Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Комаров, Андрей Валерьевич

• Комаров, Андрей Валерьевич
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Комаров, Андрей Валерьевич

1. Введение.

2. Обзор литературы.

3. Основное содержание работы.

3.1. Синтез 4-гидрокси-6Я-1,3 -оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла.

3.2. Строение полученных 4-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-онов.

3.3. Химические свойства 4-гидрокси-6Я-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла.

3.3.1. Взаимодействие оксазинов с монофункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции.

3.3.2. Взаимодействие оксазинов с бифункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции.

3.3.3. Взаимодействие оксазинов с диазометаном.

3.2.4. Взаимодействие оксазинов с бромом.

4. Биологическая активность 2,5-замещенных-4-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-онов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными реагентами.

4.1. Антимикробная активность оксазинов и продуктов их химического превращения.

4.2.Токсичность полученных биологически активных веществ.

4.3. Изучение влияния 2,5-замещенных-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс.

5. Параметры стандартизации биологически активных веществ из ряда полученных 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов.

6. Выводы.

7. Экспериментальная часть.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла»

Актуальность темы. Ненасыщенные 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-оны занимают важное место в химии гетероциклических соединений, особые свойства которых позволяют осуществлять разнообразные превращения с образованием других гетероциклических и ациклических соединений, синтез которых традиционными методами сложен и многостадиен. Среди них обнаружены эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой противоопухолевой, цитостатической, антибактериальной, противовирусной активностью. Найдены соединения с выраженным фун-гицидным действием и гипотензивным эффектом.

Все это стимулирует изучение этого интересного класса соединений, разработку эффективных методов их получения, а также всестороннее исследование их строения и химических превращений, позволяющее определить их роль и место в ряду оксопроизводных других гетероциклов.

В то же время некоторые представители этого класса гетероциклических соединений остаются практически неизученными, в частности это касается 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, содержащих в своей структуре непредельный радикал в положении 2 гетероцикла. Сведения о них в литературе отсутствуют. Актуальность синтеза таких соединений обусловлена и тем, что структурные природные аналоги этих соединений - 2-пираноны, выделенные из растения Kawa-kawa {Piper Methysticum, G. Foster) — обладают анальгетическим, мягким седативным и снотворным эффектами, фунгицидным и фунгистатическим действием, являются антигипоксанта-ми, спазмолитиками и мышечными релаксантами мягкого действия, способны оказывать защитное действие на ткань головного мозга при химических и электрических поражениях.

Таким образом, 4-гидрокси-6#-1,3 -оксазин-6-оны с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, несомненно, являются интересными объектами, как с точки зрения синтетической и теоретической органической химии, так и с точки зрения поиска новых эффективных лекарст3 венных субстанций. Актуальным является также анализ взаимосвязи «структура-химические свойства» и «структура-биологическая активность» этого ряда соединений.

Цель работы. Заключалась в разработке технологичных методов получения 4-гидрокси-677-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, исследовании их строения и химических свойств. В поиске биологически активных соединений среди продуктов синтеза. В установлении взаимосвязи между строением, реакционной способностью и биологической активностью.

Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным исследованием методов получения 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла. Показано, что они могут быть интересными синтонами в синтезе новых ранее не описанных гетероциклических и ациклических соединений. Получены данные об их строении, химических свойствах и биологической активности. Показано, что:

- амиды непредельных карбоновых кислот, в зависимости от условий проведения реакции, реагируют с малонилдихлоридами с образованием 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, Ы,Ы-бмс(арилакрилоил)малонамидов или производных малонамовых кислот;

- установлено, что взаимодействие оксазинов с нуклеофильными реагентами (вода, метанол, этанол) протекает с расщеплением оксазиново-го цикла по связи Сб-0 с образованием соответствующих малонамовых кислот или их эфиров. Реакции с гидразином и фенилгидразином протекают с расщеплением связи С -О гетероцикла и приводят к образованию соответствующих триазолов или триазолилкарбоновых кислот;

