Синтез сульфонилхлоридов ряда бензола, тиофена, 1,2,4- и 1,3,4-диарилоксадиазолов и их производных на основе сульфокарбоновых кислот ароматического ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Агатьев Павел Александрович

• Агатьев Павел Александрович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Агатьев Павел Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Ароматические и гетероциклические сульфокислоты и их производные

1.1.1 Практически полезные свойства сульфаниламидов

1.1.2 Практически полезные свойства сульфопроизводных бензойных кислот

1.1.3 Методы синтеза ароматических сульфонилхлоридов 15 1.1.3.1 Сульфохлорирование бензойных кислот и их производных

1.2 Свойства, синтез и применение сульфонилхлоирдов и сульфаниламидов гетероциклического ряда

1.2.1 1-Бензтиофены, биологическая активность, практическое применение

1.2.2 Методы синтеза 1-бензтиофенов

1.2.3 Оксадиазолы, биологическая активность, практическое применение

1.2.4 Методы синтеза 2,5-диарил-1,2,4-оксадиазолов

1.2.5 Методы синтеза 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолов 36 ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез ароматических и гетероциклических цианоарилсульфонилхлоридов на

основе сульфонилхлоридов карбоновых кислот

2.2 Синтез сульфаниламидбензонитрилов и их свойства

2.2.1 Синтез 1-бензотиофенов на основе 2-галоген-1-бензонитрилов

2.2.2 Синтез 1,2,4-оксадиазолов на основе цианоарилсульфаниламидов

2.3 Синтез 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазолов, содержащих сульфонилхлоридную и сульфониламидную группу

2.4 Синтез 2,5-диарил-1,3,4-оксадиазолов, содержащих сульфонилхлоридную и сульфониламидную группу

2.5 Возможное использование полученных соединений в синтезе гербицидов

2.6 Испытание на биологическую активность 99 ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные соединения

3.2 Методы проведения экспериментов

3.2.1 Синтез 3-карбамоил-1-сульфонилхлоридов

3.2.1.1 Сульфохлорирование бензамидов

3.2.1.2 Переамидирование 3-сульфамоилбензойных кислот

3.2.2 Синтез цианоарилсульфонилхлоридов

3.2.3 Синтез цианоарилсульфаниламидов

3.2.4 Метод получения эфиров карбоновых кислот

3.2.5 Сульфохлорирование эфиров арилкарбоновых кислот

3.2.6 Синтез сульфаниламидов

3.2.7 Синтез бензтиофенов из 4-хлор-3-цианобензол-1-сульфониламидов

3.2.8 Получение N-гидроксибензамидинов из 3-цианобензол-1-сульфониламидов

3.2.9 Ацилирование N-гидроксибензамидина дихлорангидридами сульфокарбоновых

кислот

3.2.10 Синтез 1,2,4-оксадиазолов, содержащих сульфонилхлоридный фрагмент

3.2.11 Ацилирование бензгидразидов дихлорангидридами сульфокарбоновых кислот

3.2.12 Синтез 1,3,4-оксадиазолов

3.2.13 Синтез 1,3,4-оксадиазолов, содержащих сульфонилхлоридный фрагмент

3.3 Методы анализа соединений

3.3.1 Метод тонкослойной хроматографии

3.3.2 ИК-спектроскопия

3.3.3 Метод спектроскопии ЯМР 1Н

3.3.4 Метод масс-спектроскопии

3.4 Идентификация полученных соединений 107 Экспериментальные данные к главе 2.1 107 Экспериментальные данные к главе 2.2 111 Экспериментальные данные к главе 2.3 113 Экспериментальные данные к главе 2.4 116 Экспериментальные данные к главе 2.5 118 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 121 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 122 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез сульфонилхлоридов ряда бензола, тиофена, 1,2,4- и 1,3,4-диарилоксадиазолов и их производных на основе сульфокарбоновых кислот ароматического ряда»

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день значительную долю в органическом синтезе, помимо традиционных крупнотоннажных продуктов, занимают сложные органические соединения серы, используемые в сельскохозяйственной, фармакологической, полимерной и других отраслях промышленности. Известные методы синтеза таких соединений зачастую имеют большое число стадий, сопровождаются образованием отходов, вызванных низкой селективностью протекания реакций. При этом условия проведения реакций зачастую труднореализуемы, из-за чего себестоимость получаемых продуктов может возрастать многократно от стадии к стадии.

В настоящее время одним из востребованных классов органических соединений являются биологически активные серосодержащие соединения, в частности сульфониламиды, прекурсорами для которых являются сульфонилхлориды. К широкоизвестным сульфониламидам относятся стрептоцид, гербицидные препараты класса сульфонилмочевин (метсульфурон-метил, тифенсульфурон-метил), лекарственные препараты диуретического (фуросемид, клопамид) и нейролептического (тиаприд, сультоприд) действия, подсластитель сахарин, и целый ряд других препаратов. Продолжаются дальнейшие поиски с целью модификации известных соединений для усиления имеющихся, а также для получения новых, ранее неизвестных свойств.

Степень разработанности темы

Анализ публикаций последних лет показывает, что существует большое количество методов синтеза сульфонилхлоридов. Очевидно, что предпочтительными являются методы прямого введения сульфонилхлоридной группы: сульфохлорирование хлорсульфоновой кислотой, и сульфирование с последующим хлорированием сульфокислот, в результате которых получаются наиболее дешевые и доступные продукты. Доступность сульфонилхлоридов уже привела к их широкому использованию в различных отраслях медицины, сельского хозяйства, полимерной химии.

Среди сульфонилхлоридов имеются и такие соединения, которые нельзя получить прямыми методами синтеза, но они также обладают полезными свойствами, и их получают косвенными методами, несмотря на значительно большие трудности синтеза. В качестве примера можно привести производные пара-карбоксибензол сульфонилхлорида (лекарственный препарат этамид) и орто-карбоксисульфобензойных кислот (сахарин и целый ряд его производных -лекарственные средства, пестициды и др.).

В свете вышеизложенного разработка новых методов синтеза ароматических и гетероциклических структур, содержащих сульфонилхлоридный а так же сульфониламидный фрагмент, является актуальной проблемой.

Цель и задачи диссертационного исследования: разработка селективных методов синтеза с малым числом стадий сложнофункциональных сульфонилхлоридов ряда бензола, тиофена, 1,2,4- и 1,3,4-диарилоксадиазолов и их производных на основе сульфокарбоновых кислот ароматического ряда.

В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:

• Выявить общие и специфические направления синтеза сульфонилхлоридов ряда бензола, тиофена, 1,2,4- и 1,3,4-диарилоксадиазолов на основе 2, 3, 4-сульфокарбоновых кислот ароматического ряда;

• Установить перспективные направления, приводящие к синтезу оригинальных сульфосодержащих ароматических и гетероциклических структур, и оптимизировать условия их получения;

• Выявить синтетические возможности полученных веществ и исследовать особенности их строения физико-химическими методами.

Научная новизна

- впервые изучена возможность получения нитрилов арильного ряда, содержащих сульфонилхлоридный франмент, с помощью реакции дегидратации соответствующих хлорсульфонилкарбамидов хлороскисью фосфора;

- на основе полученных нитрилов синтезированы сульфониламидные производные гетероциклических соединений ряда тиофена и 1,2,4-диарилоксадиазолов;

- показана возможность селективного ацилирования бензгидразида и производных N гидроксибензамидина дихлорангидридами сульфобензойных и тиофенкарбоновых кислот по хлоркарбонильной группе с сохранением сульфонилхлоридной группы;

- на основе продуктов ацилирования бензгидразида и производных N гидроксибензамидина дихлорангидридами сульфокарбоновых кислот получен ряд известных и новых диарил-1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, содержащих сульфонилхлоридный и сульфаниламидный фрагмент;

- изучена возможность сульфохлорирования 3-метоксибензойной кислоты. Обнаружен факт селективного образования циклического ангидрида - производного 5-метокси-2-сульфобензойной кислоты. Показана возможность селективного сульфохлорирования метилового эфира 3-метоксибензойной кислоты с образованием метил-2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата.

Теоретическая и практическая значимость работы

- разработан ряд новых эффективных методов синтеза арилонитрилов, содержащих сульфонилхлоридный фрагмент, на базе сульфокарбоновых кислот ароматического ряда,

которые обеспечивают высокий выход (75-90 %) и чистоту целевых продуктов. На их основе синтезированы гетероциклические соединения ряда тиофена, 1,2,4-диарилоксадиазола с выходами до 95 %;

- разработаны методы селективного получения сульфонилхлоридов ряда 1,2,4- и 1,3,4-диарилоксадиазолов;

- разработан метод селективного получения метил-2-(хлорсульфонил)-5-метоксибензоата - прекурсора для синтеза высокоэффективных гербицидных препаратов;

- установлено, что ряд синтезированных соединений проявил активность при ингибировании в субмикромолярных концентрациях ферментов МАО-А и МАО-Б человека.

