Синтез стероидных [17,16-d]пиразолов и пиразолинов, потенциальных биорегуляторов направленного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Черткова, Виктория Валерьевна

• Черткова, Виктория Валерьевна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Черткова, Виктория Валерьевна

Введение---------------------------------------------------------------------------------------7.

Глава I. Синтез и биологическая активность стероидов, конденсированных с гетероциклами в кольце D (Литературный обзор)------------------------------------------10.

1.1. Пятичленные гетероциклические системы, конденсированные со стероидной молекулой в 16,17 положениях кольца D. (пиразолины, пиразолы, имидазолы)--------------------------------------------------------------------------------------------10.

1.1.1. Синтез пиразолинов (дигидропиразолов)------------------------------------------10.

1.1.1.1. Синтез стероидных пиразолинов на основе андростана---------------------11.

1.1.1.1.1. Реакция циклизации 16-арилметиленпроизводных андростанона с гидразинами--------------------------------------------------------------------------------------11.

1.1.1.1.2. Взаимодействие 5а-Н- или А5- производных А1б-20-кетопрегнана с гидразинами--------------------------------------------------------------------------------------12.

1.1.1.1.3. Реакция циклизации 17-замещенных андростановг с д ифенил нитрил им инами---------------------------------------------------------------------13.

1.1.1.1.4. Взаимодействие ацетата дегидропрегненолона с алифатичекими диазосоединениями-----------------------------------------------------------------------------15.

1.1.1.1.5. Взаимодействие 16-альдегида D-секопрегнена с гидразинами----------16.

1.1.2. Пиразольные системы, конденсированные по 16,17-положениям кольца D стероидной молекулы-----------------------------------------------------------------------17.

1.1.2.1. Синтез стероидных пиразолов на основе андростана------------------------17.

1.1.2.1.1. Реакция циклизации производных 16-этоксиметиленандростенола с гидразинами-----------------------------------------------------------------------------------17.

1.1.2.1.2. Реакция циклизации а-оксокетенов дитиоацеталя с гидразинами-----18.

1.1.2.1.3. Реакция 17-хлор-16-формиландроста-5,16-диена с гидразинами-------19.

1.1.2.1.4. Реакция циклизации 16, 20- дикетонов с гидразингидратом------------20.

1.1.2.1.5. Реакция а-эпоксикетонов с гидразинами---------------------------------20.

1.1.2.1.6. Реакция р-эпокси кетонов с гидразинами----------------------------------21.

1.1.2.1.7. Синтез пиразолов из пиразолинов (реакция дегидрирования)---------21'.

1.1:2.2. Синтез стероидных пиразолов на основе эстрона-----------------------------22.

1.1.2.2Л: Реакция циклизации производных^ 16а-гидрокси, (этокси)метиленэстрона с гидразингидратом-----------------------------------------------------------22".

1.1:212.2. Реакция циклизации производных 16а-гидроксил (этокси)метиленэстрона с производными гидразина--------------------------------------------------------23.

1.1.2.2.3.' Модификация заместителей*пиразольных производных эстрона------24.

1.1.2^2.3.1'. Синтез 5'-алкиламидозамещенных пиразолов, конденсированных'по >

16,17 положениям кольца D эстрона--------------------------------------------------------24.

1:1.2.2.3.2. Алкилирование NH пиразолов ряда эстрона-------------------------------25.

1.1.2.2.4: Реакции, циклизации производных 16-дитиоэфиров эстрона с гидразингидратом------------------------------------------------------------------------------25.

1:1.2.2:5. Синтез [17,16-с)стероидных пиразолов из формилсекоэстрона---------26.

1.1.3. Имидазолы, конденсированные™ 16,17 положениям кольца^'------------27.

1.2: Шестичленные гетероциклические системы, конденсированные со стероидной молекулой в 16,17 положениях положениях (пиридины, хинолины,пиридазины, пиримидины)-----------------------------------------------------------28.

1.2.1. Пиридины, конденсированные по* 16,17 положениям кольца D стероидной молекулы---------------------------------------------------------------------------------------28.

1.2.1.1. Синтез пиридинов на основе андростана----------------------------------------28.

1.2:1:1:1'. Синтез стероидных пиридинов реакцией циклизации 16-ар ил метилен производных андростана-------------------------------------------------------------------28:

1.2.1.1.2.' Синтез стероидных пиридинов реакцией циклизации производных 16-формил-5а~андростан-17-она----------------------------------------------------------------29.

1.2.1.1.3. Синтез стероидных пиридонов из 17-хлор-16-формилпроизводных андростана---------------------------------------------------------------------------30.

1.2.1.1.4. Синтез стероидных пиридинов конденсацией Р-формиленамидов с циа-нометиленами под действием микроволнового излучения--------------------------30.

1.2.1.1.5. Синтез серо- и селенпроизводных стероидных пиридинов---------------30.

1.2.1.2. Синтез стероидных пиридинов на основе эстрона----------------------------31.

1.2.1.2.1. Получние стероидных пиридинов из О-аллилоксима----------------------31.

1.2.1.2.2. Использование реакции Дильса-Альдера при получении стероидных пиридинов-------------------------------------------------------------------------------------32.