- данные квантово-химических расчетов (МЖЮ, МПчЮОЗ, РМЗ) электронной структуры полученных оксазинов и выбранных нуклеофилов хорошо объясняют направление протекания вышеназванных реакций и соответствуют классическим принципам теории ЖМКО;

- реакции синтезированных оксазинов с диазометаном приводят к образованию 2,5-замещенных-4-метокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, не затрагивая непредельную связь в радикале у С2 гетероцикла;

- ряд полученных соединений обладает низкой токсичностью и проявляют антимикробное действие в отношении G+ и G" бактерий, оказывает влияние на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс.

Практическая значимость. Разработан технологичный метод получения 5-алкил(арил)-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, среди которых обнаружены вещества, обладающие выраженной противомикробной активностью и бактерицидным эффектом, а также соединения, влияющие на агрегацию и активацию тромбоцитов при низкой токсичности. Химические свойства полученных оксазинов явились основой для разработки эффективных методов получения новых ранее не описанных и труднодоступных циклических и ациклических соединений. Разработаны простые методики стандартизации синтезированных оксазинов.

Апробация работы. Результаты работы доложены на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии секция «Достижения и перспективы химической науки» (Казань, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 3 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части и выводов, содержит 24 таблицы и| 9 рисунков. Библиография включает 124 ссылки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Комаров, Андрей Валерьевич, 2004 год

1. Eckstein Z., Urbanski Т. 1,3-Oxazine derivatives // Adv. Heterocycl. Chem. 1978. Vol. 23. P. 1-53.

2. Kato Т., Katagari N., Yamamoto Y Regent advances in the chemistry of 1,3-oxazines // Heterocycles. 1980. Vol. 14. №9. P. 1333-1403

3. Smalley R.K. Azines, Oxazines and Thiazines // Heterocycl. Chem. 1980. Vol. 1. P. 257-359.

4. Carter S.D., Cheeseman G.W. Six-membered ring systems PI Systems, containing nitrogen // Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 4. P. 285-388.

5. Захс В.Э., Яковлев И.П., Ивин Б.А. Оксопроизводные 1,3-оксазинов (обзор) //ХГС. 1987. №11. С. 1443-1462.

6. Bexon J.J., Todd J.F.J., Drey C.N.C., Ridge R.J. On the characterization of dihydrooxazine-6-ones and N-acetylazetidin-2-ones by mass spectrometry // Org. Mass. Spectrom. 1977. Vol. 12. № 9. P. 578-581.

7. Терентьев П.Б., Иванов X., Добрев А. Масс-спектрометрическая идентификация изомерных 1-бензоил-2-азетидинонов и 2-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-онов // ХГС. 1980. № 12. С. 1627-1631.

8. Drey C.N.C., Ridge RJ. Selective hydrogenation of 4,5-dihydro-l,3-oxazine-6-ones to carboxaldehyd derivatives: chemical differentiation between acylazetidin-2-jnes and the corresponding isomeric oxazin-6-ones // Chem. Commun. 1975. № 23. P. 948-949.

9. Satsumabayashi S., Motoki Sh., Nakano H. Reaktions of azines with di-phenilketene //J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. №1. P. 156-157.

10. Matsuda I., Yamamoto S., Ishii Y. Formation of heterocyclic compounds by use of N'-diphenylmethylene-N-phenyl-N-trimethylsilylurea // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1976. № 14. P. 1523-1532.

11. Maujean A., Chuche J. Condensation of imines with acetylchloride and triethylamine: a reinvestigation // Tetrahedron Lett. 1976. № 33. P. 29052908.

12. Pietsch H., Clauss K., Schmidt E., Jensen H. 6-Methyl-2H-l,3-oxazine-2,4-(3H)-dione-3-sulfohalides, useful as sweeteners // Ger. Offen. 2434563; Chem. Abstr. 1976. Vol. 84. 135684.

