Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Рахмонов, Рахмон Охонович

• Рахмонов, Рахмон Охонович
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рахмонов, Рахмон Охонович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Синтез имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и его производных.

1.2. Химические свойства производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов и их аналогов.

1.3. Реакция электрофильного замещения 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]

1,3,4-тиадиазола.

1.4. Реакция нуклеофильного замещения имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и его производных с различными аминами.

1.5. Реакция нуклеофильного замещения имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов с различными меркаптанами.

1.6. Синтез и свойства 2-ЫН2-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

1.7. Спектральные характеристики имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов. а) Спектры инфракрасного поглощения. б) Спектры 'Н-ядерного магнитного резонанса. в) Масс-спектры конденсированных производных 1,3,4-тиадиазолов. г) Спектры 13С- ядерно-магнитного резонанса.

1.8. Биологическая активность производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола (2).

2.2. Установление структуры 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1Д4-тиадиазола.

2.3. Синтез 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола (3).

2.4. Синтез и свойства 2RS-5- бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов (4-9).

2.5. Реакция 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с различными аминами.

2.5.1.Реакция ацилирования 2К-ЫН-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.6. Синтез 2-гидразино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.7. Синтез 2-диметиламино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.8. Синтез 2-гетериламино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4тиадиазолов.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазола»

Актуальность проблемы. Одним из актуальных направлений современной органической химии является синтез новых малотоксичных и экологически безвредных аналогов природных веществ. Синтетические аналоги природных веществ с низкой токсичностью представляют собой большой интерес для медицины и сельского хозяйства.

В настоящее время поиск новых биологически активных соединений основан на скрининге огромных массивов химических веществ по отношению к требуемым видам биологической активности. Особый интерес представляют биологически активные гетероциклические соединения, находящие применение не только в медицине, но и в ветеринарии, сельском хозяйстве и других областях. По данным на начало 90 годов прошлого столетия из 1070 наиболее широко применяемых синтетических лекарственных препаратов 661(62%) относились к гетероциклам [70].

До настоящего времени разработаны различные методы синтеза производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов и широко исследованы свойства этих веществ. Однако, по синтезу и свойствам производных 2-R-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола информация ограничена. Одной из важных характеристик при идентификации органических веществ и исследовании их структуры являются спектры ЯМР.

В связи с этим представляется актуальной разработка методов синтеза 2-11-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, изучение его реакционной способности, а также поиск областей возможного практического применения синтезированных соединений и исследование структуры полученных производных методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Синтез новых реакционноспособных реагентов, дающих возможность переходить к высокоэффективным биологически активным веществам, расширение ассортимента полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и веществ, обладающих ценным комплексом полезных свойств, предопределило целесообразность и необходимость систематического исследования производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиа-зола.

Настоящая работа являются частью плановых исследований лаборатории химии гетероциклических соединений по поиску биологически активных веществ института химии им. В.И. Никитина АН РТ, проведенных на тему: «Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо [2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола».

Цель работы заключается в разработке методов синтеза новых 2-амино и 2-сульфидных производных-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, изучении реакционной способности в различных химических превращениях и установлении строения синтезированных соединений, изучении физико-химических и биологических свойств.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: -разработка методов получения 2-бромо-, 2-амино-, 2-сульфидпроизводнных 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадизола;

-изучение реакции электрофильного замещения в 2-11-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолах;

-исследование подвижности атома водорода в 5-ом положении 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, влияния заместителя в 5-ом положении на реакционную способность атома брома во 2-ом положении исследуемого гетероцикла и установление методом рентгеноструктурного анализа структуры 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4- тиадиазола; -проведение исследования методом спектроскопии ЯМР структуры производных 2-11-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола, нахождение характерных полос поглощения всех углеродов (данного цикла)

13 в спектрах С-ЯМР в различных растворителях. Научная новизна:

-разработаны эффективные методы синтеза новых 2-амино- и 2-RS-5-6poM-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, позволяющие получить ряд амино- и сульфидных производных с высокими выходами;

-впервые изучена методом рентгеноструктурного анализа структура 2-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола;

13

-впервые изучены спектры С-ЯМР 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и его 2-амино- и 2-сульфидпроизводных-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4- тиадиазолов. Выполнены двухмерные спектры 'Н

1 Ч и С-ЯМР (НМВС) производных 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

-изучена реакция электрофильного замещения в 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле, на основе которой синтезированы неописанные ранее соединения этого ряда;

-впервые исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома в 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле На меркапто- и аминогруппы, показано влияние брома 5-го положения на протекание реакции; -изучена реакция ацилирования аминопроизводных данного исследуемого гетероцикла.

