Синтез, структурные особенности и биологическая активность производных бетуленола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Нгуен, Ван Хай

• Нгуен, Ван Хай
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен, Ван Хай

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Природные и синтетические тритерпнеоиды: общая характеристика, ЛС группы тритерпеноидов, перспективы использования в медицине

1.1.1 Общая характеристика

1.1.2 Фармакопейные ЛП группы тритерпеноидов, методы их анализа

1.1.3 Перспективы использования тритерпеноидов в практической медицине

1.2 Бетуленол как уникальный родоначальник для получения биологически активных тритерпеноидов лупанового и олеананового ряда

1.2.1 Общая характеристика бетуленола

1.2.2 Доступность получения бетуленола из природных источников

1.2.3 Превращение бетуленола в бетуленоновую, бетуленоловую кислоты, аллобетуленол, как тритерпеновые платформы промышленного масштаба, в поиске новых лекарств

1.2.4. Ацилирование бетуленола, бетуленоловой кислоты и аллобетуленола как особый тип химической модификации для улучшения фармакологических свойств новых синтетических производных

1.3 Конъюгаты тритерпеноидов с биологически активными молекулами. Перспективы создания новых конъюгатов тритерпеноидов с кумаринами

1.3.1 Конъюгаты с аминокислотами, пептидами

1.3.2 Конъюгаты с витаминами

1.3.3 Конъюгаты с полифенолами

1.3.4 Конъюгаты с гетероциклами

1.3.5 Конъюгаты с макроциклами

1.3.6 Конъюгаты с полимерами

1.3.7 Конъюгаты с известными лекарствами

1.3.8 Перспективы создания конъюгатов тритерпеноидов с кумаринами

1.4 Современное состояние исследования противовирусных свойств тритерпеноидов лупанового ряда

1.4.1 Перспективные соединения на основе бетуленола в поиске анти-ВИЧ агентов, их взаимосвязь «структура-активность»

1.4.2 Анти-ВИЧ механим действия, взаимосвязь «структура-механизм действия»

1.4.3 Лупановые тритерпеноиды как перспективные агенты против энтеровируса, вирусов гриппа, герпеса и др

1.5 Иммунотропные свойства производных бетуленола и других тритерпеноидов

1.5.1 Иммуностимулирующий эффект тритерпеноидов

1.5.2 Тритерпеноиды как ингибиторы реакции гиперчувствительности типа 1

1.5.3 Тритерпены в качестве ингибиторов реакции гиперчувствительности замедленного

типа (ГЗТ)

1.6 Особенности фармакологического действия тритерпеноидов

1.6.1 Низкая токсичность

1.6.2 Специфический механизм действия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА З.СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРЫ ТРИТЕРПЕНОИДОВ-ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛЕНОЛА

3.1 Синтез известных производных бетуленола, их идентификация и изучение структурных особенностей

3.1.1 Синтез бетуленоновой кислоты (АН-2)

3.1.2 Синтез бетуленоловой кислоты (АН-3)

3.1.3 Синтез 3,28-ди-Оацетата бетуленола (3,28-ди-О-ацетилбетуленола, АН-19)

3.1.4 Синтез 3,28-ди-О-пропионата бетуленола (3,28-ди-Опропионилбетуленола, АН-5)

3.1.5 Синтез 3,28-ди-<9-гемималеата бетуленола (3,28-ди-О-гемималеилбетуленола, АН-4)

3.1.6 Синтез 3,28-ди-О-гемисукцината бетуленола (3,28 - д и-О-гемисукцини л бетуленола, АН-7)

3.1.7 Синтез 3,28-ди-О-гемифталата бетуленола (3,28-ди-О-гемифталилбетуленола, АН-8)

3.1.8 Синтез 28-О-пропионата бетуленола (28-О-пропионилбетуленола, АН-11)

3.1.9 Синтез 28-0-гемисукцината бетуленола (28-О-гемисукцинилбетуленола, АН-10)

3.1.10 Синтез 28-О-бензоата бетуленола (28-<9-бензоилбетуленола, АН-15)

3.1.11 Синтез 3-0-бензоата бетуленоловой кислоты (З-О-бензоилбетуленоловой кислоты, АН-16)

3.1.12 Синтез аллобетуленола (АН-9)

3.1.13 Синтез 3-О-гемисукцината аллобетуленола (3-0-гемисукцинилаллобетуленола, АН-17)

3.1.14 Синтез З-О-гемифталата аллобетуленола (З-О-гемифталилаллобетуленола, АН-18)

3.1.15 Синтез а-апоаллобетуленола (19р,28-эпокси-А-яео-18а-олеан-3(5)-ена, АН-20)

3.1.16 Изучение структурных особенностей тритерпеноидов-производных бетуленола

3.2 Синтез и установление строения новых производных бетуленола

3.2.1 Синтез и установление строения З-О-пропионата аллобетуленола (З-О-пропионил-аллобетуленола, 19р,28-эпокси-18а-олеанан-ЗР-ил-пропионата, АН-12)

3.2.2 Синтез и установление строения З-О-гемималеата аллобетуленола (З-О- гемималеил-аллобетуленола, 19р,28-эпокси-18а-олеанан-315-ш-малеата, АН-13)

3.2.3 Синтез и установление строения 3-0-(7-метоксикумарин-4-ил)ацетата аллобетуленола (АН-30)

3.2.4 Синтез и установление строения 3,28-ди-0-(7-метоксикумарин-4-ил)ацетата бетуленола (АН-32)

ГЛАВА 4. СТАНДАРТИЗАЦИЯ 3-0-ПРОПИОНАТА АЛЛОБЕТУЛЕНОЛА (АН-12) И 3,28-ДИ-0-(7-МЕТОКСИКУМАРИН-4-ИЛ)АЦЕТАТА БЕТУЛЕНОЛА (АН-32)

4.1 Стандартизация 3-0-пропионата аллобетуленола (АН-12)

4.1.1 Разработка стандартного образца (СО) АН-12

4.1.2 ВЭЖХ-анализ АН-12 и валидация используемых методик

4.1.3 Нормы качества СО и вещества (субстанции) АН-12

4.2 ВЭЖХ-анализ 3,28-ди-С>-(7-метоксикумарин-4-ил)ацетата бетуленола (АН-32)

ГЛАВА 5. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ И ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

5.1 Исследования иммуномодулирующей активности

5.1.1 Иммуномодулирующая активность АН-1, АН-3, АН-10, АН-15, АН-16 и АН-19

5.1.2 Иммуномодулирующая активность АН-9, АН-11 и новых производных бетуленола (АН-12, АН-13, АН-30, АН-32)

5.1.3 Оценка гуморального иммунного ответа (Титр антител к ЭБ) АН-12

5.1.4 Оценка клеточного иммунного ответа АН-12

5.2 Исследования противовирусной активности

5.2.1 Противогриппозная активность

5.2.2 Противогерпетическая активность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ТАБЛИЦ И РИСУНКОВ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, структурные особенности и биологическая активность производных бетуленола»

Введение

Актуальность работы

Одной из актуальных задач современной фармацевтической науки является поиск новых высокоэффективных лекарственных средств (ЛС), имеющих как природное, так и синтетическое происхождение. Тритерпены или тритерпеноиды составляют большую группу, включающую более 20 ООО широко распространенных в природе соединений. На основе природных и синтетических тритерпеноидов создан ряд современных ЛС, которые с успехом применяются в России и за рубежом для лечения различных заболеваний, например, фузидовая кислота, глицирризиновая кислота и ее различные производные. Более того, установлено, что многие вещества тритерпеновой природы обладают широким спектром биологического действия, сравнительно низкой токсичностью, многофункциональным механизмом действия и высокой доступностью получения.

Среди биологически активных тритерпеноидов, имеющих доступность в глобальном промышленном масштабе, следует указать производные бетуленола (бетулин, бетулинол), который является основным компонентом коры берёзы разных видов. Содержание бетуленола во внешней коре составляет до 35% от сухой массы, а в рафинированной отходной коре берёзы при деревообработке - до 24%. Данные литературы показывают, что бетуленол является уникальным родоначальником для получения биологически активных тритерпеноидов лупанового и олеананового ряда путем химической модификации. Среди синтезированных производных бетуленола обнаружены некоторые закономерности взаимосвязи «структура-активность», а именно, ацилирование бетуленола, бетуленоловой кислоты повышает биологическую активность и расширяет спектр действия (например, создание анти-ВИЧ препарата «Бевиримат»), конъюгирование их с другими биологически активными веществами даёт синергетический эффект.

В связи с этим, химическая модификация бетуленола является актуальным направлением в области создания новых высокоэффективных лекарственных средств (иммуномодуляторов, анти-ВИЧ препаратов), особенно, создание конъюгированных (гибридных) молекул, содержащих тритерпеноидные и кумариновые фрагменты, которые могут не только повысить биологический эффект, но и решить многие вопросы в фармацевтическом анализе ЛС группы тритерпеноидов. Кроме того, решающее значение для внедрения любого нового препарата в практику имеет нормативная документация, регламентирующая качество ЛС, в том числе, фармакопейная статья (ФС), фармакопейная статья предприятия (ФСП) для стандартизации новой разрабатываемой субстанции.

Цель исследования. Целью данной работы является синтез некоторых производных бетуленола, в том числе его конъюгатов с другими биологически активными соединениями,

изучение их физико-химических свойств, фармакологической активности, обоснование методик анализа исследуемых веществ и их валидации, а также стандартизации состава отобранных наиболее активных соединений. Задачи исследования

♦♦♦ Осуществить синтез и анализ по структурным особенностям некоторых известных производных бетуленола, а также модифицировать технологию их получения.

❖ Осуществить синтез некоторых ранее неописанных производных бетуленола и его конъюгатов, установить их строение современными спектральными методами: ИК-, ЯМР-спектроскопия и масс-спектрометрия, изучить их физические и физико-химические свойства.

❖ Определить иммуномодулирующие и противовирусные свойства некоторых синтезированных производных бетуленола с целью выявления взаимосвязи «структура-активность».

❖ Разработать методики (ТСХ, ВЭЖХ, ГЖХ-МС) определения подлинности, посторонних примесей и количественного содержания в 3-0-пропионате аллобетуленола (АН-12) и 3,28-ди-0-(7-метоксикумарин-4-ил)ацетате бетуленола (АН-32).

❖ Разработать стандартный образец (СО) на АН-12 и определить его показатели контроля качества, подготовить проекты фармакопейных статей на СО и субстанцию АН-12.

Научная новизна ♦> Впервые:

- синтезированы 4 неописанных в литературе производных бетуленола (АН-12, АН-13, АН-30 и АН-32), из которых АН-30 и АН-32 являются конъюгатами нового класса (тритерпеноид - кумарин). Изучены их физические, спектральные (ИК-, 1Н-, 13С-ЯМР-спектроскопические, масс-спектрометрические), и хроматографические (ТСХ, хромато-масс-спектрометрические, ВЭЖХ) свойства.

описаны электроспрей-масс-спектрометрические (ЭСИ-МС) особенности 12 тритерпеноидов - производных бетуленола, а также проведено полное отнесение сигналов спектров 13С-ЯМР в структуре 11 тритерпеноидов и определены пути фрагментации двух тритерпеноидов (АН-5 и АН-12).

- разработаны 6 новых методик синтеза для 4 известных производных бетуленола (АН-2, АН-5, АН-9, АН-20).

- разработан способ получения СО АН-12. Проведена стандартизация АН-12 по разделам подлинности, посторонних примесей и количественного определения спектральными и хроматографическими методами.

- установлены условия ВЭЖХ-анализа конъюгата АН-32, доказана линейность методики его определения.

❖ Впервые изучена иммуномодулирующая активность 5 производных бетуленола (АН-11, АН-12, АН-13, АН-30 и АН-32), из которых наиболее активными оказались АН-12 и АН-32.

Практическая значимость работы. Установлены способы определения подлинности всех синтезированных соединений и количественного определения содержания АН-12 и АН-32 методами ИК-, *Н и 13С ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и ВЭЖХ.

В итоге валидационной оценки установлена пригодность разработанных методик, которые отличаются высокой чувствительностью, отсутствием систематической погрешности и позволяют достаточно достоверно определять качество предлагаемых наиболее активных производных бетуленола.

По материалам исследования наиболее активных соединений АН-12 и АН-32 подана заявка в «Федеральную службу по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам» о выдаче патента Российской Федерации на изобретение «Иммуномодулирующее средство на основе З-О-пропионата аллобетуленола (19р,28-эпокси-18а-олеанан-3 р-ил пропионат)» (Входящий № 044360, регистрационный № 2013129829 от 01.07.2013), в настоящее время получено уведомление о положительном результате формальной экспертизы от 05.09.2013.

Разработаны проекты фармакопейных статей (ФС и ФСП) и пояснительные записки к ним на СО и субстанции АН-12.

Внедрение результатов в практику. Данные, полученные в процессе выполнения диссертационной работы по синтезу и анализу, используются в лекциях по фармацевтической химии по теме: «Природные и синтетические терпеноиды».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты экспериментальных исследований по синтезу и установлению структуры 19 соединений ряда бетуленола современными физико-химическими методами, в частности впервые синтезированных 4 производных бетуленола (АН-12, АН-13, АН-30, АН-32).

2. Результаты фармакологических исследований синтезированных соединений.

3. Результаты доказательства подлинности, посторонних примесей и количественного содержания синтезированных соединений АН-12 и АН-32 физико-химическими методами анализа и сравнительной оценки разработанных методик (ТСХ, ВЭЖХ, ГЖХ-МС).

4. Рекомендуемые нормы качества и проекты нормативных документов на АН-12.

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России в рамках одного из основных научных направлений «Получение и изучение фармакологического действия биологически активных веществ (БАВ) с целью создания инновационных лекарственных средств» (номер государственной регистрации НИР: 01201252027).