13. Ahmed Sh., Lofthouse R., Shaw G. Purines, pyrimidines and imidazolines. Part XLIV. Syntheses of some dihydro-l,3-oxazine derivatives and related substitutet uracils // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1976. № 18. P. 1969-1975.

14. Sato M., Ogasawara H., Yoshizumi E., Kato T. Reaction of 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-4-one with imines // Chem. Pharm. Bull. 1983. Vol. 31. №6. P. 1902-1909.

15. Андрейчиков Ю.С., Ионов Ю.В. Химия оксалил производных метилкетонов. XXVI. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с основаниями Шиффа // ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. 11. С. 2430-2435.

16. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Химия оксалил производных метилкетонов. XXXVIII. 4+2.-циклоприсоединение ароилкетенов по связи C^vi N-цианоаминов и фенилцианата. // ЖОрХ. 1984. Т. 20. Вып. 8. С. 1755-1759.

17. Sato М., Kanuma N., Kato Т. Reaction of 2,2-dimethyl-l,3-dioxin-4-one derivatives with pyrimidinium (isoquinolinium) methylides and cyano compounds // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. № 1. P. 106-116.

18. Jaeger G., Wenzelburger J. Acylketene. II. Heterocyclensynthesen durch Cycloadditionen mit Acylketenen // Justus Liebugs Ann. Chem. 1976. H. 9. S. 1689-1712.

19. Iwataki I., Makizama Sh., Hashimoto Sh., Nakata A. Oxazine derivatives //Pat. 77. 46086 (Japan); Chem. Abstr. 1977. Vol. 87. 168049.

20. Jaeger G., Singer R.-J. Acylketene. III. Notiz zur Synthese von 2,3,4,5,6,7-Hexahydrocyclopenta e.-[l,3] oxazin-2,4-dionen // Justus Liebugs Ann. Chem. 1977. H. 10. S. 1799-1801.

21. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Плахина Г.Д. Химия оксалил производных метилкетонов. I. 5-Арил-2,3-фурандионы. //ХГС. 1975. № 11. С. 1468-1470.

22. Capuano L., Kirn H.R., Zanger R. Synhesen mit 2-diazo-l,3-diketonen. I. 1,3-oxazine // Chem. Ber. 1976. Bd. 109. H. 7. S. 2456-2461.

23. England D.C. Fluoroketenes. 10 Synthesis and chemistry of perfluoroa-cylketene and a related perfluorovinylketone // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. № l.P. 147-157.

24. Kollenz G., Akcamur Y. Cycloadditionen nach Thermolyse heterocyclischer Fuenfring-dionen // Rev. Fac. Sei., Univ. Istambul. Ser. С 1981. (Pub. 1984). Bd. 46. S. 59-74.

25. Sato M., Ogasawara H., Kato T. Reaction of 2,2-dimehyl-l,3-dioxin-4-ones with imines, carbodiimides and isoeyanates // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. № 7. P. 2602-2608.

26. Андрейчиков Ю.С., Шуров C.H. Синтез 2-циклогексилимино-З-циклогексил-6-арил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-онов // ЖОрХ. 1983. Т. 19. Вып. 9. С. 1983-1984.

27. Sato М., Ogasawara Н., Yoshizumi Е., Kato Т. Synthesis of ß-ketocarboxamide derivatives using 2,2-dimehyl-2H,4H-l,3-dioxin-4-ones // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. №10. P. 3848-3856.

28. Sato M., Ogasawara H., Yoshizumi E., Kato T. // Heterocycles. 1982. Vol. 17. P. 297.

29. Андрейчиков Ю.С., Козьминых B.O., Ионов Ю.В., Сараева Р.Ф. Синтез 2,3,6-тризамещенных-3,4-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов // ХГС. 1978. №2. С. 271-273.

30. Hyatt J.A., Feldman P.L., Clemens RJ. Ketenes. 20. Thermal decomposition of 2,2,6-trimethyl-4H-l,3-dioxin-4-one and l-ethoxybutyn-3-one. Acetylketene. //J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 26. P. 5105-5108.

