Синтез, строение, биологическая активность и технология производства 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты: препарата ПОЛИТРИЛ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Саттарова, Лейсан Фатиховна

• Саттарова, Лейсан Фатиховна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Саттарова, Лейсан Фатиховна

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРОХИНОЛОНОВ.

1. СИНТЕЗ И ХИМИЯ ХИНОЛИНОВ И ХИНОЛОНОВ.

1.1. Хинолины.

1.1.1. Методы синтеза хинолинов.

1.1.2. Общие положения химии хинолинов и изохинолинов.

1.1.3. Электрофильное замещение.

1.1.4. Нуклеофильное замещение.

1.1.5. Нуклеофильное присоединение.

1.1.6. Окислительное расщепление циклической системы [8].

1.1.7. N-оксиды и N-имиды.

1.2. Свойства производных хинолина и изохинолина.

1.3. Цианиновые красители.

1.4. Гидроксихинолины.

1.5. Акридины.

2. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ХИНОЛИНОВОГО и ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА.

2.1. Производные хинолина, изохинолина, акридина.

2.2. Фторохинолоны.

3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРОХИНОЛОНОВ.

3.1. Принципы поиска лекарственных средств.

3.2. Биологическая активность фторохинолонов.

Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1.1. Методы исследования структуры синтезированных соединений.

2.1.2. Исходные соединения.

2.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.2.1. Описание технологии получения действующего вещества препарата «Политрил». Химизм и стадии процесса.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

3.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1.1. Изучение острой токсичности.

3.1.2. Противоязвенная активность.

3.1.3. Противовоспалительная активность.

3.1.4. Определение антителообразующих клеток (АОК).

3.1.5. Гиперчувствительность замедленного типа.

3.1.6. Влияние на кожу и слизистые оболочки мышей и крыс.

3.1.7. Сенсибилизирующее действие.

3.1.8. Влияние на эффекторную способность Т-лимфоцитов в реакции трансплантационного иммунитета.

3.1.9. Степень мутагенной активности.

3.1.10. Эмбриотоксическое действие.

3.1.11. Гематологические показатели крови кур и цыплят.

3.1.12. Канцерогенная активность.

3.1.13. Антибактериальные свойства.

3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.2.1. Изучение острой токсичности.

3.2.2. Противоязвенная активность.

3.2.3. Противовоспалительная активность.

3.2.4. Определение антителообразующих клеток (АОК).

3.2.5. Гиперчувствительность замедленного типа.

3.2.6. Влияние на кожу и слизистые оболочки мышей и крыс.

3.2.7. Сенсибилизирующее действие.

3.2.8. Влияние на эффекторную способность Т-лимфоцитов в реакции трансплантационного иммунитета.

3.2.9. Степень мутагенной активности.

3.2.10. Эмбриотоксическое действие.

3.2.11. Гематологические показатели крови кур и цыплят.

Вставить таблицу стр.77 диссертации.

3.2.12. Оценка воздействия на массу внутренних органов кур.

3.2.12. Канцерогенная активность.

3.2.13. Антибактериальные свойства.

3.2.14. Влияние на структуру печени кур.

3.2.15. Микроморфология клоакальной сумки кур.

ВЫВОДЫ 145 Список использованных источников 147 Приложения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение, биологическая активность и технология производства 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты: препарата ПОЛИТРИЛ»

Актуальность проблемы.

В настоящее время в медицине широко используются высоко активные антибактериальные препараты - ингибиторы ДНК-гиразы бактерий, относящиеся к классу 6-фторопроизводных 4-оксохинолинкарбоновых-З кислот.

Фторохинолоны широко применяют в клиниках России, в первую очередь при инфекциях мочевыводящих путей, при заболеваниях, передаваемых половым путем, инфекциях нижних дыхательных путей, кожи, мягких тканей, раневой инфекции, в том числе у онкологических больных, при различных бактериальных кишечных инфекциях.

Промышленное производство субстанций для изготовления лекарственных препаратов класса фторохинолонов, в том числе для использования в ветеринарии, в Российской Федерации отсутствует. Имеющиеся в настоящее время на рынке РФ фторохинолоны приобретаются исключительно за рубежом. Широкие производственные испытания Политрила в Краснодарском крае, Башкортостане, Татарстане, Белгородской, Волгоградской, Курской, Омской областях показали, что препарат не уступает по эффективности и безопасности, превосходит по экономическим показателям применяемые в настоящее время импортные препараты Байтрил и Абактан.

Поэтому актуальным является создание отечественной технологии для удовлетворения потребностей ветеринарной медицины.

Актуально и внедрение в ветеринарную практику новых соединений, поскольку при длительном применении какого-либо препарата у микроорганизмов появляется резистентность и вырабатываются штаммы, устойчивые к воздействию лечебного средства.

Научный консультант диссертационной работы д.т.н., и.о. профессора кафедры оборудования пищевых производств КГТУ Струнин Борис Павлович

Настоящая работа является продолжением исследований, проводимых ООО «Поливит» (г. Уфа) и кафедрой органической химии Казанского государственного технологического университета по синтезу соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, поиску их практического применения в качестве антимикробных и лекарственных средств.

Целыо диссертационной работы являлись:

- разработка методологии синтеза представителя фторохинолонов, пригодного для организации промышленного производства (с учётом доступности сырья, растворителей, утилизации отходов);

- создание технологии и промышленный выпуск субстанции — 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1 -этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты; многоплановое исследование её биологической активности, изучение возможных отдалённых последствий влияния лекарственного препарата (по-литрил) при лечении сельскохозяйственных животных и птиц.