Публикации

Основное содержание диссертации представлено в 13 публикациях, в том числе 1 заявка о выдаче патента РФ, 4 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованный ВАК РФ.

Апробация работы

Результаты работы представлены на Межвузовской научной конференции, посвященной 300-летию со дня рождения М.В. Ломоносова и 150-летию создания A.M. Бутлеровым теории химического строения органических соединений (Санкт-Петербург, 2011); Научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии «Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации» (Пермь, 2011); Н-ой Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2012).

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в проведении эксперимента, аналитической и статистической обработке полученных результатов, их научном обосновании и обобщении. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до публикации результатов в научных изданиях и докладах. При проведении фармакологических исследований в сторонних организациях автор непосредственно формулировал цель и структуру проводимых экспериментов, принимал участие в постановке эксперимента, обсуждении и формулировке результатов экспериментов. В целом, степень участия автора в получении научных результатов работы составляет более 85%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 3 паспорта специальности фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 175 страницах машинописного текста, включает 60 таблиц, иллюстрирована 88 рисунками и состоит из введения, обзора литературы по теме исследования, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, списка таблиц и рисунков, приложений. Список литературы включает 192 источника, в том числе 144 на иностранных языках.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Природные и синтетические тритерпнеоиды: общая характеристика, JIC группы тритерпеноидов, перспективы использования в медицине

1.1.1 Общая характеристика

Традиционно, все природные соединения, состоящие из 6 изопреновых единиц с общей формальной формулой (CsHg^ или С30Н48, и по большей части, растительного происхождения, обозначены как тритерпены [88]. В то время как термин «тритерпеноиды» (тритерпен-подобные вещества) имеет более широкое значение, охватывая не только тритерпены, но и их родственные соединения природного и синтетического происхождения, получаемые при биотрансформации и химической модификации, такие как спирты, альдегиды, кетоны, кислоты, простые и сложные эфиры (в том числе гликозиды), конъюгаты или гибридные молекулы, продукты деградации {нор-, секо-, нео-, дес-производные) или полимеризации (димеры, полимеры), продукты гидрирования и дегидрирования, и т.д.

Тритерпеноиды относятся к классу «терпеноиды», который является крупнейшим (с более 55000 веществ) среди всех классов низкомолекулярных природных соединений. Тритерпеноиды широко распространены в природе: животных, растениях, грибах, микроорганизмах, и в частности, в морских организмах, таких как морские губки, морские огурцы, морские водоросли и грибы морского происхождения [100, 123, 126]. В настоящее время, из указанных источников выделены и идентифицированы более 20000 тритерпеноидов, которые находятся в свободной форме или в виде гликозидов (тритерпеновые сапонины) и других сочетаний (ацилированные, например, циннамоил-, ацетил-производные) [152]. Биосинтетическими основами практически всех природных тритерпеноидов являются квален, оксидосквален, а также бис-оксидосквален, которые подвергаются циклизации и/или различной модификации (окисление, гидроксилирование, перегрупировка, замещение и гликозилирование) под действием ферментной системы [129, 189]. По типу строения углеродного скелета связанных изопреновых фрагментов молекулы тритерпеноидов могут быть ациклическими, moho-, бы-, три-, тетра-, пента- и гекса-циклическими [88]. Данная группа веществ играет существенную роль как в народной, так и в современной медицине для профилактики и лечения различных заболеваний. Известно, что целебную силу многих ценных лекарственных растений, таких как женьшень (Panax Ginseng), гиностемма (Gynostemma pentaphyllum), лакрица (Glycyrrhiza glabra)-, или драгоценного гриба Линчжи (гриба Рейши, Ganoderma Lucidum) придают вещества тритерпеновой природы. Наиболее изученными с точки зрения современной медицины являются тетрациклические и пентациклические тритерпеноиды, важнейшие представители из которых приведены в таблице 1 с указанием преобладающих источников их выделения [152, 176].

Таблица 1. Важнейшие природные тритерпеноиды и их источники выделения

Тритерпеноид Рус. название источника Лат. название источника Семейство

Temp ациклические тритерпеноиды . - íh 'i ' / * ^ , ,

Астрагалозид Астрагал перепончатый Astragalus membranaceus Бобовые (Fabaceae)

Кукурбитацины Переступень белый Bryonia alba Тыквенные (Cucurbitaceae)

Ганодеровая к-та Гриб Линчжи Ganoderma lucidum Ганодермовые (Ganodermataceae)

Женьшенозиды Женьшень Panax ginseng Аралиевые (Araliceae)

Гипенозид Гиностемма пятилистная Gynostemma pentaphyllum Тыквенные (Cucurbitaceae)

Пентациклические тритерпеноиды урсановогорлда¡,'ñK' " -Г"* 4 - ' ^^

а-Амирин Хурма восточная Diospyros kaki Эбеновые (Ebenaceae)

Азиатиковая к-та Центелла азиатская Centella asiatica Сельдерейные (Apiaceae)

ß-Босвелловая к-та Босвелия пильчатая Boswellia serrata Бурзеровые (Burseraceae)

Босвеллия Картера Boswellia carteri Бурзеровые (Burseraceae)

Мадекассоновая к-та Центелла азиатская Centella asiatica Сельдерейные (Apiaceae)

Урсоловая к-та Базилик священный Ocimum sanctum L Яснотковые (Lamiaceae)

Тимьян обыкновенный Thymus vulgaris L. Яснотковые (Lamiaceae)

Лаванда узколистная Lavandula angustifolia Яснотковые (Lamiaceae)

Котовник Сибторпа Nepeta sibthorpii Яснотковые (Lamiaceae)

Мята перечная Mentha piperita L Яснотковые (Lamiaceae)

Боярышник колючий Crataegus oxyacantha Розовые (Rosaceae).

ПентациклическиетритерпеноидыЪлеанановогоряда,' ■ ' *

Олеаноловая к-та Толокнянка обыкновенная Arctostaphyllos uva-ursi Вересковые (Ericaceae)

Вереск обыкновенный Calluna vulgaris Вересковые (Ericaceae)

Кратева нурвала Crataeva nurvala Каперсовые (Capparidaceae)

Гриб Линчжи Ganoderma lucidum Ганодермовые (Ganodermataceae)

Бузина китайская Sambucus chinensis Жимолостные (Caprifoliaceae)

Паслён седой Solanum incanum Паслёновые (Solanaceae)

Авицин Акация Виктории Acacia victoriae Бобовые (Fabaceae)

QS-21 Квиллайя мыльная Quillaja saponaria Квиллайевые (Quillajaceae)

Глицирризин Солодка гладкая Glycyrrhiza glabra Бобовые (Fabaceae)

глицирретовая к-та Солодка гладкая Glycyrrhiza glabra Бобовые (Fabaceae)

а-Босвелловая к-та Босвелия пильчатая (индийский ладан) Boswellia serrata Бурзеровые (Burseraceae)

Есцин Конский каштан обыкновенный Aesculus hippocastanum Конскокаштановые (Hippocastanoideae)

Момордин Кохия веничная Kochia scoparia Маревые (Chenopodiaceae)

Платикодин D Ширококолокольчик крупноцветковый Platycodon grandiflorum Колокольчиковые (Campanulaceae)

Сайкосапонины Володушка серповидная Bupleurum falcatum L. Сельдерейные (Apiaceae)

Целастрол Триптеригиум Вильфорда Tripterygium wilfordii Бересклетовые (Celastraceae)

Пристимерин Майтенус падуболистный Maytenus ilicifolia Бересклетовые (Celastraceae)

Древогубец белоцветный Celastrus hypoleucus Бересклетовые (Celastraceae)

Триптеригиум Вильфорда Tripterygium wilfordii Бересклетовые (Celastraceae)

Пентаци1<ли^естеЪритер^ШЖидь7^ШновоЩряда ¡¡H^&.ájfc»

Лупеол Манго обыкновенное Mangifera indica Сумаховые (Апаса^асеае)

Кратева нурвала Crataeva nurvala Каперсовые (Capparidaceae)

Бетуленоловая к-та Зизифус мавританский Ziziphus mauritiana Крушиновые (Шттпасеае)

Ветреница Радде Anemone raddeana Лютиковые (Яапипси1асеае)

Плаун поникший Lycopodium cernuum Плауновые (Lycopodiaceae)

Сизигиум клавифлорум Syzygium claviflorum Миртовые (МуЛасеае)

Бетуленол Берёза пушистая Betula pubescens Берёзовых (Веш1асеае)

Берёза повислая Betula pendula Берёзовых (ВеШ1асеае)

Берёза белая Betula alba Берёзовых (ВеШ1асеае)

Примечание: Рус. - русское, Лат. - латинское, к-та - кислота

1.1.2 Фармакопейные ЛП группы тритерпеноидов, методы их анализа

На основе тритерпеноидов создан ряд современных ЛС, которые с успехом применяются как в отечественной так и в зарубежной лечебной практике [27, 159] (см. табл. 2).

Таблица 2. Зарегистрированные лекарственные средства на основе тритерпеноидов

Структура, название JIC. Фармакологическая группа ЛП (ЛФ) Фирма-производитель (страна) Регион применения

cícicf4' Физиогель (крем) GlaxoSmithKline (В еликобритания) Азия, Европа, США

1 28 129 1 24 С30Н62 М м. 422,81 Сквалан Дерматологические средства

НО ^¡j ^_'1/2 Нг0 = С^Н^Оц 1'21+0 Мм 525,72 Фузидовая кислота Антибактериальные средства Фуцидин (крем, орал, суспензия) LEO Pharma A/S (Дания) Азия, Европа, Америка

Фуциталмик (капли глазные) LEO Pharma A/S (Дания) Азия, Европа, Америка

Фузидерм (крем) Биосинтез (Россия) Россия, Индия, Украина

Фуцидин Г (крем, мазь) LEO Pharma A/S (Дания) Азия, Европа, Америка

Фуцидин (мазь, таб., пор. д/инф.) LEO Pharma A/S (Дания) Азия, Европа, Америка, Автралия

Фузиданат (пор. д/инф.) АБОЛмед, ООО (Россия) Россия

= C:rHi;Na06 М м 538 (59 Натрия физидат Антибактериальные средства Фузидин-натрия (таб. п/о) Биосинтез, ОАО (Россия) Россия

(К .он о он Y M0A.A,ÜH JC Глицирам (таб., гран, д/вн.) ВИФИТЕХ (Россия) Россия

О N C«H»N01(¡ ы 839 96 Аммония глицерризинат Противовоспалительные, противовирусные средства Эпиген интим (спрей, гель), Эпиген лабиаль (крем) ИНВАР, ООО (Россия) Америка, Россия

Глицирон (таб.) Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd (Япония) Япония, Китае, Монголии,Узбекистане

о^он ts/^s Артродонт(паста стомат.) Pierre Fabre (Франция) Азия, Европа, Африка

O^XljJ Пруклаир (крем) PruGen (США) США

Гексализ (таб. для рассасывания) Lab. Bouchara-Recordati (Франция) Азия, Европа

' СИ114Ь04 М м 470 68 Кислота глицирретовая (Эноксолон) Противовоспалительные средства, антимикробные средства Гельклаир (орал, гель) Riemser (Германия) Азия, Европа, Африка

Атопиклаир (крем) Sinclair (Великобритания) Азия, Европа, США

0^,0 Na* Биорал (гель) Sterling Health (Великобритания) Азия, Европа

! lili J 28 0 Na'O^^^Jl. ЛА^ " Герпесан / Карбосан (гель) Rowa (Гонконг) Азия, Европа

T A 0 ' 4 CMll,¡Na/.>7 Mu «614/? Натрия карбеноксолон Регенеранты и репаранты.

Примечание: таб. - таблетки, п/о -покрытые оболочкой, орал. - оральная, пор.- порошок, д/инф. - изготовления раствора для инфузий, гран. д/вн. - гранулы, дозированные для приготовления раствора для приема внутрь, стомат. -стоматологическая.

В таблице 3 представлены ЛП, входящие в ФС фармакопей разных стран (Европейской - Ph. Eur., Британской - BP, Японской - JP и США - USP) [89,177, 178, 180].

Таблица 3. Фармакопейные лекарственные препараты группы тритерпеноидов

№ Название Фармакопея

Лекарственная субстанция

1 Сквалан Ph. Eur., BP, USP

2 Кислота фузидовая Ph. Eur., BP

3 Натрия фузидат Ph. Eur., BP, JP

4 Аммония глицирризинат Ph. Eur.

5 Эноксолон Ph. Eur., BP

6 Натрия карбеноксолон BP

Лекарственная форма

7 Крем кислоты фузидовой BP

8 Капли глазные кислота фузидовой BP

9 Суспензия оральная кислоты фузидовой BP

10 Мазь натрия фузидата BP

По химической структуре лекарственные препараты тритерпеновой группы представлены ациклическими (сквалан), тетрациклическими (кислота фузидовая, натрия фузидат) и пентациклическими (аммония глицирризинат, эноксолон, натрия карбеноксолон).

Лекарственные препараты группы тритерпеноидов включают вещества как природного, так и синтетического происхождения. Фузидовая кислота - природный антибиотик, выделенный из гриба Fusidium coccineum. Сквалан обычно получают путем гидрирования натурального сквалена, который коммерчески получается из печени рыбы, и особенно из печени акулы (.Squalus spp.) [120, 139]. Глицирризиновая кислота (ГК) обнаружена более чем в 10 разновидностях солодок (лакриц). Официальные источники ГК в России и других странах -солодка голая (Glycyrrhiza glabra L.), солодка уральская (Gl. uralensis Fish) и солодка Коржинского (Gl. Korshinskyi G.), в корнях и корневищах которых содержание ГК колеблется в пределах 2-24% в зависимости от сезона, типов почв и места их произрастания. Аммониевую соль ГК, эноксолон (18ß-H форма), натрия карбеноксолон (динатриевая соль карбеноксолона) получают химическим путем из ГК [9, 139].

