Смирнова, М.В. Гаврилов, Л.П. Дровосекова и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1997. - Т.31, № 3. - С. 28 - 30.

26. Смирнова, ТА. Синтез и фармакологическая активность амидов 2-ариламино-5,6-триметилен- и 5,6-тетраметиленизоникотиновых кислот. / Т.А. Смирнова, М.В. Гаврилов, Л.П. Дровосекова, и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1999. - Т.ЗЗ, № 3. - С. 21 - 23.

27. Смирнова, Т.А. Синтез и фармакологическая активность изопро-пиламидов 2-ариламино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот / Т.А. Смирнова, М.В. Гаврилов, Ф.Я. Назметдинов и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1999. - Т.ЗЗ, № 4. - С. 23 - 24.

28. Украинец, И.В. 4-оксихинолоны-2. 41. Реакция гидразидов l-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-З-карбоновых кислот с этилортоформиатом. / И.В.

29. Украинец, Джарадат Нидаль Амин, И.В. Горлачева и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - № 2. - С. 207 -211.

30. Гизатуллина, Э.М. Аннелирование 1,2,3-триазольного кольца на основе а-гидразинозамещенных гетероциклов и их гидразонов (обзор) / Э.М. Гизатуллина, В.Г. Карцев // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 12. - С. 1587 - 1613.

31. Михалев, А.И. Синтез производных 3-К-1,2,4-триазоло4,3-а.хинолин-9-карбоновых кислот. / А.И. Михалев, М.И. Вахрин // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Тез. докл. Всерос. науч. конф. -Саратов, 1996.-С. 155.

32. Либерман, С.С. Противовоспалительные средства / С.С. Либерман, Л.Н. Яхонтов. М.: Медицина, 1973. - С. 31 - 93. - (Фармакология. Химиотерапевтические вещества: в 4 т.; Т. 4).

33. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. -15-й вып. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. М., 2006. - 1488 с.

34. Катрицкий, A.P. Физические методы в химии гетероциклических соединений / А.Р. Катрицкий, Л.С. Эфрос. М.: Химия, 1966. - С. 15-125.

35. Днепровский, А.С. Теоретические основы органической химии / А.С. Днепровский, Т.И. Темникова. М.: Химия, 1991. - 229 с.

36. Новиков, М.В. Синтез и свойства амидов цинхониновой кислоты / М.В. Новиков, А.И Михалев, М.И. Вахрин и др. // Молодежная наука Прикамья: Сб. науч. тр. областной науч.-практ. конф. Пермь, ПГТУ,2007.-Вып. 8.-С. 108-111.

37. Новиков, М.В. Синтез и противомикробная активность амидов 2-замещенных цинхониновых кислот / М.В. Новиков, А.И. Михалев, М.И. Вахрин и др. // Вестник ПГФА. Пермь, 2007. - № 2. - С. 75 - 77.

38. Гордон, А. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография / А. Гордон, Р. Форд М.: Мир, 1976. - С. 67 - 77.

39. Китаев, Ю.П. Химия гидразонов / Ю.П. Китаев. М.: Наука, 1977.-204с.

40. Новиков, М.В. Биологическая активность амидов 2-алкокси-цинхониновой кислоты / М.В. Новиков, А.И. Михалев, В.В. Новикова, JI.B. Аникина // Человек и лекарство: Тез. докл. XV Рос. нац. конгр., Москва, 14-18 апр. 2008 г.-М., 2008. С. 676.

41. Чукичев, Е.М. Противоспалительная активность сульфадимезина, сульфадиметоксина и сульфалена / Е.М. Чукичев // Тр. Пермского гос. мед. ин-та. Пермь, 1987. - С. 57 - 59.

42. Альтшулер, Г.Н. Равновесие обмена сульфаниламидов пиримиди-нового ряда на высокоосновных анионитах / Г.Н. Альтшулер, Е.А. Савельев // Хим.-фармацевт. журн. 1971. - Т.5, № 12. - С. 22 - 27.

43. Новиков, М.В. Противомикробная активность амидов цинхониновой кислоты / М.В. Новиков, А.И. Михалев, В.В. Новикова // Фармацияи общественное здоровье: Тез. докл. областной конф. Екатеринбург: УГМА, 2008. - С. 237.

44. Новиков, М.В. Синтез, свойства и превращения амидов (4-карбамоил-хинолил-2)циануксусной кислоты / М.В. Новиков, А.И. Михалев, М.Е. Коныпин и др. // Енамины в органическом синтезе: Материалы IV Всеросс. конф. Пермь: ИТХ УрО РАН, 2007. - С. 204 -206.

45. Новиков, М.В. Синтез, свойства и превращения амидов 2-замещенных цинхониновых кислот / М.В. Новиков, А.И. Михалев, М.Е. Коньшин и др. // Енамины в органическом синтезе: Материалы IV Всеросс. конф. Пермь: ИТХ УрО РАН, 2007. - С. 207 - 209.

46. Волосникова, Е.А. Синтез и противомикробная активность изопропиламидов 2-(р-илиденгидразино)цинхониновой кислоты / Е.А. Волосникова, М.В. Новиков, А.И. Михалев // Вестник ПГФА. -Пермь, 2008. № 4. - С. 126 - 128.

47. Долженко, А.В. Синтез, противомикробная и противовоспалительная активность 4-антипириламидов некоторых дикарбоновых кислот. / А.В. Долженко, Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, В.П. Котегов // Хим.-фармацевт. журн. 2003. - Т. 37, № 3. - С. 42 - 44.

