Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Рызванович, Галина Александровна

• Рызванович, Галина Александровна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рызванович, Галина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Синтез полициклических конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота.

1.1.1 Формирование поликонденсированных азагетероциклов на основе замещенных бензимидазолов

1.1.1.1 Конденсация 1Н-2-К-бензимидазолов с бифункциональными реагентами

1.1.1.2 Внутримолекулярная циклизация замещенных Ш-бензимидазолов

1.1.2 Формирование имидазольного цикла конденсированных систем гетероциклов с узловым атомом азота

1.1.3 Одновременное формирование двух гетероциклов поликонденсированной системы

1.2 Механизмы ароматического нуклеофильного замещения в пиридине.

1.2.1 Нуклеофильное замещение в пиридине и его производных

1.2.2 Реакции замещения в нейтральном пиридине

1.2.2.1 Нуклеофильное замещение атома водорода

1.2.2.2 Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп

1.2.3 Реакции замещения в четвертичных пиридиниевых солях

2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1 Общая концепция работы.

2.2 Влияние факторов на направление восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния.

2.2.1 Влияние природы восстанавливающего агента на направление реакции восстановления 1-(2-нитро-4-К-фенил)пиридиний хлоридов

2.2.2 Влияние природы растворителя и температуры на реакцию восстановиетльной циклизации солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)пиридиния

2.2.3 Влияние структуры восстанавливаемого субстрата на циклизацию солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)-3,5-КьК2-пиридиния

2.2.3.1 Влияние противоиона солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)пиридиния на реализацию внутримолекулярного аминирования

2.2.3.2 Влияние заместителей в пиридиновом кольце солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)-3,5-КьК2-пиридиния

2.3 Исследование механизма внутримолекулярной восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-К-(гет)арил)пиридиния.

2.3.1 Подбор условий восстановления хлорида 1-(2,4динитрофенил)пиридиния

2.3.2 Определение структуры ключевой частицы реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-К.-фенил)пиридиния

2.4 Синтез замещенных производных пиридо[1,2-а]бензимидазола.

2.5 Синтез 6-К-8-К1-пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-<2]пиридинов.

2.6 Направление электрофильного замещения в пиридо[1,2-<2]бензимидазолах.

2.7 Исследование спектральных характеристик поликонденсированных производных имидазола с узловым атомом азота.

2.7.1 Характеристичные сигналы в ЯМР JH -спектрах пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов

2.7.2 Масс-спектрометрическое исследование пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов

2.8 Исследование интеркалирующей активности 7-К-9-К1-пиридо[1,2-а]бензимидазолов.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методы синтеза.

3.1.1 Методика синтеза пиридо[1,2-а]бензимидазолов

3.1.1.1 Методика нитрования 7-К-пиридо[1,2-а]бензимидазолов

3.1.1.2 Методика бромирования 7-С1М-пиридо[1,2-а]бензимидазола

3.1.1.3 Методика восстановления 9-К02-7-СР3-пиридо[1,2-а]бензимидазола

3.1.2 Методика синтеза пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов

3.1.3 Методика получения К-(2-амино-4-К-(гет)арил)-3,5-КьК2-пиридиний хлоридов

3.1.4 Методика получения 5-((2-нитро-4-(трифторметил)-фенил)амино)пента-2,4-диеналья

3.2 Методики анализа.

3.3 Цитогенетическое тестирование.

3.3.1 Материал исследования

3.3.2 Методы исследования

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота»

Актуальность проблемы. В последние десятилетия быстро развивается химия гетероциклических соединений, поскольку их практическое значение непрерывно возрастает [1-5]. Особый интерес у исследователей, работающих в различных областях органической и фармакохимии, а так же полимерных материалов, вызывают три- и тетрациклические поликонденсированные производные имидазола, содержащие узловой атом азота: пиридо[1,2a]бензимидазолы, пиридо[31,2':4,5]имидазо[ 1,2-а]пиридины, бензимидазо[1,2b]изохинолины, бензимидазо[2,1-1Г][1,6]нафтиридины [6-11]. Это связано с тем, что данные соединения являются биоизостерными аналогами азотистых оснований нуклеиновых кислот, и, кроме того, обладают повышенной флуоресцентной активностью [12, 13] за счет системы сопряжения двойных связей конденсированного ароматического ядра и наличия хромофорных групп. Перечисленные характеристики определяют область применения данных соединений - генная инженерия, цитогенетические исследования, медицинская диагностика генетически детерминированных заболеваний.

Необходимо отметить важную роль, которую выполняют конденсированные полициклические производные имидазола в природе, участвуя в метаболических процессах живых систем. Так, соединения данной группы являются простыми (люпинин и цитизин) либо составной частью сложных (семперверин, свайнсонин) алкалоидов [14-16]. Однако, не смотря на широкое распространение в природе большая часть конденсированных азосоединений, используемых в фармакологии и медицине, получают синтетически. При этом, все способы синтеза либо многостадийны и сложны, либо требуют малодоступных исходных субстратов, что зачастую приводит к несоответствию конечных продуктов требованиям, предъявляемым к фармакоактивным соединениям. Добиться количественного выхода и высокой чистоты конденсированных полигетерциклических структур представляется возможным лишь в случае, когда методология синтеза тщательно проработана и детально исследован механизм основного процесса. Поэтому создание новых высокоселективных подходов к синтезу широкого круга конденсированных гетероциклических соединений является актуальным и востребованным. Решение данной задачи возможно только на основе теоретически проработанной и всесторонне изученной реакции, закономерности которой установлены.