Для контроля качеств ЛС-тритерпеноидов в ФС представлены различные методы: инструментальные, химические и биологические.

Методы определения подлинности вышерассмотренных ЛП обобщены в таблице 4.

Посторонние примеси определяют методом ВЭЖХ и ТСХ (см. табл. 5).

Количественное соедержание рассматриваемых ЛП определяют химическим и хроматографическим, а также биологическим методами (см. табл. 6).

Таблица 4. Методы идентификации тритерпеновых ЛП

№ Название Метод идентификации Фармакопея

Лекарственная субстанция

1 Сквалан А. ИК-спектроскопия РЬ. Еиг., ВР, иБР

Б. Показатель преломления

В. Сравнение пиков по времени удерживания и размеру РЬ. Еиг., ВР

2 Кислота фузидовая (КФ) А. ИК-спектроскопия РЬ. Еиг., ВР

Б. ТСХ РЬ. Еиг.

Б. Отсутствие натрия-иона ВР

3 Натрия фузидат А. ИК-спектроскопия после подкисления, спектры сняты в хлороформе РЬ. Еиг.

А. ИК-спектроскопия BP.JP

Б. ТСХ РЬ. Еиг.

на натрий-ион РЬ. Еиг., ВР, №

4 Аммония глицирризинат А. ИК-спектроскопия РЬ. Еиг.

Б. на аммиачный остаток РЬ. Еиг.

5 Эноксолон А. ИК-спектроскопия с учетом полиморфизмом РЬ. Еиг., ВР

Б. ТСХ (силикагель, уксусная кислота : ацетон : метилен хлористый = 5 : 10 : 90, спрей анизолальдегида с нагревом) РЬ. Еиг., ВР

В. Цветная реакция с (СН3С0)20 и Н28О4к0Нц РЬ. Еиг., ВР

6 Натрия карбеноксолон А. ИК-спектроскопия после подкисление ВР

Б. на ион натрия ВР

Лекарственная форма

7 Крем КФ А. ТСХ (силикагель Р254, Метанол : СН3СООН : циклогексан : СНС13 =2,5:10:10:80, УФ-свет) Б. Сравнение пиков по времени удерживания и размеру ВР

8 Капли глазные КФ

9 Оральная суспензия КФ А. ИК-спектроскопия после экстрации, снят в хлороформе ВР

Б. Сравнение пиков по времени удерживания и размеру ВР

10 Мазь натрия фузидата А. ИК-спектроскопия после экстрации с подкислением, снят в хлороформе ВР

Б Сравнение пиков по времени удерживания и размеру ВР

Таблица 5. Методы определения чистоты ЛП тритерпеновой группы

№ Название ЛП Метод Фармакопея

- * Лекарственная субстанция» I,

1 Сквалан РЬ. Еиг., ВР, иБР

2 Кислота фузидовая (КФ) ВЭЖХ (сумма примесей не более 2%) РЬ. Еиг.

ВЭЖХ (сумма примесей не более 2%, установлены 11 специфических примесей, 4 др.) ВР

3 Натрия фузидат ВЭЖХ (сумма примесей не более 2%) РЬ. Еиг.

ВЭЖХ (сумма примесей не более 2%, установлены 11 специфических примесей, 4 др.) ВР

Тяжелые металлы .1Р

4 Аммония глицирризинат ВЭЖХ (18а-Н не более 10%, 24-гидрокси-ГК - 5%, любая другая - 2%, сумма др. примесей - 7%) РЬ. Еиг.

5 Эноксолон ВЭЖХ (любая примесь не более 0,7%, сумма примесей - 7%) РЬ. Еиг., ВР

6 Натрия карбеноксолон ТСХ (сумма примесей не более 2%) ВР

Лекарственная форма

7 Крем КФ ВЭЖХ (сумма примесей не более 5%) ВР

8 Капли глазные КФ ВЭЖХ (сумма примесей не более 4%) ВР

9 Оральная суспензия КФ ВЭЖХ (сумма примесей не более 3%) ВР

10 Мазь натрия фузидата ВЭЖХ (сумма примесей не более 4%) ВР

Таблица 6. Методы количественного определения J1C группы тритерпеноидов

№ Название Метод Фармакопея

Лекарственная субстанция

1 Сквалан гжх Ph. Eur., BP, USP

2 Кислота фузидовая (КФ) Прямая алкалиметрия в спирте (0,1М NaOH, фенолфталеин) Ph. Eur., BP

3 Натрия фузидат Прямая потенциометрическая ацидиметрия в водно-спиртовом растворе (0,1м нс1) Ph. Eur., BP

Биологический (на Staphylococcus aureus в среде агара) JP

4 Аммония глицирризинат Неводное потенциометрическое титрование (0,1М НСЮ4, в СН3СООН) Ph. Eur.

5 Эноксолон Неводное потенциометрическое титрование (0,1м [(н-C4H9)4N]OH, В дмфа) Ph. Eur., BP

6 Натрия карбеноксолон Неводное титрование после превращения препарата в кислотную форму (0,1м [(h-c4h9)4n]oh, в дмфа, тимоловый синий) BP

Лекарственная форма

7 Крем КФ вэжх BP

8 Капли глазные КФ вэжх BP

9 Суспензия оральная КФ вэжх BP

10 Мазь натрия фузидата вэжх BP

1.1.3 Перспективы использования тритерпеноидов в практической медицине

Анализ отечественной и иностранной литературы показал, что исследователи уделяют исключительное внимание к данному классу соединений, исходя из многих точек зрения, и интенсивно расширяют области их практического использования (см. рис. 1). В частности, на основе тритерпеноидов ведутся исследования по созданию новых эффективных препаратов для лечения различных заболеваний. Тритерпеноиды действуют как многофункциональные (мультитаргетные) агенты на разных уровнях регуляции организма. Кроме того, тритерпеноиды как природные, так и синтетические обладают широким спектром уникального биологического действия: противоопухолевой, противовирусной (в том числе анти-ВИЧ), иммуномодулирующей, гепато-протекторной, противовоспалительной, антидиабетической, противобактериальной и ряда других [24, 176]. При этом число достоверных материалов, сообщающих об их биологической активности, постоянно увеличивается почти каждый год. Уникальный широкий спектр фармакологического действия тритерпеноидов представлен в таблице 7 [132, 137]. По данным токсикологических испытаний следует отметить, что большинство природных тритерпенов имеют низкую токсичность и относительно высокую безопасность [105, 118]. Об этом также свидетельствуют клинические данные, полученные в настоящее время при применении многих натуральных растительных экстрактов, содержащих тритерпеноиды, в качестве альтернативных и дополнительных средств для профилактики и лечения различных заболеваний (диабет, гиперлипидемия, сосудистые болезни и др.) во всем мире [141,152].

Год

Рисунок 1. Диаграмма публикаций в области тритерпеноидов с 1946г. по 31.12.2012г.

(Данные из базы РиЬМеё по ключевым словам: /гИегрепе ог ?гИегрепо^с! ог ггИегрепез ог 1гНегрепо1йв)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен, Ван Хай, 2013 год

Список использованной литературы

1. 3,28-ди-О-никотинат бетулина, проявляющий гепатопротекторную и анти-ВИЧ активность : пат. 2174982 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00, С07 J63/00, C07J 43/00, А61Р 31/18, А61Р 1/16, А61К 31/58 / О. Б. Флехтер, Л. Т. Карачурина, О. А. Плясунова, Л. Р. Нигматуллина, Л. А. Балтина, А. Г. Покровский, В. А. Давыдова, Ф. С. Зарудий, Ф. 3. Галин, Э. Э. Шульц, Г. А. Толстиков; заявитель и патентообладатель ИОХ УНЦ РАН. - № 99123387/04 ; заявл. 05.11.1999 ; опубл. 20.10.2001. - 7 с.

2. 7У'-[3-оксо-лупано-28-ил]-пиперидин-средство с противоопухолевой, антиметастатической, противовоспалительной и цитопротекторной активностью : пат. 2466136 Рос. Федерация : МПК C07J 43/00, C07J 53/00, А61Р 35/00 (2006.01) / И. В. Сорокина, Т. Г. Толстикова, Т. А. Жукова, Е. П. Бессергенева, И. Я. Майнагашев, Н. Ф. Салахутдинов, Г. А. Толстиков; заявитель и патентообладатель НИОХ СО РАН. - № 2011129990/04 ; заявл. 19.07.2011 ; опубл. 10.11.2012, Бюл. № 31. - 21 с.

3. Аг'-{А^-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил] -9-аминононаноил} -З-амино-З-фенилпропионовая кислота, обладающая иммуностимулирующей и противовирусной активностью : пат. 2211843 Рос. Федерация : МПК 7 C07J 53/00, C07J 63/00, А61К 31/56 / Г. А. Толстиков, Н. И. Петренко, Н. В. Еланцева, Э. Э. Шульц, О. А. Плясунова, Т. Н. Ильичева, О. А. Борисова, Т. Р. Проняева, А. Г. Покровский; заявители и патентообладатели НИОХ СО РАН, ГНЦ ВБ «Вектор». - № 2002102338/04 ; заявл. 25.01.2002 ; опубл. 10.09.2003, Бюл. № 25. -16 с.

4. Абышев, А. 3. Исследование химического состава экстракта коры березы Cortex betula сем. Betulaceae / А. 3. Абышев, Э. М. Агаев, А. Б. Гусейнов // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41. - № 8. - С. 22-26.

5. Адаптогенное средство : пат. 2240799 Рос. Федерация : МПК А61К 31/56, А61Р 39/00 / М. Ф. Минеева; заявитель и патентообладатель ООО «Берёзовый Мир». - № 2003120857/15 ; заявл. 10.07.2003 ; опубл. 27.11.2004.

6. Бетулин и его производные: Химия и биологическая активность / Г. А. Толстиков, О. Б. Флехтер, Э. Э. Шульц, Л. А. Балтина, А. Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - Т. 13. - № 1. - С. 1-30.

7. Биоконъюгаты тритерпеновых кислот лупанового ряда с гидразидом кислоты «тролокс», способ получения и применение в качестве иммунотропных и противовоспалительных веществ : пат. 2464273 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00, C07J 63/00, А61Р 29/00, А61Р 37/00 (2006.01) / А. Ю. Спивак, Р. Р. Халитова, Э. Р. Шакурова, В. Н. Одиноков, М. Г. Данилец, Н. В. Вельская, Ю. П. Вельский, А. Н. Иванова; заявители и патентообладатели ИНК РАН, НИИ Фармакологии СО РАМН. - № 2010139776/04 ; заявл. 27.09.2010 ; опубл. 20.10.2012, Бюл. № 10. - 13 с.

8. Гаврилова, Л. А. Наночастицы гидрофобных природных соединений как адъюванты : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 03.01.06 - Биотехнология (в том числе бионанотехнологии) /

Гаврилова Лариса Арсентьевна : МИТХТ им. М.В. Ломоносова. - М. : Изд-во ООО «Генезис», 2011. - 22 с. - Библиогр.: 22-22.

9. Глицирризиновая кислота / Г. А. Толстиков, Л. А. Балтина, Э. Э. Шульц, А. Г. Покровский // Биоорганическая Химия. - 1997. - Т. 23. - № 9. - С. 691-709.

10. Изучение состава гексанового экстракта бересты и его токсико-фармакологических свойств / С. А. Кузнецова, Б. Н. Кузнецов, О. Ф. Веселова, Т. П. Кукина, Г. С. Калачева, Г. П. Скворцова, Е. С. Редькина // Химия растительного сырья. - 2008. - № 1. - С. 45-49.

11. Казакова, О. Б. Медицинские перспективы использования тритерпеноидов лупанового ряда / О. Б. Казакова, Г. А. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2008. - Т. 16.-№6.-С. 727-730.

12. Капилляроукрепляющее средство : пат. 2276980 Рос. Федерация : МПК А61К 31/56, А61Р 9/04 (2006.01) / С. А. Кузнецова, Б. Н. Кузнецов, А. Б. Лебедева, О. Ф. Веселова, А. С. Пуликов; заявитель и патентообладатель ИХХТ СО РАН. - № 2005105707/15 ; заявл. 01.03.2005 ; опубл. 27.05.2006, Бюл. № 15. - 5 с.

13. Карачурина, Л. Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность : автореф. дис. ... канд. биологических наук : 03.00.04, 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология / Карачурина Лилия Талгатовна: ИОХ УНЦ РАН. - Уфа : БашГМУ, 2004. - 23 с. - Библиогр. : 2123.

14. Кириллова, А. В. Иммунотропная активность милиацина : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 - Аллергология и иммунология / Кириллова Алла Васильевна : ОрГМА МЗ РФ. - Оренбург : ООО Печатный Дом «ДИМУР», 2004. -22 с. - Библиогр. : 21-22.

15. Кислицын, А. Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение / А. Н. Кислицын // Химия древесины. - 1994. - № 3. - С. 3-28.

16. Когай, Т. И. Улучшенный двухстадийный метод получения бетулиновой кислоты из бетулина / Т. И. Когай // Journal of Siberian Federal University. Chemistry. - 2008. - Т. 1. - № 1. -C. 97-104.

17. Конъюгаты производных хлорофилла а с бетулином / М. В. Мальшакова, Д. В. Белых, И. Н. Алексеев, О. В. Витязева, А. В. Кучина // Макрогетероциклы. - 2013. - Т. 6. - № 1. - С. 6266.

18. Кристаллическая структура сольвата бетулина с этанолом / Т. Н. Дребущак, М. А. Михайленко, М. Е. Брезгунова, Т. П. Шахтшнейдер, С. А. Кузнецова // Журнал структурной химии. - 2010. - Т. 51. - № 4. - С. 823-826.