Методология и методы исследования

Для определения строения синтезированных в работе соединений использовались современные физико-химические методы исследования: спектроскопия ИК, УФ, ЯМР 1Н, 13С{1Н}, масс-спектрометрия.

Положения, выносимые на защиту

- закономерности взаимодействия ароматических карбоамидов, содержащих сульфонилхлоридный фрагмент, с дегидратирующими агентами;

- новые методы синтеза цианоарилсульфонилхлоридов;

- закономерности ацилирования К-гидроксибензамидина и бензгидразида дихлорангидридами сульфокарбоновых кислот;

- новые методы синтеза 1,2,4- и 1,3,4-диарилоксадиазолов, содержащих сульфонилхлоридный фрагмент.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования обеспечена тщательностью проведения эксперимента и применением современных физико-химических методов исследования.

В работе использованы современные методы органического синтеза. Строение, состав и индивидуальность синтезированных соединений однозначно подтверждены с помощью комплекса современных высокоточных инструментальных методов анализа (спектроскопия ЯМР 1Н, 13С, масс-спектромерия (электронный удар, электроспрей), ИК спектроскопия. В настоящей работе использованы возможности ЦКП «Передовые методы диагностики в химии» СПбГТИ(ТУ) и ЦКП ИОХ РАН, Института проблем хемогеномики ЯГПУ им. К.Д. Ушинского. Все методы адекватны поставленной цели и сформулированным задачам. Сформулированные в работе выводы носят обобщающий характер, научно обоснованы, вытекают из результатов эксперимента и находятся в соответствии с современными научными представлениями.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на 67-й (Ярославль 2014) и 68-й (Ярославль 2015) Всероссийских научно-технических конференциях студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием.

По результатам работы опубликованы двое тезисов докладов, опубликованы шесть статей в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций, «Известия Вузов. Химия и химическая технология, 2013 №6», «Научно-технический вестник Поволжья, 2013 № 6», «Журнал органической химии, 2015 № 7», «Известия Вузов. Химия и химическая технология, 2015 №10». По результатам исследований получен патент РФ № 2553258.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Ароматические и гетероциклические сульфокислоты и их производные

1.1.1 Практически полезные свойства сульфаниламидов

Серосодержащие органические соединения давно находят широкое применение в различных направлениях химии и химической технологии. Лекарственные препараты, пестициды, гербициды, поверхностно активные вещества, полимеры. Таков краткий список областей их применения.

Одним из важных производств в фармацевтике является получение сульфаниламидных препаратов. К ним относятся органические соединения, имеющие в своем составе характерную группу -802КК1Я2 (где Ш и Я2 - водород или разнообразные органические радикалы). Наиболее яркими и значимыми представителями этой группы соединений являются различные амиды сульфаниловой кислоты (иора-аминобензолсульфокислоты), при чем один из атомов аминогруппы в бензольном ядре так же, зачастую, замещен различными радикалами. Препараты этой группы приобрели в медицине огромное значение как противомикробные лекарственные средства. Их применяют при лечении ряда заболеваний, вызываемых возбудителями гнойных инфекций, эпидемического менингита, пневмонии, сибирской язвы, дифтерии, дизентерии и других заболеваний [1, 2].

Наиболее известными и востребованными сульфаниламидными препаратами на сегодняшний день являются стрептоцид 1.1, уросульфан 1.2, сульгин 1.3, норсульфазол 1.4, этазол 1.5, сульфадимезин 1.6 (Рисунок 1.1). Все они обладают противомикробной активностью [1].

N11

КН2

1.1

1.2

1.3

Н2к

1.4

1.5

1.6

Рисунок 1.1 - Наиболее известные антибактериальные препараты сульфаниламидной группы

Заместитель, находящийся в сульфамидной группе, отвечает за специфичность воздействия на различные виды микроорганизмов, длительность действия, избирательность проникновения в различные органы животного или человека и другие свойства [ 1, 2].

Первые пероральные сахаропонижающие препараты были созданы на основе производных сульфокислот и содержат сульфониламидную группу. В медицине применяются такие противодиабетические препараты, как бутамид (Рисунок 1.2), хлорпропамид, карбутамид, глибенкамид, являющиеся производными сульфонилмочевины [2-5].

О

Н3С—^ >—802КН-С-№1-С4Н9 1.7

Рисунок 1.2 - Сахаропонижающий препарат бутамид

Всестороннее изучение антимикробных сульфамидных препаратов показало, что они оказывают тормозящее влияние на различные ферменты, в частности, стрептоцид сильно угнетает активность угольной ангидразы, вследствие чего усиливается мочегонное действие. Это наблюдение привело к созданию большой группы сульфамидных препаратов, обладающих диуретическим влиянием на организм человека.

Дальнейшие модификации стрептоцида, направленные в том числе на изменения строения арильного фрагмента молекулы, значительно расширили круг действия сульфаниламидных препаратов на организм человека. Одни из таких соединений - производные сульфобензойных кислот, содержащие сульфаниламидный фрагмент, сейчас известны как диуретические препараты и препараты с иными видами активности.

1.1.2 Практически полезные свойства сульфопроизводных бензойных кислот

Большинство нашедших применение в медицине производных сульфобензойных кислот являются производными 3-сульфобензойной кислоты. Они проявляют широкий спектр биологической активности. Например, к ним относятся хорошо известные диуретические препараты: клопамид 1.8, ксипамид 1.9, буметанид 1.10, индапимид 1.11, фуросемид 1.12 и другие (Рисунок 1.3) [1,2,6].

Все указанные препараты, кроме буметанида - производные 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты. Сама эта кислота также является диуретиком [1].

Н21Ч028

Н2Ж>28

С1Ч\ /^ссжн-^>

соон

С1 1.8

1.9

1.10

С1— Н21Ч028

С1—^ ^-соон Н2>Ю28

1.11

1.12

Рисунок 1.3 - Диуретические препараты из группы сульфаниламидов

Целый ряд нейролептических препаратов, обладающих действием на центральную нервную систему и сочетающих антипсихотическую активность с антидепрессивной, анальгетической и другими видами активности, являются производными 3 -сульфобензойной кислоты. К таким препаратам относятся сульпирид 1.13, тиапирид 1.14, сультоприд 1.15, амисульпирид 1.16 и другие (Рисунок 1.4) [1, 7-9].

С2Н5

с2н5

с2н5

/=< ^ /Ч *

1.13 1.14

с2н5 с2н5

N ^

ССЖНСН2^] ссшнсн2^

Н3С028Н^К0СН3 Н3С028НГ^КОСН3

Н2К

1.15 1.16

Рисунок 1.4 - Нейролептические препараты из группы сульфаниламидов

По своему строению к препаратам группы сульпирида очень близки соединения 1.17, 1.18 и 1.19 (Рисунок 1.5). При этом они обладают совершенно разными фармакологическими свойствами и могут найти применение в различных областях медицины. В патенте [10] заявляется возможность применения #-(1-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-метил

сульфамоилбензамида 1.17 при лечении расстройств мочевыделительной системы. #-(1-аллил-2-пирролидилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоил бензамид 1.18 и его соли используются для лечения психонервновегетативного синдрома при естественной или хирургической менопаузе [11].

С2Н5

I

N..

ССЖНСН2-<^ Н3СНЖ)28—^ ^-ОСН3

осн3

1.17

С(ЖНСН2-<^] Н3СНЫ028—^ ^>-ОСН3

осн.

СН2СН - СН2 N..

1.18

СН2СН — СН2 С(ЖНСН2-<^ 1

Н3СНЖ>28—

Н2К ОСН3 1.19

Рисунок 1.5 - Лекарственные препараты из группы сульфаниламидов

#-(1-Аллил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензамид 1.19 и его соли находят применение для ингибирования агрегации тромбоцитов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Столь различные фармокологические свойства соединений, формально относящихся к одному классу, говорят о большом потенциале этого класса соединений и значительном влиянии их строения на вид проявляемой биологической активности.

В сельском хозяйстве в качестве пестицидов, гербицидов, фунгицидов, антидотов и других препаратов производные сульфокислот так же нашли применение.

Например, соединения 1.20 (Рисунок 1.6) обладают гербицидной активностью [12-17]:

Яз^^^О^Н-С-КН-^ X

1.20

Рисунок 1.6 - Общая формула промышленных гербицидных препаратов ряда сульфомочевин

где Х = СН, N R = СНз, C2H5; Ш = С1, OCHз; R2 = СНз, OCHз; Rз = Н, С1, CFз.