Практическое значение работы.

Разработаны новые препаративные методы синтеза различных функциональных производных имидазо[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазола и однозначно установлена структура всех полученных соединений с применением широкого спектра физико-химических методов.

Полученные в результате работы продукты представляют интерес как перспективные потенциально биологически активные соединения.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались на международной конференции, «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» в честь 60-летия Института химии АН РТ (Душанбе 25-27-октября, 2006г).

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Рахмонов, Рахмон Охонович

выводы.

1. Разработаны препаративные методы синтеза 2-бром-6-фенилимидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола и 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола, ключевых продуктов в синтезе производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2 . Исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома, находящегося во 2-ом положении 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола. Показано, что атом брома во 2-ом положении данного цикла легко замещается нуклеофильными агентами, а бром, находящийся в 5-ом положении цикла практически не затрагивается.

3 . Впервые показана возможность получения 2-аминопроизводных 5-бром-6-фенил имидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазолов реакцией нуклеофильного замещения атома брома положения 2 в 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле и изучены реакции ацилирования 2-1МН11-производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов и выявлено, что ацилирование протекает по аминогруппе.

4 . С помощью рентгеноструктурного анализа и !Н - 13С-ЯМР-спектроскопии и двухмерных спектров ЯМР 'Н - и ЬС в режиме НМВС (2D), установлены структуры 2-бром- и 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и их меркапто- и аминопроизводных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиа-зола.

5 . Исследована реакция бромирования 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и сульфидных производных имидазо[2,1-Ь] 1,3,4-тиадиазола и выявлено, что бромирование проходит по атому углерода, находящемуся в 5-ом положении цикла, а образование илида серы по сульфидному фрагменту, находящемуся во 2-ом положении цикла и замещение протона 4-го положения фенильной группы, находящейся в 6-ом положении цикла не наблюдается.

107

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рахмонов, Рахмон Охонович, 2007 год

1. Organic compounds of sulphur, selenium and. tellurium. London.-1970.-Vol.l.p. 443-445.2 . Organic compounds of sulphur, selenium and tellurium. London.-1973.-Vol.2.-P. 717-757.

2. Гетероциклические соединения // Под ред. Эльдерфильда //-М; Мир.1965.-Т. 7.-е. 416-478.

3. Joshi К., Pathac V.H., Panwar P. /Organic pesticides. Part. XVIII; Synthesisand fungicidal activity of fluorine containing 2,5-disubstituted imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazole hudrobromides.// J. Indian Chem. Soc-1979.-V. 56.-P. 716-717.

4. Anni Amal S. /Synthesis of some fused heterocycloimidaqiinoline diones and their biological activity. // J. Indian Chem. Soc. // 1991.-V. 68.-№ 9. -P. 529-531.

5. Шукуров С. Ш., Куканиев М. А., Осимов Д. М., Ортыкова Д. А. /Новый вариант синтеза 211-тио-6-фснилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазолов.//ХГС. -1994. -№ 3. с. 421-422.

6. Andanappa K. Gadad, Malleshappa N. Noolvi and Rajshekhar V.

7. Karpoormath. / Synthesis and anti-tubercular activity of a series of 2-sulfonamido/trifluoromethyl-6-substituted imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazole derivatives.// Bioorg. Med. Chem. 2004. 12. 5651-5659.

8. Реакции и методы исследования органических соединений.// М. Госхимиздат.-1959.-Книга 8.-е. 446.

9. Mazzoni G., Onina F., Panic A. M., Puglici G., Marchetta G., Amico R. M., Caruso A., Blandino G. /Synthesis e valuation biological preliminare di imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoli-2,6-diarylsostituti.// Farmaco. Ed. Sci. -1984. V. 39,-№ 7.- P. 585-589.

10. Rossi F., Lampa E. /Research on heterocyclic compounds XVIII ividazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazole derivatives.// Farmaco. Ed. Sci.-1985.-V. 40, №3.-P. 190-199.

11. Патент 146425. Великобритания ( 12. 10. 74 ). /Imidazothiazole and thiadiazole sulphonamides and their seas therapeutic agents.// Thempson В 1., Edward P., Peter D., Brian G.- РЖХим.-1977. 17.0160 П.

12. Vasharko A. V., Torgva S. I.,Karmusheva L. A., Abolin A. G./ Imidazo2,1b.-1,3,4-thiadiazoles a new class of liquidcristalline compounds.// Liquid.Cristall.-1990.-V.7.-№ 4.-P. 475-485.