Для достижения поставленной цели было необходимо:

- синтезировать из доступного сырья 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновую-3 кислоту (с учётом доступности реагентов и растворителей); установить её строение с использованием современных физико-химических методов

ИК-, ЯМР 'Н, 13С, I9F — спектроскопия; масс-спектрометрия, РСА);

- разработать технологию промышленного производства 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты -субстанции для производства лекарственного средства политрил;

- изучить биологическую активность синтезированного соединения и установить возможные отдалённые последствия (в частности, эмбриотокси-ческое, мутагенное и тератогенное действие) влияния политрила на животных и птиц при использовании в качестве лекарственного средства.

Методы исследования. Для синтеза целевого соединения использовали общие методы синтетической органической химии. Состав и строение соединений устанавливали с помощью элементного анализа; ИК-, ЯМРспектроскопии !Н, 13С, 19F; масс-спектрометрии; рентгеноструктурного анализа. Микроскопические исследования проводили на световом микроскопе JENAVAL фирмы «CARL ZEISS». Для количественного определения целевого продукта при промышленном производстве применяли высокоэффективную жидкостную хроматографию (для этой аналитической операции разработаны ТУ 9336-004-39988364-2006).

Научная новизна. Разработана методология лабораторного синтеза одного из представителей класса фторохинолонов - 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1 -этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты;

- впервые в стране создана технология получения в заводских условиях субстанции этой кислоты (полифлоксацин) и на её основе в промышленных масштабах изготовлен антибактериальный препарат политрил; впервые для политрила систематически изучены различные виды биологической активности и возможные отдалённые последствия влияния на сельскохозяйственных животных и птиц.

Практическая значимость диссертационной работы определяется:

1) выбором рационального способа синтеза 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты {полифлоксацин), пригодного для организации промышленного производства; разработкой технологической схемы получения; реализацией впервые в России выпуска субстанции в заводских условиях, её наработке в количестве более 1 тонны (завод «Авангард» г. Стерлитамак) и производстве препарата политрил (ООО «Поливит», г. Уфа);

2) получением в установленном порядке разрешительной документации на производство и применение субстанции и препарата политрил.

Имеются:

Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных — 10% раствор для орального применения политрш — ПВР-2-4.5/01548 от 6.02.2006 г.;

- Инструкция по применению политрила для лечения заболеваний сельскохозяйственных животных, в том числе птиц бактериальной этиологии, утвержденная Заместителем Руководителя Россельхознадзора 6.02.2006 г.;

- Технические условия ТУ 9336-004-39988364-2006;

- Сертификат соответствия № РОСС RU. П096. В10344 от 06.03.2006 г., выданный Всероссийским НИИ ветеринарной санитарии, гигиены и экологии (ВНИИВСГЭ);

- Свидетельство на товарный знак политрил № 170210 от 4.12.1998 г.

3) На основе материалов диссертации подготовлено, издано и используется в обучении студентов (специальности: 24090165 «Биотехнология», 26020465 «Технология бродильных производств и виноделие», 24050265 «Технология переработки пластических масс и эластомеров», 24080365 «Рациональное использование материальных и энергетических ресурсов») учебно-методическое пособие «Введение в химию биологически активных веществ» (авторы П.А. Гуревич, Л.Ф. Саттарова, Б.П. Струнин).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- разработка лабораторной методики получения 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты и результаты по изучению её строения современными физическими методами (ЯМР 'Н, 13С, 19F, ИК-спектроскопия; РСА, масс-спектрометрия);

- создание технологической схемы получения 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой -3 кислоты, осуществление выпуска субстанции в заводских условиях и препарата политрил в промышленном масштабе;

- результаты исследования биологической активности и фармакотоксико-логических свойств субстанции и препарата политрил для установления отдалённых последствий влияния препарата на животных и птиц; и, как следствие, -обоснование возможности применения политрила в качестве антибактериального средства в ветеринарии.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на:

2-ом Международном форуме молодых ученых (7-й Международной конференции) «Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Органическая химия» (Самара-2006), научных сессиях КГТУ (Казань, 2006, 2007, 2008), 7 и 8 Республиканских школах студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2007, 2008).

Публикации. Материалы работы опубликованы в 5 статьях (в Вестнике Казанского технологического университета — журнале, рекомендованном ВАК) и 6 тезисах докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа построена в классическом стиле и состоит из введения, литературного обзора (по химии фторохинолонов, методам получения и сведениях о биологической активности соединений этого класса), обсуждения результатов, экспериментальной части (химической, биологической, технологической), выводов, списка цитируемой литературы из 145 наименований, приложения. Диссертация изложена на -162 страницах, включая 19 таблиц и 15 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Саттарова, Лейсан Фатиховна

ВЫВОДЫ

1. Осуществлён лабораторный синтез представителя фторохинолонов - 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1 -этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты, позволивший отработать условия создания отечественной технологии его получения; современными физическими методами доказано строение соединения.

2. Впервые разработана технологическая схема производства и в промышленных условиях (предприятие «Авангард» г. Стерлитамак) выпущено 1,5 тонны субстанции (полифлоксацин), из которой произведён препарат политрил для проведения широкомасштабных испытаний биологической активности, лечения животных и птиц, удовлетворения потребностей ветеринарной медицины. Широкие производственные испытания Политрила обеспечили сохранность молодняка телят, свиней, птиц и показали, что препарат не уступает по эффективности и безопасности, превосходит по экономическим показателям применяемые импортные препараты Байтрил и Абактан.

3. Изучение фармакотоксикологических свойств субстанции и препарата политрил показало, что это малотоксичное вещество (4 класс опасности), у которого отсутствуют - канцерогенное, мутагенное, эмбриотоксиче-ское и тератогенное действие. При испытаниях в производственных условиях субстанция и препарат политрил проявили ярко выраженную антибактериальную активность по отношению к грамположительным и грамотрицатель-ным микроорганизмам (в том числе, к синегнойной палочке).