Эффективность этих соединений такова, что гербицидный эффект достигается уже при внесении 8-10 грамм сухого вещества на гектар посевов.

Важно отметить, что в представленных гербицидах 20 роль ароматического кольца может выполнять тиофен [18], при этом характер биологической активности сульфонилмочевин сохраняется.

Кроме того, сами по себе сульфокарбоновые кислоты ряда тиофена обладают целым рядом полезных свойств. Способы их получения в целом схожи с таковыми для сульфобензойных кислот, однако имеются некоторые существенные различия.Из приведенной выше информации явно следует, что сульфаниламидная группа имеет явно выраженные фармакофорные свойства и играет ключевую роль в определении свойств соединений. Это делает ее присутствие в биологически активных веществах весьма желанным.

Дальнейшие попытки поиска новых соединений, обладающих полезными свойствами, в настоящий момент в значительной степени сводятся к введению новых заместителей в молекулы известных сульфониламидов.

В рассмотренных ранее соединениях 1.8-1.19 эту роль выполнила карбоамидная группа, формально родственная сульфониламидной по строению.

Ее замена в биологически активных соединениях на нитрильную группу приводит к появлению новых полезных, ранее нехарактерных для молекулы фармакологических свойств [19].

Сульфаниламидная и цианогруппа часто встречаются вместе в соединениях, проявляющих фармакологическую активность. Наибольшее распространение среди таких соединений получили производные 3-цианобензолсульфониламида 1.22, получить которые можно в том числе в результате взаимодействия соответствующих аминов с 3-цианобензолсульфонилхлоридом 1.21 (Схема 1.1).

1.21

1.22

Схема 1.1 - Реакция синтеза сульфаниламидов из 3-цианобензолсульфонилхлорида

Получение самого 3-цианобензолсульфонилхлорида 1.21, не смотря на кажущуюся простоту строения, является достаточно сложным процессом, включающим стадию сульфохлорирования солей диазония либо оксихлорирование меркаптанов. Цена на него и

некоторые его аналоги, согласно коммерческим каталогам, может составлять до 100 $ за один грамм.

Хорошим примером соединений 1.22, сочетающих в молекуле нитрильный и сульфанидамидный фрагменты и проявляющих лекарственные свойства, является 3-циано-Ы-(3-циано-4-метил-Ш-индол-7-ил) бензолсульфониламид 1.23 (Рисунок 1.7), известный как агент E7200. Он обладает ярко выраженной противоопухолевой активностью, действие связано с ингибированием процесса ангиогенеза, что неоднократно обсуждалось в литературе [21 -26].

Рисунок 1.7 - Структурная формула препарата агент E7200

Еще один ряд соединений 1.24 схожего строения (Рисунок 1.8), проявляющий противоопухолевую активность, приводится в источниках [27,28]. Эти соединения так же включают 3-цианобензолсульфониламидный и гетероциклический фрагменты.

Рисунок 1.8 - Обобщенная структурная формула противопухолевых препаратов ряда

цианосульфонилбензамидов

где Rl = галоген, алкил (^^6), алкокси (^^6); R2 = alk (^^6).

Другой класс сульфаниламидов схожего строения 1.25 (Рисунок 1.9), проявляющий противоопухолевую активность, так же может быть синтезирован на основе 3-цианобензолсульфонилхлорида [29].

С1

1.25

N0

Рисунок 1.8 - Обобщенная структурная формула противопухолевых препаратов ряда

сульфониламидов, содержащих -CN

где Rl, R2 = H, Шэ.

Цианосульфонилбензамиды находят применение так же в сельскохозяйственной промышленности. Производные цианосульфанилбензамидов способны проявлять гербицидную активность. В источнике [30] приводятся данные о таких соединениях 1.26 (Рисунок 1.10), обладающих ярко выраженной гербицидной активностью.

Очень наглядно продемонстрировано влияние наличия нитрильной группы в структуре соединения на его активность на примере работ, изучающих ингибиторы шимазы человеческого сердца 1.27 (схема 1.11), которые применяют в лечении сердечно-сосудистых заболеваний [31,

сн

1.26

Рисунок 1.10 - Гербицидные препараты ряда сульфониламидов

32].

1.27

Рисунок 1.11 - Игибитор шимазы человеческого сердца

Среди соединений подобного строения, приведенных в статье [31], продукты, содержащие нитрильную группу в своей структуре, проявляют на порядок большую активность, чем аналоги, замещенные алкильной группой, галогеном, алкоксильной или нитро группой.

Стоит отметить, что соединения, содержащие нитрильную группу не только проявляют фармакологическую активность, но и сами являются ценными реагентами для различных областей органического синтеза.

Наличие активной в реакциях нуклеофильного присоединения цианогруппы позволяет использовать соединения, содержащие ее, в качестве прекурсоров для большого количества классов органических соединений, проявляющих разнообразную биологическую активность, перечислять которые в рамках одной работы нецелесообразно [33].

Не смотря на хорошую реакционную способность и высокую биологическую активность нитрильной группы и нитрилов сульфокислот в частности, публикаций, в которых раскрыты биологически активные соединения, содержащие и нитрильную и сульфаниламидные группы, не так много, в отличие от тех же производных сульфобензойных кислот.

Очевидно, что высокая стоимость самих бензонитрилов, содержащих сульфогруппу (в среднем от 100 долларов США за грамм соединения), и, очевидно, сложность их синтеза, заметно осложняют исследование данного класса соединений. При этом ассортимент цианоарилов, содержащих сульфонилхлоридный фрагмент, невелик.

Основываясь на приведенных фактах, была поставлена первоочередная цель данной работы - подробно разобраться в причинах бедности ассортимента такого полезного класса соединений и сделать их доступнее, разработав удобный и дешевый метод их получения.

На сегодняшний день существует несколько различных методов синтеза сульфопроизводных ароматических и гетероциклических соединений, в основе которых так или иначе лежит процесс сульфирования.

Самым первым и наиболее известным методом сульфирования является прямое сульфирование ароматических соединений концентрированной серной кислотой или олеумом [34], что показано на примере сульфирования бензола серным ангидридом (Схема 1.2).

1.1.3 Методы синтеза ароматических сульфонилхлоридов

©

+ Н

©

Схема 1.2 - Реакция сульфирования бензола молекулой серного ангидрида

Традиционно считается, что в роли сульфирующего агента в данной реакции выступают НзБ04+, НБ0з+, серный ангидрид (БОз).

Продукты реакции сульфирования (сульфокислоты) не обладают значительной ценностью и чаще всего в синтезах используют их производное - сульфонилхлориды, получаемые либо хлорированием сульфокислот с помощью таких хлорирующих агентов, как РСЬ, Р0С1з, БОСЬ и т.д. (Схема 1.3), либо прямым синтезом с помощью хлорсульфоновой кислоты (схема 1.4) [35, 36].

И2804 РС15 ЛгИ < * Лг80зИ ^-* Лг802С1

НО - Р0С13

Схема 1.3 - Двухстадийный метод синтеза сульфонилхлоридов

80 °с

+ НС1803 -^ Г^Г + НС1

803Н 80 оС ^^ЯС^СЛ

+ НС1803 -Н I + Н2804

Схема 1.4 - Реакция сульфохлорирования бензола хлорсульфоновой кислотой

Выбор агента в каждом частном случае зависит от сульфируемого вещества и от числа вводимых сульфогрупп. При применении фтор- и хлорсульфоновой кислот образовавшаяся сперва сульфокислота может быть превращена избытком сульфирующего агента в сульфогалогениды [35].

Как видно из уравнений реакциий 1.3 и 1.4, на каждый моль ароматического соединения должно приходится минимум 2 моля хлорсульфоновой кислоты. При сульфировании наиболее реакционноспособных соединений хлорсульфоновая кислота берется в избытке, дабы подавить побочную реакцию образования диарилсульфонов [37].

Для реакции сульфирования, являющейся реакцей электрофильного замещения в ароматическом ядре, характерным недостатком является образование трудноразделимых смесей изомеров в случае несогласованного влияния заместителей или гетероатомов в ароматическом ядре. Данный факт усложняет синтез целевых соединений или даже делает его невозможным из-

за необходимости разделения смеси продуктов [36]. Поэтому поиск методов селективного синтеза сульфокислот и их производных является актуальной и зачастую нетривиальной задачей.