Целью работы является: Создание нового высокоэффективного способа синтеза конденсированных полигетероциклических соединений с узловым атомом азота.

Реализация этой цели включила в себя решение следующих задач:

1. Изучение факторов, влияющих на протекание процесса восстановления солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния;

2. Установление структуры промежуточной частицы, влияющей на направление реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния;

3. Идентификация продуктов восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-(гет)арил)пиридиния методами ЯМР 'Н-, масс-спектроскопии;

4. Синтез и изучение биологической активности новых соединений класса пиридо[1,2-а]бензимидазола.

Научная новизна. Предложен новый способ синтеза конденсированных гетероциклов - пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов, в условиях восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния.

Установлена стадия восстановления ИОг-группы солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния на которой реализуется процесс внутримолекулярной циклизации. Установлены факторы, определяющие направление протекания процесса восстановительной циклизации по основному либо альтерантивному пути.

Показана возможность модификации пиридо[1,2-а]бензимидазолов в условиях электрофильного замещения. Синтезированы новые продукты, не описанные в литературе, замещенные пиридо[1,2-а]бензимидазолы и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-<2]пиридины. Исследованы их спектральные характеристики, позволившие расширить возможности по идентификации этих соединений.

Отобраны структуры 7-Я-9-К1-пиридо[1,2-о:]бензимидазолов для проведения цитогенетического исследования интеркалирующей ДНК активности.

Практическая значимость. Предложенный способ синтеза позволил получить соединения, обладающие флюоресцентной и биологической активностью, с высокими выходом и степенью чистоты. Установлена способность пиридо[1,2-а]бензимидазолов интеркалировать в двойную спираль ДНК между парами комплементарных оснований, позволившая рассматривать эти соединения как потенциальные химиотерапевтические препараты для лечения онкологических заболеваний. Флюоресцентные свойства продуктов синтеза имеют перспективы использования в лакокрасочном и полимерном производствах и в качестве флуоресцентноактивных красителей в цитогенетике и генной инженерии.

Положения, выносимые на защиту: - закономерности реакции восстановительной внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния; исследование структуры ключевой частицы, определяющей направление восстановительной циклизации 1 -(2-нитро-4-К-фенил)пиридиний хлоридов;

- спектральные характеристики конденсированных трициклических производных имидазола с узловым атомом азота (пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-«]пиридинов); синтез новых продуктов с системой конденсированных азагетероциклов;

- биологическая активность 9-К1-7-К-пиридо[1,2-ск]бензимидазолов -способность интеркалировать в ДНК.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Рызванович, Галина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Предложен новый способ синтеза конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота - пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов в условиях восстановительной внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиний хлоридов.

2. Исследованы закономерности и установлены основные факторы, определяющие направление протекания восстановительного аминирования 1-(2-нитро-4-К-фенил)пиридиний хлоридов: природа восстанавливающего агента, среда и температура, значения рН среды, структура субстрата.

3. Показано, что основным фактором, влияющим на выход продуктов внутримолекулярной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния является природа восстанавливающего агента. Реакция протекает при восстановлении БпСЬ в водно-спиртовой среде с содержанием НС1 2-3 %.

4. Разработан подход к установлению стадии восстановления орто-нитрогруппы, на которой происходит внутримолекулярная циклизация 1-(2,4-динитрофенил)пиридиний хлорида. Данный подход основывается на учете электронов, необходимых для образования продуктов восстановительной циклизации.

5. Предложена вероятная схема протекания реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-11-(гет)арил)пиридиния, в которой ключевой частицей процесса внутримолекулярной циклизации является структура промежуточной стадии восстановления нитросубстрата, содержащая гидроксиламиногруппу.

6. На основе экспериментальных данных были подобраны условия для синтеза широкого ряда ранее не описанных, замещенных пиридо[1,2-«]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов.

7. Выявлена сходная картина расположения сигналов протонов в ЯМР !Н-спектрах для пиридо[1,2-а]бензимидазолов. При анализе масс-спектров пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов установлены характеристичные ионы и предложена единая схема распада их молекулярных ионов.

8. Установлена биологическая активность 9-К1-7-К-пиридо[1,2-«]бензимидазолов. Показано, что данные соединения обладают ДНК-интеркалирующей активностью, превосходящей по эффекту 9-аминоакридин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рызванович, Галина Александровна, 2011 год

1. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. С. 464;

2. Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Издательство иностранной литературы, 1953. С. 555;

3. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1985. С. 752;

4. Labanauskas L., Bucinskaite V., Brukstus А., Urbalis G. Synthesis of the novel heterocyclic system 3-phenyl-3,4-dihydrobenzimidazo2,l-f.[l,2,4]triazine // Chem.Heterocycl. Compd. (N.Y.) 2003. 39. 6, p. 819-820;

5. Schafer H., Gruner M., Grofmann G., Gewald K. Zur synthese und struktur von 8-nitro-imidazol,2-a.pyridinen // Monatshefte für Chemie. 1991. 122, pp. 959-966;