19. Курбатов, Е.С. Синтез производных бетулонового альдегида / Е. С. Курбатов, В. В. Коструб, С. В. Курбатов // Химия растительного сырья. - 2011. - № 3. - С. 81-83.

20. Маркушин, С. Г. Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях / С. Г. Маркушин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012. - № 1. - С. 72-81.

21. Методы стандартизации качества субстанций бетулинола и его лекарственных форм / А. 3. Абышев, И. К. Журкович, Э. М. Агаев, А. А. Абдулла-заде, А. Б. Гусейнов // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, № 1. - С. 49-53.

22. Получение диацетата бетулина из бересты коры березы и изучение его антиоксидантной активности / С.А. Кузнецова, Н.Ю. Васильева, Е.С. Редькина, Г.П. Скворцова, Г.С. Калачева, Н. М. Титова // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2008. - Т. 1. - № 2. -С. 156-165.

23. Получение и исследование физико-химических свойств сольватов бетулина / М. А. Михайленко, Т. П. Шахтшнейдер, М. Е. Брезгунова, В. А. Дребущак, С. А. Кузнецова, В. В. Болдырев // Химия растительного сырья. - 2010. - № 2. - С. 63-70.

24. Производные бетуленола как перспективные анти-ВИЧ агенты / А. 3. Абышев, Р. А. Абышев, В. X. Нгуен, В. А. Морозова // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13. -№2. - С. 15-32.

25. Противовирусная активность соединений кумаринового ряда (Обзор, Часть 1) / А. 3. Абышев, Р. А. Абышев, С. В. Гадзиковский, В. X. Нгуен, В. А. Морозова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013. - Т. 5. - № 1. - С. 34-41.

26. Противовирусная активность соединений кумаринового ряда (Обзор, Часть 2) / А. 3. Абышев, Р. А. Абышев, С. В. Гадзиковский, В. X. Нгуен, В. А. Морозова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013. - Т. 5. - № 2. - С. 25-34.

27. РЛС энциклопедия лекарств 2013 [Электронный ресурс]. - режим доступа: http://www.rlsnet.ru.

28. Синтез 3-(9-ацетил-бетулинового и бетулонового альдегидов по Сверну и фармакологическая активность их оксимов / О. Б. Флехтер, О. Ю. Ашавина, Е. И. Бореко, Л. Т. Карачурина, Н. И. Павлова, Н. Н. Кабальнова, О. В. Савинова, Ф. 3. Галин, С. Н. Николаева, Ф. С. Зарудий, Л. А. Балтина, Г. А. Толстиков // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36.-№6.-С. 21-24.

29. Синтез биологически активных тритерпеновых соединений на основе бетулина / Б. Н. Кузнецов, В. А. Левданский, С. А. Кузнецова, Т. И. Когай // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2011. - Т. 4. - № 4. - С. 408-423.

30. Синтез и биологическая активность комбинированных кумаринов и тритерпеноидов / А. 3. Абышев, С. В. Гадзиковский, В. X. Нгуен, Э. А. Солодская // «Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации». Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии (7-9 декабря 2011 года). - Пермь: изд-воПГФА, 20 И.-С. 25-28.

31. Синтез и противовирусная активность гидразидов и замещенных бензальгидразидов бетулиновой кислоты и ее производных / О. Б. Флехтер, Е. И. Бореко, Л. Р. Нигматуллина, Н.

И. Павлова, С. Н. Николаева, О. В. Савинова, В. Ф. Еремин, JI. А. Балтина, Ф. 3. Галин, Г. А. Толстиков // Биоорганическая химия. - 2003. - Т. 29. - № 3. - С. 326-332.

32. Синтез производных растительных тритерпенов и исследование их противовирусной и иммуностимулирующей активности / А. Г. Покровский, О. А. Плясунова, Т. Н. Ильичква, О. А. Борисова, Н. В. Федюк, Н. И. Петренко, В. 3. Петухова, Э. Э. Шульц, Г. А. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2001. Т. 9. - № 3. - С. 485-491.

33. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность / О. Б. Флехтер, JL Т. Карачурина, В. В. Поройков, JI. Р. Нигматуллина, JI. А. Балтина, Ф. С. Зарудий, В. А. Давыдова, J1. В. Спирихин, И. JI. Байкова, Ф. 3. Галин, Г. А. Толстиков // Биоорг. химия. - 2000. - Т. 26. - № 3. - С. 215 - 223.

34. Современное состояние синтеза и исследования анти-ВИЧ активности соединений ряда 2#-1-бензопиран-2-она / А. 3. Абышев, Р. А. Абышев, С. В. Гадзиковский, В. X. Нгуен, В. А. Морозова// Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т. 33. - № 1. - С. 1-21.

35. Способ получения 28-гемисукцината бетулина : пат. 2435779 Рос. Федерация : МПК C07J 63/00 (2006.01) / С. А. Попов, JI. П. Козлова, JI. М. Корнаухова, Г. А. Толстиков; заявитель и патентообладатель НИОХ СО РАН. - № 2010117485/04 ; заявл. 30.04.2010 ; опубл. 10.12.2011, Бюл. № 34. - 7 с.

36. Способ получения аллобетулина : пат. 2379314 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00, C07J 63/00 (2006.01) / В.А. Левданский, A.B. Левданский, Б.Н. Кузнецов ; заявитель и патентообладатель ИХХТ СО РАН. - № 2008128042/04 ; заявл. 09.07.2008 ; опубл. 20.01.2010, Бюл. №2.-6 с.

37. Способ получения аллобетулина : пат. 2402561 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00, C07J 63/00 (2006.01) / О. Б. Казакова, Н. И. Медведева, Д. В. Казаков, Г. А. Толстиков; заявитель и патентообладатель ИОХ УНЦ РАН. - № 2009118202/04 ; заявл. 13.05.2009 ; опубл. 27.10.2010, Бюл. № 30. - 7 с.

38. Способ получения бетулина : пат. 2458934 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00, C07J 63/00 (2006.01) / В. А. Левданский, А. В. Левданский, Б. Н. Кузнецов; заявитель и патентообладатель ИХХТ СО РАН. - № 2011129999/04 ; заявл. 19.07.2011 ; опубл. 20.08.2012, Бюл. № 23. - 6 с.

39. Способ получения бетулиновой кислоты : пат. 2305106 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00, C07J 63/00 (2006.01) / Т. И. Когай, Б. Н. Кузнецов; заявитель и патентообладатель ИХХТ СО РАН. - № 2006110660/04 ; заявл. 03.04.2006 ; опубл. 27.08.2007, Бюл. № 24. - 4 с.

40. Способ получения бетулиновой кислоты : пат. 2458933 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00, C07J 63/00 (2006.01) / Н. Б. Мельникова, Т. М. Ушкова, А. Н. Кислицин, И. Н. Клабукова; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО НИЖГМА Минздравсоцразвития России. - № 2011118845/04 ; заявл. 10.05.2011 ; опубл. 20.08.2012, Бюл. № 23. - 8 с.

41. Способ получения бетулиновой кислоты : пат. 2463041 Рос. Федерация : МПК А61К 31/015, C07J 63/00, C07J 53/00 (2006.01) / Н. Б. Мельникова, Т. М. Ушкова, А. Н. Кислицин, И. Н. Клабукова; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО НИЖГМА Минздравсоцразвития России. -№2011118847/15 ; заявл. 10.05.2011 ; опубл. 10.10.2012, Бюл.№28.-7 с.

42. Способ получения диацетата бетулинола : пат. 2324700 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00, C07J 63/00 (2006.01) / С. А. Кузнецова, Б. Н. Кузнецов, Е. С. Редькина, В. А. Соколенко, Г. П. Скворцова; заявитель и патентообладатель ИХХТ СО РАН. - № 2007101115/04 ; заявл. 09.01.2007 ; опубл. 20.05.2008, Бюл. № 14. - 4 с.

43. Способ получения дипептидов лупанового ряда : пат. 2357973 Рос. Федерация : МПК С07К 5/062, C07J 53/00, C07J 63/00 (2006.01) / У. М. Джемилев, Г. А. Толстиков, С. В. Сысолятин, Г. В. Сакович, А. Г. Покровский, Н. Ф. Салахутдинов, Э. Э. Шульц ; заявитель и патентообладатель ИНК РАН. - № 2007135691/04 ; заявл. 26.09.2007 ; опубл. 10.06.2009, Бюл. № 16.-11 с.

44. Способ получения дипропионата бетулинола : пат. 2469043 Рос. Федерация : МПК C07J 53/00 (2006.01) / С. А. Кузнецова, Г. П. Скворцова, Ю. Н. Маляр, Б. Н. Кузнецов; заявитель и патентообладатель ИХХТ СО РАН. - № 2011149829/04 ; заявл. 07.12.2011 ; опубл. 10.12.2012, Бюл. № 34. - 7 с.

45. Способ получения мороновой кислоты : пат. 2472803 Рос. Федерация : МПК C07J 63/00, C07J 75/00 (2006.01) / О. Б. Казакова, Н. И. Медведева, Э. Ф. Хуснутдинова, И. П. Байкова, Г. А. Толстиков; заявитель и патентообладатель ИОХ УНЦ РАН. - № 2011135099/04 ; заявл. 22.08.2011 ; опубл. 20.01.2013, Бюл. №2.-8 с.

46. Средство, повышающее иммуногенные свойства столбнячного анатоксина : пат. 2244548 Рос. Федерация : МПК А61К31/56, А61Р37/04 / A.B. Кириллова, М.В. Скачков, Т.В. Панфилова, И.П. Медведева, С.Д. Борисов, Б.А. Фролов ; заявитель и патентообладатель ОГМА. - № 2003122317/15 ; заявл. 17.07.2003 ; опубл. 20.01.2005, Бюл. № 2. -13 с.

47. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Природные производные лупана / Т. Г. Толстикова, И. В. Сорокина, Г. А. Толстиков, А. Г. Толстиков, О. Б. Флехтер // Биоорганическая химия. - 2006. - Т. 32. - № 1. - С. 42-55.

48. Халитова, Р. Р. Синтез конъюгатов лупановых тритерпеноидов с а-токоферолом и его аналогами как новых лекарственных агентов с иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью: автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 - Органическая химия / Халитова Резеда Рафисовна: Институт нефтехимии и катализа РАН. - Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Росздрава», 2011. - 22 с. - Библиогр. : 20-22.

49. 19ß,28-Epoxy-18a-olean-3ß-ol / R. С. Santos, R. М. Pinto, А. М. Beja, J. A. Salvador, J.A. Paixao // Acta Crystallogr. Sect. E (Struct. Rep. Online). - 2009. - Vol. 65. - Part 9. - P. o2088-2089.

50. 3,28-Di-0-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti-HIV agents / Y. Kashiwada, J. Chiyo, Y. Ikeshiro, T. Nagao, H. Okabe, L. M. Cosentino, K. Fowke, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2001.-Vol. 11,-№2.-P. 183-185.

51. 3-O-Glutaryl-dihydrobetulin and related monoacyl derivatives as potent anti-HIV agents / Y. Kashiwada, M. Sekiya, Y. Ikeshiro, T. Fujioka, N. R. Kilgore, C. T. Wild, G. P. Allaway, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14. - № 23. - P. 5851-5853.

52. A bicentennial of betulin / E. W. H. Hayek, U. Jordis, W. Moche, F. Sauter // Phytochem. -1989. - Vol. 28. - № 9. - P. 2229-2242.

53. A practical synthesis of betulonic acid using selective oxidation of betulin on aluminium solid support/N. Melnikova, I. Burlova, T. Kiseleva, I. Klabukova, M. Gulenova, A. Kislitsin, V. Vasin, B. Tanaseichuk// Molecules. -2012. - Vol. 17. -№ 10. - P. 11849-11863.

54. A single polymorphism in HIV-1 subtype C SP1 is sufficient to confer natural resistance to the maturation inhibitor bevirimat / W. Lu, K. Salzwedel, D. Wang, S. Chakravarty, E. O. Freed, C. T. Wild, F. Li // Antimicrob. Agents Chemother. - 2011. - Vol. 55. - № 7. - P. 3324-3329.

55. Adjuvant effects of saponins on animal immune responses / Z. I. Rajput, S.-H. Hu, C.-W. Xiao, A. G. Arijo // J. Zhejiang Univ. Sci. B. - 2007. - Vol. 8. - № 3. - P. 153-161.

56. An amphiphilic conjugate approach toward the design and synthesis of betulinic acid-polyphenol conjugates as inhibitors of the HIV-1 gp41 fusion core formation / Y. Liu, Z. Ke, K. Y. Wu, S. Liu, W. H. Chen, S. Jiang, Z. H. Jiang // ChemMedChem. - 2011. - Vol. 6. - № 9. - P. 16541664.

57. Anti-AIDS agents 38. Anti-HIV activity of 3-O-acyl ursolic acid derivatives / Y. Kashiwada, T. Nagao, A. Hashimoto, Y. Ikeshiro, H. Okabe, L. M. Cosentino, K.-H. Lee // J. Nat. Prod. - 2000. -Vol. 63.-№12.-P. 1619-1622.

58. Anti-AIDS agents 49. Synthesis, anti-HIV, and anti-fusion activities of IC9564 analogues based on betulinic acid / I. C. Sun, C.-H.Chen, Y. Kashiwada, J. H. Wu, H. K. Wang, K.-H. Lee // J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45. - № 19. - P. 4271-4275.

59. Anti-AIDS agents 73: structure-activity relationship study and asymmetric synthesis of 3-0-monomethylsuccinyl-betulinic acid derivatives / K. Qian, K. Nakagawa-Goto, D. Yu, S. L. Morris-Natschke, T. J. Nitz, N. Kilgore, G. P. Allaway, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17.-№23.-P. 6553-6557.