1.2.2. Стероидные хинолины----------------------------------------------------------------32.

1.2.2.1. Получение стероидных хинолинов конденсацией 17-кетоандростена с производными аминобензальдегида-------------------------------------------------------32.

1.2.2.2. Синтез производных тетрагидрохинолина из16-альдегида Dсекопрегнена (Гетер о циклизация Дильса-Альдера)------------------------------------33.

1.2:3. Стероидные пиридазины---------------------------------------------------------------34.

1.2.3.1. Синтез производных [16,17-с]тетрагидропиридазина реакции Дильса-Альдера --------------------------------------------------------------------------------------------34.

1.2.3.2. Синтез производных пиридазина из зр-гидрокси-5а-андростан-17цианацетилгидразона по реакции Витига------------------------------------------------35.

1.2.4. Стероидные пиримидины--------------------------------------------------------------36.

1.2.4.1. Синтез пиримидинов из производных 16-метилен-17-кетостероидов —36.

1.2.4.2. Синтез пиримидинов конденсацией Р-амидо- а,Р-ненасыщенных кетонов--------------------------------------------------------------------------------------------36.

1.2.4.3. Синтез производных пиримидинов из а-оксокетендитиоацеталей-------37.

1.2.4.4. Синтез производных пиримидинов из 17-хлор-16-формиландростена —38. 1.3. Заключение--------------------------------------------------------------------------------39.

Глава П. Синтез стероидных [17,16-(1]пиразолов и' пиразолинов, потенциальных биорегуляторов направленного действия (Обсуждение результатов)----------------40.

П.1. Синтез [17,16-с1]дигидропиразолов------------------------------------------------40.

П.1.1. Синтез стероидных гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот—41. П.1.2. Циклизация стероидных гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот в [ 17,1 б-d) пиразол им ы------------------------------------------------------------------------42.

П.1.3.Синтез ЗР-гидроксиандрост-5-ен[17,16-£1]пиразолинов-----------------------45.

П.1.4. Синтез А4-3-кетоандрост-5-ен[17,16-(1]пиразолинов----------------------------46.

П.2. Изучение подходов к синтезу стероидных пиразолов----------------------------48.

П.2.1. Изучение возможности получения андростано[17а,16а-(1]пиразолов реакцией дегидрирования l'-арилкарбамоилтиокарбонил-З'-метил-Зргидроксиандрост-5-ен[17а,16а-{1]пиразолинов-------------------------------------------48.

П.2.2. Изучение возможности получения" пиразолов из 16-галогензамещенных производных 20-гидразонов Зр-ацетоксипрегна-5,16-диен-20-она-----------------51:

П.2.3. Реакция- изомерных 16,17-эпоксипрегненалонов с гидразидами карболовых кислот и тиогидразидами оксаминовых кислот------------------------52.

П.2.3.1 Взаимодействие 1бр,17р-эпоксиизопрегненолона с гидразидами карбоновых кислот и тиогидразидами оксаминовых кислот-----------------------53.

П.2.3.2. Взаимодействие16а,17а-эпоксипрегненолона с гидразидами карбоновых кислот и тиогидразидами оксаминовых кислот-----------------------------------------59.

П.2.3.2.1. Синтез 20-гидразонов116а,17а-эпоксипрегн-5-ен-ЗР-ол-20-она---------60.

11:2.3.2.2. Синтез гетероциклических структур на основе20-гидразонов 16а,17аэпоксипрегненолона----------------------------------------------------------------------63.

П.2. 3.2.3.Синтез 2'-арилкарбамоил-5'-метил-16а-гидроксиспироандрост-4-ен—3он-17,6 -[1,3,4]тиадиазинов------------------------------------------------------------------65.

П.З. Синтез 1Ч-(арилтиокарбонил)пиразолов из NH-пиразолов---------------------66.

П.4. Изучение биологической активности стероидных[17,16-с!]пиразолинов —67.

Глава Ш. Экспериментальная часть-----------------------------------------------------69.

Выводы---------------------------------------------------------------------------------120.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез стероидных [17,16-d]пиразолов и пиразолинов, потенциальных биорегуляторов направленного действия»

Аналоги стероидных гормонов, содержащие конденсированные гетероциклические фрагменты, являются уникальными биологически активными веществами, проявляющими зачастую не только избирательное биологическое действие, но и обладающие сочетанием эффектов невозможных для нативных гормонов. Интерес к аналогам стероидных гормонов, конденсированных в 16,17 положениях с азотистыми гетероциклами, вызван не только тем, что эти соединения применяются в клинической практике, но и возможностью изучения влияния пространственной структуры стероидной молекулы на биологические свойства. Однако 16,17-гетероциклические стероиды, у которых прегнановая боковая цепь включена в гетероциклический фрагмент практически не известны, т.к. методы синтеза стероидных гетероциклов, описанные в литературе до начала наших исследований имеют существенные ограничения и не позволяли получать соединения, несущие сложные заместители в гетероцикле.