6. Котовская С.К., Баскакова З.М., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Беланов Е.Ф., Бормотов Н.И., Балахнин С.М., Серова O.A. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих производных пиридо1,2-а.бензимидазолов //Хим.-фарм. журн. 2005. Т. 39, № 11, С. 12-16;

7. Копытько Я.Ф., Даргаева Т.Д., Сокольская Т.А., Гродницкая Е.И., Копнин A.A. IIХим.-фарм. журн. 2005. Т. 39. № 11. С. 40-45;

8. Ахрем A.A., Кузьмиций Б.Б., Лахвич Ф.А. и др. // Химия и биология иммунорегуляторов Рига.: Зинатие, 1985. С. 265-287;

9. Knolker H.-J., Boese R., Hitzemann R. Regiospecific synthesis, structure, and fluorescence properties of highly substituted imidazol,2-a.pyridines and pyrido[1,2-a]benzimidazoles // Chem. Ber. 1990. Vol. 123, p. 327-339;

10. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений: Пер с англ. / Под ред. М. А. Юровской. М.: Мир, 2004. С.618;

11. Джинкинс Г., Хартунг У. Химия органических химических препаратов М.: ИЛ, 1949 . С. 740;

12. Юнусов С. Ю. Алколоиды. Справочник., 3 изд., Таш., 1981;

13. Otero I., Feist Н., Michalik D., Michalik M., Quincoces J., Peseke K. Synthesis of Iso-C-nucleoside analogues from l-(methyl 2-0-benzyl-4,6-0-benzylidene-3-deoxy-a-D-altropyranosid-3-yl)but-3-yn-2-ones // Z. Naturforsch. 2005, 60b, 1175-1185;

14. Montero A., Feist H., Michalik M., Quincoces J., Peseke K. Ring transformations of 2-formylglycals with C,N-dinucleophiles 1. // The XXth international carbohydrate symposium, Hamburg, Germany, 2000;

15. Hashmi I.A., Feist H., Michalik M., Reinke H., Peseke K. Dimethylaminomethylene-a-D-xylo-hept-5-ulofuranurononitrile as building block in the synthesis of 'reversed' C-nucleoside analogues // Z Naturforsch. 2006, 61b, 292-300;

16. Kordian M., Feist H., Peseke К. Anellation and ring transformations of push-pull-functionalized deoxypyranosiduloses // Z Naturforsch. 2009, 64b, pp. 676-683;

17. Tereshchenko A.D., Tolmachev A.A., Tverdokhlebov A.V. A facile route to pyrrolo3',4':3,4.pyrido[l,2-a]benzimidazoles, novel heterocyclic derivatives II Synthesis. 2004, No. 3, pp. 373-376;

18. Bakavoli M., Nikpour M., Ebrahimi A.R., Taghizadeh A., Rahimizadeh M., Davoodnia A. A new route to pyrimidol,6-a.benzimidazole derivatives // J. Heterocycl. Chem. 2008. Vol. 45. No. 5, pp. 1465-1468;

19. Guerret P., Langlois M. Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole // J. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16, pp 1163-1168;

20. O'Shaughnessy J., Aldabbagh F. Synthesis of pyrrolo- and pyrido- 1,2-tf.benzimidazolequinone antitumor agents containing a fused cyclopropane ring // Synthesis. 2005. No. 7, pp. 1069-1076;

21. Ramesh Babu V.N.S., Narahari Babu A., Anand V., Hanumanthu P. A facile synthesis of pyridol,2-a.benzimidazoles // Synth. Commun., 1998. Vol. 28, No. 2, pp. 4439-4443;

22. Chow A.W., Jakas D.R., Trotter B.P., Hall N.M., Hoover J.R.E. Reaction of 2-aminobenzimidazole with bifunctional carboxylic acid derivatives. Formation of pyrimidol,2-a.benzimidazolones (1) // J. Heterocycl. Chem. 1973. Vol. 10. pp. 71-75;

23. Брицун B.H., Есипенко A.H., Пироженко B.B., Лозинский М.О. Циклоконденсация 5-бензоил-6-метилтио-3-этоксикарбонил-1^-1,2-дигидропиридин-2-онов с гетероциклическими N,N и N,C-1,3-динуклеофилами // ХГС. 2008. № 8, с. 1216-1222;

24. Tseng S.-S., Epstein J.W., Brabander H.J., Francisco G. A simple regioselective synthesis of pyrimidol,2-a.benzimidazoles // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24, pp. 837-843;

25. Воловенко М.Ю. Иванов B.B. Новый простой синтез 1-амино(имино)-3-метилпиридо1,2-а.бензимидазол-4-карбонитрилов // ХГС. 1997. № 9, с. 1280;

26. Badawey E. Kappe Т. Benzimidazole condensed ring systen. IX. Potential antineoplastics: new synthsis of some pyridol,2-a.benzimidazoles and related derivatives // Eur. J. Med. Chem. 1995. Vol. 30, pp. 327-332;

27. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Chlorotrimethylsilane-mediated synthesis of functionalized 2-(2-hydroxybenzoyl)pyridol,2-a.benzimidazoles // Synthesis. 2007. 20, pp. 3155-3162;