4. Препарат обладает выраженным противоязвенным действием, не отмечены побочные эффекты при длительном его применении. При воздействии на кожу и слизистые оболочки глаз подопытных животных местное раздражающее действие политрила выражено слабо.

5. Политрил положительно влияет на эффекторную способность Т-лимфоцитов в реакции трансплантационного иммунитета; в дозе 5 мг/кг не изменяет морфологическую картину печени кур, оставляет её в соответствии с нормой и обладает иммуностимулирующими свойствами.

6. На основании широких лабораторных и производственных испытаний биологической активности получена в установленном порядке разрешительная документация на производство и применение субстанции {полифлокса-цин) и препарата политрил на территории Российской Федерации. Субстанция выпускается на заводе «Авангард» (г. Стерлитамак), препарат — ООО «Поливит» (г. Уфа).

7. Препарат политрил с содержанием 10 % действующего вещества принят к применению в ветеринарной практике при лечении и профилактике инфекционных болезней крупного рогатого скота, свиней и птиц, как высокоэффективное и безопасное химиотерапевтическое средство, не уступающее импортным аналогам.

В заключение обзора [18] авторы делают выводы о связи структуры фто-рохинолонов с биологической активностью. В частности, отмечается, что накопленный экспериментальный материал позволяет сделать выводы о целесообразности модификации различных положений фторохинолоновой системы. Подобные сведения приводятся и в обзоре 2006 года [76].

Фрагмент С3—С4, содержащий кето- и карбоксигруппы, является необходимым для связывания хинолонов с ДНК-гиразой, и удаление этих заместителей или замена их на другие остатки приводит к значительному снижению активности или полной инактивации полученных соединений. Исключение составляют заместители, способные трансформироваться in vivo в кар-боксигруппу. В частности, замена группы СООН в норфлоксацине, пефлок-сацине, ципрофлоксацине на формильную резко снижает активность in vitro, однако in vivo эти вещества обладают высокой активностью.

Первые представители коммерческих фторхинолонов содержали у N1 этильную группу (норфлоксацин, пефлоксацин, эноксацин), фторэтильную (флероксацин) или метиламиногруппу (амифлоксацин). Введение циклопро-пильного заместителя способствовало повышению их активности в отношении Enterobacteriaceal, Е. Coli, Ps aeruginosa и позволило создать новые высокоактивные препараты — ципрофлоксацин и энрофлоксацин. Фенильная группа с одним или двумя атомами фтора также оказывает благоприятное воздействие, увеличивая активность фторхинолонов в отношении анаэробных бактерий (то-зуфлоксацин, дифлоксацин, темафлоксацин). трет-Ъутш1ъшш заместитель повышает активность в отношении грамположительных микроорганизмов. Введение заместителей в циклопропильный остаток или замена его на четырёх- и пятичленные циклы снижает активность по сравнению с ципрофлоксацином.

Таким образом, заместитель при N1 оказывает существенное влияние на уровень антибактериальной активности и спектр действия фторхинолонов .

Практически все хинолоны, нашедшие применение в клинике, содержат атом F в положении 6 хинолоновой или нафтиридоновой структуры. Замена фтора у С6 в норфлоксацине приводит к уменьшению активности в следующем ряду заместителей: F>C1>CN>N02>SCH3>C0CH3.

Для 7-замещенных 6-фторохинолонов широко изучена взаимосвязь «структура — активность». Введение карбокси-, карбоксиамидо-, окси-, эток-си-, циклопропиламино-, аллиламино-, гидразино-, аминогрупп вызывает резкое снижение активности в отношении Ps aeruginosa и St. Aureus. Инактивируют молекулу хинолона также остатки гетероциклов (оксазол-2-ил, изоксазол-2-ил, имидазол-2-ил, фурил-2), связанные непоп средственно с С или через атом S (тиазолил-2-тио-, имидазолил-2-тио-, пиридил-2-тио, пиридил-4-тио-, пиримидил-2-тио-).

Высокой антибактериальной активностью обладают фторохинолоны,. содержащие у атома С7 пиперазин [112] и его ал кил производные: нор-флоксацин, амифлоксацин, эноксацин (пиперазинил-1), флероксацин, диф-локсацин, пефлоксацин, офлоксацин (4-метилпиперазинил-1), ломефлокса-цин, темафлоксацин (З-метилпиперазинил-1), спарфлоксацин (3,5-диметилпиперазинил-1). Модификация пиперазинильного остатка при N4 не приводит к сколько-нибудь значительному повышению антибактериальной активности. Введение пирролидина в положение 7 [112] дает соединения, обладающие высокой активностью в отношении не только грамотри-цательных, но и грамположительных штаммов бактерий.

Значительное влияние на антибактериальную активность, особенно в отношении грамположительных микроорганизмов, оказывает заместитель у С5. Так, 5-аминопроизводные в 2 - 16 раз более активны, чем их 5-незамещенные аналоги. Алкилирование или ацилирование аминогруппы, либо замена её на другие остатки снижают активность. Высокоактивны также соединения, содержащие у С5 метильную группу.

42 Q

Варьирование заместителей у С изучалось менее подробно, однако можно отметить, что замена атома F на группы ОСНз, СН3 и CN не оказывает на активность фторхинолонов существенного влияния.

В публикации [38] приводится описание синтеза полифториро-ванных производных 2-фторалкил-6,7-дифторхинолон

3-карбоновых кислот - ключевых интермедиатов в схемах получения антибактериальных веществ фторхинолонового ряда: о

CN Et3OBF4

N ^CF2CF2II Fx ^N CF2CF2H

H H n^X;F2cf2H

Поиск противораковых соединений среди полиядерных производных фторхинолонов побудил авторов [54] синтезировать ряд соединений названного типа и изучить противоопухулевую активность in vitro в Национальном Институте Рака (США). Наибольшей активностью обладало ниже приведённое соединение:

Исследования показали, что карбоксильная группа активнее воздействует на подавление раковых клеток, чем сложные эфиры кислот и замена атомов водорода на фтор так же р содействует увеличению противоопухолевой активности.