31. Capuano L., Fischer W., Scheidt H., Schneider M. Cyclokondensationen mit H-Nucleophilen // Chem. Ber. 1978. Bd. 111. H. 7. S. 2497-2509.

32. Арбузов Б.А., Зобова H.H., Якупова C.K. Реакция ацилизоцианатов с ß-кетоэфирами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1980. № 6. С. 1344-1349.

33. Farkas J. Nucleic acid components and their analogs. CXCV. Synthesis of 5-methyl-2H-1,3-oxazine-2,4(3H)-dione // Collect. Czech. Chem. Commun. 1979. Vol. 44. №1. P. 269-274.

34. Awad W.I., Hashem A.I., El-Badry K. Preparation and reactions of some acyl azides//Indian J. Chem. 1975. Vol. 13. № 11. P. 1139-1141.

35. Tymiak A.A., Culver C.A., Goodman J.F., Seiner V.S., Sykes R.B. Oxaz-inomyzin producted by a Pseudomonas species // J. Antibiot. 1984. Vol. 37. P. 416-418.

36. Rinkes I. Uber die Einwirkung von Natriumhypochlorit auf Saereamide // J. Ree. Trav. Chim. 1927. Vol. 46. P. 268-277.

37. MacMillan J.H., Washburne S.S. Reaction of trimethylsilyl Azide with Anhydrides and Imides a new Uracil Synthesis via Nitrogen Insertion // J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. P. 1738-1742.

38. MacMillan J.H. Improved procedure for the preparation of "oxauracil", 2H-l,3(3H)-oxazine-2,6-dione // Org. Prep. Proced. Int. 1977. Vol. 9. № 2. P. 87-89.

39. MacMillan J.H., Washburne S.S. Furter inverstigations of the interaction of trimethylsilyl Azide with substituted maleic anhydrides Synthesis of 4 and 5-Aryl substituted l,3(3H)-Oxazine-2,6-diones // J. Heterocycl. Chem. 1975. Vol. 12. P. 1215-1218.

40. Washburne S.S., Lee H. Regiospeciflciti of organometallic azide attack on citraconic anhydride // J. Org. Chem. 1978. Vol. 42. № 13. P. 2719.

41. Washburne S.S., Park K.K. Ethyl oxaorotate, a new synthetic route to 1,3-oxazine-2,6-diones // Tetrahedron Lett. 1976. № 4. P. 243-246.

42. Sato M., Kanuma N., Kato T. Reaction of 2,2,6-trimehyl-l,3-dioxin-4-one with isoquinolinium and pyridinium ylides // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol. 30. №12. P. 4359-4364.

43. Pat. 59172482 84172482. (Japan); // Kato T. 2-amino-l,3-oxazin-4-one derivatives. C.A. 1985. Vol.102. 95660.

44. Kato Т., Chiba., Shimizu Т., Takahashi H. Studies of Ketene and Its Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1981. Vol. 29. P. 862-866.

45. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Химия оксалильных производ-ныхметилкетонов. 40. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с арил- и ароилцианамидами // ХГС. 1985. №2. С. 166169.

46. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Образование ароилкетенов термолизом 2-имино-З -о-хлорфенил-5-п-Я-фенацилиден-4-оксазоли-донов //ЖОрХ. 1984. Т. 20. С. 217-218.

47. Яковлев И.П., Препьялов A.B., Ивин Б.А. енасыщенные 4Н-1,3-оксазины (обзор) // ХГС. 1994. №3. С. 291-308.

48. Pat. 4495349 USA / Sculnick H.I., Smith H.W., Smith R.J., Wierenga W. -C.A.- 1985.-Vol. 102.- 185093.

49. Sculnick H.I., Wieregenda W. Regiospecific synthesis of N-l and N-2 substituted pyrimidinones employing a novel 1,3-oxazine preparation // Heterocycles. 1985. Vol. 23. P. 1685-1689.