28. Дзвинчук И. Б., Логинский М. О. Циклоприсоединений 2-ацетилметил-1Н-бензимидазолов к 4-арилиден-1,3-оксазол-5-онам // ХГС. 2007. № 7. с. 1008-1014;

29. Dzvinchuk I., Turov A., Lozinskii M. Synthesis of pyridol,2-ajbenzimidazoles from 2-acylmethyl-lH-benzimidazoles I I Chem. Het. Сотр. 2006. 42, №7, pp 929-934;

30. Zhuang Q., Li C., Tu S., Cao L., Zhou D., Shao Q., Guo C. A repid and efficient methodfor synthesis of pyrimidol,2-a.benzimidazole derivatives under microwave irradiation // J. Heterocycl. Chem. 2008. Vol 45. No. 5, pp. 1299-1303;

31. El Ella D.A., Gobnitzer E., Wendelin W. Synthesis and structural elucidation of pyrimidol,2-a.benzimidazoles and fused derivatives. I. Dihydropyrimido[l,2-a]benzimidazoles [1,2] // J. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 33, p. 373-382;

32. Deshmukh M.B., Suryavanshi A.W., Deshmukh S.A. Microwave-assisted synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidol,2-a.benzimidazole // J. Indian Chem. Soc. 2008. Vol. 85. No. 3, pp. 330-332;

33. Носова Э.В., Ляпунова Г.Н., Лаева A.A., Чарушин В.Н. Фторсодержащие гетероциклы XII. Фторсодержащие производные тиазоло3,2-а.-, бензотиазоло[3,2-а]- и бензимидазо[3,2-а]хиназолинонов. // Журнал Органической Химии. 2005. Т. 41. № 11, с. 1705-1711;

34. Носова Э.В., Липунова Г.Н., Лаева А.А., Чарушин В.Н., Полифторбензоилхлориды и изоцианалы в реакциях с СН-активными бензимидазолами II Изв. АН. Сер. хим. 2005. № 3, с. 720-724;

35. Werbel L.M., Curry A., Elslager E.F., Hess С.A., Hutt М.Р., Youngstrom С. II J. Heterocycl. Chem. 1969. Vol. 6. p. 787-796;

36. Werbel L.M; Elnagdi M., WamHoff H. Heterocyclic P-enamino esters. 28. The reaction of heterocyclic b-enamino esters and nitriles with cyclic amidines. A simple route to azolopyrimidines // J.Heterocycl. Chem. 1981. Vol. 18, p. 1287-1292;

37. Gokhale U.V., Seshadri S. // Dyes Pigm. 1987. Vol. 8, p. 157;

38. Abd El Latif F.M., Barsy M.A., Elrady E.A., Hassan M. I I J. Chem. Research (S). 1999. p. 696;

39. Хиля О.В.,Воловен ко Т.А., Воловенко М.Ю. Взаимодействие 2-гетарилацетонитрилов с гетероциклическими гелогенальдегидами // ХГС. 2006. № 10, с. 1520-1533;

40. Elwan N.M. A facile synthesis of pyrrolol,2-a.benzimidazoles and pyrazolo[3,4:4',3']pyrrolo[l,2-a]benzimidazolc derivatives // Tetrahedron. 2004. Vol. 60. No. 5, pp. 1161-1166;

41. Awadallah A.M., Seppelt K., Shorafa H. Synthesis and X-ray crystal structure of pyrrolol,2-a.benzimidazoles // Tetrahedron. 2006. Vol. 62. No. 33, pp.7744-7746;

42. Анисимова B.A., Толпыгин И.Е., Спасов A.A., Косолапов В.А., Черников М.В., Степанов А.В., Ларионов В.П. // Хим-Фарм. Журн. 2005. Т. 39. № 11, с. 17-23;

43. Elgemeie G.H., Elghandour А.Н., Hussein A.M. Amino acids in heterocyclic synthesis: novel synthesis of pyrano2,3-c.pyrazoles, pyrazolo[3,4-b]pyridine, and pyrido[l,2-a[benzimidazoles II Synth. Commun. 2004. Vol. 34. No 18, pp. 3293-3302;

44. B.B. Липсон, C.M. Десенко, C.B. Шишкина, O.B. Шишкин, В.Д. Орлов. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с димедоном и его арилиденпроизводными II ХГС. 2003. №8, с. 1194-1201;

45. Kumar A., Kumar S., Kumar D., Gupta R.K. One-pot regioselective synthesis of 2,9-disubstituted imidazol,2-a.benzimidazoles from 2-aminobenzimidazole and a-tosyloxy ketones // J. Chem. Res. 2007. 9, pp. 519-520;

46. Reddy K.V., Mogilaiah K., Sreenivasulu B. Synthesis of 6-arylpyrido-P'^M^pyrimido-Jl^-ajbenzimidazoles // J. Chem. Res. 1984, pp.11061107;

47. Reddy K.V., Mogilaiah K., Sreenivasulu B. Condensed 1,8-naphthyridines. Part-4. Synthesis of 7-arylbenzimidazol',2':l,6.pyrimido[4,5-b][l,8]naphthyridines II J. Indian Chem. Soc. 1984. Vol. 41, pp. 888-890;