60. Anti-AIDS agents 88. Anti-HIV conjugates of betulin and betulinic acid with AZT prepared via click chemistry /1. D. Bori, H. Y. Hung, K. Qian, C.-H. Chen, S. L. Morris-Natschke, K.-H. Lee // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - № 15. - P. 1987-1989.

61. Anti-AIDS agents XXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives / F. Hashimoto, Y. Kashiwada, L. M. Cosentino, C.-H. Chen, P. E. Garrett, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. - 1997. - Vol. 5. - № 12. - P. 2133-2143.

62. Anti-AIDS agents, 11. Betulinic acid and platanic acid as anti-HIV principles from Syzigium claviflorum, and the anti-HIV activity of structurally related triterpenoids / T. Fujioka, Y. Kashiwada, R. E. Kilkuskie, L. M. Cosentino, L. M. Ballas, J. B. Jiang, W. P. Janzen, I. S. Chen, K.-H. Lee // J. Nat. Prod. - 1994. - Vol. 57. - № 2. - P. 243-247.

63. Anti-AIDS agents. 32. Synthesis and anti-HIV activity of betulin derivatives / I. C. Sun, J. K. Shen, H. K. Wang, L. M. Cosentino, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1998. - Vol. 8. - № 10. -P. 1267-1272.

64. Anti-AIDS agents. 34. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents /1. C. Sun, H. K. Wang, Y. Kashiwada, J. K. Shen, L. M. Cosentino, C.-H. Chen, M. Yang, K.-H. Lee // J. Med. Chem. - 1998. - Vol. 41. - № 23. - P. 4648-4657.

65. Anti-AIDS agents. 78. Design, synthesis, metabolic stability assessment, and antiviral evaluation of novel betulinic acid derivatives as potent anti-human immunodeficiency virus (HIV) agents / K. Qian, D. Yu, C.-H. Chen, L. Huang, S. L. Morris-Natschke, T. J. Nitz, K. Salzwedel, M. Reddick, G. P. Allaway, K.-H. Lee // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52. - № 10. - P. 3248-3258.

66. Anti-herpes simplex virus activity of moronic acid purified from Rhus javanica in vitro and in vivo / M. Kurokawa, P. Basnet, M. Ohsugi, T. Hozumi, S. Kadota, T. Namba, T. Kawana, K. Shiraki // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 289. - № 1. - P. 72-78.

67. Anti-HIV-1 and anti-inflammatory lupanes from the leaves, twigs, and resin of Garcinia hanburyi / V. Reutrakul, N. Anantachoke, M. Pohmakotr, T. Jaipetch, C. Yoosook, J. Kasisit, C. Napaswa, A. Panthong, T. Santisuk, S. Prabpai, P. Kongsaeree, P. Tuchinda // Planta Med. - 2010. -Vol. 76.-№ 4.-P. 368-371.

68. Antiviral activity of betulin, betulinic and betulonic acids against some enveloped and non-enveloped viruses / N. I. Pavlova, O. V. Savinova, S. N. Nikolaeva, E. I. Boreko, O. B. Flekhter // Fitoterapia. - 2003. - Vol. 74. - № 5. - P. 489-492.

69. Betulin and ursolic acid synthetic derivatives as inhibitors of papilloma virus / O. B. Kazakova, G. V. Giniyatullina, E. Y. Yamansarov, G. A. Tolstikov // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2010. - Vol. 20. - № 14. - P. 4088-4090.

70. Betulin derived compounds useful as antiprotozoal agents : Patent US 20100190795 A1 : Int. CI. AO IN 43/58, A61Q 90/00, C07D 487/02, A01N 43/40, A01P 15/00, C07C 69/34, C07D 213/30, A01N 37/02 (2006.01) / J. Yli-Kauhaluoma, S. Alakurtti, J. Minkkinen, N. Sarcerdoti-Sierra, C.L. Jaffe, T. Heiska; Assignee Valtion Teknillinen Tutkimuskeskus. - Appl. № 12/303707 ; Filed Jun. 6, 2007 ; Pub. Jul. 29,2010.-46 p.

71. Betulin-derived compounds as inhibitors of alphavirus replication / L. Pohjala, S. Alakurtti, T. Ahola, J. Yli-Kauhaluoma, P. Tammela// J. Nat. Prod. - 2009. - Vol. 72. - № 11. - P. 1917-1926.

72. Betulinic acid alleviates non-alcoholic fatty liver by inhibiting SREBP1 activity via the AMPK-mTOR-SREBP signaling pathway / H. Y. Quan, D. Y. Kim, S. J. Kim, H. K. Jo, G. W. Kim, S. H. Chung // Biochem. Pharmacol. - 2013. - Vol. 85. - № 9. - P. 1330-1340.

73. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti-HIV agents / Y. Kashiwada, F. Hashimoto, L. M. Cosentino, C.-H. Chen, P. E. Garrett, K.-H. Lee // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. -№5. -P. 1016-1017.

74. Betulinic acid as new activator of NF-kB: molecular mechanisms and implications for cancer therapy / H. Kasperczyk, K. La Ferla-Bruhl, M. A. Westhoff, L. Behrend, R. M. Zwacka, K. M. Debatin, S. Fulda// Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - № 46. - P. 6945-6956.

75. Betulinic acid derivatives as anticancer agents: structure activity relationship / R. Mukherjee, V. Kumar, S. K. Srivastava, S. K. Agarwal, A. C. Burman // Anticancer Agents Med. Chem. - 2006. -Vol. 6. - № 3. - P. 271-279.

76. Betulinic acid derivatives as human immunodeficiency virus type 2 (HIV-2) inhibitors / Z. Dang, W. Lai, K. Qian, P. Ho, K.-H. Lee, C.-H. Chen, L. Huang // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52. -№23.-P. 7887-7891.

77. Betulinic acid derivatives: a new class of human immunodeficiency virus type 1 specific inhibitors with a new mode of action / M. Evers, C. Poujade, F. Soler, Y. Ribeill, C. James, Y. Lelievre, J. C. Gueguen, D. Reisdorf, I. Morize, R. Pauwels, E. De Clercq, Y. Henin, A. Bousseau, J. F. Mayaux, J. B. Le Pecq, N. Dereu // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. - № 5. - P. 1056-1068.

78. Betulinic acid derivatives: a new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 entry / F. Soler, C. Poujade, M. Evers, J. C. Carry, Y. Henin, A. Bousseau, T. Huet, R. Pauwels, E. De Clercq, J. F. Mayaux, J. B. Le Pecq, N. Dereu // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. - № 5.-P. 1069-1083.

79. Betulinic acid, a potent inhibitor of eukaryotic topoisomerase I: identification of the inhibitory step, the major functional group responsible and development of more potent derivatives / A. R. Chowdhury, S. Mandal, B. Mittra, S. Sharma, S. Mukhopadhyay, H. K. Majumder // Med. Sei. Monit. - 2002. - Vol. 8. - № 7. - P. 254-260.

80. Betulinic acid-mediated inhibitory effect on hepatitis B virus by suppression of manganese superoxide dismutase expression / D. Yao, H. Li, Y. Gou, H. Zhang, A. G. Vlessidis, H. Zhou, N. P. Evmiridis, Z. Liu // FEBS J. - 2009 . - Vol. 276. - № 9. - P. 2599-2614.

81. Betulinol derivatives as anti-cancer agents : Patent US 8088757 B2 : Int. CI. A61K31/56, C07J 53/00 (2006.01) / B. B. Saxena, P. Rathnam; Assignee Biorings LLC. - Appl. № 11/665556 ; Filed Sep. 12, 2005 ; Pub. Jan. 3, 2012. - 68 p.

82. Betulinol derivatives as anti-hiv agents : Patent US 8008280 B2 : Int. CI. A01N37/08, A01N45/00, A61K31/56, A61K31/215 / B. B. Saxena, P. Rathnam; Assignee Biorings LLC. - Appl. № 11/662433 ; Filed Sep. 12, 2005 ; Pub. Aug. 30, 2011. - 69 p.

83. Bifunctional anti-human immunodeficiency virus type 1 small molecules with two novel mechanisms of action / L. Huang, X. Yuan, C. Aiken, C.-H. Chen // Antimicrob. Agents Chemother. -2004. - Vol. 48. - № 2. - P. 663-665.

84. Bioactive polar triterpenoids from Melilotus messanensis / F. A. Macias, A. M. Simonet, J. C. G. Galindo, P. C. Pacheco, J. A. Sanchez // Phytochem. - 1998. - Vol. 49. - № 3. - P. 709-717.

85. Biological activity and novel mechanism of original triterpene derivatives, a new class of potent anti-HIVl agents / J. F. Mayaux, A. Bousseau, R. Pauwels, T. Huet, Y. Henin, N. Dereu // IXth International Conference on AIDS. - Berlin, 1993. - Abstract № WS-A17-3. - P. 33.

86. Birch bark extract as therapy for chronic hepatitis С - a pilot study / A. N. Shikov, G. I. Djachuk, D. V. Sergeev, O. N. Pozharitskaya, E. V. Esaulenko, V. M. Kosman, V. G. Makarov // Phytomedicine. - 2011. - Vol. 18. - № 10. - P. 807-810.

87. Bismuth triflate-catalyzed Wagner-Meerwein rearrangement in terpenes. Application to the synthesis of the 18a-oleanane core and A-neo-18a-oleanene compounds from lupanes / J. A. R. Salvador, R. M. A. Pinto, R. C. Santos, C. Le Roux, A. M. Beja, J. A. Paixao // Org. Biomol. Chem. -2009. - Vol. 7. - № 3. - P. 508-517.

88. Breitmaier, E. Terpenes: Flavors, Fragrances, Pharmaca, Pheromones / E. Breitmaier. -Weinheim: Wiley-VCH, 2006. - 223 p.

89. British Pharmacopoeia 2013 (BP 2013) [Электронный ресурс]. - London (UK): MHRA, 2012.

90. Broniatowski, M. Investigation of the interactions of lupane type pentacyclic triterpenes with outer leaflet membrane phospholipids - Langmuir monolayer and synchrotron X-ray scattering study / M. Broniatowski, M. Flasinski, P. Wydro // J. Colloid. Interface Sci. - 2012. - Vol. 381. - № 1. - P. 116-124.

91. Broniatowski, M. Lupane-type pentacyclic triterpenes in Langmuir monolayers: a synchrotron radiation scattering study / M. Broniatowski, M. Flasinski, P. Wydro // Langmuir. - 2012. - Vol. 28. -№11.-P. 5201-5210.

92. C-17 and C-3 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity : Patent US 2013/0035318 A1 (WO 2012106190 Al) : Int. CI. C07J 53/00, A61K 31/58, A61P 31/18, A61K 31/565 (2006.01) / A. Regueiro-Ren, Z. Liu, J. Swidorski, N. Sin, B. L. Venables, S. Y. Sit, Y. Chen, J. Chen, N.A. Meanwell; Assignee Bristol-Myers Squibb Company. - Appl. № 13/359727 ; Filed Jan. 27, 2012 ; Pub. Feb. 7, 2013. - 349 p.

93. C-28 amides of modified C-3 betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors : Patent US 2012/0142653 Al (WO 2011153319 Al) : Int. CI. A61K31/58, A61P37/00, A61P31/18, C07J 53/00, A61K31/56 / A. Regueiro-Ren, Z. Liu, J. Swidorski, N. A. Meanwell, S. Y. Sit, J. Chen, Y. Chen, N. Sin; Assignee Bristol-Myers Squibb Company. - Appl. № 13/151722 ; Filed Jun. 2, 2011 ; Pub. Jun. 7,2012. -240 p.

94. Chen, Y. Monolayer behavior of binary systems of betulinic acid and cardiolipin: thermodynamic analyses of Langmuir monolayers and AFM study of Langmuir-Blodgett monolayers / Y. Chen, R. Sun, B. Wang // J. Colloid. Interface Sci. - 2011. - Vol. 353. - № 1. - P. 294-300.

95. Cichewicz, R. H. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection / R. H. Cichewicz, S. A. Kouzi // Med. Res. Rev. - 2004. - Vol. 24. - № 1. - P. 90-114.

96. Conjugates of betulin derivatives with AZT as potent anti-HIV agents / J. Xiong, Y. Kashiwada, C.-H. Chen, K. Qian, S. L. Morris-Natschke, K.-H. Lee, Y. Takaishi // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - Vol. 18. - № 17. - P. 6451-6469.

97. Conjugates of several lupane, oleanane, and ursane triterpenoids with the antituberculosis drug isoniazid and pyridinecarboxaldehydes / O. B. Kazakova, N. I. Medvedeva, I. A. Samoilova, I. P. Baikova, G. A. Tolstikov, V. E. Kataev, V. F. Mironov // Chemistry of Natural Compounds. - 2011. -Vol. 47. - № 5. - P. 752-758.

98. Dehaen, W. Allobetulin and its derivatives: synthesis and biological activity / W. Dehaen, A. A. Mashentseva, T. S. Seitembetov // Molecules. - 2011. - Vol. 16. - № 3. - P. 2443-2466.

99. Design, synthesis, and anti-inflammatory activity both in vitro and in vivo of new betulinic acid analogues having an enone functionality in ring A / T. Honda, K. T. Liby, X. Su, C. Sundararajan, Y. Honda, N. Suh, R. Risingsong, C. R. Williams, D. B. Royce, M. B. Sporn, G. W. Gribble // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - № 24. - P. 6306-6309.

100.Ebada, S. S. Bioactive sesterterpenes and triterpenes from marine sponges: occurrence and pharmacological significance / S. S. Ebada, W. Lin, P. Proksch // Marine Drugs. - 2010. - Vol. 8. - № 2. - P. 313-346.

101. Efficient synthesis of morolic acid and related triterpenes starting from betulin / P. Zhang, J. Hao, J. Liu, L. Zhang, H. Sun // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - № 22. - P. 4304-4309.