50. Capuano L., Djokar K. N-Funktionalisierte Ketenimine, II // Justus Liebigs Ann. Chem. 1985. H. 12. S. 2305-2312.

51. Roeding A., Ritschel W., Foure M. Trichlorvinylketenimine aus Perchlor-butenin und Cycloaddition von Trichloracethylisocyanat zu 4H-1,3-Oxazin-4-onen//Chem. Ber. 1980. Bd. 113. S. 811-818.

52. Grassi G., Foti F., Risitano F. Ring-enlargement of isoxazole-3-ones to l,3-oxazin-4-ones //J. Chem. Res. Synop. 1983. № 4. P. 102-103.

53. Pat. 7920504 Japan / Tomita K., Murakami Т. C.A. - 1979. Vol. 91. 157755

54. De Mayo P., Weedon A.C., Zabel R.W. Observation of two oxa-azabicyclo-2,2,0.-hexenone intermediate along the reaction pathway of the photochemical isomerisation of l,3-oxazin-6-ones // Canad. J. Chem. 1981. Vol. 59. P. 2328-2333.

55. Лапкин И.И., Семенов В.И., Белонович М.И. Синтетические методы на основе галогенцинковых алкоголятов. Синтез замещенных 1,3-оксазин-6-онов // ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып. 6. С. 1328-1330.

56. Risitano F., Grassi G., Foti F. Ring-enlargement of isoxazol-5-ones to l,3-oxazin-6-ones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1979. № 6. P. 15221524.

57. Grassi G., Foti F., Risitano F., Caruso F. Isoxazol-5-ones and benzonitrile oxide. Formation of imidazoles, imidazole-3-oxides and related cycloaddition products //J. Chem. Res. Synop. 1983. № 7. P. 172-173.

58. Beccalli E.M., La Rosa C., Marchesini A. Oxidation of 4-aryl-substituted isoxazolin-5-ones. A new synthesis of 2,5-diaryl-l,3-oxazin-6-ones // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 22. P. 4287-4290.

59. Anderson D.J. A reinvestigation of the Vilsmeier reacti on of 3-phenyl-5-isoxazolinone. Isolation of l,3-oxazin-6-ones // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. №6. P. 945-947.

60. Neidlein R., Sui Z. // Synthesis of 4-Chloro-5-Cyano-2-dimethylamino-6H-l,3-oxasin-6-one from the Salts of Alkyl Dicyanoacetates and Soum of Its Reactions // Synthesis. 1990. №10. S. 959-961.

61. Yokoyama M., Nakamura M., Ohteki H., Imamoto Т., Yamaguchi K. S, N-Double rearrangement. II. X-Ray Crystal structures of rearranged products // J. Org. Chem. 1982. Vol. 47. № 6. P. 1090-1094.

62. Yokoyama M., Kodera M., Imamoto T. S, N-Double rearrangement. III. Reaction mechanism // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 1. P. 74-78.

63. Yokoyama M., Hatanaka H., Sakamoto К. О, N and N, N double rear-ragement // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. №5. P. 279-280.

64. Kristiansson H., Winkler Т., Rihs G., Fritz H. Synthesis of heterocycles. Part VIII. Synthesis of substituted 2-amino-6H-l,3-oxazin-6-ones // Helv. Chim. Acta. 1985. Vol. 68. №5.

65. Yamamoto Y., Morita Y., Minami K. 1,3-Oxazines and related compounds. XII. Facile synthesis of 2,4-disubstituted 6H-l,3-oxazin-6-ones // Chem. Pharm. Bull. 1986. Vol. 34. №5. P. 1980-1986.

66. Baydar A.E., Boyd G.V. Synthesis of 2H-l,3-oxazin-2-ones // J. Chem. Soc., Percin Trans. I. 1981. № 11. P. 2871-2877.

67. Дорофенко Г.Н., Рябухин Ю.И., Карпенко В.Д. Синтез 4Н-1,3-оксазин-4-ониевых солей //ХГС. 1977. № 5. С. 704.