48. Морозов П.Г., Курбатов C.B., Долгушин Ф.М., Антипин М.Ю., Олехнович Л.П. Синтез и структура замещенных 5,6-дигидроспиро(бензо4,5.имидазо[1,2-с]хиназолин-6,3'-индолин)-2'-онов. // Изв. АН Сер.Хим. 2004. Т. 53. № 9, с. 1987-1990;

49. Zaika L.L., Joullie M.M. 1,2,3-benzotriazines. I. The synthesis of some benzimidazol,2-c.[l,2,3]benzotriazines and naphtha[l',2' (2',l,):4,5]imidazo[l,2-c][l,2,3]benzotriazine (1) // J. Heterocycl Chem. 1966. Vol. 3, pp. 289-298;

50. Cooper G., Irwin W.J. Photocyclisation of 1-styrylimidasoles. A novel route to N-bridgehead compounds // J. Chem. Soc. Perkin I. 1976, pp. 75-80;

51. De Selms R. S. Benzimidazoles. II. Synthesis of N-heterocyclic ring systems containing 1,2-fused benzimidazole moieties // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. No 6, pp. 2165-2167;

52. Al-Khathlan H., Zimmer H. Dibromotriphenylphosphorane promoted synthesis of condensed heterocyclic systems from aromatic diamines // J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25, pp.1047-1049;

53. Lingaiah B.P.V., Yakaiah T., Rao P.S., Narsaiah B. Synthesis of trifluoromethyl-substituted llH-isoindolo2,l-a.benzimidazol-ll-one derivatives II Heterocyclic. 2005. Vol. 65. No 10, p. 2329-2337;

54. Cohen J. H., Maryanoff B. E., Stephanie S. M., Sorgi K. L., Villani F. G. Process research for the synthesis of RWJ-51204, a novel anxiolytic agent. // Organic Process Research & Development. 1999. Vol. 3. No 4, pp. 260-265;

55. Ohta S.,Yuasa T., Narita Y., Kawasaki I., Minamii E., Yamashita M. Synthesis and application of imidazole derivatives. Synthesis of pyridol,2-a.benzimidazolone derivatives // Heterocycles. 1991. Vol. 32. No 10, pp. 1923-1931;

56. Morgan G. T., Stewart J. // J. Chem. Ind. 1937. 670;

57. Morgan G. Т., Stewart J. Pyrido(l':2':l:2)benziminazoIes and allied compounds (cyclic l:3-diazalines) // J. Chem. Soc. 1938. No 8, pp.1292-1305;

58. Morgan G. Т., Stewart J. Pyrido(l':2':l:2)benziminazoles and allied compounds (cyclic l:3-diazalines). Part II // J. Chem. Soc. 1939. No 6, pp. 1057-1966;

59. Nazarenko K.G., Shyrokaya T.I. Shvidenko K.V., Tolmachev A.A. A novel approach to the synthesis of l,2-a.fused polymethylenebenzimidasoles. // Synth. Commun. 2003. Vol. 33. No 24, pp. 4303-4311;

60. Простаков H. С., Варламов А. В., Шендрик И. В., Анисимов Б. Н., Крапивко А. П., Лавани-Эдогиаверие С., Фомичев А. А. Новый метод синтеза пиридо1,2-а.бензимидазола//JSX1.1983. № 10. с. 1384-1386;

61. Venkatesh C., Sundaram S. M., Ila H., Junjappa H. Palladium-catalyzed intramolecular N-arylation of Heteroarenes: a novel and efficient rout to bcnzimidazol,2-cc.quinolines // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71, pp. 1280-1283;

62. Alen J., Robeyns K., De Borggraeve W.M., Van Meervelt L., Compernolle F. Synthesis of pyrazinol,2-a.benzimidazol-l(2H)ones via a microwave-assisted Buchwald-Hartwig type reaction // Tethrahedron. 2008. Vol. 64. No. 35, pp. 8128-8133;

63. Loones К. T. J., Maes B. U. W., Mayers C., Deruytter J. The first tandem double palladium-catalyzed amination: synthesis of dipyridol,2-a: 3',2'-¿/Jimidazole and its benzo- and aza-analogues // Chem. Commun. 2004. No 21, pp. 2466-2467;

64. Stepphenson L., Warburton W.K. Synthesis of some substituted a-carbolines. II J. Chem. Soc. (C). 1970. pp. 1355-1364;

65. Sunberg R.J., Ellis J. Synthesis of pyridol,2-a.benzimidazoles by cyclizative condensation of 2-halopyridines and 1,2-benzediamines // J. Heterocyclic Chem. 1982. Vol. 19, 585-588;

66. Бакланов M. В., Фролов A. H. Фотоциклизация o-галогенарилгетериламинов II Журнал Органической Химии. 1991. Т. 27. Вып. 3, с. 638-649;

67. Бакланов М. В., Фролов А. Н. Гетероатомная фотоциклизация III. Синтез гетериламинопроизводных пиридо1,2-а.бензимидазола // Журнал Органической Химии. 1992. Т. 28. Вып. 2, с. 390-394;

68. Фролов А. Н. Гетероатомная фотоциклизация. Синтез новых производных пиридо1,2-а.бензимидазолов // Журнал Органической Химии. 1994. Т. 30. Вып. 7. С. 1059;

69. Бакланов М.В., Фролов А.Н. // Журнал Органической Химии. 1990. Т. 26. 1141;