Весьма немногочисленные известные представители этого ряда обладают сочетанием свойств, нехарактерных для нативных гормонов — не проявляя гормонального действия такого, например, как подавление иммунитета, они в то же время проявляют высокую антимикробную и противоспалительную активность, нормализуют давление и уменьшают уровень холестерина. Установлено, что для проявления такого действия необходимо наличие заместителя (чаще всего ацильного) у атома азота гетероцикла, сопряженного в 16,17 положениях со стероидным скелетом. Так, андростано-N-ацетилпиразол не проявляет гормонального действия, но обладает уникальным сочетанием биологических свойств.

Проявляя ярко выраженное противовоспалительное действие он полностью лишен тимолитического эффекта и, в то же время, вызывает повышение иммунитета и снижает стрессорное воздействие.

Необходимость развития химии подобных соединений не вызывает сомнения. Это побудило нас обратиться к синтезу неизвестных ранее стероидных [17,16-сЦпиразолинов и пиразолов. Особый интерес при этом могут представлять [17,16-сЦгетероциклостероиды, полученные на основе тиогидразидов оксаминовых кислот Можно было предположить, что объединение в одной молекуле тиогидразидов оксаминовых кислот и хирального стероидного скелета открывает широкие синтетические возможности для получения системных наборов гетероциклостероидов, которые, возможно будут обладать ценными биологическими свойствами.

Диссертационная работа направлена на решение трех основных задач, включающих - разработку удобных общих методов синтеза стероидных [17,16-d]-пиразолинов и пиразолов — производных 16-дегидропрегненолона и тиогидразидов оксаминовых кислот, изучение их реакционной способности и создание на их основе новых структур, среди которых предполагалось выявить вещества с высокой биологической активностью. Существенной частью проведенного исследования было установление строения, и в особенности, стереохимии полученных соединений. Для этого широко использовали физико-химические инструментальные методы. Структуры всех синтезированных стероидов были подтверждены данными масс-спектров и спектров *Н и 13С-ЯМРс использоанием методик COSY, TOCSY, NOESY, HSQC и НМВС.

Нами впервые получены стероидные гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот. Разработан удобный метод синтеза 1М-(тиооксамидо)замещенных стероидных [17а,16а-<1]пиразолинов андростанового ряда. Получены ранее не известные N-(ариламино)оксалил-[17а,1ба-(1]пиразолины андростанового ряда. Впервые систематически изучено взаимодействие 16,17-эпоксипрегн-5-ен-Зр-ол-20-она с гидразидами кислот и тиогидразидами оксаминовых кислот. Получены не известные ранее 16а- и 1бР-изомеры 5'-метил-(2'-арилкарбамоил)-Зрз 16-дигидроксиспироандрост-5-ен-17,6-[1,3,4]тиадиазины. Впервые изучено взаимодействие а-хлорацетамидов стероидных [17,1б-с1]пиразолов андростанового ряда с элементной серой в присутствии аминов и получены Ы-(тиооксамидо)замещенные стероидные [17а,16а-с1]пиразолы андростанового ряда. Предложен новый десульфуризующий агент — DDQ, позволивший с хорошим выходом получать оксамиды из монотиооксамидов. Установлено, что N-замещенные [17а,16а-с1]гшразолины андростанового ряда проявили активность на уровне сильнейших известных антипаразитарных препаратов.

Таким образом, в результате проведенного нами исследования разработан удобный общий метод получения Ы-(тиооксамидо)- и К-(ариламино)оксалил-замещенных стероидных [17а,16а-с1]пиразолинов и пиразолов андростанового ряда. Впервые систематически изучено взаимодействие 16,17-эпоксипрегн-5-ен-ЗР-ол-20-она с гидразидами кислот и тиогидразидами оксаминовых кислот. Показана перспективность использования стероидных тиогидразидов оксаминовых кислот в синтезе широкого ряда неизвестных ранее или труднодоступных стероидных гетероциклических структур, среди которых выявлены вещества с высокой биологической активностью, представляющие практический интерес.

Диссертация включает три главы. Литературный обзор (глава I), посвящен способам получения стероидов, конденсированных в 16,17-положениях с разнообразными гетер оциклами. Во второй главе обсуждается синтез ]\Г-(тиооксамидо)- и N-(ариламино)оксалил-замещенных стероидных [17а,16а-с1]пиразолинов и пиразолов андростанового ряда, а также обсуждается возможность их практического применения, (глава П). Третья глава представляет собой экспериментальную часть, в которой собраны основные методики синтеза соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Черткова, Виктория Валерьевна

выводы

1. Впервые получены стероидные гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот.

2. Разработан удобный метод синтеза 1Ч-(тиооксамидо)замещенных стероидных [17а,16а-(1]пиразолинов андростанового ряда.

3. Получены ранее не известные 1Ч-(ариламино)оксалил-[17а,16а-(1]пиразолины андростанового ряда.

4. Впервые систематически изучено взаимодействие 16,17-эпоксипрегн-5-ен-Зр~ ол-20-она с гидразидами кислот и тиогидразидами оксаминовых кислот. Получены неизвестные ранее 5'-метил-2'-арилкарбамоил-Зр,16а-дигидроксиспироандрост-5-ен-17,6'-[1,3,4]тиадиазины.

5. Впервые изучено взаимодействие а-хлорацетамидов стероидных [17,16-d]пиразолов андростанового ряда с элементной серой в присутствии аминов и получены 1Ч-(тиооксамидо)замещенные стероидные [17а,16а^]пиразолы андростанового ряда.