68. Yamamoto Y., Azuma Y., Ohnishi Sh. 1,3-Oxazines and related compounds. VI. Synthesis and some reactions of 2,6-disubstituted 4H-1,3-thiazin-4-ones // Chem. Parm. Bull. 1983. Vol. 31. № 6. P. 1929-1935.

69. Дорофенко Г.Н., Рябухин Ю.И., Карпенко В.Д. Синтез 4-оксо-1,3-оксазиниевых солей и 4-пиримидинов // ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып. 11. С. 2459.

70. Fridrischen W., Kujath Е., Liebezeit G., Schmidt R., Schwarz I. Mesoionishe sechsringheterocyclen. I. Synthese von 6-Oxo-6H-l,3-oxazin-3-ium-4-olaten // Justus Liebigs Ann. Chem. 1978. № 10. S. 16551665.

71. Foti F., Risitano F., Grassi G. Transformation of a 5-isoxazolinyl-l,3-oxazin-6-one into a pyridine N-oxide // J. Chem. Res., Sypor. 1979. № 7. P. 244-245.

72. Katagiri N., Tabei N., Atsuumi Sh., Haneda Т., Kato T. Synthesis of C-nucleosides by ring transformation of 1,3-oxazine derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. №1. P. 102-109.

73. Neidlein R., Sui Z. Synthesis of 3-amino-6-dimethilamino-4-oxopyrazolo 3,4-d. [1,3] oxazine Derivatives // Synthesis. 1991. №8. S. 658-660.

74. Neidlein R., Meffert P. Synthesis and Chemical reactions of new azide derivatives // Synthetic communications. 1994. 24 (18). P. 2585-2596.

75. Yamamoto Y., Azuma Y., Kato T. Ring transformation of l,3-oxazin-4-ones into triazoles, pyrazoles and pyrimidines // Symp. Heterocycl. (Pap.). 1977. P. 112-117.

76. Yamamoto Y., Azuma Y., Miyakawa K. 1,3-Oxazines and Related Compounds. II. Ring Contraction Reaction of l,3-oxazin-4-one Derivatives into 1,2,4-Triazoles and pyrazoles // Chem. Pharm. Bull. 1978. Vol. 26. P. 1825-1831.

77. Yamamoto Y., Azuma Y. A facile synthesis of substituted pyrimidines by ring transformation of l,3-oxazin-4-ones // Heterocycles. 1977. Vol. 6. № 11. P. 1817-1820.

78. Yamamoto Y., Azuma Y., Morita Y., Yanagi A. 1,3-Oxazines and related compounds. IV. Synthesis of pyridyl-, quinolyl- and isoqui-nolylpyrimidine derivatives // Chem. Abstr. 1979. Vol. 90. 121535.

79. Yamamoto Y., Morita Y., Kikuchi R., Yokoo E. Reaction of 6-methyl-2-phenyl-4H-l,3-oxazin-4-one with oxime dianions // Heterocycles. 1989. Vol. 29. P. 1443-1446.

80. Yamamoto Y., Morita Y. 1,3-Oxazines and related compounds. VIII. Reaction of 6-Methyl-2-phenyl-4H-l,3-oxazin-4-one with Lactams and Their Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. P. 2555-2559.

81. Yamamoto Y., Morita Y. 1,3-Oxazines and related compounds. X. Ring Transformation of l,3-Oxasin-4-ones into Peridine Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. P. 975-981.

82. Yamamoto Y., Morita Y., Ohmukai O. 1,3-Oxazines and related compounds. Part XVII. A versatile new method for synthesis of isoquinones:6,8-dihydroxyisoquinoline derivatives from 6-methyl-l,3-oxazin-4-ones 11 Heterocycles. 1992. Vol. 33. P. 515-518.

83. Gais H-J., Hafner К. Cycloaddition reactions of ethynylic acid amides and urethanes with N-carbonyl isocyanates // Tetrahedron Letters. 1970. № 58. P. 5101-5104.