Интересные сведения по модификации положения 7 фторохинолонов за счёт реакций диполярного циклоприсоединения с участием в качестве диполя азометиноксида приведены в статье [55]:

H2C)n\7 >-° Et

СООН

СООН

СН2)т

Взаимодействием гидразидов 3-хинолинкарбоновых кислот с эфирами 2-(полифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты синтезированы этиловые эфиры 1 -(7-2-6-фтор-4-оксо-1 -этил-1,4-дигидрохинолин-З -карбониламино)-5-Х-4-оксо-6,7,8-трифтор-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот (X = Н, F; Z = пирролидино-, пиперидино-, гексаметиленимино-, морфолино-, тио-морфолино-) [63]:

В работе [69] описан синтез 23 новых производных фторохинолонов, проявляющих туберкулостатическую активность:

Et f

COOEt

R = OH, OEt, NHNH2, NHN=CH-PhNMe2 R1 = Et, NH-C(0)-CH2-CN, -NH-C(0)-^~^n Nr2,r4 = h, f

R3 = —N^^NH,—N^ О ^

Авторами обнаружено, что фторохинолоны 1 обладают более высокой туберкулостатической активностью, чем пефлоксацин. Наибольшую активность (МИК 0,2 мкг/мл) проявили соединения, имеющие в положении 1 остаток аминохиноксалина, цианометилкарбомоильный заместитель и содержащие в положении 7 фрагмент 1-пиперидино-2,3,4-триазаби-цикло[3.3.0]октена. В ряду тиадиазинохинолонов 2 наиболее активными в отношении микобактерий туберкулёза оказались соединения с R1 = пирроли

2 3 дин, R = F или морфолин-4-ил; отмечено, что при замене R = Н на F активность заметно снижается, а замена атома фтора в этом положении на морфо-лин вновь приводит к повышению туберкулостатической активности.

В качестве альтернативного способа синтеза фторохинолонов авторы работы [113] предложили использовать в качестве исходного реагента арил-алкилформамид, который при термоциклизации (катализ хлористым сульфу-рилом) образовывал два конкурирующих продукта (это было отмечено и нами при попытке проведения термоциклизации в серной или в хлорсульфоно-вой кислоте):

В 1980 году японские авторы [114] описали получение 6-фторохинолинкарбоновой-З кислоты с морфолиновым фрагментом в положении 7. В таблице 2 приведены сравнительные характеристики субстрата политрила, полученного нами и описанного в работе [114].

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Саттарова, Лейсан Фатиховна, 2008 год

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей): в 2 ч. / М.Д. Машковский. 12-е изд. - М.: Новая волна, 1996.-2 ч.

2. Лекарственные препараты в России: справочник Видаль / под ред. Н.Б. Николаева, Б.Р. Альперович, В.Н. Созинов. М.: Астра Фарм Сервис, 1997. - 1504 с.

3. Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств. / гл. ред. Ю.Ф. Крылов, ред. кол.: Г.Л. Вшковский и др. М.: РЛС, 2000.- 1520 с.

4. Граник, В.Г. Лекарства. Фармацевтический, биохимический и химический аспекты / В.Г. Граник. М.: Вузовская книга, 2001. -408 с.

5. Граник, В.Г. Основы медицинской химии / В.Г. Граник М.: Вузовская книга, 2001. - 384 с.

6. Червяков, Д.К. Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник. Изд. 2-ое. / Д.К. Червяков, П.Д. Евдокимов, А.С. Вишкер. — М.: Колос, 1977.-495 с.

7. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ./ А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. — М.: Мир, 2003.- 192 с.

8. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений. / Т. Джил-крист. М.: Мир, 1996. - 464 с.

9. Sturmer, D.M. Special Topics in Heterocyclic Chemistry/ D.M. Stur-mer, A. Weissberger, E.S. Taylor. — New-York: Wiley-Interscience, 1977.-441 p.

10. Именные реакции в органической химии: справочник / под ред. К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко. М.: Химия, 1976. - 528 с.11: Химический энциклопедический: словарь / гл. ред. Н.Л. Кнунянц. -М.: Советская энциклопедия, 1983. — С. 635.

11. Носова, Э.В. Аналоги фторхиноловых антибиотиков: синтез а.-аннелированных хинолонов и хиназолонов: тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии: в 4 т. / Э.В.

12. Носова, Г.Н. Ляпунова, В.Н. Чарушин. Казань: 2003. - С. 142. -2 т.

13. Теддер, Дж. Промышленная органическая химия / Дж. Теддер, А. Нехватал, А. Джуб. / под ред. О.В. Корсунского. М.: Мир, 1977.-700 с.

14. Лукевиц, Э. Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств / Э. Лукевиц, Л. Игнатович. — Рига: Ин-т орг. Синтеза, 1992.-40 с.

15. Pozharskii, A.F. Heterocycles in Life and Society. An introduction to heterocyclic chemistry and the role of heterocycles in science, technology, medicine and agriculture / A.F. Pozharskii, A.T. Soldatenkov,

16. A.R. Katritzky. Chichester. New York: J. Wiley, 1997. - 301 p.

17. Розенблит, А.Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств / А.Б. Розенблит, В.Е. Голендер. Рига: Зинатне, 1983.-352 с.

18. Жунгиету, Г.И. Основные принципы конструирования лекарств / Г.И. Жунгиету, В.Г. Граник. Кишинёв: Штиинцу, 2000. — 350 с.

19. Мокрушина, Г.А. Направленный синтез фторхинолонкарбоно-вых кислот / Г.А. Мокрушина, С.Г. Алексеев, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. // Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева. 1991 - т. 36. - № 4. - С. 447-455.