102.Eiznhamer, D. A. Betulinic acid: a promising anticancer candidate / D. A. Eiznhamer, Z. Q. Xu // IDrugs. - 2004. - Vol. 7. - № 4. - P. 359-373.

103.Emerging cellular targets for influenza antiviral agents / K. H. Muller, L. Kakkola, A. S. Nagaraj, A. V. Cheltsov, M. Anastasina, D. E. Kainov // Trends Pharmacol. Sci. - 2012. - Vol. 33. - № 2. - P. 89-99.

104. Erythrocyte membrane modifying agents and the inhibition of Plasmodium falciparum growth: structure-activity relationships for betulinic acid analogues / H. L. Ziegler, H. Franzyk, M. Sairafianpour, M. Tabatabai, M. D. Tehrani, K. Bagherzadeh, H. Hagerstrand, D. Staerk, J. W. Jaroszewski // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - Vol. 12. - № 1. - P. 119-127.

105.Evaluation of acute toxicity of betulin / M. N. Makarova, A. N. Shikov, O. I. Avdeeva, O. N. Pozharitskaya, I. E. Makarenko, V. G. Makarov, G. I. Djachuk // Planta Med. - 2011. - Vol. 77. -PM48.

106. Final report on the safety assessment of glycyrrhetinic acid, potassium glycyrrhetinate, disodium succinoyl glycyrrhetinate, glyceryl glycyrrhetinate, glycyrrhetinyl stearate, stearyl glycyrrhetinate, glycyrrhizic acid, ammonium glycyrrhizate, dipotassium glycyrrhizate, disodium

glycyrrhizate, trisodium glycyrrhizate, methyl glycyrrhizate, and potassium glycyrrhizinate / Cosmetic Ingredient Review Expert Panel // Int. J. Toxicol. - 2007. - Vol. 26. - Suppl. 2. - P. 79-112.

107.Fulda, S. Targeting mitochondrial apoptosis by betulinic acid in human cancers / S. Fulda, G. Kroemer//Drug Discov. Today. - 2009. - Vol. 14. - № 17-18. - P. 885-890.

108.Garçon, N. Recent clinical experience with vaccines using MPL- and QS-21-containing adjuvant systems / N. Garçon, M. Van Mechelen // Expert Rev. Vaccines. - 2011. - Vol. 10. - 4. - P. 471-486.

109.http://clinicaltrials.gov

11 O.Huang, L. Activation and inhibition of proteasomes by betulinic acid and its derivatives / L. Huang, P. Ho, C.-H. Chen // FEBS Lett. - 2007. - Vol. 581. - № 25. - P. 4955-4959.

111.Immunological activity of betulin and its semisynthetic derivatives / A. Z. Abyshev, E. M. Agaev, S. V. Gadzikovskiy, D. L. Nguyen, V. H. Nguyen // Vietnam Journal of Chemistry. - 2012. -Vol. 50.-№5A.-P. 381-383.

112. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing pro-inflammatory cytokines and activation of macrophages // Y. Yun, S. Han, E. Park, D. Yim, S. Lee, C. K. Lee, K. Cho, K. Kim // Arch. Pharm. Res. - 2003. - Vol. 26. - № 12. - P. 1087-1095.

113. Immunomodulatory effects of betulinic acid from the bark of white birch on mice / J. E. Yi, B. Obminska-Mrukowicz, L. Y. Yuan, H. Yuan // J. Vet. Sci. - 2010. - Vol. 11. - № 4. - P. 305-313.

114.Inhibition of Epstein-Barr virus by the triterpenoid betulin diphosphate and uvaol / M. Amjad, R. M. Carlson, P. Krasutsky, M. R. U. Karim // Journal of Microbiology and Biotechnology. - 2004. -Vol. 14. -№5. -P. 1086-1088.

115. Inhibitory effect of the natural product betulin and its derivatives against the intracellular bacterium Chlamydia pneumoniae / O. Salina, S. Alakurttib, L. Pohjalad, A. Siiskonenb, V. Maassf, M. Maassf, J. Yli-Kauhaluomab, P. Vuorelaa // Biochemical Pharmacology. - 2010. - Vol. 80. - № 8. -P. 1141-1151.

116. Inhibitory effects of constituents from Cynomorium songaricum and related triterpene derivatives on HIV-1 protease / C. Ma, N. Nakamura, H. Miyashiro, M. Hattori, K. Shimotohno // Chem. Pharm. Bull. - 1999. - Vol. 47. - № 2. - P. 141-145.

117.Ionic derivatives of betulinic acid as novel HIV-1 protease inhibitors / H. Zhao, S. S. Holmes, G. A.Baker, S. Challa, H. S. Bose, Z. Song // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 27. - № 5. - P. 715-721.

118. Jager, S. A preliminary pharmacokinetic study of betulin, the main pentacyclic triterpene from extract of outer bark of birch (Betulae alba cortex) / S. Jager, M. N. Laszczyk, A. A. Scheffler // Molecules. - 2008. - Vol. 13. - № 12. - P. 3224-3235.

119.Kazakova, O.B. Synthesis of A-secomethylenamino- and substituted amidoximotriterpenoids O. B. Kazakova, G. V. Giniyatullina, G. A. Tolstikov // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. -2011. - Vol. 37. - № 5. - P. 619-625.

120.Kim, S. K. Biological importance and applications of squalene and squalane / S. K. Kim, F. Karadeniz // Adv. Food Nutr. Res. - 2012. - Vol. 65. - P. 223-233.

121.Krasutsky, P.A. Birch bark research and development / P.A. Krasutsky // Nat. Prod. Rep. -2006. - Vol. 23. - № 6. - P. 919-942.

122.Li, T.-S. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxyallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed by solid acids / T.-S. Li, J.-X. Wang, X.-J. Zheng // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1998. - № 23. - P. 3957-3966.

123.Li, Y. -X. Triterpenoids of marine origin as anti-cancer agents / Y. -X. Li, S.W.A. Himaya, S. -K. Kim // Molecules. - 2013. - Vol. 18. - № 7. - P. 7886-7909.

124.Lupane derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them : Patent US 5468888 A : Int. CI. C07C 233/79 / R. Bouboutou, N. Dereu, M. Evers, J. -C. Gueguen, C. James, C. Poujade, D. Reisdorf, Y. Ribeill, F.Soler; Assignee Rhone-Poulenc Rorer S.A. - Appl. № 08/243340 ; Filed May 12, 1993 ; Pub. Nov. 21, 1994. - 33 p.

125.Lupane triterpenes and derivatives with antiviral activity / L. A. Baltina, O. B. Flekhter, L. R. Nigmatullina, E. I. Boreko, N. I. Pavlova, S. N. Nikolaeva, O. V. Savinova, G. A. Tolstikov // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13. - № 20. - P. 3549-3552.

126.Maimone, T. J. Modern synthetic efforts toward biologically active terpenes / T. J. Maimone, P.S. Baran // Nat. Chem. Biol. - 2007. - Vol. 3. - № 7. - P. 396-407.

127.Melting of orthorhombic betulin / V. A. Drebushchak, M. A. Mikhailenko, T. P. Shakhtshneider, S. A. Kuznetsova // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2013. - Vol. 111. - № 3. - P. 2005-2008.

128. Method of preparation and isolation of betulin diacetate from birch bark from paper mills and its optical processing to betulin : Patent US 8093413 B2 : Int. CI. C07J 53/00 (2006.01) / J. Sarek, M. Svoboda, M. Hajduch; Assignee Univerzita Karlova V Praze, Prirodovedecka Fakulta, Olomouc (CZ), Univerzita Palackeho V Olomouci and I.Q.A., a.s., Praha (CZ). - Appl. № 12/522339 ; Filed Jan. 09, 2008 ; Pub. Jan. 10,2012.-7 p.

129.Molecular activities, biosynthesis and evolution of triterpenoid saponins / J. M. Augustin, V. Kuzina, S. B. Andersen, S. Bak // Phytochem. - 2011. - Vol. 72. - № 6. - P. 435-457.

130.Mullauer, F.B. Betulinic acid, a natural compound with potent anticancer effects / F. B. Mullauer, J. H. Kessler, J. P. Medema// Anticancer Drugs. - 2010. - Vol. 21. - № 3. - P. 215-227.

131.Musa, M. A. Synthesis and antiproliferative activity of coumarin-estrogen conjugates against breast cancer cell lines / M. A Musa, M. O. Khan, J. S. Cooperwood // Lett. Drug Des. Discov. - 2009. Vol. 6,-№2.-P. 133-138.

132.Naturally occurring triterpenoid saponins / B. Dinda, S. Debnath, B. C. Mohanta, Y. Harigaya // Chem. Biodivers. - 2010. - Vol. 7. - № 10. - P. 2327-2580.

133.New betulinic acid derivatives as potent proteasome inhibitors / K. Qian, S. Y. Kim, H. Y. Hung, L. Huang, C.-H. Chen, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21. - № 19. - P. 5944-5947.

134.New betulinic acid derivatives for bevirimat-resistant human immunodeficiency virus type-1 / Z. Dang, P. Ho, L. Zhu, K. Qian, K.-H. Lee, L. Huang, C.-H. Chen // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56. - № 5. - P. 2029-2037.

135.Novel betulin-containing polyelectrolyte conjugates / M. Mustafaev, Z. Mustafaeva, E. Ergen, Y. Uraki, Y. Sano // Journal of Bioactive and Compatible Polymers. - 2002. - Vol. 17. - № 4. - P. 251269.

136.Peng, X. M. Current developments of coumarin compounds in medicinal chemistry / X. M. Peng, G. L. Damu, C. Zhou // Curr. Pharm. Des. - 2013. Vol. 19. - № 21. - P. 3884-3930.

137.Pentacyclic triterpenoic acids: new chemoprotective compounds. Minireview / Z. Ovesna, A. Vachalkova, K. Horvathova, D. Tothova//Neoplasma. - 2004. - Vol. 51. - № 5. - P. 327-33.

138.Pharmaceutical salts of 3-0-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid : Patent US 20120214775 A1 : Int. CI. A61P 31/04, A61K 31/57, A61P 31/10, A61K 31/56, A61P 37/02, A61P 35/00, A61K 47/00, A61P 31/18, A61K 31/7008, A61P 31/12, C07J 53/00, C07J 75/00, A61K 31/724, C08B 35/00 (2006.01) / D. E. Martin, M.D. Power; Assignee Myrexis, Inc. - Appl. № 13/460463 ; Filed Apr. 30, 2012; Pub. Aug. 23, 2012. - 12 p.

139.Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications. 4th Edition. Two volumes / A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert. - Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2000. - 2488 p.

140. Pharmacokinetics and tissue distribution of betulinic acid in CD-I mice // G. O. Udeani, G. M. Zhao, Y. Geun Shin, B. P. Cooke, J. Graham, C. W. Beecher, A. D. Kinghorn, J. M. Pezzuto // Biopharm. Drug Dispos. - 1999. - Vol. 20. - № 8. - P. 379-383.

141. Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications / P. Dzubak, M. Hajduch, D. Vydra, A. Hustova, M. Kvasnica, D. Biedermann, L. Markova, M. Urban, J. Sarek // Nat. Prod. Rep. - 2006. - Vol. 23. - № 3. - P. 394-411.

142.Phase I and II study of the safety, virologic effect, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of single-dose 3-0-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against human immunodeficiency virus infection / P. F. Smith, A. Ogundele, A. Forrest, J. Wilton, K. Salzwedel, J. Doto, G. P. Allaway, D. E. Martin // Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - Vol. 51. - № 10. - P. 3574-3581.

143.Phytochemical studies on meliaceous plants. VIII. Structures and inhibitory effects on Epstein-Barr virus activation of triterpenoids from leaves of Chisocheton macrophyllus King / A. Inada, M. Somekawa, H. Murata, T. Nakanishi, H. Tokuda, H. Nishino, A. Iwashima, D. Darnaedi, J. Murata // Chem. Pharm. Bull. - 1993. - Vol. 41. - № 3. - P. 617-619.

144. Plant-derived triterpenoids and analogues as antitumor and anti-HIV agents / R. Y. Kuo, K. Qian, S. L. Morris-Natschke, K.-H. Lee // Nat. Prod. Rep. - 2009. - Vol. 26. - № 10. - P. 1321-1344.

145.Preparation of new oxidized 18-a-oleanane derivatives / M. Kvasnica, I. Tislerova I, J. Sarek, J. Sejbal, I. Cisarova // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. - 2005. - Vol. 70. - № 9. - P. 1447-1464.

146.Ragupathi, G. Natural and synthetic saponin adjuvant QS-21 for vaccines against cancer / G. Ragupathi, J. R. Gardner, P. O. Livingston, D. Y. Gin // Expert Rev. Vaccines. - 2011. - Vol. 10. - № 4. - P. 463-470.

147.Rational design and semisynthesis of betulinic acid analogues as potent topoisomerase inhibitors / F. M. Abdel Bar, M. A. Khanfar, A. Y. Elnagar, H. Liu, A. M. Zaghloul, F. A. Badria, P. W. Sylvester, K. F. Ahmad, K. P. Raisch, K. A. El Sayed // J. Nat. Prod. - 2009. - Vol. 72. - № 9. - P. 1643-1650.

148.Rios, J. L. Effects of triterpenes on the immune system / J. L. Rios // J. Ethnopharmacol. -2010.-Vol. 128. -№ l.-p. 1-14.

149. Safety and pharmacokinetics of Bevirimat (PA-457), a novel inhibitor of human immunodeficiency virus maturation, in healthy volunteers / D. E. Martin, R. Blum, J. Wilton, J. Doto, H. Galbraith, G. L. Burgess, P. C. Smith, C. Ballow // Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - Vol. 51. -№ 9. -P. 3063-3066.