84. Fabian W.Z. Photochemische (2+2) Cycloadditionen an die C=N Doppelbindung — eine Theoretische Untersuchung zur Regioselektivitet // Naturf. 1985. Bd 40A. S. 279-281.

85. Ujhazu V., Balazova E. Some propecties of the new antimethabolite 3-oxauracil // Bratisl. Lek. Listy. 1978. Vol. 70. P. 500.

86. Koza I., Ujhazu V., Balazova E. Single versus Combination Chemotherapy of L 1210 Leukemia//Neoplasma. 1980. Vol. 27. P. 691-694.

87. Weidman В., Abeles R.H. Mechanism of Inactivation of Chymotrypsin by 5-Buty 1-3H-1,3-oxazine-2,6-dione // Biochemistry. 1984. Vol. 23. P. 2373-2376.

88. Srivastava P.C., Robins R.K. Synthesis and biological activity of certain derivatives of oxazinomycin and related oxadiazole nucleosides // J. Med. Chem. 1981. Vol. 24. P. 1172-1177.

89. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко M.A., Колла В.Э., Трегубое A.JI. Синтез и биологическая активность 2-ариламинометиленамино-6-арил-1,3-оксазин-4-онов // Хим.-фарм. ж. 1991. №9. С. 38-40.

90. A.C. 1302659 СССР // Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Колла В.Э., Трегубов А.Л., Замкова В.В. Б.И. 1991. №21. 246.

91. A.C. 1282494 СССР // Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Колла В.Э., Трегубов А.Л., Замкова В.В. Б.И. 1991. №21. 246.

92. Backhauss С., Kriegstein J. Extract of Kawa (Piper Methysticum) and ist methystic constituents protect brain tissue against ischemic damage in rodents. // Eur. J. Pharmacol. 1992. Vol. 215. № 2-3. P. 265-269.

93. Backhauss С., Kriegstein J. Neuroprotective activity of Kawa extract (Piper Methysticum) and ist methystic constituents in vivo and in vitro // Pharmacol. Cereb. Ischemia. 1992. P. 501-507.

94. Blaszcyk Т., Hamm, Krzyzanovska J., Lamer-Zarawska E. Kawa-kawa als antimykotikum // Pharmazie. 1997. Bd. 142. №21. S. 32-34.

95. Ziegler E., Meindl H. Synthesen von Heterocyclen. 59 Mitt.: Uber 1,3-Oxazinone //Monatsh. Chem. 1964. Bd. 95. H. 4-5. S. 1318-1328.

96. Ried W., Nenninger J., Bats J.W. Umsetzung organischer Thiocyanate, Selenocyanate und Cyanate mit Malonylchlorid // Chem. Ber. 1985. Bd. 118. H. 4. S. 1371-1372.

97. Захс В.Э., Яковлев И.П., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 61. О взаимодействии малонилдихлорида с ароматическими амидами // ХГС. 1987. №3. С. 382-385.

98. Яковлев И.П., Захс В.Э., Препьялов A.B., Ребров А.Г. О взаимодействии диметил- и диэтиламиномалонилдихлорида с ароматическими амидами // ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып. 4. С. 668-670.

99. Pericas М.А., Serratosa F., Valenti E., Font-Altaba M., Solans X. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1986. №7. P. 961-967.

100. Захс В.Э., Яковлев И.П., Третьяков А.А, Гиндин В.А., Препьялов A.B., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 77. О взаимодействии кетена с ацилизоцианатами // ЖОХ. 1991. Т. 27. Вып. 4. С. 864-872.

101. Яковлев И.П., Захс В.Э., Препьялов A.B., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 93. Взаимодействие кетена с ацилизотиоцианатами //ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 4. С. 687-692.

102. Яковлев И.П., Препьялов A.B., Захс В.Э., Гиндин В.А., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 87. О взаимодействии метоксиацети-лена с ацилизоцианатами И ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 4. С. 897-906.