6. Предложен новый десульфуризующий агент — DDQ, позволивший с хорошим выходом получать оксамиды из монотиооксамидов.

7. Установлено, что N-замещенные [17,16^]пиразолины андростанового ряда проявили активность на уровне сильнейших известных антипаразитарных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Черткова, Виктория Валерьевна, 2009 год

1. Abdelhalim М. М., El-Saidi М. М. Т., Rabie S., Elmegeed G. А. / Synthesis of novel steroidal heterocyclic derivatives as antibacterial agents/ Steroids, 2007, 72, 5, 459 - 465.

2. Мерлани M. И., Камертелидзе E. P., Пападополус К., Меньшова H. И. / Синтез из тигогенина и противотуберкулезная активность некоторых производных гидразонов 5 а-кетостероидов/ Биоорг. Хим., 2004, 30, 5, 552-557.

3. Dawidar А. М., Metwally М. A., Abdel-Galil F. М., Berghot М. А. / Ketosteroids: Part П Synthesis of condensed androsteno nitrogen heterocycles/ ItidJ. Chem. Sest. B, 1985, 24B, 1124 - 1128.

4. Amr A. E.; Abdulla, Abdulla M. M. / Anti-inflammatory profile of some synthesized heterocyclic pyridone and pyridine derivatives fused with steroidal structure / Bioorg. med. Chem. 2006, 14, 13, 4341-4352.

5. Китаев Ю. П., Бузыкин Б. И. / Гидразоны/ 1974, М., «Наука», с. 191.

6. Hirschmann Н. / Steroid excretion in a case of adrenocortical carcinoma: I. The isolation of a A5-androstenetriol-3(P),16,17/ J. Biolog. Chem., 1943, 150, 363373.

7. Wettstein A.; Miescher К / Zur Konstitution des Cafestols/ Helvet. Chim. Acta, 1943, 26, 631 -640.

8. Chagonda L. S., Marples B. A. / Peracid Oxidation of 16-Arylidene- and 16-Alkylidene-I 7-oxo-steroids/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 875 880.

9. Bridgeman J. E., Butchers С. E., Jones Sir E. R. H. Kasal A, Woodgate D. / Studies in the Steroid Group. Part LXXX. 1 Preparation of 2-and 16-oxo-, and 3,16-and 2,16-Dioxo-5a-androstane, and 2-Oxo-5a-cholestane/ J. Chem. Soc. Sect. C, 1970, 244-250.

10. Hirschmann F. В., Hirschmann H. / Inversions of Both Adjacent Centers in the Formolysis of a 2,2,6-Trialkylcyclohexyl Tosylate. Formation of a 13a-D-Homo Steroid/ J. Org. Chem., 1973, 38, 1270 1275.

11. Amr A. E, Latif N. A, Nehad A.; Abdalla M. M. / Synthesis and antiandrogenic activity of some new 3-substituted androstano17,16-c.-50-aryl-pyrazoline and their derivatives/ Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 2, 373-384.

12. Siddiqui A. U, Siddiqui A. H, ; Ramaiah, T. Sundara / Sinthesis of steroidal heterocyclic compounds fron a claisen condensation product of a 6-keto sterol/ J. Ind. Chem. Soc., 1994, 71, 2, 107 108.

13. Arm A. E. E, Abdula M. M, Synthesis and pharmacological screening of some new pyridine and cyanohexenone fused steroial derivatives/ Ind. J.Het. Chem., 2002,12, 129.

14. Barbieri. W, Consoni A, Sciaky R. / Acid-Catalyzed Cyclization of 21-Benzylidene-16-dehydropregnenolone Acetate/ J. Org. Chem., 1968, 33, 9, 3544-3547.

15. Rapole K. R, Siddiqui A. H, Dayal B, Batta A. K, Rao S. J, Kumar F, Salen G. / Synthesis of Steroidal Pyrimidines/ Synth. Comm., 1996, 26, 18, 3511 -3515.

16. Stefanovic M, Miovi I. V, Jeremi D, Miljkovi D. / Intramolecular cyclization-of 3p-acetoxy-16-picolinylidene-5-androsten-17-one by catalytic hydrogenation/ Tetrahedron, 1970, 2609-2616.

17. Vasuki G, Parthasarathi V., Ramamurthi K, Jindal D. P, Dubey S. / 17-Oxo-16-(2-pyridylmethylene)-androst-5-en-3p-ol monohydrate/ Acta Cryst. Sect. C, 2001, 57, 9, 1062- 1063.

18. Hema. R, Parthasarathi. V, Thamotharan. S, Dubey. S, Jindal. D. P. / 16-(4-Cyanobenzylidene)-17-oxo-androst-5-en-3P-ol/^cto Cryst. Sect. C, 2003, 59, 4, o213 — o215.

19. Dubey S,Jindal D. P., Piplani P. / Synthesis and Antineoplastic activity of some 16-benzylidene substituted steroidal oximes/ Ind. J. Chem. Sect. B, 2005, 44, 10,2126-2137.