13. Browse Patent Aplikations № 20050069492 03 / 31 / 05.// Imidazo2,l-b.-1,3,4-thiadiazole sulfonamides .

14. Ходжибаев Ю., Куканиев A. M., Шарипова Р.Ё. /Синтез 2-N-производных-5-нитро-6-метилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола.//

15. Вестник Педагогического Университета ( серия ест. наук ). Душанбе. 1998. №3. с. 133.

16. Шарипова Р. Ё. /Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро 6-метилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола.// Дисс. на соискание, уч. степени канд. хим. наук //. Душанбе. 2004. 100 стр.

17. Ходжибаев Ю,Куканиев А. М,Шукуров С.Ш,Шарипова Р. Ё. /Синтез 2-.Ч-производных-5-нитро-6-метилимидазо2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола.// Вестник Педагогического Университета ( серия ест. наук ). Душанбе. 1998. №3. с. 134.

18. Сангов М.Ш./Синтез и превращения некоторых конденсированных производных 1,3,4-тиадиазола.// Дисс. на соискание учен, степен. канд. хим. наук.// Душанбе. 1997. 109 стр.

19. Куканиев М. А.,Сангов М. Ш, Шукуров С.Ш., Ходжибаев Ю. X, Хайдаров К. X. /Новый метод синтеза сульфидных производных 6-фенилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазолов. // Доклад АН РТ. 1997 Т. 40. № 1,2. с. 75-91.

20. Куканиев М. А.,Сангов М.Ш.Шукуров С.Ш,Ходжибаев Ю. X, Хайдаров К. X. /Синтез и химические превращение 2-бром-6-фенилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола.// Деп. в НПИ Центр Р. Таджикистан. 1997. Вып. 2. № 28 ( 1119 ). с. 8.

21. Ходжибаев Ю. X, Куканиев М. А, Дениз X, Шарипова Р. Ё. / Изучение реакции 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола с некоторыми тиоспиртами.// Докл. АН РТ.Душанбе. 2001. Т. XLIV. с. 19-24.

22. Ходжибаев Ю. X., Куканиев М. А., Шарипова Р. Ё. /Синтез на основе 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо2,1 -b.-1,3,4-тиадиазола.// Докл. АН РТ Душанбе. 1998. Т. 41. № 11-12. с. 29-33.

23. Ходжибаев Ю. X., Куканиев М. А., Шарипова Р. Ё. Синтез на основе 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола.// Докл. АН РТ Душанбе. 1998. Т. 41. № 11. 12. с. 34-39.

24. Сафаров С. Ш. /Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.-пиримидина.// Дисс. на соиск. канд. химич. наук. Душанбе 2006. 116 стр.

25. Sigfried Н. / Гетероциклические соединения и лекарственные препараты на их основе. // Заявка 2755615. ФРГ, Кл. С 07 Д 513 / 04. С 07 Д 285/ 12. Заявлен. 14. 12. 77. РЖ.Хим., -1980. -Ч. 2. 9. О 171 П.

26. Беллами Д./ Инфракрасные спектры сложных молекул.// М. ИЛ 963с. 384, 471.

27. Patent 4588723: preparation of imidazothiadiazoles of the formula (IX) ## STR9 ## 2-diethylaminomethyl-6-phenyl-imidazo2,1-b.-1,3,4-thiadiazole.

28. Xicun Wang, Mangang Wang, Zhengjun Quan, and Zheng Li A Neat and Rapid. /Synthesis of 2-Aryloxymethylene-6-Arylimidazo-2,l-b.-l,3,4-thiadiazole Under Microwave Irradiation.// Synthetic Communication, 35: 2881-2888, 2005 Copyright Taylor & Francis, Inc.

29. Andanappa K. Gadad, Chanabasappa S. Mahajanshetti, Sudarhan Nimbalkar,

30. Anandkumar Raichurkar. /Synthesis and antibacterial activity of some 5-guanylhydrazone/thiocyanato-6-arylimidazo2,1 -b.-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide derivatives.// Eur. Jornal Medical Chem. 35 (2000), P.853-857.

31. A. L. Krasovsry, A. M. Moiseev, Nenajdenko, and E. S. Balenkova./ Cyclocondensations of 2-amino-l,3,4-thiadiazoles with B-sulfoyl-vinil thi fluoromethildiols.// Chemistry of Heterocyclic compounds. V. 38. No. 2. 2002.

32. Химия гетероциклических соединений. -№ 8., -1987. -С. 1107.