20. B.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. -Рига: 1991. С. 33.

21. Капленко, И.В. Синтез и антибактериальная активность новых фторсодержащих 3-хинолинкарбоновых кислот: сб. научн. тр. V Всесоюзной конференции по химии азотистых гетероциклов /

22. И.В. Капленко, JI.M. Наумова, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. -Черноголовка: 1991.-С. 117.

23. Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты: а.с. 1796623 СССР. / У.М. Джемилев, Г.А. Толстиков, О.М. Нефедов, В.Н. Чарушин и др., опубл. 8.10.92.

24. Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты: а. с. 1786028 СССР / В.Н. Чарушин, У.М. Джемилев, Г.А. Толстиков, Н.М. Нефедов, О.Н. Чупахин и др. опубл. 08.09.92.

25. A new approach to the sunthesis of tricyclic fluoroquinolones / Yu. A. Azev, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin. // Abstract of 10-the International Congress «Future Trends in Chemotherapy». Geneva: 1992.-Abst. 30.

26. Мокрушина, Г.А. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов / Г.А. Мокрушина, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин // Химико-фармацевтический журнал. 1995. -№ 1. С. 5-19.

27. Азев, Ю.А. Синтез и свойства производных пиразоло1,5-а.хинолинов новых аналогов 6-фторхинолонов / Ю.А. Азев, С.В. Шоршнев, Н.А. Клюев, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин // Журнал органической химии. - 1995.- т. 31.- вып. 3, С. 447-452.

28. Чарушин, В.Н. Синтез и антибактериальная активность новых производных фторхинолон-3-карбоновой кислоты: труды II Российского национального конгресса "Человек и лекарство" / В.Н. Чарушин и др. Москва: 1995. - С. 21.

29. Чупахин, О.Н. Усовершенствованный способ получения пефлок-сацина и норфлоксацина: труды II Всероссийского конгресса «Человек и лекарство» / О.Н. Чупахин и др. Москва: 1995. - С. 187.

30. Айзикович, А.Я. Синтез производных 2-фторалкил-6,7-дифторхинолон-3-карбоновых кислот / А.Я. Айзикович, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин // Химико-фармацевтический журнал. -1996.- №8. -С. 43-45.

31. Чарушин, В.Н. Усовершенствованный способ получения норфлоксацина / В.Н. Чарушин, Г.А. Мокрушина, С.К. Котовская, З.М. Баскакова, Г.М. Петрова, Т.В. Колмакова B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин // Химико-фармацевтический журнал. — 1996. № 8. - С. 46-48.

32. Charushin, V.N. Use of 1,3-dipolar cycloaddition methodo-logy for the synthesis of new fluoroquinolones / V.N. Charushin, N.N. Nagib-ina, L.P. Sidorova // Abstracts of the 11-th International confe-rence on Organic Synthesis. Amsterdam, 1996. - P. 183.

33. Charushin, V.N. Synthesis of 7-heteryl substituted fluoroquinolones / V.N. Charushin, N.N. Nagibina, L.P. Sidorova, O.N. Chupakhin // Abstracts of the 14-th International Symposium on Medicinal Chemistry. Maastricht, 1996. - P. 10.06.

34. Чарушин, В.Н. Оксосоединения в синтезе новых фторхинолонов / В.Н. Чарушин, Л.П. Сидорова, Н.Н. Нагибина // В сборнике "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов, 1996.-С. 135.

35. Пат. 2111744 РФ, МПКА61К31/00. Препарат Абактан для лечения и профилактики инфекционных болезней животных / М.М.

36. Зубаиров; патентообладатель(и) Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной вирусологии и микробиологии. № 97104338/13; заявл. 20.03.97; опубл. 27.05.98.

37. Lipunova, G.N. Novel pentacyclic fluoroquinolones / G.N. Lipunova, G.A. Mokrushina, E.V. Nosova, L.I. Rusinova, V.N. Charushin // Mendeleev Communications. 1997. - P. 109-110.

38. Нагибина, H.H. Применение методологии 1,3-диполярного цик-лоприсоединения для синтеза новых фторхинолонов / Н.Н. Нагибина, Л.П. Сидорова, Н.А. Клюев, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин // Журнал органической химии. 1997. - Т. 33. - Вып. 10. - С. 15481555.

39. Nagibina, N.N. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of new fluoroquinolones / N.N. Nagibina, E.N. Nagibina, L.P. Sidorova, V.N. Charushin // Abstracts of the International I. Postovsky conference on organic chemistry. Ekaterinburg, 1998. - P. 100.

40. Носова, Э.В. Синтез новых пентациклических фторхинолонов / Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, Г.А. Мокрушина, О.М. Часовских, Л.И. Русинова, В.Н. Чарушин, Г.Г. Александров // Журнал органической химии. 1998. - Т. 34. - № 3. - С. 436-443.

41. Мокрушина, Г.А. Полициклические фторхинолоны / Г.А. Мокрушина, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин // Журнал органической химии. 1999. - Т. 35. - № 10. - С. 1447-1463.

42. Липунова, Г.Н. Противоопухолевая активность фторированных производных конденсированных хинолинов и хиназолинов / Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, Г.А. Мокрушина, Л.П. Сидорова, В.Н. Чарушин // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - № 1. - С. 20-23.

43. Мочульская, Н.Н. Азометиноксидный фрагмент в структурной модификации фторхинолонов / Н.Н. Мочульская, В.Н. Чарушин, Л.П. Сидорова, А.В. Ткачев, О.Н. Чупахин // Журнал органической химии.-2000. Т. 36. - Вып. 12.-С. 1854-1862.

44. Чарушин, В.Н. З-Нитро- и 3- бромпроизводные фторированных хинолонов: Сборник научных трудов. Всероссийская научная конференция "Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение"/ В.Н Чарушин, Е.В. Цой, О.Н.Чупахин. Астрахань, 2000. - С. 76.