20. Ашг А. Е, Latif N. A., Nehad A.; Abdalla М. М. / Synthesis and antiandrogenic activity of some new 3-substituted androstano17,16-c.-50-aryl-pyrazoline and their derivatives/ Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 2, 373 384.

21. Maklad Y. A., Nosseir M. M. /Androgenic and anabolic activities of some newly synthesized epiandrosterone and progesteron derivatives/ Sci. Pharm., 2000, 68, 2, 141 158.

22. Bruckner K., Irmscher K, Werder F. V, Bork К. H, Metz H. / Reaktionen an 16-Methylen- und 16-Hydroxymethylen-17-Keto-steroiden/ Chem. Ber., 1961, 94, 2897 2909.

23. Камерницкий А. В, Павлова-Гришина H. С, Скорова A. B. / Ацилгидразоны а, Р-ненасыщенных кетонов прегнанового ряда/ Изв. АН СССР. Сер. хим., 1980, 5, 1136- 1139.

24. Cazaux J. В., Jacquier R., Mauiy G. / Pyrazolines-2 steroliques: synthese et isomerisation/ Tetrahedron Lett., 1971,41-44.

25. Green B:, Jensen В. L., Lalan P.L. / The synthesis of steroidal 16a,17a-d.-2-pyrazolines and [16,17-d]-pyrazoles/ Tetrahedron, 1978, 34, 1633 — 1639.

26. Slates H. L., Wendler L. / Reaction of Diazomethane with A16-20-Keto Steroids/ J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 5472-5474.

27. Green В., Sheu K. / Synthesis of steroidal D-ring fused pyrazolines: Study of regiochemistry of addition/ Steroids, 1994, 59, 8, 479 484.

28. Mueller G. P., Riegel B. / Derivatives of Steroids Containing a Small Ring. Fused to the D-Ring/ J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3686 3688.

29. Moore J. A. Holton W. F., Wittl E. L. / The Formation of 1,2-Diazabicyclo 3.2.0.heptenone Derivatives from Steroidal 21-Diazo-16a, 17a-pyrazolines/ J. Am. Chem. Soc., 1962, 84; 390-395.

30. Bladon P, Rae D. R., Tait A. D. / Preparation and Decomposition of Some Steroidal 4'P,5'-Dihydro-I7a,16-c.pyrazoles/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 1468 1475.

31. Левина И. С, Куликова JI. Е, Шулишов Е. В, Клименко И. П, Камерницкий А. В., Томилов Ю. В. / Синтез и структура 4',4'диметил16а,17а.спиропентанопрегн-4-ен-3,20-диона/ Изв. АН Сер. хам. 2006, 11, 2040-2042.

32. Mueller G. Р, Riegel В. / Derivatives of Steroids Containing a Small Ring Fused to the D-Ring/ J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3686 3688.

33. Woelfling J. Magyar A, Schneider G. / Synthesis of Novel D-Seco-Pregnenes/

34. Monatsheftefuer Chemie 2003, 134, 10, 1387- 1394.

35. CatozziN., Bromley W. J, Wasnaire P, Gibson M, Taylor R. J. K. / Improved and Practical Procedures for the Preparation of Highly Substituted Pyridines and Pyridazines via Silica-Mediated Aromatisation/Synlet, 2007, 8, 1311-1313.

36. Szajli A, Woelfling J. / The Synthesis of D-Heteroannulated 3b-Hydroxy-13a-androst-5-ene Derivatives via a-Oxoketene Dithioacetal and a-Oxohydroxymethylidene Synthons/ Monatsh. fuer Chem., 2006, 137, 11, 1431 -1440.

37. Yamauchi T, Moore J. / Heterocyclic Studies. XVIII. Some Reactions of a Steroidal 1,2-Diazabicyclo3.2.0. heptenone/ J. Org. Chem., 1966, 31, 42-46.

38. Laitonjam W. S, Rajkumar T. S, Chingakham B: S. / Synthesis of some A- and D-ring fused steroidal pyrazoles, isoxazoles and pyrimidines/ Steroids, 2002, 67, 203 209.

39. Green B, Crane R. I, Khaidem I. S, Leighton R. S, Newaz S. S, Smyser Т. E. / Synthesis of Steroidal 16,17-Fused Unsaturated б-Lactone/ J. Org. Chem. 1985, 50, 5; 640 644.

40. Tominaga Y. / Synthesis of heterocyclic compounds using carbon disulfide and their products/JHet. Chem., 1989, 26, 1167-1204.

41. Rivera D. G, Peseke K, Jomarron I, Montero A, Molina R, Coll F. / Synthesis of New Pyrazole and Pyrimidine Steroidal Derivatives/ Molecules, 2003, 8, 5, 444 452.

42. Dieter R. K. / a-Oxo ketene dithioacetals and related compounds: versatile three-carbo synthons/ Tetrahedron, 1986, 42, 3029 3032.

43. Siddiqui A. U, Maheshwar Rao V. U, Maimirani M, Siddiqui A. H. / Heterocyclic Steroids: Synthesis of Androsteno 17,16-e.pyrimidines/ J. Het. Chem., 1995, 32 ,1, 353 354.

44. Elmegeed G. A. / Synthesis of Novel Pyrazolo, Pyrimidino and Pyrido Androstane Derivatives of Pharmacological Interest/ Egypt. J. Chem., 2004, 47, 6, 579 590.