70. Фролов А.Н., Ртищев Н.И. // Журнал Органической Химии. 1993. Т. 29. 2035;

71. Фролов А.Н. // Журнал Органической Химии. 2004. Т. 74. 2062;

72. Фролов А.Н. Синтез структурных изомеров азиноазолов фотоциклизацией. // Журнал Органической Химии. 2006. Т.42. Вып. 6, с. 903-905;

73. Benjamin L.E., Earley J.V., Gilman N.W. Synthesis of pyridazinol,6-a.benzimidazoles II J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. pp. 119-124;

74. Osterheld V. К., Prajsnar В., Hauser H. J. // Chemiker-Ztg. 1979. 103. No 5, 190;

75. Beck D., Schenker K. Thermische umlagerung von enaminen des Pammerer-ketons // Helv. Chem. Acta. 1971. Vol. 54. No 2, pp. 734-739;

76. Крапивко А. П.,Савиткина E. А., Антарес К. А., Астахов А. А., Варламов А. В. Синтез 3-диметилфенилсилилзамещенных пиридох1,2-¿фензимидазолов //ХГС. 1996. № 3, с. 338-341;

77. Абрамов И.Г., Воронько М. Н., Лысков В. Б., Маковкина О.В., Бегунов Р.С., Рызванович Г.А. Подходы к синтезу бензо4,5.имидазо[1,2-а]пиридин-7,8-дикарбонитрила // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2007. Т. 50. №4, с. 6-7;

78. Бегунов Р.С., Рызванович Г.А. IIХГС. 2004. № 9, с. 1407-1408;

79. Бегунов Р.С., Рызванович Г.А., Фирганг С.И. // Журнал Органической Химии. 2004. Т. 40. № 11, с. 1740-1742;

80. Begunov R.S., Ryzvanovich G.A., Nozdracheva O.I // Mend. Commun. 2006. №2, c. 119-120;

81. Бегунов P.C., Рызванович Г.А. // Журнал Органической Химии. 2007. Т. 43. №7. с. 1103-1104;

82. Патент РФ №2236409 от 20 сентября 2004г;

83. Патент РФ №2241710 от 10 декабря 2004г;

84. Krohnke F., Zecher W. Phenacyl-isochinolinium- und -chinoliniumbetaine // Chem. Ber. 1962. pp. 1128-1137;

85. Anderson D. J., Taylor A. J. Novel synthesis of pyridol,2-a.benzimidazoles via reaction of N-acyl arylhydroxylamines with pyridine. // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23, pp. 1091-1094;

86. Schmid L., Czerny H. Reaction von 2-aminopyridin mit chinonen. // Monatshefte fur Chemie. Bd. 1952. Vol. 83, pp. 31-35;

87. Truitt P., Cooper J.E. Benzod.pyrido[a]benzimidazole-4,9-quinone // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. No 21, pp. 5708-5710;

88. Mosby W.L., Boyle R.J. Reaction of 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone with 2-aminopyridin and related amines // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. No 3, pp. 374-380;

89. Mosby W.L. Naphthoquinone chemistry. 6H,llH-benzo-f.pyrido[a]benzimidazole-6,ll-dione // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. No 4, pp. 1316-1318;

90. Hubert A.J. A novel synthesis of benzimidazol,2-c.benzopyrimidine by photolysis of 4-(benzotriazol-l-yl-phenylquinazoline (1) // J. Heterocycl. Chem. 1974. Vol. 11, pp. 737-738;

91. Pipe D.P., Rees C.W. New rearrangements in the pyrolysis of nitrocarbodi-imidas // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. pp. 520-521;

92. Еремеева JI. M., Москвина Т. В., Василенко Ю. В., Саверченко А. Н., Каминский В. А., Тиличенко А. Н. Гидрированные азоло- и азинопиридины на основе 1,5-дикетонов // ХГС. 1979. № 2, с. 240-245;

93. Каминский В. А., Слабко О. Ю., Тиличенко М. Н. Синтез многоядерных гетероциклических хинониминов производных 4а, 9-диазагидрофлуорен-6-онов // ХГС. 1988. № 6, с. 793-798;

94. Ильин С. Г., Решетьняк М. В., Яновский А. И., Стручков Ю. Т., Слабко О. Ю., Вербицкий Г. А., Каминский В. А. // ХГС. 2001. № 1. С. 114-126;

95. Слабко О. Ю., Тиличенко М.Н., Каминский В. А. // ХГС. 1990. № 7, с. 927-930;

96. Вербицкий Г. А., Слабко О. Ю., Каминский В. А. // Журнал Органической Химии. 1998. Т. 34. № 9, с. 1400-1404;

97. Дончак Л. Н., Саверченко А. Н., Каминский В. А., Тиличенко М. Н. Направление гетероциклизации при взаимодействии семициклических 165-дикетонов с бифункциональными нуклеофилами// ХГС. 1984. № 7, с. 956-961;

98. Lombardino J.G., Eweng F.E. The reaction of o-phenylenediamine with 3-methylglutaric anhydride // J. Heterocycl. Chem. 1982.Vol. 19, pp.932-924;

99. El-Sayed R., Wasfy A.A.F., Aly A.A. Synthesis of heterocyclic with antimicrobial and surface activity // J. Heterocycl. Chem. 2005. Vol. 42, pp. 125-130;