1.1.3.1 Сульфохлорирование бензойных кислот и их производных

Сульфохлорирование бензойных кислот протекает по механизму ароматического электрофильного замещения [34-36], при этом замещение, преимущественно, направлено в 3-положение по отношению к карбоксильной группе - заместителю второго рода [34]. Даже в присутствии других сильных ориентантов не удается нивелировать направляющую способность карбоксильной группы, что, в случае несогласованного влияния заместителей, приводит к образованию смеси изомеров [34, 35].

Производные карбоновых кислот, такие как амиды и эфиры, в случае высокой реакционной способности исходного соединения (и как следствие низкой температуры протекания сульфирования) легко сульфохлорируются преимущественно в 3-положение [34, 35]. Однако для сульфохлорирования нереакционноспособных бензойных кислот и их производных требует повышении температуры (100 °С и более). При таких температурах происходит разрушение амидных и эфирных групп [34]. Аналогичная картина наблюдается для нитрилов, которые менее стойки к действию сульфирующих агентов, чем амиды и эфиры бензойных кислот. Они подвергаются различным необратимым превращениям в среде сильных минеральных кислот, к которым в полной мере относится и хлорсульфоновая кислота, особенно при температуре порядка 100 °С и выше [34, 37].

Тот факт, что хлорсульфонилбензонитрилы невозможно получить наиболее простым методом - прямым сульфохлорированием - объясняет их высокую рыночную стоимость, так как другие известные методы синтеза гораздо более сложны и ресурсоемки.

Существуют методы сульфохлорирования, в которых не задействован механизм ароматического электрофильного замещения (БбАг), характерный для рассмотренных ранее сульфирующих агентов, что исключает образование сразу нескольких изомеров.

Такие методы применяют в том числе для синтеза бензонитрилов 1.29, содержащих сульфонилхлоридный фрагмент.

Довольно распространенным методом является введение сульфонилхлоридной группы через предварительный синтез диазониевого соединения (Схема 1.5) [38, 39].

ун2 К2С1 802С1

КаК02 ^ СиС12,802

НС1/СН3С00Н Ч^ СН3СООН 1.28 1.29 1.30

Схема 1.5 - Введение сульфонилхлоридной группы через стадию синтеза диазониевой соли

где Я = СК N02, С1, Б, СИэ, ОСИэ, СБэ, 0СБ3.

Метод заключается в прямом сульфохлорировании солей диазония 1.29, получаемых из анилинов 1.28, что позволяет селективно ввести сульфонилхлоридную группу в ароматическое ядро. В этом методе ионы диазония получают воздействием на анилины раствором NN02 в концентрированной соляной или уксусной кислотах. Далее сильнокислый раствор, представляющий из себя эмульсию, приливают к насыщенному раствору Б02 в уксусной кислоте, в которой так же содержится (0,2-0,4) % мол. СиСЬ, выступающего в качестве катализатора [39].

Для синтеза цианобензолсульфонилхлоридов 1.33 по приведенному методу в качестве прекурсоров используют анилины 1.31, уже содержащие в своей структуре цианогруппу (Схема 1.6).

НС1/СН3СООН ^ СН3СООН

1.31 1.32 1.33

Схема 1.6 - Синтез цианлобензолсульфонилхлорида через диазониевую соль

Схема данного метода синтеза двухстадийна, требует регенерации катализатора. Кроме того синтез исходных анилинов так же не является простым [17, 36], что удорожает производство.

Для синтеза хлорсульфонилбензонитрилов так же формально пригоден широко используемый способом получения сульфонилхлоридов 1.35 - взаимодействие молекулярного хлора с соединениями 1.34 (Схема 1.7), уже содержащими серу (меркаптанами, сульфидами, дисульфидами, сульфоксидами или другими предшественниками сульфонилхлоридов), растворенными в кислых водных растворах. Этот процесс окисления газообразным хлором или

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агатьев Павел Александрович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. / М.Д. Машковский. - М.: ООО Издательство Новая Волна, 2005. - 1200 с.

2. American Society of Health-System Pharmacists [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www.ashp.org.

3. Ballagi-Pordany, G. Divergent cardiac effects of the first and second generation hypoglycemic sulfonylurea compounds / Gyorgy Ballagi-Pordany et al. // Diabetes Research and Clinical Practice. - 1990. - № 8(2). - С. 109-114.

4. Balsells, M. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis / Montserrat Balsells et al. // BMJ. - 2015. - № 350.

5. Kunte, H. Sulfonylureas Improve Outcome in Patients With Type 2 Diabetes and Acute Ischemic Stroke / Hagen Kunte et al. // Stroke. - 2007. - № 38. - С. 2526-2530.

6. Shankaran, S. Mineral excretion following furosemide compared with bumetanide therapy in premature infants / Seetha Shankaran et al. // Pediatric Nephrology. - 1995, № 9(2). -С. 159-162.

7. Wang, J. Sulpiride augmentation for schizophrenia / J. Wang et al. // Cochrane Database Systematic Reviews. - 2010. - № 1.

8. Martinotti, G. Pregabalin, tiapride and lorazepam in alcohol withdrawal syndrome: a multi-centre, randomized, single-blind comparison trial / Giovanni Martinotti et al. // Society for the study of addiction. - 2010. - № 105(2). - С. 288-299.

9. Hartter, S. How Does the Benzamide Antipsychotic Amisulpride get into the Brain? - An In Vitro Approach Comparing Amisulpride with Clozapine / Sebastian Hartter et al. // Neuropsychopharmacology. - 2003. - № 28. - С. 1916-1922.

10. Пат. 2438650 (B1) Франция, МПК7 A61K31/40; A61P13/02; A61P15/00; C07D207/09. Способ получения№(1 -метилпирролидинил-2-метил)-2,3 -диметокси-5-метилсуль-фамоил-бензамида и его производных, применяемы для лечения мочевых путей / Мишель Леон Томине, Жак Перро; заявитель и патентообладатель Societe D'Etudes Scientifiques et Industrielles de L'lle-de-France, 46 boulevard de Latour-Maubourg, 75 Paris 7; опубл. 9.05.80.

11. Пат. 4499019 США, МПК7 А 61 К 31/40, 514/428. №(1-Аллил-2-пирролидиметил)-2,3-диметокси-5-сульфомоилбензамид, его производные и применение при гиперемии, вызванной естественной или хирургической менопаузой / заявитель и

патентообладатель Societe D'Etudes Scientifiques et Industrielles de L'lle-de-France, 46 boulevard de Latour-Maubourg, 75 Paris 7; опубл. 12.02.85.

12. Мельников, Н.Н. Химия и технология пестицидов. / Н.Н Мельников - М.: Химия, 1974 - 765 с.

13. Thomas, B.R. Sulfonylurea herbicides as inhibitors of amino acid biosynthesis in plants / Thomas B. Ray // Trends in Biochemical Sciences/ - 1986. - № 11(4). - С. 180-183.

14. Duggleby, R.G. Structure and mechanism of inhibition of plant acetohydroxyacid synthase / R.G. Duggleby, J.A. McCourt, L.W. Guddat // Plant Physiology and Biochemistry. -2008. - № 46(3). - С. 309-324.

15. Wang, J.G. Crystal structures of two novel sulfonylurea herbicides in complex with Arabidopsis thaliana acetohydroxyacid synthase / J.G. Wang et al. // The FEBS Journal. - 2009. -№ 276(5). - С. 1282-1290.

16. Boldt, T.S. Different toxic effects of the sulfonylurea herbicides metsulfuron methyl, chlorsulfuron and thifensulfuron methyl on fluorescent pseudomonads isolated from an agricultural soil / Tina S. Boldt, Carsten S. Jacobsen // FEMS Microbiology Letters. - 1998. - № 161(1). - С. 29-35.

17. Краткая химическая энциклопедия Т. 1-5 / под. ред. И.Л. Кнунянца, М.: «Советская энциклопедия», 1961-1967.

18. Пат. 6121204 США, МПК7 C07D 249/12. Herbicidal or fungicidal sulphonylaminocarbonyltriazolinones with halogenated alk(en)oxy substituents / Klaus-HelmutMuller (Dusseldorf), RolfKristen (Monheim), ErnstRudolfF. Gesing (Erkrath-Hochland) / заявитель и патентообладатель Bayer Aktienege sell scraft (Levercusen, Germany). - № 08/894,931. Заявлено 01.03.1996; Опубл. 12.09.1996.

19. Fleming, F.F. Nitrile-Containing Pharmaceuticals: Efficacious Roles of the Nitrile Pharmacophore / Fraser F. Fleming et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - № 53(22). - С. 7902-7917.

20. Sigma Aldrich [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.sigmaaldrich.com/russian-federation.html.

21. Funahashi, Y. Sulfonamide derivative, E7820, is a unique angiogenesis inhibitor suppressing an expression of integrin alpha2 subunit on endothelium / Y. Funahashi et al. // Cancer Research. - 2002. - № 62. - С. 6116- 6123.