33. Ming-wu Ding, Bo-Qiao Fu. Lin Cheng. / New Faciones via aza-Wittig Reaction. //Synthesis Journal of Synthetic Organic Chemistry-2004.P. 1069-1070 .

34. La) Dhar S. Yadav, Rith Kapoor. /Novel Chemoselective Annulation of Imidazole and 1,2,4-Thiadiazine Rings on Azoles Involving Acid Labile Methanesulfinyl Group.// Synthesis 2003, No. 7, Print: 20 05 2003. P. 1079-1082.

35. Ding M.W. /New facile synthesis of imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazol-5(6H-ones via aza-Wittig reaction. // Synthesis 2004, N7, pp. 1067-1071

36. Pylt, Waschk, Bayer H. / Uber bicyclische heterocyclen . // Liebigs Ann . Chem., 1963.-Bd. 663.-P. 113-119.

37. Sitte A., Paul H., Hilgetag G. / Umseltzung von 2,5-diaminossoweie 2-amino-l,3,4-tiadiazolen mita-halogenketonea. // Z. Chem. -1967. Bd. 7. -H. 9.-P. 341 -342.

38. Erlenmeyer H. Morol Ch. J. /Receiving of 2-amino-4R, 5R-thiazoIe // Helv. Chim. Acta, -1945. -Vol. 28. -P. 362-364.

39. Спрейг Д., Ленц A. / Сб. Гетероциклические соединения // М. И. J1. -Т. 5.-с. 454-482.

40. Bambas L. L. /Five-membered heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur or nitrogen, sulfur and oxygen. // N. York. London. Interescience publischer. - 1952. - P. 81 - 203.

41. Sondstrom S. Advances in heterocyclic chemistry. // Ed. by Katrizky A. R.,A. R., Boulton A. I. New-York and London Academie Presss, -1968. -V9.-P. 165-209.

42. Vashcharko A.V.,Torgva S.I., Karmisheva L.A. Abolin A.G./ Imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoles a new class of liguid crystalline compounds //Liquid Cryst. -1990. V. 7.-№ 4. - P. 475-485.

43. World Health Organization, in anti-tuberculosis drug resistance surveillance,1997.

44. Погребной С. /Дисс. на соискание уч. степ. канд. хим. наук.//2006. с. 47.

45. Andreani, A.; Rambaldi, М; Locatelli, A.; Bossa, R.; Salvatore, G.; Galatulas. /Synthesis and cardiotonic activity of aryl- or pyridyl-substituted fused imidazoles. // I European Journal of Medicinal Chemistry (1994), 29(5), 339-42.

46. Gundurao K., Vinayak H., Imtiyaz Ahmed Khazi and Pramad Gadad. /

47. Synthesis and evaluation of antitubercular activity of imidazo2,l-b.-[l,3,4]-thiadiazole derivatives. // Depart, of Chem. Karnatak Univers., Dharwad, India 6. Januar 2006

48. James B. Jaquith, Gerald Villeneuve, Allain Boudreault, Stefen J. Marris, Jon Dirkin, John W. Gillard, Kimberly E. Hewitt, H. Nickolas Marsh. / Imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazol sulfonamides. // 03/31/05 # 20050069492, Ottava, ON, CA.

49. Sahin G., Palaska E., Ekizoglu M.,Ozalp M. / Sythesis and antimicrobial activity of some 1,3,4-oxadiazoles derivatives., II Farmaco 2002, V. 57, P. 539-542.

50. Ates O., Kocabalcanlia A., Cesura N., Otuk G. /Synthesis and antimicrobial activity of some 5-aryl-2-(N,N-disubsituted thiocarbamoilthio)acylamino.-1,3,4-oxadiazoles.// II Farmaco., 1998, V. 53, P. 541-546.

51. Джилберт Э. A. / Сульфирование органических соединений //M. Химия. 1969. с.414.

52. Пожарский А. Ф. /Гетероциклические соединения в биологии и медицине // Соровский образовательный журнал. 1996. № 6. с.51-57.

53. Ashour, Fawzia A. Fac. Pharm., Univ. Alexandria, Alexandria, Egypt. Alexandria. / Synthesis of some phenoxymethylbenzimidazole derivatives as potential antibacterial and antifungal agents Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 5(1), 16-20.

54. Arya, V. P.; Fernandes, F.; Sudarsanam, V. /Synthesis of nitroheterocycles. I. Synthesis of 2-substituted 5-nitrothiophene derivatives and their antimicrobial activity. //CIBA Res. Cent.,Bombay, India. Indian Journal of

55. Chemistry (1972), 10(6), 598-601.

56. Синтез органических препаратов. Сб. 2. ИЛ. С. 116-118