45. Morita K, Noguchi S, Hiraga K, Kishi T, Nawa H, Miki T. / Synthesis of Polyhydroxysteroids. V. Preparation and Infrared Spectra of 16p, 20a-Isopropylidenedioxysteroids/ Chem. Pharm. Bull., 1963, 11, 144- 151.

46. Жунгиету Г.И, Дорофеенко Г.Н. / Успехи в области химии стероидных гетероциклов/ Успехи химии, 1967, 36, 1, 48 — 76.

47. Ахрем А. А, Титов Ю. А. / Производные стероидов с конденсированными гетероциклами/ Успехи химии, 1967, 36, 5, 745 776.

48. Barton D, Ollis W. D. / Comprehensive Organic Chemistry/ 1978, v. 27, Oxford, «Pergamon Press», p. 89.

49. Камерницкий А. В, Павлова-Гришина H. С, Скорова A. B. / Нуклеофильное присоединение изомерных стероидных арилазоолефинов/ Изв. АНССС, Сер. хим., 1976, 25, 1353 1358.

50. Ахрем А. А, Камерницкий А. В, Скорова А. В. / Трансформированные стероиды. Сообщение 25. Структурная и пространственная направленность гидролиза и ацетолиза 16,17-окиси дегидропрегненолона/ Изв. АН СССР, Сер. хим., 1970, 654 156.

51. Marker R. Е. / Steroidal Sapogenins. No. 167. Pregnene Derivatives from Nologenin/ J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 2395-2402.

52. Girdhar N. K., Faruk A., Suri K. A, Ishar M. P. S. / Photo trans formation of 16a, 17a-epoxy-3P-hydroxypregn- 5-ene-20-one to 3p-hydroxypregn-5-ene-16,20-dione/ Ind. J. Chem. Sect.B, 2007, 46, 1, 192-194.

53. Morita K, Shunsaku N, Hiraga K, Kishi T, Nawa H, Miki T. / Synthesis of Polyhyhydroxysteroids. V. Preparation and Infrared Spectra of 160,20a-Isopropylidenedioxids/ Chem. Pharm. Bull., 1963, 11, 144- 148.

54. Levine S. G, Wall M. E. / Steroidal Sapogenins. LI. Reaction of Steroidal Olefins with Acetyl Hypobromit/ J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2826 2828.

55. Ахрем А. А, Камерницкий А. В, Скорова А. В, Дубровский В. A. / Обратимый и необратимый электронные сдвиги в реакциях стероидных 20-кето-16,17-окисей с гидразингидратом/ Изв. АН СССР, Сер. Хим., 1968, 2807-2810.

56. Terekhinal A. I, Gritsinal G. I, Kamernitskiil А. V, Lisitsal L. I, Neshchadiml N. N, Pavlova-Grishinal N. S, Skorova A. V. / Pharm. Chem. J., 1976, 10, 9, 1164- 1167.

57. Ахрем А. А, Камерницкий А. В, Скорова А. В, Павлова-Гришина H. C. / Изомеризация стероидных 20-азоолефинов гидразонов и синтез 16,17-с.-арилпиразолов андростанового ряда/ Изв. АН СССР. Сер. хим., 1973, 4, 901-906.

58. Kessar S.V, Rampal A. L. /Synthetic studies in steroidal sapogenins and alkaloids—III: The synthesis and stereochemistry of isomeric 16-hydroxy- and 16-oxo-5,17(20)-pregnadien-3P-ols/ Tetrahedron, 1968, 24, 887-892.

59. Ахрем А. А, Камерницкий А. В, Павлова-Гришина H. С. / Превращения стрероидов сообщение 36. Синтез и расктытие 20-карбоэтоксигидразона 16а-дейтеродегидропрегненолона 16Р, 17Р-окиси/ Изв. АН СССР, Сер. хим., 1971, 20, 2546 2547.

60. Akhrem A. A, Dubrovsky V. A, Kamernitskii А. V. Skorova А. V. / Transformed steroids-XX. Direction of the oxide cycle opening of the stereoisomeric 16,17-oxides of dehydropregnenolone 20-hydrazone/ Tetrahedron, 1965, 25, 4137-4742.

61. Fevig T. L., Mao M. K., Kazenellenbogen J. A. / Estrogen receptor binding tolerance of 16a-substituted estradiol derivatives/ Steroids, 1988, 51, 5-6, 471 -498.

62. Schneider G., Vass A., Vincze I., Sohar P. / Steroids, XXXVII. Neighbouring Group Participation, VIII Neighbouring Group Participation in the 16-Hydroxymethyl-3-methoxyestra-l,3,5(10)-trien-17p-ol Series/ Liebigs Annalen der Chemie, 1988, 267 274.

63. Yoshioka K., Goto G., Mabuchi H., Hiraga K., Miki T. / Studies on antiandrogenic agents. Synthesis of 16a-ethyl-19-nortestosterone/ Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 3203 3207.

64. Harnik M., Hurzeler E., Jensen E. V. / Acetylation and trifluoroacetylation of steroids at carbon 16/ Tetrahedron, 1967, 23, 335 340.