22. Chuk, M.K. Enrolling Adolescents in Disease/Target-Appropriate Adult Oncology Clinical Trials of Investigational Agents / Meredith K. Chuk et al. // Clinical Canser Research. -2016. - № 23(1). - С. 1-4.

23. Пат. 7754894 (B2) США. МПК A61K31/405; C07D209/10; C07D209/42. Crystallin sulfonamide-containing indole compound and process for preparing the same / Takahashi Keiko (JP), Hayashi Kenji (JP) / заявитель и патентообладатель Eisai Co., Ltd. -опубл. 12.04.07.

24. Mita, M. Pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of E7820-an oral sulfonamide with novel, alpha-2 integrin mediated antiangiogenic properties: results of a phase I study / M. Mita et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - № 23. - С. 3082 -3088.

25. Cross, M.J. FGF and VEGF function in angiogenesis: signalling pathways, biological responses and therapeutic inhibition / M.J. Cross, L. Claesson-Welsh // Trends in Pharmacological Sciences. - 2001. - № 22(4). - С. 201-207.

26. Mita, A.C. Phase I and Pharmacokinetic Study of Pemetrexed Administered Every 3 Weeks to Advanced Cancer Patients With Normal and Impaired Renal Function / Alain C. Mita et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - № 24. - С. 552-562.

27. Пат. 4542783 (B2) Япония. МПК A61K31/403; A61K31/404; A61K31/427; A61K31/47; A61K31/502; A61K31/517; A61K45/06; A61P35/00; A61P43/00. Antitumor agent comprising of sulfonamide-containing heterocyclic compound with an angiogenesis inhibitor / Wakabayashi Toshiaki (JP), Ono Naoto (JP) / заявитель и патентообладатель Eisai Co., Ltd. -опубл. 02.06.05.

28. Пат. 103788071 Китай. МПК7 C 07 D 401/04. N-(5-(quinolyl-6-yl)pyridyl-3-yl)benzsulfamide derivatives, and preparation method and treatment use thereof / Hang Jinsong (CN), Lyu Jiaguo (CN) / заявитель и патентообладатель Univ. PLA 2nd Military Medical. -опубл. 14.05.2014.

29. Brzozowski, Z. Synthesis, antitumor and anti-HIV activities of benzodithiazine-dioxides / Z. Brzozowski, F. S^czewski // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2006. - № 14(9). - С. 2985-2993.

30. Пат. H0153872 (B2) Япония. МПК A01N41/06; C07C301/00; C07C311/51; C07C67/00. N-propargyl-N-(2-trifluoromethylbenzoyl)-3-substituted benzenesulfonamide and selective herbicide containing the same as an active ingredient / Tunemoto D. et al. / заявитель и патентообладатель Sagami Chem. Res. (Japan), Central Glass Co., Ltd (Japan). - Заявлено 23.06.1986.

31. Niwata, S. Substituted 3-(Phenylsulfonyl)-1-phenylimidazolidine-2,4-dione Derivatives as Novel Nonpeptide Inhibitors of Human Heart Chymase / S. Niwata et al. // Journal of Medical Chemistry. - 1997. - № 40(14). - С. 2156-2163.

32. Пат. 0795548 Европа. МПК7 C 07 D 239/96, A 61 K 31/505. Quinazoline derivatives and use thereof / M. Harukazu, O. Akiko / заявитель и патентообладатель SUNTORY LIMITED. - Заявлено 27.09.1996; Опубл. 03.07.2002.

33. Зильберман, Е.Н. Реакции нитрилов / Е.Н. Зильберман. - М.: Химия. - 1972. - 448 с.

34. Джильберт, Э.Е. Сульфирование органических соединений. Пер. с англ.; ред. А.И. Герменовича. - М.: Химия, 1969. - 416 с.

35. Сьютер, Ч. Химия органических соединений серы : в 3 т. Пер. в англ. М.С. Рокицкой; под ред. Н.Н. Мельникова. - М.: Изд. Иностр. Лит., 1951. - 3 т.

36. Реутов, О.А. Органическая химия / О.А. Реутов, А.Л. Кури, К.П. Бутин. - М. : Бином. Лаборатория знаний, 2004. - 544 с.

37. Альфонсов, В.А. Получение и свойства органических соединений серы. / В.А. Альфонсов [и др.]; под ред. Л.И. Беленького. - М. :Химия, 1998. - 560 с.

38. Michael, B.S. March's Advanced Organic Chemistry / Michael B. Smith, Jerry March. - New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2007. - 2357 с.

39. Malet-Sanz, L. Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorosulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuous flow, Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorosulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuous flow reactor / Laia Malet-Sanz et al. // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2010. - № 8. - С. 5324-5332.

40. Wang, C. Improved Process for Chloroxidation of Aryl Sulfides to Aryl Sulfonyl Chlorides in Commercial Grade Formic Acid Improved Process for Chloroxidation of Aryl Sulfides to Aryl Sulfonyl Chlorides in Commercial Grade Formic Acid / Chen Wang et al. // Organic Process Research & Development. - 2007. - № 11(1). - С. 52-55.

41. Surya Prakash, G.K. Chlorotrimethylsilane-Nitrate Salts as Oxidants: Direct Oxidative Conversion of Thiols and Disulfides to Sulfonyl Chlorides / G.K. Surya Prakash et al. // 2007. - № 72(15). - С. 5847-5850.

42. Bahrami, K. Direct Conversion of Thiols to Sulfonyl Chlorides and Sulfonamides / Kiumars Bahrami, Mohammad M. Khodaei, Mehdi Soheilizad // 2009. - №74(24). - С. 92879291.

43. Тимошенко, Г.Н. Реакционная способность функционалных групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты / Г.Н. Тимошенко [и др.] // Известия высш. учебн. заведений. Химия и хим. технология. - 1986. - Т. 29, № 5. - С. 23-28.

44. Москвичев, Ю.А. Синтез новых сульфонилхлоридов на основе дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты / Ю.А. Москвичев [и др.]. // Известия высш. учебн. заведений. Химия и хим. технология. - 1996. - Т.39, №3. - С. 82-84

45. Стриканова, О.Н. Синтез замещенных 2-(3-хлорсульфонил фенил)-4Н-3,1-бензоксазинонов-4 и реакционная способность функциональных групп в реакции с аминами / О.Н. Стриканова [и др.] // «I Всероссийская научная конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста»: Тезисы докл. - Суздаль. - 2000. - С. 371.

46. Пат. 2298548 РФ, МПК7 C07C 309/22. Способ получения арилхлорсульфонилбензамидов из бензойных кислот / А.В. Тарасов, Ю.А. Москвичев, П.К. Писарев, А.А. Никифорова / заявитель и патентообладатель Ярославский Государственный Технический Университет (Ярославль, Россия). - № 2006111148/04; Заявлено 05.04.2006; Опубл. 10.05.2007, Бюл. №13.

47. Никифорова, А.А. Способ получения хлорсульфонилбензамидов / А.А. Никифорова, П.К. Писарев, А.С. Быченков // Тез. докл Шестидесятой научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов. - Ярославль, 25 апреля 2007. - С. 307.

48. Писарев, П.К. Новый способ получения хлорсульфонил

бензамидов / П.К. Писарев [и др.] // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по прикладной и общей химии - Москва, 23-28 сентября 2007.- Т. 1. - С. 385.

49. Gwynn, P. E. Cyanation of Aromatic Halides / Gwynn P.E., Trevor M.R. // Chemical Reviewes. - 1987. - № 4(87). - С. 779-794.

50. Henry-Jean, C. Mild and Efficient Copper-Catalyzed Cyanation of Aryl Iodides and Bromides / C. Henri-Jean et al. // Chemistry - A European Journal. - 2005. - № 8(11). - С. 24832492.

51. Jacopo, Z. Copper-Catalyzed Domino Halide Exchange-Cyanation of Aryl Bromides / Z. Jacopo, A. Klapars, L. Buchwald // Journal of the American Chemical Society. -2003. - № 10(125). - С. 2890-2891.

52. Mieno, T. Highly-Efficient Conversion of Primary Amides to Nitriles Using Indium(III) Triflate as the Catalyst / T. Mieno et al. // Scientific Research An Academic Publisher. - 2014. - № 1(4). - С. 1-6.

53. Hanada, S. Hydrosilanes Are Not Always Reducing Agents for Carbonyl Compounds but Can Also Induce Dehydration: A Ruthenium-Catalyzed Conversion of Primary Amides to Nitriles / S. Hanada, Y. Motoyama, H. Nagashima // European Journal of Organic Chemistry. - 2008. - № 24. - С. 4097-4100.