150.Saleem, M. Lupeol, a novel anti-inflammatory and anti-cancer dietary triterpene / M. Saleem // Cancer Lett. - 2009. - Vol. 285. - № 2. - P. 109-115.

151. Schmidt, J. Mass spectroscopy of natural products. V - Mass spectroscopic studies of ring a substituted allobetulane derivatives / J. Schmidt, S. Huneck // Organic Mass Spectrometry. - 1979. Vol. 14.-№ 12.-P. 646-655.

152.Sheng, H. Synthesis, biology and clinical significance of pentacyclic triterpenes: a multi-target approach to prevention and treatment of metabolic and vascular diseases / H. Sheng, H. Sun // Nat. Prod. Rep. - 2011. - Vol. 28. - № 3. - P. 543-593.

153. Spectroscopic investigations of newly formed betulin-cyclodextrin guest-host type complexes as potential anti skin cancer candidates / A. Falamasa, S. Cinta Pinzarua, V. Chisa, C. Deheleanb 11 Journal of Molecular Structure. - 2011. - Vol. 993. - № 1-3. - P. 297-301.

154. Structural and functional insights into the HIV-1 maturation inhibitor binding pocket / K. Waki, S. R. Durell, F. Soheilian, K. Nagashima, S. L. Butler, E. O. Freed // PLoS Pathog. - 2012. -Vol. 8. -№ 11. - P. el002997.

155. Structure - activity relationships of novel triterpene derivatives: a new class of potent anti-HIV 1 agents with an original mode of action / N. Dereu, M. Evers, F. Soler, C. Poujade, Y. Henin, J. F. Mayaux // IXth International Conference on AIDS. - Berlin, 1993. - Abstract № PO-A13-0568. - P. 229.

156. Structure-activity relationship study of betulinic acid, a novel and selective TGR5 agonist, and its synthetic derivatives: potential impact in diabetes / C. Genet, A. Strehle, C. Schmidt, G. Boudjelal,

A. Lobstein, K. Schoonjans, M. Souchet, J. Auwerx, R. Saladin, A. Wagner // J. Med. Chem. - 2010. -Vol. 53.-№ l.-P. 178-190.

157. Sung, T. V. A sulphated triterpenoid saponin from Schefflera octophylla / T. V. Sung, G. Adam // Phytoehem. - 1991. Vol. 30. - № 8. - P. 2717-2720.

158. Susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 to the maturation inhibitor bevirimat is modulated by baseline polymorphisms in Gag spacer peptide 1 / K. Van Baelen, K. Salzwedel, E. Rondelez, V. Van Eygen, S. De Vos, A.Verheyen, K. Steegen, Y. Verlinden, G. P. Allaway, L. J. Stuyver // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - Vol. 53. - № 5. - P. 2185-2188.

159.Sweetman, S. C. Martindale: The Complete Drug Reference 36th edition / Edited by S. C. Sweetman. - London; Chicago: Pharmaceutical Press, 2009. - 3712 p.

160. Synthesis and anti-HIV activity of 3-alkylamido-3-deoxy-betulinic acid derivatives / Y. Kashiwada, J. Chiyo, Y. Ikeshiro, T. Nagao, H. Okabe, L. M. Cosentino, K. Fowke, S. L. Morris-Natschke, K.-H. Lee // Chem. Pharm. Bull. - 2000. - Vol. 48. - № 9. - P. 1387-1390.

161. Synthesis and anti-HIV activity of bi-functional betulinic acid derivatives / L. Huang, P. Ho, K.-H. Lee, C.-H. Chen // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - № 7. - P. 2279-2289.

162. Synthesis and anti-HIV activity of bi-functional triterpenes derivatives / L. Huang, D. Yu, P. Ho, K.-H. Lee, C.-H. Chen // Lett. Drug Des. Discov. - 2007. - Vol. 4. - № 7. - P 471-478.

163.Synthesis and antiviral activity of betulonic acid amides and conjugates with amino acids / O.

B. Flekhter, E. I. Boreko, L. R. Nigmatullina, E. V. Tret'yakova, N. I. Pavlova, L. A. Baltina, S. N. Nikolaeva, O. V. Savinova, V. F. Eremin, F. Z. Galin, G. A. Tolstikov // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2004. - Vol. 30. - № 1. - P. 80-88.

164. Synthesis and antiviral activity of coumarin derivatives / A. Z. Abyshev, E. M. Agaev, S. V. Gadzikovskiy, D. L. Nguyen, V. H. Nguyen // Vietnam Journal of Chemistry. - 2012. - Vol. 50. - № 4A.-P. 1-4.

165. Synthesis and biological activity of ¿"-containing betulin derivatives /1. A. Tolmacheva, L. N. Shelepen'kina, Yu. B. Vikharev, L. V. Anikina, V. V. Grishko, A. G. Tolstikov // Chemistry of Natural Compounds. - 2005. - Vol. 41. - № 6. - P. 701-705.

166. Synthesis and investigation of physical and chemical properties of diagnostic drugs labeled with fluorescent label of the 2H-1 -benzopyran-2-one type (review) / A. Z. Abyshev, E. M. Agaev, E. A. Solodskaya, S. V. Gadzikovskiy, L. D. Nguyen, H. V. Nguyen // Azerbaijan Pharmaceutical and Pharmacotherapy Journal. - 2012. - Vol. 12. - № 2. - P. 11-19.

167. Synthesis and photochemical behavior of coumarin-caged cholesterol / P. Bourbon, Q. Peng, G. Ferraudi, C. Stauffacher, O. Wiest, P. Helquist // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23. - № 7.-P. 2162-2165.

168.Synthesis of 19p,28-epoxy-23,24-dinor-A-ra?o-18a-olean-4-en-3-one from betulin / N. I. Medvedeva, O. B. Flekhter, O. S. Kukovinets, F. Z. Galin, G. A. Tolstikov, I. Baglin, C. Cavé // Russian Chemical Bulletin. - 2007. - Vol. 56. - № 4. - P. 835-837.

169. Synthesis of A-seco derivatives of betulinic acid with cytotoxic activity / M. Urban, J. Sarek, J. Klinot, G. Korinkova, M. Hajduch // J. Nat. Prod. - 2004. - Vol. - 67. - № 7. - P. 1100-1105.

170. Synthesis of betulin derivatives / A. Z. Abyshev, E. M. Agaev, S. V. Gadzikovskiy, D. L. Nguyen, V. H. Nguyen // Vietnam Journal of Chemistry. - 2012. - Vol. 50. - № 4A. - P. 5-7.

171. Synthesis of betulonic and betulinic aldehydes : Patent US 2009/0131714 A1 (WO PCT/US2006/022177) : Int. CI. C07C 51/16, C07C 45/00 (2006.01) / P.A. Krasutsky, K. Munshi. -Appl. № 11/917105 ; Filed Jun. 7,2006 ; Pub. May 21, 2009. - 12 p.

172. Synthesis of novel bioconjugates of a-tocopherol with lupane triterpenoids / A. Yu. Spivak, R. R. Mufazzalova, E. R. Shakurova, V. N. Odinokov, U. M. Dzhemilev // Russian Chemical Bulletin. -2010. - Vol. 59. - № 1. - P. 241-250.

173.Synthesis of terpene-poly(ethylene oxide)s by t-BuP4-promoted anionic ring-opening polymerization / J. Zhao, H. Schlaad, S. Weidner, M. Antonietti // Polym. Chem. - 2012. - Vol. 3. - № 7.-P. 1763-1768.

174. Synthesis of triterpenoid acylates: Effective reproduction inhibitors of influenza A (H1N1) and papilloma viruses / О. B. Kazakova, N. I. Medvedeva, I. P. Baikova, G. A. Tolstikov, Т. V. Lopatina, M. S. Yunusov, L. Zaprutko // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2010. - Vol. 36. - № 6. - P. 771-778.

175.Synthesis, structure and cytotoxic activity of new acetylenic derivatives of betulin / S. Boryczka, E. Bebenek, J. Wietrzyk, K. Kempinska, M. Jastrzebska, J. Kusz, M. Nowak // Molecules. -2013. - Vol. 18. -№4. - P. 4526-4543.

176. Targeting inflammatory pathways by triterpenoids for prevention and treatment of cancer / V. R. Yadav, S. Prasad, B. Sung, R. Kannappan, В. B. Aggarwal // Toxins. - 2010. - Vol. 2. - № 10. - P. 2428-2466.

177.The European Pharmacopoeia 7th edition (Ph. Eur. 7th) [Электронный ресурс]. - Strasbourg (France): EDQM Council of Europe, 2010.

178.The Japanese Pharmacopoeia, Sixteenth Edition (JP 16) [Электронный ресурс]. - Tokyo (Japan): Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, 2011.

179.The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals (14th Edition) [Электронный ресурс]. - N.J. (USA): Merck & Co., Inc., 2009.

180.The United States Pharmacopeia 32 - National Formulary 27 (USP 32-NF 27) [Электронный ресурс]. - Rockville (MD): United States Pharmacopeial Convention, 2008.

181.Thermoresponsive aggregation behavior of triterpene-poly(ethylene oxide) conjugates in water / J. Zhao, J. Jeromenok, J. Weber, H. Schlaad // Macromol. Biosci. - 2012. - Vol. 12. - № 9. - P. 12721278.

182.Triterpene based compounds with potent anti-maturation activity against HIV-1 / D. Gerrish, I. C. Kim, D. V. Kumar, H. Austin, J. E. Garrus, V. Baichwal, M. Saunders, R. S. McKinnon, M. B.

Anderson, R. Carlson, E. Arranz-Plaza, K. M. Yager // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. -№ 24. - P. 6377-6380.

183.Triterpene derivatives that block entry of human immunodeficiency virus type 1 into cells / J. F. Mayaux, A. Bousseau, R. Pauwels, T. Huet, Y. Henin, N. Dereu, M. Evers, F. Soler, C. Poujade, E. De Clercq, J. B. Le Pecq // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - № 9. - P. 3564-3568.

184.Tsogoeva, S. B. Recent progress in the development of synthetic hybrids of natural or unnatural bioactive compounds for medicinal chemistry / S. B. Tsogoeva // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 10. - № 9. - P. 773-793.

185.Unusual immuno-modulatory triterpene-caffeates in the skins of russeted varieties of apples and pears / C. M. Andre, L. Larsen, E. J. Burgess, D. J. Jensen, J. M. Cooney, D. Evers, J. Zhang, N. B. Perry, W. A. Laing // J. Agric. Food Chem. - 2013. - Vol. 61. - № 11. - P. 2773-2779.

186. Use of betulinic acid and its derivatives for inhibiting cancer growth and a method of monitoring this : Patent US 6048847 A : Int. CI. A61K 31/56, A61K 31/15, C07J 63/00, A61K 31/21, C07J 53/00 (2006.01) / S. Ramadoss, M. Jaggi, M. J. A. Siddiqui; Assignee Dabur Research Foundation. - Appl. № 09/040856 ; Filed Mar. 18,1998 ; Pub. Apr. 11, 2000. - 14 p.

187.Wada, S. Betulinic acid and its derivatives, potent DNA topoisomerase II inhibitors, from the bark of Bischofia javanica / S. Wada, R. Tanaka // Chem. Biodivers. - 2005. - Vol. 2. - № 5. - P. 689694.

188.X-Ray crystal structure of betulin-DMSO solvate / S. Boryczka, E. Michalik, M. Jastrzebska, J. Kusz, M. Zubko, E. Bebenek // Journal of Chemical Crystallography. - 2012. - Vol. 42. - № 4. - P. 345-351.

189.Xu, R. On the origins of triterpenoid skeletal diversity / R. Xu, G. C. Fazio, S. P. T. Matsuda // Phytochem. - 2004. - Vol. 65. - № 3. - P. 261-291.

190. Yogeeswari, P. Betulinic acid and its derivatives: a review on their biological properties / P. Yogeeswari, D. Sriram // Curr. Med. Chem. - 2005. - Vol. 12. - № 6. - P. 657-666.

191.Yu, D. Recent progress and prospects on plant-derived anti-HIV agents and analogs / D. Yu, K.H. Lee // Medicinal Chemistry of Bioactive Natural Products / X.-T. Liang and W.-S. Fang - New Jersey (Canada): John Wiley & Sons, Inc., 2006. - Chapter 9. - P. 357-397.

192.Zhao, G. Experimental determination of solubilities of betulin in acetone + water and ethanol + water mixed solvents at T = (278.2, 288.2, 298.2, 308.2, and 318.2) K / G. Zhao, W. J. Yan // Chem. Eng. Data. - 2007. - Vol. 52. - № 6. - P. 2365-2367.