45. Charushin, V.N. Fused fluoroquinolones: synthesis and 1H and 19F NMR studies / V.N. Charushin, E.V. Nosova, G.N. Lipunova, M.I. Kodess // Journal of Fluorine Chemistry. 2001. V. 110. - P. 25-30.

46. Charushin, V.N. Tkachev. Nucleophilic substitutions in 6,7-di-fluoroquinoxalines / V.N. Charushin, G.A. Mokrushina, A.V. Tkachev // J. Fluorine Chem. 2001. - V. 107. - P. 71-80.

47. Цой, Е.В. Новый подход к конденсированным фторхинолонам: синтез пирроло1,2-а.хинолинов. Азотистые гетероциклы и алкалоиды / Е.В. Цой, Э.В. Носова, Г.Н. Липунова, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин // Материалы первой Международной конференции

48. Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". -М.: Иридиум-пресс, 2001. Т. 2, С. 328.

49. Липунова, Г.Н. Фторсодержащие бензимидазо1,2-а.хинолоны / Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, Б.В. Васильева, В.Н. Чарушин // Известия АН, серия хим. 2003. - № 2. - С. 436-439.

50. Boguslavsky, A.M. A new approach to the synthesis of condensed quinoxalines / A.M. Boguslavsky, M.G. Ponizovsky, M.I. Kodess, V.N. Abstracts // of the 13 European Symposium on Organic Chemistry. Dubrovnik-Cavtat (Croatia). - 2003 - P. 231.

51. Бициклические и трициклические фторхинолоны, проявляющие туберкулостатическую активность / Г.Н. Липунова и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2004. Т.38. - № 11. - С. 15-18.

52. Падейская, Е.Н. Фторхинолоны / Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев. — М.: «Биоинформ», 1995.-208 с.

53. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.А. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: Боргес, 2002.-384 с.ч

54. Kretchikov, V.A. Comparative activity of old and new Quinolones Against nosocomial Staphylococcus aureus / V.A. Kretchikov, A.V. Dekhnich, L.S. Startchounski // 12th ECCMID. Milan, Italy. 2002. -Apr. 24-27.-P. 261.

55. Буш, В. Настоящее и будущее хинолонов. Обзор лит. / В. Буш, А. Далхофф, Х.И. Цайлер. // Антибиотики и химиотерапия. 1993. -Т. 38.- № 2-3. - С.3-8.

56. Блатун, Л.А. Применение нового препарата из группы фторхинолонов ломефлоксацина (максаквина) при лечении больных с раневой инфекцией / Л.А. Блатун, И.А. Гришина, A.M. Светухин // Антибиотики и химиотерапия. — 1994 — Т. 39. — № 4. — С.37-39.

57. Zhi, С. Hybrid Antibacterials. DNA Polimerase-Topoisomerse Inhibitors/ С. Zhi, Z. Long, A. Manikowski et al.// J. Med. Chim. 2006. -V. 49.-P. 1455-1465.

58. Грачева, H.M. Абактал в клинике инфекционных болезней / Н.М. Грачева, А.А. Аваков, Л.В. Пожалостина // Урология и нефрология. 1991.- Приложение. - С. 26-36.

59. Демин, А.А. Ципрофлоксацин в лечении стафилококкового эндокардита / А.А. Демин, В.П. Дробышева // Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т. 38. - № 2-3. - С. 40-42.

60. Капранов, Н.И. Применение ципрофлоксацина у детей с муко-висцидозом / Н.И. Капранов, Л.А. Шабалова, Е.Ю. Смирнова // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - № 2 - С. 40-41.

61. Кисина, В.И. Применение максаквина в терапии урогентильных инфекций / В.И. Кисина, Б.И. Зудин // Проблемы туберкулеза и экология. 1995. - № 4 - С. 18-19.

62. Крутиков, М.Г. Применение ломефлоксацина в комплексном лечении ожоговых ран и инфекционных осложнений ожоговой болезни / М.Г. Крутиков, А.А. Алексеев, А.З. Боровиков // Проблемы туберкулеза и экология. 1995. - № 1. - С. 24-27.

63. Лобусева, А.Н. Химиотерапевтическая эффективность пефлокса-цина при экспериментальных инфекциях / А.Н. Лобусева, С.М. Юдин // Антибиотики и химиотерапия. 1994 Т. 39. - № 12. - С. 27-30.

64. Лоран, О.Б. Применение абактала в лечении хронического цистита и уретрита у женщин / О.Б. Лоран, М.Э. Горохов, А.Н. Пермяков // Урология и нефрология. — 1991. Приложение. - С. 6869.

65. Ноников, В.Е. Максавин при лечении обострений хронического бронхита и очаговых пневмоний / В.Е. Ноников, О.В. Макарова, М.Н. Зубков // Пульмонология. 1993. - Приложение. - С. 67-71.

66. Перепанова, Т.С. Новые хинолоны при урологических заболеваниях воспалительной природы / Т.С. Перепанова, А.В. Ухин, Е.М. Кондратьева // Антибиотики и химиотерапия. 1991. - Т. 36. - № 5. - С. 36-38.

67. Савицкая, К.И. Максаквин и ципрофлоксацин в лечении осложненных и рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей у взрослых / К.И. Савицкая, М.Ф. Трапезникова, А.Г. Нехорошева // Клиническая мед. 1994. - № 2. - С. 38-42.

68. Савицкая, К.И. Использование офлоксацина в лечении инфекций нижних дыхательных путей / К.И. Савицкая, Л.И. Царикова, А.Г. Шонина // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - Т. 39. - № 6. -С. 27-35.