100. Houghton P.G., Pipe D.F., Rees C.W. Intramolecular between nitro and carbodi-imide groupa; a new synthesis of 2-arylbenzotriazoles // JChem. Soc. Perkin Trans. 1. 1985. pp.1471-1479;

101. Alajarin M., Vidal A., Tovar F., Conesa C. Formal 4+2. intramolecular cycloaddition ketenimine-imine. Synthesis of benzimidazo[l,2-b]isoquinolines // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40, pp. 6127-6130;

102. Alajarin M., Vidal A., Tovar F. Periselective intramolecular 4+2. cycloadditions of ketenimines: synthesis of pyrido[l,2-a]benzimidazoles. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41, pp. 7029-7032;

103. Hanessian S., Kagotani M. Novel Regiospecific Synthesis of 2-Substituted Pyridines // Synthesis. 1987. No 4, pp. 409-411;

104. Yamanaka H., Ohba S. Reaction of Methoxy-iV-heteroarmatics with Phenylacetonitrile under Basic Conditions // Heterocycles. 1990. Vol. 31. No 5, pp. 895-909;

105. Рыжаков A.B., Вапиров B.B., Родина JI.JI. Молекулярные комплексы как промежуточные продукты в реакциях нуклеофильного замещения в ряду ароматических гетероциклов // Журнал Органической Химии. 1991. Т. 27. № 5, с.955-959;

106. Johnson R. М. // J. Chem. Soc. (В), 1966. р. 1058;

107. Barlin G. В., Benbow J. A. S. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1974. p. 790;

108. O'Leary M. H., Stach R. W. II J. Org. Chem. 1972. Vol. 37, p. 491;

109. McGill C.K., Rappa A. Advances in the Chichibabin Reaction // Adv. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 44, pp. 2-79;

110. Chichibabin A. E. // Chem. Ber. 1923. Vol. 56, p. 1879;

111. Abramovich R.A., Poulton G.A. Aromatic substitution. Part XXIII. Reaction of some 3-substituted pyridines with alkyl-lithium compounds // J. Chem. Soc., (B). 1969. pp. 901-908;

112. Hashimoto S., Otani S., Okamoto Т., Matsumoto K. Aminolysis of Halogenopyridines at High Pressures // Heterocycles. 1988. Vol. 27. No. 2, pp. 319-322;

113. Кобраков К.И., Ручкина А.Г., Рыбина И.И. Методы синтеза и некоторые свойства гидразинопиридинов //ХГС. 2003. № 3, с. 323-354;

114. Jamart-Gregoire В., Leger С., Caubere P. New applications of complcx bases: Nucleophilic condensations of pyridyne // Tetrahedron Lett. 1990. Vol. 31. No 52, pp. 7599-7602;

115. Genisson Y., Marazano C., Mehmandoust M., Grecco D., Das В. C. Zincke's Reaction with Chiral Primary Amines: A Practical Entry to Pyridinium Salts of Interest in Asymmetric Synthesis // Synlett. 1992. No 5, pp.431-435;

116. Hafner K., Meinhardf R.-P. // Org. Synth. 1984. 62, p.134;

117. Литвиненко Л.М., Тицкий Г.Д., Митченко E.C. изучение кинетики реакции 2-галогенпиридиниевых солей с первичными и вторичными аминами в ацетонитриле // Журнал Органической Химии. 1983. Т. 19. № 9, с. 1970-1975;

118. Тицкий Т.Д., Митченко Е.С. Влияние природы уходящей группы в реакциях 2-Х-№-этилпиридиниевых солей с аминами в ацетонитриле // Журнал Органической Химии. 1988. Т. 24. № 10, с. 2161-2166;

119. Bacher J. // Org. Synth. 1979. Vol. 59, p.79;

120. Громов С.П., Кост А.Н., Сагитуллин Р.С. Двойная пергруппировка солей цианопиридиния // Журнал Органической Химии. 1978. Т. 14. № 6, с. 1316-1320;

121. Comins D.L., Weglarz М.А., O'Connor S. a-Metalation of l-(tert-butoxycarbonyl)-l,2-dihydropyridines // Tetrahedron Lett. 1988. Vol. 29. No. 15, pp. 1751;

122. Thiessen L. M., Lepoivre J. A., Alderweireldt F. C. // Tetrahedron Lett. 1974. Vol. 15, pp. 417;

123. Akiba K., Iseki Y., Wada M. Facile synthesis of 4-substituted pyridines using grignard reagents // Tetrahedron Lett. 1982. Vol. 23. No 38, pp. 3935-3936;

124. Onaka M., Ohno R., Izumi Y. Clay montmorillonite-catalyzed regioselective addition of silyl ketene acetals to pyridine derivatives: synthesis of N-silyldihydropyridines // Tetrahedron Lett., 1989. Vol. 30, No 6, 747-750;

125. Препаративная органическая химия / под ред. Н.С. Вульфсон. М.: Научно-техническое издательство химической литературы, 1959. С. 513514;