65. Sweet F., Boyd J., Medina O., Konderski L., Murdock G. L. / Hydrogen Bonding in Steroidogenesis: Studies on New Heterocyclic Analogs of Estrone that Inhibit Human Estradiol 17P-Dehydrogenase/ Biochem. Biophys. Research Comm., 1991, 180, 2, 1057-1063.

66. Robinson С. H., Bruce N. F., Oliveto E. P. / Steroidal 17,16-c.Pyrazoles/ J. Med. Chem., 1963, 6, 793 794.

67. Siddiqui, A. H.; Satyanarayana, Y.; Srinivas, M.'; Rajeshwar, K.; JICSAH/ Synthesis of steroidal heterocyclic compounds from a Claisen condensation prouct of a 6-keto sterol/ J. Ind. Chem. Soc., 1992, 69, 12, 846 848.

68. Suresh J. R., Barun O., Junjappa H. / a-Oxoketene Dithioacetals Mediated Benzoannelation of Aromatic Heterocycles: an Efficient Regiocontrolled Synthesis of Highly Substituted and Polycyclic Benzob.thiophenes/ Tetrahedron, 2000, 56, 8153-8160.

69. Myrboh В., Junjappa H. / Polarized Ketene Dithioacetals. 28. A New General Highly Stereoselective and Regiospecific Method for Homologation of Ketones to a,P-Unsaturated Esters via a-Oxoketene Dithioacetals/ J. Org. Chem., 1983,48, 5327-5332.

70. Chauhan S. M. S., Junjappa H. / Ketene-S,S-acetals-V: The reactions of a-keto and a-cyanoketene-S,S-acetals with guanidine and thiourea: a new general synthesis of alkoxy-pyrimidines/ Tetrahedron, 1976, 32, 1779-1787.

71. Posner G. H, Brunelle D. J. / Reaction of lithium dialkylcuprates withp-alkoxy and P-alkylthio -unsaturated carbonyl compounds/ J. Chem. SOC., Chem. Commun., 1973, 907 908.

72. Kobayashi S., Mukaiyama T. / The stereospecific preparation of methyl farnesoate and synthetic precursors of Cis- and C17 juvenile hormones/ Chem. Lett., 1974, 3, 12, 1425 1428.

73. Gupta A. K, Mallik У. K, Balaram P, Hiriyakkanavar I, Hiriyakkanavar J. / Synthesis of D-Ring Functionalized and D-Benzo/Hetero-Annulated Estrone Derivatives via a-Oxoketene Dithioacetal/ Synthesis, 1995, 7, 841 844.

74. Woelfling J, Mernyak E.; Forgo P, Schneider G. / Stereoselective halogenation of the 16-hydroxymethyl-3-methoxy-13a.-estra-l,3,5(10)-trien-17-ols and their solvolytic investigation/ Steroids, 2003, 68, 5, 451 -458.

75. Woelfling J, Mernyak E., Frank E, Falkay G., Marki A., Minorics R, Schneider G. / Synthesis and receptor-binding examinations of the normal and 13-epz-D-homoestrones and their 3-methyl ethers/ Steroids, 2003, 68, 3, 277288.

76. Frank E, Wolfling J., Aukszi В , Konig V, Schneider T. R., Schneider G. / Stereoselective synthesis of some novel heterocyclic estrone derivatives by intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition/ Thethrahedron, 2002, 58, 6843 -6849.

77. Catsoulacos P, Souli E. / Steroidal imidazo-pyridines/ Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 2313-2314.87. .Toja E., Guzzi U. / Synthesis of estra-l,3,5(10)trieno17,16-d.imidazoles/ Farmaco Ed. Sci., 1974, 29, 727 732.

78. Catsoulacos P, Souli E. / Steroidal imidazo-pyridines/ J. Het. Chem., 1974, 11, 87-88.

79. Шаранин Ю. А, Литвинов В. П, Клокол Г. В, Богданов В. С, Камерницкий А. В. / Конеднсированные пиридины. Сообщение 5. Синтез и превращения 3 '-циано-5а-андростено17,16^.пиридин-2'(1н)-тиона/ Изв. АН СССР. Сер. хим., 1986, 7, 1656 1659.

80. Utpal S, Shahadat A, Romesh С. В. / A facile synthesis of annelated pyridinesfrom P-formyl enamides under microwave irradiation/ Tetrahedron Lett., 2000, 41, 18, 3493-3495.

81. Шаранин Ю. А, Пономаренков В. К, Шестопалов А. М. / Реакции циклизации нитрилов V. 2-Арил-3-(2-теноил)-1,1-дицианопропаны и производные пиридинов на их основе/Ж Орг. Хим., 1982, 18, 630 138.

82. Шестопалов А. М, Промоненков В. К, Шаранин Ю. А, Родиновская JI. А, Шаранин С. Ю. / Реакции циклизации нитрилов IX. Синтез на основе 2-арил-3-ароил-1,1-дицианопропанов/Ж Орг. Хим., 1984, 20, 1517.

83. Litvinov V. P., Mortikov V. Yu, Sharanin Yu. A, Shestopalov A. M. / Condensed Pyridines; 1. A Convenient Method for Synthesis of Novel 3-Cyanopyridine-2(lH)-selenones and 3-Aminoselenolo 2,3-b.pyridines/ Syntesis, 1985, 1, 98 100.