54. Watanabe, Y. Ruthenium complex catalyzed dehydration of carboxamides to nitriles in the presence of urea derivatives / Y. Watanabe, F. Okuda, Y. Tsuji // Journal of Molecular Catalysis. - 1990. - № 1(58). - С. 87-94.

55. Blum, J. A novel synthesis of nitriles from secondary amides / J. Blum, A. Fisher // Tetrahedron Letters. - 1970. - № 23 (11). - С. 1963-1966.

56. Blum, J. The catalytic decomposition of secondary carboxamides by transition-metal complexes / J. Blum, A. Fisher, E. Greener // Tetrahedron Letters. - 1973. № 8(29). - С. 1073-1081.

57. Campbell, J.A. Laboratory-Scale Synthesis of Nitriles by Catalysed Dehydration of Amides and Oximes under Flash Vacuum Pyrolysis (FVP) Conditions / J.A. Campbell et al. // Synthesis. - 2007. - № 20. - С. 3179-3184.

58. Maffioli, S.I. Mild and Reversible Dehydration of Primary Amides with PdCh in Aqueous Acetonitrile / S. I. Maffioli, E. Marzorati, A. Marazzi // American Chemical Society. -2005. - № 23(7). - С. 5237-5239.

59. Sueoka, S. Supported monomelic vanadium catalyst for dehydration of amides to form nitriles / S. Sueoka et al. // Chemical Communications. - 2010. - № 46. - С. 8243-8245.

60. Ishihara, K. Rhenium(VII) Oxo Complexes as Extremely Active Catalysts in the Dehydration of Primary Amides and Aldoximes to Nitriles / K. Ishihara, Y. Furuya, H. Yamamoto // Angewandte Chemie International Edition. - 2002. - № 16(41). - С. 2983-2986.

61. Enthaler, S. Straightforward Iron-Catalyzed Synthesis of Nitriles by Dehydration of Primary Amides / S. Enthaler // European Journal of Organic Chemistry. - 2011. - № 25. - С. 4760-4763.

62. Enthaler, S. An Efficient Zinc-Catalyzed Dehydration of Primary Amides to Nitriles / S. Enthaler, S. Inoue // Chemistry - An Asian Journal. - 2012. - № 1(7). - С. 169-175.

63. Enthaler, S. Copper-Catalyzed Dehydration of Primary Amides to Nitriles / S. Enthaler, M. Weidauer // Catalusis Letters. - 2011. - № 141. - 1079-1085.

64. Органикум. Практикум по органической химии: в 2 т. / Г. Бэккер [и др.]; пер. с нем. В. М. Потопова, С. В. Пономарева. - М.: Мир, 1979. - 2 т.

65. Sivakumar, M. Ultrasound enhanced PTC conversion of benzamide to benzonitrile / M. Sivakumar et al. // Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry. - 2001. - № 17(31). - С. 2583-2587.

66. Mander, L.N. The total synthesis of the Galbulimima alkaloid GB 13 / L.N. Mander, M M. McLachian // Journal of American Chemical Society. - 2003. - № 9(125). - С. 2400-2401.

67. Kuo, C. A convenient new procedure for converting primary amides into nitriles / Chun-Wei Kuo et al. // Chemical Communication. - 2007. - С. 301-302.

68. Itagaki, S. A Monovacant Lacunary Silicotungstate as an Efficient Heterogeneous Catalyst for Dehydration of Primary Amides to Nitriles / S. Itagaki et al. // ChemCatChem Communications. - 2013. - № 7(5). - С. 1725-1728.

69. Vinogradova, S.V. Study of the reaction of benzamise with the dimetylformamide-thionyl chloride complex / S.V. Vinogradova, V.A. Pankratov // Organic and Biological Chemistry. - 1971. - № 6(20). - С. 1205-1208.

70. Mahajan, S.S. Synthesis of 2-amino-5-chlorobenzonitrile / S.S. Mahajan, A. Mahalakshmi // Indian Journal of Chemistry. - 2006. - № 45, С. 1299-1300.

71. Sugimoto, O. Application of Phosphonium Salts to the Reactions of Various Kinds of Amides / Helvetica Chimica Acta. - 2001. - № 84. - С. 1112-1118.

72. Пат. 2495025 РФ, МПК7 C07C 255/51. 4-Трет-бутил-5-нитрофталонитрил / Майэлиш В.Е., Родионов А.В., Кузьмина Е.Л., Петров О.А., Шалина А.В., Абрамов И.Г. / заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановский государственный химико- технологический университет" (RU) (Иваново, Россия). - № 2012125492/04; Заявлено 19.06.2012; Опубл. 10.10.2013, Бюл. №28.

73. Rickborn, B. a-Carbon Isomerization in Amide Dehydrations / B. Rickborn, F.R. Jensen // Journal of Organic Chemistry. - 1962. - № 27. - 4608-4610.

74. Kim, S. Di-2-pyridyl sulpite. A new useful reacent for the preparation of N-sulfinylamines, nitriles, isocyanides, and carbodiimides under mild conditions / S. Kim, K.Y. Yi // Tetrahedron Letters. - 1986. - № 17(27). - С. 1925-1928.

75. Bose, D.S. Aryl chlorothionoformate: A new versatile reagent for the preparation of Nitriles and Isonitriles under mild conditions / D. Subhas Bose, P. Ravinder Goud // Tetrahedron Letters. - 1999. - № 40. - С. 747-748.

76. Campagna, F. A convenient synthesis of notriles from primary amides under mild conditions / F. Campagna, A. Carotti, G. Casini // Tetrahedron Letters. - 1977. - № 21. - С. 18131816.

77. Whitaker, D.T. p-Toluenesulfonyl Chloride / D T. Whitaker, K S. Whitaker, C.R. Johnson // Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. - John Wiley & Sons, Ltd, 2004. - 9 c.

78. Scuster, R.E. Methyl isocyanide / R.E. Schuster, E.J. Scott, J. Casanova // Organic Synthesis. - 1966. - № 46. - С. 75-76.

79. Vinogradova, S.V. Study of the reaction of benzamide with the dimethylformamide-thionyl chloride complex / S.V. Vinogradova, V.A. Pankratov // Organic and Biological Chemistry. - 1971. - № 20. - С. 1205-1208.

80. Wirth, D.D. Tionyl Chloride / D.D. Wirth // EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. - 2001.

81. Мельников, Н.Н. Химия и технолгия пестицидов. /Н.Н Мельников - М.: Химия, 1974 - 765 с.

82. PubChemstructuresearch [Электронныйресурс]. - Режимдоступа: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov//search/.

83. Anderson, D.R. Benzothiophene inhibitors of MK2. Part 1: Structure-activity relationships, assessments of selectivity and cellular potency / D.R. Anderson et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - № 19. - С. 4878-4881.

84. Mourey, R.J. A Benzothiophene Inhibitor of Mitogen-Activated Protein Kinase-Activated Protein Kinase 2 Inhibits Tumor Necrosis Factor _ Production and Has Oral Anti-Inflammatory Efficacy in Acute and Chronic Models of Inflammation / R.J. Mourey et al. //Journal of pharmacology and experimental therapeurics. - 2010. - № 3(333). - С. 797-807.

85. Johnson, D.S. Benzothiophene piperazine and piperidine urea inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) / D.S. Johnson et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.

- 2009. - № 10(19). - С. 2865-2869.

86. Патент 2357966 Россия, МПК A01N43/56; A01N43/90; A01P21/00; C07D471/04. N-замещенные пиразоло[3,4-b]пиридил-3-сульфониламиды, проявляющие рострегулирующую активность / И.Г. Дмитриева, Е.А. Кайгородова, Л.В. Дя-дюченко, В.Д. Стрелков, Н.Я. Губанова - Приоритет 23.06.2005.

87. Пат. 2287273 Россия. МПК A01N25/32; A01N43/08; A01N43/40; A01N43/52; A01P15/00; C07D213/62. Применение N-за-мещенных 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламидов в качестве антидотов гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике / И.Г. Дмитриева, Е.А.Кайгородова, Л.В. Дядюченко, В.Д. Стрелков, СП. Доценко - Приоритет 23.06.2005.

88. Пат. 2287274 Россия. МПК A01N43/56; A01P21/00; C07D471/02. Применение 3-амино(замещённых амино)-1,4,6-триметил-5-R-пиразоло-[4,5-b]пиридинов в качестве регуляторов роста подсолнечника / И.Г. Дмитриева, Е.А. Кайгородова, Л.В. Дядюченко, В.Д. Стрелков, Л.И. Исакова - Приоритет 23.06.2005.