69. Смирнова, Ю.Ю. Опыт применения ципрофлоксацина у больных муковисцидозом / Ю.Ю. Смирнова, В.И. Сахнин, П.А. Татаринов // Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т. 38. - № 2-3. - С. 4244.

70. Щербанюк, A.M. Комбинированное использование хинолонов с другими антибиотиками в лечении экспериментальной чумной инфекции / A.M. Щербанюк, И.В. Касаткина, И.В. Рыжко // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - Т. 39. - № 5. - С. 38-40.

71. Ющук, Н.Д. Опыт применения абактала (пефлоксацина) в лечении нерсиниозов / Н.Д. Ющук, В.Д. Кузнецов, Г.Н. Кареткина // Урология и нефрология — 1991. Приложение. - С. 85-88.

72. Ноников, В.Е. Максавин при лечении обострений хронического бронхита и очаговых пневмоний / В.Е. Ноников, О.В. Макарова, М.Н. Зубков // Пульмонология. 1993. - Приложение. - С. 67-71.

73. Iman, A. Synthesis and Reactions of some new 6,7-Dihaloquinolones bearing Mercapto Groups/A. Iman, Al-Masoudi// Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 2003. - V. 178. - N 11. - P. 2393-2402.

74. Shoar, R. Synthesis of Thio Analogues of Quinolone Antibacteri-als/R. Shoar, M. Heravi, L. Pedram// Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 2005. - V. 180. - N 11. - P. 2563-2567.

75. Heravi, M. The Synthsis of the Novel Thio- Quinolone Derivatives/ M. Heravi, N. Nami, H. Oskooie, R. Hekmatshoar// Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 2006. - V. 181. - N 4. -P. 797-801.

76. Падейская, E.H. Активность фторхинолонов — ципрофлоксацина, пефлоксацина и ломефлоксацина на модели клебсиеллезной геморрагически-гнойной пневмонии в опытах на мышах / Е.Н. Падейская, Т.А. Симонова // Химико-фармацевтич. журн. — 1993. -№ 7. С. 44-47.

77. Приймак, А.А. Максаквин (ломефлоксацин) новый противотуберкулезный препарат / А.А. Приймак, Г.Б. Соколова, А.Д. Куни-чан // Клиническая фармакология и терапия. 1995. - № 1. - С. 3134.

78. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии/П. Сайке// М: Химия. 1991.-319 с.

79. Блатун, JT.А. Офлоксацин в комплексной терапии осложненных форм раневой инфекции / JI.A. Блатун, В.П. Яковлев, JT.B. Елагина // Антибиотики и химиотерапия. 1994 - Т. 39. - № 1. - С. 3337.

80. Скала, JI.3. Сравнительное изучение кинетики роста микробов возбудителей гнойной инфекции в присутствии офлоксацина и ципрофлоксацина / JT.3. Скала // Антибиотики и химиотерапия. -1991.-Т. 36.-№4-С. 21-24.

81. Падейская, Е.Н. Сравнительная активность четырех фторхиноло-нов на модели септицимии мышей, вызванной Pseudomonas aeruginosa / Е.Н. Падейская, В.Э. Мнацаканян, Л.Д. Шипилова // Химико-фармацевтич. журн. 1993. - № 9. - С. 30-32.

82. Дьяков, С.И. Сравнительная оценка эффективности фторхиноло-нов при экспериментальной сибиреязвенной инфекции / С.И. Дьяков, В.В. Кацалуха, И.К. Лебедева // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - Т. 39. - № 6. - С. 15-19.

83. Калининский, В.В. Эффективность фторхинолонов в отношении Y. Pestis / В.В. Калининский, Н.Т. Васильев, С.М. Юдин // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34. - № 7. - С. 521-524.

84. Имшенецкая, В.Ф. Эффективность пефлоксацина (абактала) при гнойных осложнениях в хирургии / В.Ф. Имшенецкая // Урология и нефрология. 1991. - Приложение. - С. 37-40.

85. Чеботарев, В.В. Эффективность лечения ципринолом больных гонорейным и гонорейно-хламидийным уретритом /В.В. Чеботарев, О.Л. Каухова, М.А. Земцов // Ципринол. Шаг вперед в противомалярийной терапии. «KRKA». 1992. - С. 47-49.

86. Капранов, Н.И. Применение ципрофлоксацина у детей с муко-висцидозом / Н.И. Капранов, Л.А. Шабалова, Е.Ю. Смирнова // Клиническая фармакол. и терапия. 1994. - № 2. - С. 40-41.

87. Kalkote, U./Quinolone Antibiotics: study of reactivity and impurity profile of piperazine with cloro-fluoro-quinolone carboxylic in aqueous medium/U. Kalkote, V. Sathe, R. Kharul, S. Chavan//Tetrahedron Letters. 1996. - V. 37. - N 37. - P. 6785-6786.

88. Яковлев, В.П. Антибактериальная терапия в неинфекционной клинике. Новые (3-лактамы, монолактамы, хинолоны / В.П. Яковлев // Итоги науки и техники. Серия фармакология. Химиотера-певтические средства. М., 1992. - Т. 20 - 203 с.

89. Nishimura, Y. An Intramolecular Cyclization of 7-Substituted 6-Fluoro-l,8-naphthyridine and -quinoline Derivatives/ Y. Nishimura, A. Minamida, J. Matsumoto //J. Heterocyclic. Chem. 1988. - V. 25. -P. 479-485.

90. Koga, H. Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted l-Alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids. /Н. Koga, A. Itoh, S. Murayama //J. Med. Chem. 1980. - V. 23.-N 12.-P. 1358-1363.

91. Jackson, A. A New Short and Efficient Strategy for the Synthesis of Quinolone Antibiotics/ A.Jackson, O. Meth-Cohnt// J.Chem.Soc., Commun.- 1995. P.1319-1320.