84. Шаранин Ю. А, Клокол Г. В, / Реакция циклизации нитрилов. 28. Синтез и реации ЗР-ацетокси-2'-метил5'-цианоандрост-5-ено- 17,16-с.пиридин-б'(1'Н)-тиона/ХГС, 1988, 24, 7, 943 946.

85. Шаранин Ю. А, Клокол Г. В, / Синтез 2'-метил-5'-циано-ЗР-ацетоксиандрост-5-ено и алкилирование их хлорацетонитрилом/ Химия природы, соедин., 1988, 24, 1,138 139.

86. CatozziN, Bromley W,J, Wasnaire P, Gibson M, Taylor R, J. K. / Improved and Practical Procedures for the Preparation of Highly Substituted Pyridines and Pyridazines via Silica-Mediated Aromatisation/ Synlett, 2007, 14, 2217 2221.

87. Hassner A, Haddadin M. J. / Synthesis of Quinolino Steroids/ J. Org. Chem., 1962, 27, 1911 1913.

88. Magyar A, Wolfling J., Kubas M:, Seijo J. A. G., Sewana M, Herbst-Irmer R, Forgo P, Schneider G. / Synthesis of novel steroid-tetrahydroquinoline hybrid molecules and D-homosteroids by intramolecular cyclization reactions/ Steroids, 2004, 69, 301 312.

89. Wolfling J., Frank Ё, Schneider G, Tietze L. F. / Synthesis of novel steroid alkaloids by cyclization of arylimines from estrone/ Eur. J. Org. Chem., 1999,3013-3020.

90. Wolfling J., Frank Ё., Schneider G, Bes M. T, Tietze L. F. / Synthesis of azasteroids and D-homosteroids by intramolecular cyclisation reactions of steroid arylimines/ Synlett, 1998, 1205 1206.

91. Yoshizawa J, Tomoeda M. / Studies on Conformation and Reactivity. Bart 1x2 Stereochemical Aspects of the Diels-Alder Reaction of Diethyl Amodicarboxylate with Steroid Dienes/ J. Chem. Soc. Sect. C, 1971, 1741 — 1746.

92. Tomoeda M, Yoshizawa J. / The synthesis and its ord and cd study of new steroidal heterocycles with a 4-oxoperhydropyridazine system fused to ring D/ Tetrahedron Lett., 1967, 975 979.

93. Skoda-Foeldes R, Kollar L. / Facile Synthesis of Steroidal 16,17-c.Tetrahydropyridazine Derivatives by One-Pot Stille Coupling and Hetero-Diels-Alder Reactions / Synthesis, 2006, 17, 2939 2943.

94. Forgo P, Vincze I. / Syntheses and advanced NMR structure determination of androsteno-17,16-d.-pyrimidine derivatives/ Steroids, 2002, 61, 749 756.

95. Bajwa J.S, Sykes P.J. / Steroidal Heterocycles: 2-Thiocyanatoandrosteno-3,2-d. pyrimidines and -[I 7,16-d]pyrimidines/ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1978, 1618-1620.

96. Matsumoto T, Watanabe M, Mataka S, Thiemann T. / Estrano17,16-e.pyrimidine-peptide conjugates/ Steroids, 2003, 68, 9, 751 -758.

97. Baran P. S, Shenvi R. A, Nguyen S. A. / One-Step Syntesis of 4,5-Disubstituted Pyrimidines Using Commercially Available and Inexpensive/ Heterocycles, 2006, 70, 581 586.

98. Cresswell R. M, Maurer H. K, Strauss T, Brown G. B. / Purine N-Oxides. XIV. A Total Synthesis of a Pyrimidine N-Oxide, a Pteridine 1-N-Oxide, and Xanthine З-N-Oxidel/ J. Org. Chem., 1965, 30,408-410.

99. Romo J, Rodriguez-Halm L, Jimenez M. / Synthesis of steroidal pyrimidine N-oxides/ Can. J. Chem., 1968,46, 2807 2815.

100. Заварзин И.В, Краюшкин M.M, Яровенко В.Н. / Синтез и реакционная способность монотиооксамидов и тиогидразидов оксаминовых кислот/ Изв. АН, Сер. хим., 2004, 3, 491.

101. Inhoffen Н. Н, Blomeyer F, Bruckner К. / Untersuchungen an Steroiden XL: Darstellung von 16-Oxy-pregnan-Verbindungen/ Chem. Ber., 1954, 87, 593.

102. Levine S. G, Wall M. E. / Steroidal Sapogenins. LI. Reaction of Steroidal Olefins with Acetyl Hypobromite/ J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 11, 2826-2829.

103. Julian P. L, Meyer E. W„ Karpel W. J, Waller I. R. / Sterols. XI. 17a-Hydroxy-ll-desoxycorticosterone (Reichstein's Substance S)/ J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 5145-5147.

104. Loken B, Kaufmann S., Rosenkranz G, Sondheimer F. / Steroids. LXXVII.l Synthesis and Reactions of 16|3-Oxygenated Pregnan-20-one Derivatives/ J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1738-1741.