103. Яковлев И.П., Захс В.Э., Препьялов A.B., Ивин Б.А. Квантово-химическое изучение взаимодействия кетена с ацилизоцианатами // ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 9. С. 2082-2087.

104. Захс В.Э., Яковлев И.П., Сморыго H.A., Гиндин В.А., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. 62. Строение 2-арил-1,3-оксазин-4,6-дионов // ХГС. 1987. №3. С. 386-394.

105. Беляева К.Ф., Куклин В.Н., Сморыго H.A. Исследование в ряду гете-роциклов. 59. Рентгеноструктурное и спектральное исследование 2-п-хлорфенил-4-гидрокси-6-оксо-1,3-тиазина // Журн. структ. химии. 1986. Т. 27. №3. С. 127-133.

106. Захс В.Э., Викторовский И.В., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. 75. Строение 2-арил-1,3-оксазин-4,6-дионов в газовой фазе // ХГС. 1990. №3. С. 552-556.

107. Яковлев И.П., Захс В.Э., Препьялов A.B., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. 91. Электронное строение 2-арил-4-окси-6Н-1,3-оксазин-6-онов // ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 11. С. 1825-1830.

108. Яковлев И.П., Захс В.Э., Препьялов A.B. Электронное строение 4-метокси-2-фенил-6Н-1,3-оксазин-6-она и 6-метокси-2-фенил-4Н-1,3-оксазин-4-она // ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып. 4. С. 671-674.

109. Захс В.Э., Яковлев И.П., Третьяков A.A., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. 84. Некоторые реакции 2-арил-1,3-оксазин-4,6-дионов //ЖОХ. 1992. Т. 62. Вып. 8. С. 1878-1891.

110. Препьяло A.B., Яковлев И.П., Ивин Б.А. Реакции 2-замещенных 6-алкокси-1,3-оксазин-4-онов с некоторыми электрофильными и нук-леофильными агентами //ЖОХ. 1995. №8. Т. 31. С. 1237-1240.

111. Захс В.Э., Яковлев И.П., Гиндин В.А., Ивин Б.А. Исследование ази-нов и азолов. 81. Синтез 5-диметилсульфонио-2-арил-4,6-диоксо-1,3-оксазин-5-идов // ЖОХ. 1992. Т. 28. Вып. 12. С. 2607-2610.

112. Препьялов A.B., Яковлев И.П., Разукрантова Н.В., Заикина H.A., Захс В.Э., Хорти А.Г., Блинов Н.П., Ивин Б.А. Фунгистатическая активность некоторых производных 1,3-оксазинов // Микология и фитопатология. 1991. Т. 25. Вып. 5. С. 413-415.

113. A.C. 1769519 СССР. 2-замещенные-6-метокси-1,3-оксазин-4-оны, обладающие противогрибковой активностью // Препьялов A.B., Яковлев И.П., Разукрантова Н.В., Заикина H.A., Захс В.Э., Хорти А.Г., Филов В.А., Стуков А.Н., Блинов Н.П., Ивин Б.А.

114. A.C. 1367687 СССР. Метиловые эфиры ароиламидов малонамовой кислоты, обладающие гипотензивной активностью // Захс В.Э., Яковлев И.П., Анисимова H.A., Шилова Н.Ю.

115. Гордон А., Форд 3. Спутник химика М.: Мир. 1976. - с. 437-444.

116. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР М.: Мир. 1984.

117. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии — JL: Химия. 1983.

118. Жунке А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии М.: Мир. 1974.

119. Джон Р. Дайер Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединений -М.: Химия. 1970.

120. A.c. 1367687 СССР. Метиловые эфиры ароиламидов малонамовой кислоты, обладающие гипотензивной активностью // Захс В.Э., Яковлев И.П., Анисимова H.A., Шилова Н.Ю.

121. Яковлев С.В., Мохов О.И. Моксифлоксацин препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. Т. 2. №4. С. 104-109.