92. Araki, K. Quinolono Antimicrobial Agents Substituted with Mor-pholines at the 7-Position. Sintheses and Structure-Activity Relationships/ K. Araki, T. Kuroda, S. Uemori, A. Moriguchi// J. Med. Chem. 1993. -V. 36. -N 10. -P. 1356-1363.

93. Майчук, Ю.Ф. Хинолоновые антибиотики в офтальмологии / Ю.Ф. Майчук, Е.С. Вахова, В.В. Позднякова // Офтальмологический журн. 1994. - № 1. - С. 47-51.

94. Колендо С.Е. Фармакокинетика ломефлоксацина у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности. : тез. докл. 2-ой Российской нац. конф. «Человек и лекарство» 1995 г. / С.Е. Колендо, И.А. Воробьев, Л.И. Дворецкий. М., 1995. - С. 262.

95. Касаткин, И.В. Изучение эффективности новых хинолонов ципрофлоксацина и пефлоксацина при экспериментальной чуме / И.В. Касаткин, А.И. Щербанюк, JI.H. Макаровская // Антибиотики и химиотерапия, 1993. - Т. 38. - № 1. - С . 42-45.

96. Мануйлова, К.К. Доклиническая фармакокинетика пефлоксацина / К.К. Мануйлова, JI.B. Кашина, С.М. Юдин // Антибиотики и химиотерапия, 1994 Т. 39. - № 12. - С. 23-26.

97. Даренков, А.Ф. Антимикробная активность пефлоксацина в сравнении с другими хинолонами / А.Ф. Даренков, Г.А. Котлярова, Е.М. Кондратьева // Антибиотики и химиотерапия, 1991. Т. 36. -№ 11, С. 24-26.

98. Пытель, Ю.А. Абактал в терапии пиелонефрита / Ю.А. Пытель, И.И. Золотарев, B.C. Волкова // Урология и нефрология. 1991. -Приложение. - С. 80-84.

99. Jones, М. Benchmarking the in vitro activities of moxifloxacin and comparator agents against resent respiratory isolates from 377 medical centers throughout the United States / M. Jones et al. Antimicrob Agents hemother, 2000. - V. 44. - P. 2645-2652.

100. Падейская, E.H. Новое в проблеме фторхинолонов: возможности повышения активности и расширение спектра действия / Е.Н. Падейская // Антибиотики и химиотерапия. 1995. - Т. 39. - № 5. - С. 52-65.

101. Aujard Y. Quinolones, from a compassionate to a rational use in children / Y. Aujard, E. Bingen. // Curr. Opin. Pediatrics, 1992. v. 4. - P. 291-298.

102. Chu, D.T.W. Structure activity relationships of the fluoroquinolones / D.T.W. Chu, P.B. Fernandes // Antimicrob. Ag. Chemother., 1989. -v. 33. -P. 131-135.

103. Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных. Per. № ПВР-2-4.5/01547 от 6.02.2006 и № ПВР-2-4.5/01548 от 6.02.2006.

104. Струнин, Б.П. Политрил новое антимикробное средство/ Б.П. Струнин, Л.Ф. Фассахова, Ю.Е. Сапожников, С.Ю. Гармонов, П.А. Гуревич. // Вестник Казанского технол. ун-та. — 2006. — № 5 -С. 27-31.

105. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин, Л.Ф. Саттарова, Л.К. Шарипова, Н.А. Фролова, С.Ю. Гармонов, А.Ф. Исмагилова, П.А. Гуревич. // Вестник Казанского технол. ун-та. — 2007. — № 2. — С. 34-45.

106. Ковалевский, К.Л. Лабораторное животноводство / К.Л Ковалевский. М.: Медецина, 1986. - 324 с.

107. Саноцкий, И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / И.В. Саноцкий. — М.: Медицина, 1970. 245 с.

108. Беленький, М.П. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии / М.П. Беленький. М.: «Медицина», 1963. 126 с.

109. Аничков, С.В. Фармакотерапия язвенной болезни / С.В. Аничков, И.С. Заводская Л.: Медгиз, 1965. - С. 30-51.

110. Тринус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, Н.Ф. Мохорт, Б.М. Клебанов. Киев, 1975 - С. 204231.

111. Cunningham, A.J. Further unprovement in the plague, techigue for detecting single antybody forming cell / A.J. Cunningham, A. Crenberg // Immunology, 1987. -V.2. P. 99-600.

112. Любимов, Б.И. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств /Б.И. Любимов, М.И. Миронова-М., 1988.-С. 3-18.

113. Ames, B.N. Distinctive adjuvanticiti of analogs micobacterias water-soluble components / B.N. Ames // Cell. Im., 1973. Vol. 21. - P. 243-246.

114. Методы эксперементальной химиотерапии. / под ред. Г.Н. Пер-шина. М.: Медецина, 1971. - 426 с.

115. Wilson, J. Embriological consideration in teratology methods administering agents and detecting malformations in experimental animals/ J. Wilson // Technigues. -Univ. Chicago Press, 1965. P. 231-262.

116. Dawson, A.B. Note on the staining of the sceletion cleared specimes with alizarin reds / A.B. Dawson // Stain Tecnol, 1926. №1. - P. 123-128.

117. Маянский, A.H. Очерки о нейтрофиле и макрофаге /А.Н. Маян-ский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1981. - 256 с.

118. Струнин, Б.П. Технология производства нового антибактериального средства политрил. / Б.П. Струнин, Л.Ф. Саттарова, П.А. Гу-ревич. // Вестник Казанского технол. ун-та. — 2008. № 4. - С. 2234 .

119. Струнин, Б.П. Строение нового антимикробного средства политрил / Б.П. Струнин, Л.Ф. Саттарова, Р.З. Мусин, А.Т. Губайдул-лин, П.А. Гуревич. // Вестник Казанского технол. ун-та. 2008. — № .4-С. 18-21.