48. Долженко, А.В. Синтез и антибактериальная активность некоторых амидов и ацилгидразидов янтарной кислоты. / А.В. Долженко, В.О. Козьминых, Н.В. Колотова // Хим.-фармацевт. журн. 2003. - Т. 37, №5.-С. 10-12.

49. Долженко, А.В. Синтез и гипогликемическая активность амидов и ацилгидразидов фталевой кислоты / А.В. Долженко, Н.В. Колотова,

50. В.О. Козьминых, В.П. Котегов // Хим.-фармацевт. журн. 2003. -Т. 37, № 1.-С. 21-23.

51. Некрасов, Д.Д. Биологическая активность 5- и 6-членных азагетеро-циклов и их синтез на основе 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (обзор). / Д.Д. Некрасов // Химия гетероцикл. соединений. 2001. -№ 3. - С. 291-304.

52. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 28. Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиоамидами и тиосеми-карбазидами. / Ю.С. Андрейчиков, Д.Д. Некрасов, И.В. Крылова,

53. B.И. Бачурина. // Химия гетероцикл. соединений. 1992. - № 11.1. C. 1461- 1464.

54. Янборисов, Т.Н. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-амино-3-11-1,2,4-(4Н)-триазолами и антимикробная активность продуктов реакций / Т.Н. Янборисов, Н.Н. Касимова, А.В. Милютин и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1995. - № 8. - С. 29 - 31.

55. Игидов, Н.М. Синтез 1,6-диарил-2,3-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов из производных 2,3-фурандионов / Н.М. Игидов, Е.Н. Козьминых, О.А. Софьина и др. // Химия гетероцикл. соединений. -1999.-№ 11.-С. 1466-1475.

56. Кольцова, С.В. Путь декарбонилирования 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона: расчеты ab initio / С.В Кольцова, В.П. Фешин // Журн. органической химии. 2001. - Т. 37. № 11. - С. 1689 - 1692.

57. Стейгер У. Изатовый ангидрид. III. Реакции с первичными и вторичными аминами. / J. Org. Chem. 1955. - 18, №10. - P. 1427-1439. РЖХим, 1955, №11.-11701.

58. Новиков, М.В. Синтез амидов 2-гидразиноцинхониновой кислоты и 1,2,4-триазоло4,3-а.хинолин-9-карбоновой кислоты / М.В. Новиков, А.И. Михалев, М.И. Вахрин // X Молодежная конф. по органической химии: [Тез. докл.]. Уфа, 2007. - С. 52.

59. Новиков, М.В. Биологическая активность амидов цинхониновых кислот / М.В. Новиков, А.И. Михалев, В.В. Новикова и др. // Фармация. 2008. - № 6. - С. 55 - 56.

60. ЮЗ.Шкляев, Ю.В. Получение биологически активных продуктов органического синтеза / Ю.В. Шкляев, Ю.П. Дормидонтов, Г.В. Батуева,

61. B.А. Демаков // Науч. труды Урал, отделения Академии наук СССР. -Пермь, 1988.-70 с.

62. Ю4.Кибардин, С.А. Тонкослойная хроматография в органической химии /

63. C.А. Кибардин, К.А. Макаров М.: Химия, 1978. - 124 с.

64. Ахрем, А.А. Тонкослойная хроматография / А.А. Ахрем, А.И. Кузнецова-М.: Наука, 1964. 175 с. Юб.Шталь, Э.М. Хроматография в тонких слоях / Э.М. Шталь - М.: Мир, 1965.-508 с.

65. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - Т. 41, № 4. -С. 497-502.

66. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ / Под. ред. акад. А.А. Летавета -Выпуск 13. М.: Медицина, 1973. - с. 47-51.

67. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин. — М., 1971. С. 100, 109- 117.

68. ГОСТ 12.1.007-76 Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности / Н.И. Буковский и др.. М.: Изд-во стандартов, 1976. - Т. 58. - С. 3.

69. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. 2-е изд. - Л.: Медгиз, 1963. -С. 81-106.

70. Winter, С.A. Carragenininduced oedema in an assay for antiinflammatory drugs / C.A. Winter, E.A. Risley, G.M. Nuss // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962. - Yol. 111. - P. 544-547.

71. Eddy, N.B. Studies of anastetics / N.B. Eddy, D. Leimbach // J. Pharm. and Exp. Ther. 1953. - 107. - P. 385 - 393.

72. Сюбаев, Р.Ф. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов / Р.Ф. Сюбаев, М.Д. Машковский, Г.Я. Шварц, В.И. Покрышкин // Хим.-фармацевт. журн. 1986. - Т. 20, № 1. - С. 33 - 39.

73. И6. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1. 11-е изд. - М.: Медицина, 1987.-334 с.

74. Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: «Ремедиум», 2000. - С. 264-273.

75. Падейская, Е.Н. Диоксидин новый антибактериальный препарат для лечения гнойной инфекции / Е.Н. Падейская, и др. // Хим.-фармацевт. журнал. - 1977 - Т. 11. - № 8. - С. 139 - 146.

76. Падейская, Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е.Н. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 5. - С. 55 - 56.

77. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. М.: Медицина, 1998. - 263 с.

78. Коломиец, Н.Э. Антигрибковые свойства хвощей флоры Сибири. / Н.Э. Коломиец, С.Е. Дмитрук, Г.И. Калинкина // Фармация. 2007. -№4-С. 36-38.

79. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск IX / Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. 9-е изд., перераб. и доп. - М., 2008.- 1000с.

80. Одегова, Т.Ф. Противомикробная активность продуктов органического синтеза: скрининг и разработка лекарственных форм нового препарата широкого спектра действия: Автореф. дис.докт. фармацевт, наук / Т.Ф. Одегова. Пермь, 2006. - 47с.