126. Wu Wu-Nan., McKown L.A., Reitz A.B. // J. Pharm. And Biomed. Anal. 2003. Vol. 31. No 1, pp. 95;

127. Yamaguchi K., Shudo K., Okamoto T. and Sugimura T. // Gann. 1980. Vol. 71, pp. 743;

128. Rice J.M., Dudek G.O., Barber M. II J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87, No 17, pp. 4569;

129. Tisler M., Paudler W.W. II J. Heterocyclic Chem. 1968. No 5, pp. 695;

130. Paudler W.W., Kuder J.E., Helmik L.S. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33, pp. 1379

131. Дианов B.M., Сибиряк C.B., Садыков Р.Ф., Строкин Ю.В., Хабибулина Ф. Синтез и иммунотронная активность производных тиазоло (3,2)-бензимидазола IIХим.-фарм. э/сурн. 1991. №1. С.40-42;

132. Kazuo К., Noriaki I., Yasuo I., Hiroshige H., Masuo M. I I Yakudaku zasshi. 1979. Vol. 99. No. 9, pp. 880-888;

133. Пат. 04279475 Япония; Chem. Abstr., (1992) Shigeta S., Chiba T. JP 92,279,475. 21.10.1992;

134. Shaaban M.R., Salen T.S., Farag A.M. Synthesis and antimicrobial evolution of novel pyrazolol,5-a.pyrimidine, triazolo[l,5-a]pyrimidine and pyrimido[l,2-a]benzimidazole derivatives. // Heterocycles. 2007. Vol. 71. No. 8, pp. 1765-1777;

135. Badawey E-S. A.M., Gohar Y.M. Benzimidazole condensed ring systems. 8 (1). Synthesis of some substituted l-oxo-lH,5H-pyridol,2-a.benzimidazole-4-carbonitriles with anticipated antimicrobial activity. // IL Farmaco. 1992. Vol. 47. No. 4, pp. 489-496;

136. Raitz A.B., Gauthier D.A., Ho W., Maryanoff B.E. Tautomerism and physical properties of pyridol,2-a.benzimidazole (PBI) GAB A-A receptor ligands // Tetrahedron. 2000. Vol. 5, pp. 8809-8812;

137. Maryanoff B.E., McComsey D.F., Ho W. Potential anxiolytic agents. 2. Improvement of oral efficacy for the pyridol,2-a.benzimidazole (PBI) class of GABA-A receptor modulators // Bioorg&Med. Chem. Lett. 1996. Vol. 6. No. 3, pp. 333-338;

138. US Patent 5.817.668 Reitz A.B., Jordan A.D., Sanfilippo P.J., Vavouyios-Smith A. S-heteroatom containing alkyl substituted-3-oxo-pyridol,2-a.benzimidozole-4-carboxamide derivatives useful in treating central nervous system disorders. 06.10.1998;

139. US Patent 6.358.946 Bl. Reitz A.B., Nortey S.O., Sanfilippo P., Scott M.K. C-6 ring-substituted pyridol,2-a.benzimidazole derivaties useful in treating central nervous system disorders. 19.03.2002;

140. US Patent 6.451.809 B2 Rachwal В., Albaugh P., Shaw K. Oxo-pyrimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands. 17.09.2002;

141. Kimura M., Kato A., Okabayashi I. Acridine derivatives. IV. Synthesis, molecular structure and antitumor activity of the novel 9-anilino-2,3-methylenedioxyacridines. II J. Heterocycl. Chem. 1992. Vol. 29, pp. 73-80;

142. Demirayak S., Mohsen U. Abu, Karaburun A. Cargi. Synthesis and anticancer and anti-HIV testing of some pyrazinol,2-a.benzimidazole derivatives II Eur. J. Med. Chem. 2002. Vol. 37. No 3, pp. 255-260;

143. Brana M.F., Castellano J.M., Keilhauer G., Maehuca A., Martin Y., Redondo C., Schick E., Walker N. Benzimidazol,2-c.quinazolines: A new class antitumor compounds II Anti-Cancer DrugDes. 1994. Vol. 9, pp. 527-538;

144. Weinkauf R.L., Chen A.Y., Yu C., Liu L., Barrows L., LaVoie E.J. Antineoplastic activity of benzimidazol,2-b.isoquinolines, indolo[2,3-bjquinolines and pyridocarbazoles. // Bioorg. Med. Chem. 1994. Vol. 2. No 8, pp. 781-786;

145. Anderson H., Roberge M. Topoisomerase II inhibitors affect entry into mitosis and chromosome condensation in BNK cells // Cell Growth Differ. 1996. Vol. 7, pp.83-97;

146. Sraga J., Guerry P., Kompis I. Synthesis and biological activity of tetrahydropyrido2',3':4,5.imidazo[l,2-a]pyrimidine-6,8-diones I I Helv. Chem. Acta. 1994. Vol. 72. No 4, pp. 1057-1064;

147. Karapetian A.T., Mehrabian N.M., Terzikian G.A. et al. // J. Biomol. Struct.Dyn. 1996. No 14, pp. 275-283;

148. Zelenin A.V. Acridine orange as a probe for cell and molecular biology. In: Fluorescent and luminescent probes for biological activity. London: Acad. Press. 1999. pp. 117—135;

149. Муравенко О.В., Зеленин А.В. Исследование хромосомной организации геномов мелкохромосомных растений // Генетика. 2009. Т.45. № 11. с.1457-1471;

150. Gilchrist T.L., Heterocyclic Chemistry, J. Wiley & Sons, New York, 1992.