89. Zhihui, Q. Benzotiophene selective estrogen receptor modulators with modulated oxidative activity and receptor affinity / Q. Zhihui et al. // Journal of Medical Chemistry. - 2007.

- № 11(50). - С. 2682-2692.

90. Matralis, A.N. Synthesis of benzotiophene-containing 10- and 11-membered cyclic phostones / A.N. Matralis, Y.S. Tsantrizos // European Journal of Organic Chemistry. - 2016. -№ 22. - С. 3728-3736.

91. Литвинов, В.П. Химия тиенопиридинов и родственных систем / В.П. Литвинов, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско; Ин-т органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН. - М.: Наука, 2006. - 407 с.

92. Shirey, J.K. An allosteric potentiator of M4 mAChR modulates hippocampal synaptic transmission / J.K. Shirey et al. // Nature Chemical Biology. - 2008. - № 4. - С. 42-50.

93. Карцева, В.Г. Азотистые гетероциклы и алкалоиды / В.Г. Карцева, Г.А. Толстикова. - М.: Иридиум-пресс, 2003. - 387 с.

94. Nagesh, H.K. Synthesis and Antimicrobial Activity of Benzothiophene Substituted Coumarins, Pyrimidines and Pyrazole as New Scaffold / H.K. Nagesh et al. // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. - 2014. - 2(28). - С. 6-10.

95. Espacenet Patent Search [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://worldwide.espacenet.com/.

96. Заявка на пат. 9744333 (A1) Международный, МПК C07D413/04; C07D413/06. 1,2,4-Oxadiazoles as adhesion-reseptor antagonists / H. Juraszyk et al. / заявитель и патентообладатель MERCK PATENT GMBH (Германия). - Заявлено 20.05.1997.

97. Пат. 101970420 (B) Китай, МПК A61K31/4245; A61K31/4439; A61K31/454; A61K31/5377; C07D271/06; C07D413/02. Oxadiazole derivatives / A. Quattropani et al. / заявитель и патентообладатель MERCK SERONO SA (Швейцария). - Заявлено 04.10.2007.

98. Пат. 6720343 (B2) США, МПКA61K31/4245; A61K31/4439; A61P35/00; C07D271/06; C07D409/04; C07D413/04. Oxadiazole derivatives having anticanser effects / T. Yoshioka, R. Maekawa, F. Watanabe / заявитель и патентообладатель T. Yoshioka, R. Maekawa, F. Watanabe, Shionogi & CO, LTD (Япония). - Заявлено 30.10.2003.

99. Fisher, J.F. Recent advances in MMP inhibitor design / J.F. Fisher, S. Mobashery // Cancer and Metastasis Reviews. - 2006. - № 1(25). - C. 115-136.

100. Chau, N.M. Akt2: a role in breast canser metastasis / N.M. Chau, M. Ashcroft // Breast Canser Research. - 2004. - № 1(6). - С. 55-57.

101. Rosella Farina, A. Gelatinase B/MMP-9 in tumour pathogenesis and progression / A. Rosella Farina, A R. Mackay // Cansers. - 2014. - № 1(6). - С. 240-296.

102. Groblewska, M. The role of matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) in the development of esophageal cancer / M. Groblewska et al. // Folia Histochemica et Cytobiologica. - 2012. - № 1(50). - С. 12-19.

103. Mingjiang, L. Changes in matrix metalloproteinase-9 levels during progression of atrial fibrillation / L. Mingjiang et al. // Journal of International Medical Research. - 2014. - № 1(42). - С. 224-230.

104. Murakami, K. Synovial fluid matrix metalloproteinase-2 and -9 activities in dogs suffering from joint disorders / K. Murakami et al. // Journal of Veterinary Medical Science. -2016. - № 6(78). - С. 1051-1054.

105. Van Hul, M. Matrix metalloproteinase inhibition affects adipose tissue mass in obese mice / M. Van Hul et al. // Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. - 2012.

- № 6(39). - С. 544-550.

106. Van Hul, M. Differential effects of a gelatinase inhibitor on adipocyte differentiation and adipose tissue development / M. Van Hul, D. Bausters, R.H. Lijnen // Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. - 2013. - № 10(40). - С. 689-697.

107. Bauters, D. Gelatinase A (MMP-2) promotes murine adipogenesis / D. Bauters et al. // Biochimica et Biophysica acta. - 2015. - № 7. - С. 1449-1456.

108. Заявка на пат. 20050227994 (A1) США, МПК7 A61K 31/4245. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage / T. Gemba, H. Okamoto, F. Watanabe / заявитель и патентообладатель Shionogi & Co., LTD (Япония). - Заявлено 26.03.2003.

109. Khan, M.T. Structure-activity relationships of tyrosinase inhibitory combinatorial library of 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole analogues / M.T Khan et al. // Bioorganic Medical Chemistry. - 2005. - № 13. - С. 3385.

110. Lee, L. Design, Synthesis, and biological evaluations of 2,5-diaryl-2,3- dihydro-1,3,4-oxadiazoline analogs of combretastatin-A4 / L. Lee et al. // Journal of Medical Chemistry. -2010. - № 5. - С. 325.

111. Kamal, A. 2-Anilinonicotinyl linked 1,3,4-oxadiazole derivatives: Synthesis, antitumour activity and inhibition of tubulin polymerization / A. Kamal et al. // Medical Chemistry Community. - 2011. - № 2. - С. 819.

112. Kiselyov, A.S. Novel derivatives of 1,3,4-oxadiazoles are potent mitostatic agents featuring strong microtubule depolymerizing activity in the sea urchin embryo and cell culture assays / A.S. Kiselyov et al. / European Journal of Medical Chemistry. - 2010. - № 45. - C. 1683.

113. Martin, A. Antimicrobical activities of 1,3,4-oxadiazole: a review / Alex Martin et al. // International Journal of Pharmaceutical and Biological Science Archive. - 2013. - №1(1). -С. 87-97.

114. Kayokova, L.A. Rapid acid hydrolysis of 5-aryl-3-(P-thiomorpholinoethyl)-1,2,4-oxadiazoles / L.A. Kayukova et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2010. - №7(46).

- С. 879-886.

115. Заявка на пат. 20030203940 (A1) США, МПК7 A61K 31/4439. Oxadiazole derivatives having anticanser effects / T. Yoshioka, R. Maekawa, F. Watanabe / заявитель и патентообладатель Shionogi & Co., LTD (Япония). - Заявлено 30.10.2003.

116. Поплавская, И.А. Химия амидоксимов / И.А. Поплавская, Р.Г. Курмангалиева. - Алма-Ата: Наука, 1988. 144 с.

117. Pace, A. The new era of 1,2,4-oxadiazoles / A. Pace, P. Pierro // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2009. - № 7. - С. 4337-4348.

118. Воронько, М.Н. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов и реакционная способность N-гидроксибензамидинов / Воронько М.Н. [и др.] // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. - 2006. - №3(49). - С. 60-63.

119. Козлова, Т.М. Синтез новых производных 3-(5-R-[1,2,4] оксадиазол-3-ил) индазола / Т.М. Козлова, В. Н. Сахаров, М. В. Дорогов // Ярославский педагогический вестник. - 2011. - № 4(3). - С. 148-150.

120. Augustine, J.K. PTSA-ZnCh is an efficient and mild catalyst for the synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and organic nitriles / J.K. Augustine et al. // Journal of Organic Chemistry. - 2009. - № 15(74). С. 5640-5643.

121. Moustafa, A.H. Preparation of 3,5-Disubstituted 1,2,4-Oxadiazoles by Reactions of Nitrilium Salts with Amide Oximes / A.H. Moustafa // Synthesis. - 2003. - №6(6). - С. 837-840.

122. Kayukova, L.A. Synthesis of 1,2,4-oxadiazoles (a review) / L.A. Kayukova // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2005. - № 10(39). - С. 539-547.

123. Пат. 1280393 Великобритании, МПК7 С 07 D 99/04, A 61 K 27/00. New furan derivatives and process for its preparation / L. Beregi, P. Hugon, M. Laubie. - опубл. 05.07.72

124. Пат. 2104891 А Великобритании, МПК7 С 07 С 143/80, А 61 К 31/18. N-Aniline-4-cloro-3-sulphamoylbenzamides / Otilie Uhlova, Vaclav Trcka, Miroslav Rajsner and others. - опубл. 16.03.83.

125. Kidwai, M. Polyethylene glycol (PEG) mediated green synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles catalyzed by ceric ammonium nitrate (CAN) / М. Kidwai, В. Bhatnagar, N.K. Mishra // Green Chemistry Letters Reviev. - 2010. - № 3. - С. 55-59.