Список таблиц и рисунков

Таблица 1. Важнейшие природные тритерпеноиды и их источники выделения....................10

Таблица 2. Зарегистрированные лекарственные средства на основе тритерпеноидов...........11

Таблица 3. Фармакопейные лекарственные препараты группы тритерпеноидов...................12

Таблица 4. Методы идентификации тритерпеновых ЛП...........................................................13

Таблица 5. Методы определения чистоты ЛП тритерпеновой группы....................................13

Таблица 6. Методы количественного определения ЛС группы тритерпеноидов...................14

Таблица 7. Биологические действия тритерпеноидов................................................................15

Таблица 8. Препараты группы тритерпеноидов, проходящие клинические испытания........16

Таблица 9. Содержание бетуленола в коре березы разных видов............................................20

Таблица 10. Сравнение тритерпенового состава в экстракте разных видов березы...............20

Таблица 11. Выход получения бетуленоновой кислоты в разных условиях...........................23

Таблица 12. Методы получения аллобетуленола из бетуленола..............................................25

Таблица 13. Структура и анти-ВИЧ активность З-О-ацильных производных 2.....................36

Таблица 14. Структура и анти-ВИЧ активность 3,28-ди-О-ацильных производных 1...........38

Таблица 15. Структура и анти-ВИЧ активность З-О-моноацильных производных 1............40

Таблица 16. Структура и анти-ВИЧ активность моно- и бифункциональных производных 2

................................................................................................................................................................41

Таблица 17. Сложноэфирные и амидные производные 2 с высокой анти-ВИЧ активностью

................................................................................................................................................................42

Таблица 18. Сравнение активности 6 и 38 против ВИЧ-1 штаммов, устойчивых к 6............43

Таблица 19. Активные конъютаты производных бетуленола с AZT.......................................44

Таблица 20. Фармакокинетические показатели в плазме крови крыс при пероральном

введении различных форм бевиримата в однократной дозе 25мг/кг.............................................45

Таблица 21. Зависимость механизма действия тритерпеноидов от типа химической

модификации нативного скелета лупана...........................................................................................46

Таблица 22. Противоэнтеровирусная активность некоторых лупановых тритерпеноидов ...50

Таблица 23. Тритерпеноиды лупанового ряда с ЕС50 (против гриппа) меньше 10 цМ..........50

Таблица 24. Тритерпеноиды лупанового ряда с ЕС50 (против ВПГ-1) меньше 10 цМ...........51

Таблица 25. Мишени биологического действия тритерпеноидов.............................................57

Таблица 26. Использованные реактивы, растворители и сорбенты.........................................58

Таблица 27. Структура бетуленола и синтезированных производных.....................................62

Таблица 28. Краткие физико-химические характеристики исходного бетуленола и

синтезированных производных..........................................................................................................63

Таблица 29. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР бетуленола (АН-1)....................................91

Таблица 30. Отнесение сигналов в спектре 13С-ЯМР тритерпеновых скелетов лупанового ряда........................................................................................................................................................92

Таблица 31. Отнесение сигналов в спектрах 13С-ЯМР тритерпеновых скелетов олеананового

ряда........................................................................................................................................................93

Таблица 32. Влияние ацильных групп на сигналы ЯМР С-3 и На-3 тритерпеноидов...........94

Таблица 33. Влияние ацильных групп на сигналы ЯМР С-28 и Н-28 лупанового скелета....95

11

Таблица 34. Сравнение С-сигналов З-О-ацильной группы у луп- и олеананового скелетов

................................................................................................................................................................95

Таблица 35. Молекулярные пики тритерпеноидов в ЭСИ-масс-спектре.................................95

Таблица 36. Характерные фрагменты на масс-спектре тритерпеноидов.................................98

Таблица 37. Характерные полосы поглощения синтезированных тритерпеноидов.............100

Таблица 38. Молекулярные пики на масс-спектрах АН-12 в зависимости от способов

ионизации...........................................................................................................................................103

Таблица 39. Отнесение сигналов в спектре 13С-ЯМР АН-12 при сравнении с исходным АН-

9 и другими известными ацильными производными (АН-17 и АН-18)......................................106

Таблица 40. Отнесение полосы поглощения в ИК-спектрах АН-12.......................................108

Таблица 41. Отнесение полос поглощения в ИК-спектрах АН-13.........................................111

Таблица 42. Отнесение полос поглощения в ИК-спектрах АН-30.........................................114

Таблица 43. Отнесение 13С-ЯМР-сигналов кумариновых фрагментов в АН-32 и АН-30 ... 117

Таблица 44. Отнесение полос поглощения в ИК-спектрах АН-32.........................................119

Таблица 45. Температура плавления и форма кристаллов АН-12 из разных астворителей 120

Таблица 46. Условия проведения ВЭЖХ-анализа АН-12.......................................................122

Таблица 47. Рекомендуемые нормы качества СО АН-12........................................................126

Таблица 48. Рекомендуемые нормы качества субстанции АН-12..........................................126

Таблица 49. Условия проведения ВЭЖХ-анализа АН-32.......................................................126

Таблица 50. Влияние соединений на число антителообразующих клеток в селезенках

мышей.................................................................................................................................................129

Таблица 51. Влияние соединений на интенсивность реакции ГЗТ.........................................129

Таблица 52. Влияние соединений на фагацитарную активность макрофагов.......................130

Таблица 53. Оценка гуморального иммуннного ответа (титр антител к ЭБ (log2N)), N=10131 Таблица 54. Оценка гуморального иммунного ответа АН-12 (титр антител к ЭБ (log2N)),

N=10 в зависимости от дозы, п=5.....................................................................................................132

Таблица 55. Реакция гиперчувствительности замедленного типа у инбредных мышей при

внутримышечном введении (М±ш, п=10).......................................................................................133

Таблица 56. Противогриппозная активность соединений в опытах на куриных эмбрионах

(вирус А/Ленинград/134/72) и на белых мышах (вирус А/Бетезда/10/63; А/Аичи/2/68)............135

Таблица 57. Исследование профилактического и лечебного АН-3 на модели гриппозной инфекции, вызванной вирусом А/Бетезда/10/63.............................................................................135

Таблица 58. Влияние соединений на репродукцию вируса гриппа А/Аичи/2/68 в легочной

ткани инфицированных белых мышей (в дозе 50,0 мг/кг)............................................................135

Таблица 59. Защитное действие соединений в зависимости от их дозы (вирус

А/Бетезда/10/63).................................................................................................................................136

Таблица 60. Противогерпетическая активность соединений на белых мышах (ВПГ-1 ЕС/385)................................................................................................................................................136

Рисунок 1. Диаграмма публикаций в области тритерпеноидов с 1946г. по 31.12.2012г........15

Рисунок 2. Структура бетуленола.................................................................................................17

Рисунок 3. Вид молекулы бетуленола и этанола в сольвате бетуленол:этанол (1:1)..............18

Рисунок 4. Основные места в молукуле бетуленола для химической модификации.............22

Рисунок 5. Схема многостадийного синтеза бетуленоловой кислоты из бетуленола.............24

Рисунок 6. Схема двух стадийного синтеза бетуленоловой кислоты из бетуленола...............25

Рисунок 7. Схема синтеза З-О-ацил производных бетуленола..................................................26

Рисунок 8. Схема синтеза З-О-моноацил-производных бетуленоловой кислоты...................26

Рисунок 9. Схема синтеза сложных эфиров с 2-мя одинаковыми ацильными группами.......27

Рисунок 10. Схема синтеза 3-О-(3',3'-диметилгемисукциноил)-28-0-(2',2'-

диметилгемисукциноил)-бетуленола.................................................................................................27

Рисунок 11. Синтез амидных (пептидных) производных бетуленоловой кислоты................28

Рисунок 12. Синтез бифункциональных производных бетуленоловой кислоты.....................28

Рисунок 13. Примеры высокоактивных против ВИЧ конюгатов бетуленоловой кислоты с

аминокислотами...................................................................................................................................29

Рисунок 14. Конъюгат бетуленоновой кислоты с петидом, обладающий противовирусной,

противоопухолевой и иммуностимулирующей активностью.........................................................30

Рисунок 15. Конъгаты тритерпеновых кислот с витамином Е (а-токоферолом).....................30

Рисунок 16. Конъюгаты тритерпеновых кислот с водорастворимым аналогом витамина.....31

Рисунок 17. Конъюгаты бетуленоловой кислоты с полифенолами..........................................31

Рисунок 18. Конъгаты модифицированной бетуленоновой кислоты с гетероциклами..........31

Рисунок 19. Некоторые конъюгаты бетуленола с хлориновыми макроциклами....................32

Рисунок 20. Полимер бетуленол-полиэтиленоксид....................................................................32

Рисунок 21. Конъюгат бетуленоновой кислоты с противотуберкулезным препаратом.........33

Рисунок 22. Конъюгаты кумаринов, применяемые в клинике..................................................33

Рисунок 23. Конъюгаты кумаринов с 17Р-эстрадиолом и холестеролом.................................34

Рисунок 24. Примеры биологически активных конъюгатов терпеноидов с кумаринами......34

Рисунок 25. Структура и анти-ВИЧ активность дипептида ЯРЯ 103611.................................35

Рисунок 26. Схематическое сравнение анти-ВИЧ активности бетуленоловой кислоты, бевиримата и А2Т................................................................................................................................36

Рисунок 27. Структура и активность обращенного дииеитида бетуленоловой кислоты с

оптимальной длиной С-28 боковой цепи (13)...................................................................................37

Рисунок 28. Структура и активность Я-диастереоизомера соединения 7 (1С9564, 14)..........37

Рисунок 29. Схематическое сравнение анти-ВИЧ активности 1, 20 и AZT............................39

Рисунок 30. Цикл репликации ВИЧ-1..........................................................................................46

Рисунок 31. Молекулярный механизм действия бевиримата....................................................48

Рисунок 32. Структура милиацина и 3-0-кофеата бетуленола.................................................54

Рисунок 33. Тритерпеноиды лупанового ряда с иммуномодулирующей активностью..........54

Рисунок 34. Структура иммунологического адъюванта олеананового ряда - (^8-21..............54

Рисунок 35. Схема синтеза АН-2..................................................................................................65

Рисунок 36. Схема синтеза АН-3..................................................................................................66

Рисунок 37. Схема синтеза АН-19................................................................................................67

Рисунок 38. Схема синтеза АН-5 при использовании пиридина..............................................69

Рисунок 39. Схема синтеза АН-5 при использовании йода.......................................................70

Рисунок 40. Схема синтеза АН-5 без катализатора....................................................................71

Рисунок 41. Схема синтеза АН-4..................................................................................................72

Рисунок 42. Схема синтеза АН-7..................................................................................................73

Рисунок 43. Схема синтеза АН-8..................................................................................................75

Рисунок 44. Схема синтеза АН-11................................................................................................76

Рисунок 45. Схема синтеза АН-10 в хлороформе.......................................................................78

Рисунок 46. Схема синтеза АН-10 в метилене хлористом.........................................................79

Рисунок 47. Схема синтеза АН-15................................................................................................80

Рисунок 48. Схема синтеза АН-16................................................................................................81

Рисунок 49. Механизм превращения бетуленола в аллобетуленол при использовании

кислотного катализатора (перегруппировка Вагнера-Меервейна)...............................................83

Рисунок 50. Схема синтеза АН-9..................................................................................................83

Рисунок 51. Схема синтеза АН-17................................................................................................85

Рисунок 52. Схема синтеза АН-18................................................................................................86

Рисунок 53. Механизм дегидратации и перегруппировки в кольце А тритерпеноидов с 3-

гидроксильной группой.......................................................................................................................88

Рисунок 54. Схема синтеза АН-20................................................................................................88

Рисунок 55. Аксиальные и экваториальные связи в конформации кресла для кольца А

тритерпеноидов и возможные ССВ между положениями...............................................................94

Рисунок 56. Основные фрагменты в ЭИ-масс-спектре АН-1 после дисилирования (70 еВ) .96

Рисунок 57. ЭИ-масс-спектр АН-9 (70 еВ)..................................................................................97

Рисунок 58. ЭИ-масс-спектр АН-5 (70 еВ)..................................................................................97

Рисунок 59. Схема фрагментации АН-5......................................................................................99

Рисунок 60. Схема синтеза АН-12..............................................................................................100

Рисунок 61. ЭСИ-масс-спектр АН-12 (в 1,5% метанольном растворе CF3COOH)...............102

Рисунок 62. ЭИ-масс-спектр АН-12 (70 еВ)..............................................................................103

Рисунок 63. Схема фрагментации АН-12..................................................................................104

Рисунок 64. Спектр 13С-ЯМР АН-12 (CDC13, 100 МГц)...........................................................105

Рисунок 65. Спектр ПМР АН-12 (CDC13, 400 МГц).................................................................107

Рисунок 66. Расширенный фрагмент спектра ПМР АН-12 (CDC13, 400 МГц)......................107

Рисунок 67. ИК-спектр АН-12 в вазелиновом масле................................................................108

Рисунок 68. Схема синтеза АН-13..............................................................................................109

Рисунок 69. Расширенный фрагмент спектра ПМР АН-12 (CDC13, 400 МГц)......................110

Рисунок 70. Схема синтеза АН-30..............................................................................................112

Рисунок 71. Характерный для кумаринового ядра фрагмент спектра ПМР АН-30 (CDC13,

400 МГц).............................................................................................................................................113

Рисунок 72. Схема синтеза АН-32..............................................................................................115

Рисунок 73. ЭСИ-масс-спектр АН-32 (в 1,5% метанольном растворе CF3COOH)...............117

Рисунок 74. Спектр ПМР АН-32 (CDC13, 400 МГц).................................................................118

Рисунок 75. ВЭЖХ-хроматограмма СО АН-12 (60 мг на мл в хлороформе)........................121

Рисунок 76. ВЭЖХ-хроматограмма хлороформа (производитель - Вектон).........................121

Рисунок 77. Хромато-масс-спектр СО АН-12...........................................................................121

Рисунок 78. График зависимости площади пиков АН-12 от длины волны...........................122

Рисунок 79. ВЭЖХ-хроматограмма модельной смеси АН-12.................................................123

Рисунок 80. ВЭЖХ-хроматограмма АН-12 (35 мг/мл)............................................................123

Рисунок 81. ВЭЖХ-хроматограмма АН-9 (1 мг/мл)................................................................123

Рисунок 82. ВЭЖХ-хроматограмма АН-5 (1 мг/мл)................................................................124

Рисунок 83. ГЖХ-МС-хроматограмма модельной смеси АН-12 (после силирования)........124

Рисунок 84. Линейная зависимость площади пика от концентрации модельных растворов

АН-12..................................................................................................................................................125

Рисунок 85. Реакция гидроксамовой пробы на АН-12.............................................................125

Рисунок 86. Химизм количественного определения АН-12....................................................125

Рисунок 87. ВЭЖХ-хроматограмма АН-32 с примесями АН-ЗОК и АН-31..........................127

Рисунок 88. Линейная зависимость площади пика от концентрации модельных растворов АН-32..................................................................................................................................................127