126. Bentiss, F. Rapid synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles under microwave irradiation / F. Bentiss, M. Lagrener., D. Barbry // Synthesis Community. - 2001. - № 31. C. 935938.

127. Xiaoqin, Z. Synthesis and characterization of 2,5-bis[4-(2-arylvinyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazoles with two-photon fluorescence properties / Z. Xiaoqin, Q. Ying., L. Zhifeng // Front. Chem. Eng. China. - 2007. - № 1. - С. 381-384.

128. Prajapati, A.K. Bent-shaped mesogenic oxadiazoles and thiadiazoles with terminal methyl group / A. K. Prajapati, V. Modi // Phase Transitions. - 2010, № 83. - С. 634-649.

129. Zhu, L.R. Synthesis, single crystal structure and liquid crystalline properties of bentshaped 2,5-diaryl 1,3,4-oxadiazoles / L.R. Zhu // Liquid Crystals. - 2009. - № 36. - С. 209213.

130. Barbera, J. Columnar liquid crystalline benzenetrisamides with pendant 1,3,4-oxadiazole groups / J. Barbera // Liquid Crystals. - 2011. - № 38. - С. 679-688.

131. Yelamaggad, C.V. Luminescent, Liquid Crystalline Tris(#-salicylideneaniline)s: Synthesis and Characterization / C.V. Yelamaggad // Journal of Organic Chemistry. - 2009. - №. 74. - С. 3168-3171.

132. Пат. 8759384 США, МПК7 A61K 31/4178. Oxo-Imidazolyl Compounds / D.J. Bearss et al. / заявитель и патентообладатель D.J. Bearss, H. Vankayalapati, X. Yong, C.E. Stabbins, V.A. Fischeti (США). - Заявлено 11.05.2009. - Опубликовано 24.06.2014.

133. Пат. 3055905 США, МПК7 C07D 239/42. New sulphamyl benzamides / W. Graf, E. Shmudt, W.G. Stoll / заявитель и патентообладатель Geigy Chem corp. - Заявлено 16.02.1959. - Опубликовано 25.09.1962.

134. Макеева-Гурьянова, Л.Т. Сульфонилмочевины - новые перспективные гербициды / Л.Т. Макеева-Гурьянова, Ю.Я. Спиридонов, В.Г. Шестаков. - М.: ВНИИТЭИИагропром, 1989. - 57 с.

135. Яблонский, П.О. Синтез производных замещенных дифенилсульфонов: Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. - Ярославль, 1999. - 142 с.

136. Пат. 2298548 РФ, МПК7 С 07 С 309/22, С 07 С 309/59. Способ получения арилхлорсульфонилбензамидов из бензойных кислот / А.В. Тарасов, Ю.А. Москвичев, П.К. Писарев, А.А. Никифорова; патентообладатель Ярославский государственный технический университет - № 2006111148/04; заявл. 05.04.06; опубл. 10.05.07, Бюл. № 13.

137. Регистр лекарственных средств: Справочник. - М, 2002. - 1504 с.

138. Пат. 0297191 (B1) ЕС, МПК А61К31/40. Use of N-[(1-ethyl- 2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-sulfamoyl benzamide in the treatment of sterility / Howie Peter William, MeNeilly M. Alan. - опубл. 04.01.89.

139. Пат. 4499019 США, МПК7 А61К 31/40, НКИ 514/428. №(1-Аллил-2-пирролидилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид, его производные и применение при гиперимии, вызванной естественной или хирургической менапаузой / Мишель Леон Томине, Жак Перро (Франция). - опубл. 12.02.85.

140. Пат. 2550447 (B1) Франция, МПК7 А61К 31/40, С 07 D 207/09. Применение К-(1-аллилпиролидинил-2-метил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензамида в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов / Андре Дебай (Франция). - опубл. 17.01.86.

141. Пат. 151770 Франция, МПК7 С07С 207/08, 211/08, 295/14. Alkynylaminosulfonyl-substituted benzamides process for their preparation and pharmaceutical compositions contact / Pierre Fare S.A. - опубл. 26.04.78.

142. Brzozowski, Z. Pochadne kwasu 4-cloro-5-sulfamylbenzoesovego VII. Synteza I wlasnosci diuretyezne nietorych 2,4-diamino- I 2-amino-4-chloro-5-sulfamylobenzamidu / Zdrislaw Brzozowski, Elzbieta Pomarnacka-Jankowska, Stefan Angielski // Acta. pol. pharm. -1981. - 38, № 1. - Р. 11-17.

143. Слободянюк, И.М. Новый метод синтеза ароматических нитрилов, содержащих сульфонилхлоридную группу / И.М. Слободянюк, П.А. Агатьев, А.В. Тарасов // Сборник тезисов докладов Шестьдесят седьмой всероссийской научно-технической конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием 2014. Часть 1 - Ярославль: Изд-во ЯГТУ, 2014. - С. 69.

144. Писарев, П.К. Некоторые закономерности сульфохлорирования амидов 2-тиофенкарбоновой кислоты/ П.К. Писарев [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2007. -Т. 50. - Вып. 4 - С. 3-5.

145. Тарасов, А.В. Сульфохлорирование 2-тиофенкарбоновой кислоты // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т. 46. Вып. 9 С. 11-13;

146. Агатьев, П.А. Сульфохлорирование эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты / П.А. Агатьев и др. // Научно-технический вестник Поволжья. - 2013. - № 6. - С. 57-60.

147. Агатьев, П.А. Синтез бензтиофенов, содержащих сульфониламидный фрагмент / П.А. Агатьев, И.М. Слободянюк, А.В. Тарасов // Электронный сборник материалов Шестьдесят восьмой всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. - Ярославль: Издат. дом ЯГТУ, 2015. - С. 197-200.

148. Агатьев, П.А. Получение новых 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов на основе 5-сульфониламидбензонитрилов / П.А. Агатьев, И.М. Слободянюк, А.В Тарасов // Электронный сборник материалов Шестьдесят восьмой всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. - Ярославль: Издат. дом ЯГТУ, 2015. - С. 201-204.

149. Агатьев, П.А. Новый метод синтеза 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолов, содержащих сульфонилхлоридную и сульфонамидную группу / П.А. Агатьев [и др.] // Журнал органической химии. - 2015. - Том 51, № 7. - С. 1006-1009

150. Агатьев, П.А. Синтез сульфонилхлоридных и сульфониламидных производных 2,5,-дифенил-1,3,4-оксадиазолов / П.А. Агатьев [и др.] // Известия высш. учебн. заведений. Химия и хим. технология. - 2015, Т. 58, № 10. - С. 25-27.

151. Skhulev, V.A. Saccharine derivatives. Synthesis and anticonvulsant activity of methyl esters of 5-substituted 2-sulfamidobenzoic acids / V. A. Skhulev, L. S. Abovyan, I. A. Dzhagatspanyan etc. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1979. - №13. - P. 144-147.

152. Агатьев, П.А. Сульфохлорирование 3-метоксибензойной кислоты и её метилового эфира / П.А. Агатьев, А.В. Тарасов, Ю.А. Москвичев // Известия высш. учебн. заведений. Химия и хим. технология. - 2013. - Т. 56, № 6. - С. 14-16

153. Заявка на пат. 0034431 (A3) Европа, МПК7 C07D 143/828. 2-Isocyanatosulfobenzoic acid esters and preparation thereof / G. Levitt / патентообладатель E.I. Du Pont de Nemours and company. - Заявлен 26.08.1981.

154. Пат. 2553258 РФ, МПК7 C07D 413/06. Соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения / Ли Сяодун [и др.] / патентообладатель Синомикс, инк. (США). - Заявлен 19.08.2008. - Опубликован 10.07.2014.

155. Evans, E.A. Abuse and misuse of antidepressants / E.A. Evans, M.A. Sullivan // Substance Abuse and Rehabilitation. - 2014. - № 5. - С. 107-120.

156. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография / Пер. с англ. Д.Н. Соколова и М.И. Яновского, под ред. В.Г. Берёзкина. - М.: Мир, 1981. - Т. 1. - 616 с.

157. Смит, А. Прикладная ИК-спектроскопия: основы, техника, аналитическое применение / Пер. с англ. Б.Н. Тарасевича, под ред. А.А. Мальцева. - М.: Мир, 1982. - 328 с.

158. Бёккер, Ю. Спектроскопия / Пер. с нем. Л.Н. Казанцевой, под ред. А.А. Пупышева, М.В. Поляковой. - М.: Техносфера, 2009. - 528 с.

159. Ершов, Б.А., Спектроскопия ЯМР в органической химии. - Учебное пособие для вузов. - Из-во: СПбГУ - 1995. - 263с.