Синтез спейсерированных олигосахаридных цепей гликолипидов глобо- и ганглио- серий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чешев, Павел Евгеньевич

• Чешев, Павел Евгеньевич
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чешев, Павел Евгеньевич

Часть 1. Введение.

Часть 2. Получение гликозилдоноров на основе дисахарида р-Б-Оа!-(1->3)-р-0-СаШ11 и их применение в синтезах олигосахаридных цепей природных гликоконъюгатов (Литературный обзор).

2.1 Галактозилирование галакталя с последующим введением аминной функции.

2.2 Галактозилирование производных галактозамина по положению СЗ.

2.3 Обращение конфигурации при С4' в производных изолактозамина.

2.4 Синтез ТР-антигенов.

2.5 Синтез олигосахаридных цепей ганглио- и глобо-гликолипидов.

Часть 3. Результаты и их обсуждение.

3.1 Целевые структуры.

3.2 Ретросинтетический анализ целевых структур.

3.3 Получение спейсерированных лактозных гликозилакцепторов.

3.4 Получение а- и р- гликозилдоноров на основе дисахарида Р-0-Са1-(1->3)-0-0аШ.

3.4.1 Галактозилирование галакталя

3.4.2 Галактозилированиепроизводных 2-азидо-2-дезокси-1 -тио-р-Б--галактозы.

3.4.3 Получение ТУ-трихлорацетильных производных Р-Б-ваШ и Р-Б-Оа1-(1->3)-Р-П-Са1К

3.5 Синтез целевых производных углеводных цепей гликолипидов асиало-вМь вМ1 и ОЬ5.

3.6 Получение аминоэтилгликозидов углеводных цепей гликолипидов вМ2 и ОЬ4.

3.7 Получение аминоэтилгликозида гексасахаридной цепи гликолипида

Рис-ОМь 82 3.8 Получение неогликоконъюгата углеводной цепи вМ1 с полиакриламидом.

Часть 4. Выводы.

Часть 5. Экспериментальная часть.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез спейсерированных олигосахаридных цепей гликолипидов глобо- и ганглио- серий»

соответствующего полуацеталя, из которого в стандартных условиях получали затем фторид 15 или трихлорацетимидат 16 (схема 4, д-ж) [8]. В альтернативной схеме гликаль 10 после 2'-(9-силилирования обрабатывали бензолсульфонамидом в присутствии бис-(сгмш-коллидинил)иодоний перхлората [12] с образованием 2-иод производного 17, которое затем действием тиоэтилата лития переводили в тиогликозид 18 [11] (схема 4, з-к). И а, б Ог

-ОАс -О з, и

ОАс

ОАс О

OTBS 17

ОАс 11 д,е или ж

Q /О OACq Ас° ^OACq

ОАс N3

14: R = ОН

15: R = F (94%)

16: R = OCNHCCI3 (92%)

OTIPS он /

-ОАс

АсО

ОАс О

ОАс

12 (58%)

N3

0N02

NHS02Ph

18(42%)

Схема 4. Реагенты и условия: a: Bu4NF-AcOH, ТГФ; б: Ас20, DMAP, Et3N; в: NaN3, CAN, CH3CN, -15 °С; г: LiBr, CH3CN; д: PhSH, DIEA, CH3CN, 0 °C; e: DAST, ТГФ, -40 °C; ж: K2C03, C13CCN, CH2C12, к.т.; з: TBSC1, имидазол, ДМФ, О °С; и: I(sym-coll)2C104, PhS02NH2, СН2С12, О °С; к: EtSH, LHMDS, ДМФ, -40 °С до к.т.

Комбинированная химико-ферментативная стратегия получения галактозилгалакталя и введения в него аминной функции была предложена в работе группы Вонга [13]. Было показано, что 6-(9-ацетилированные гликали являются хорошими гликозилакцепторами для катализируемых галактозидазами реакций гликозилирования [14]. Так, галактозилирование 6-0-ацетилгалакталя 20 Р-(пара-нитрофенил)галактозидом 19 при катализе Р-галактозидазой приводит после ацетилирования к дисахариду 21 с выходом 42% (схема 5). Дисахарид 21 далее подвергали азидонитрованию, а затем восстанавливали азидогруппу с образованием полуацеталя 22. Преимуществом данного метода является высокая регио- и стереоселективность, обеспечиваемая ферментом, а также использование в качестве исходных легко доступных моносахаридных производных 19 и 20. При этом существенным недостатком использованной схемы являются низкие общие выходы целевых дисахаридов 21 и 22. нон он ПАС

НОД он

19 20

АсО в-д но он но он

ОН NHAc

22 (43%)

Схема 5. Реагенты и условия: а: Р-галактозидаза; б: Ас20, Ру; б: NaN3, CAN, CH3CN; в: NaOAc, АсОН; г: Н2, Pd/C, Ас20; д: NH3, МеОН.

Сложности галактозилирования производных галакталя при получении дисахаридных производных типа 2 (схема 1) могут быть исключены при получении произодных галактозилгалакталя путем 1,2-элиминирования из легкодоступных производных дисахарида Р-Б-Оа1-(1->3)-0-Са1. Единичный пример такого синтеза описан в работе группы Синаи [15], в которой был предложен альтернативный подход к получению дисахарида 21. Так, предшественник 25, синтезированный конденсацией по Гельфериху [16] ацетобромгалактозы 23 и спирта 24, переводили в гликозилбромид 26, который обрабатывали цинком в уксусной кислоте и получали гликаль 21 (схема 6). Последний после азидонитрования по стандартной методике [7] переводили в бромид 27. Стоит отметить, что образование 21 из легко доступных моносахаридов 23 и 24 протекает с достаточно высоким суммарным выходом (52% на 7 стадий). Однако, как и в случае схемы 5, недостатком данного варианта схемы является низкая эффективность азидонитрования дисахарида 21.

27(41%) 21(92%) 26(80%)

Схема 6. Реагенты и условия: a: Hg(CN)2, CH3CN, к.т.; б: АсОН 70%,

90 °С; в: Ас20/ Ру; г: Н2, 10% Pd/C, МеОН/ ЕЮАс; д: Ас20/ Ру; е: НВг/ АсОН, 0 °С; ж: Zn, АсОН; з: NaN3, CAN, CH3CN; и: LiBr, CH3CN.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чешев, Павел Евгеньевич

Часть 4. Выводы

1. Реализованы конвергентные схемы синтеза спейсерированных форм линейных и разветвленных олигосахаридных цепей ганг/шо-гликолипидов Рис-ОМь ОМ(, асиало-ОМ1 и ОМ2, а также гяобо-гликолипидов СЬ5 и ОЬд.

2. Проведено систематическое исследование гликозилирования арил-2-азидо-1-тио-галактозидов различными галактозилдонорами и изучена возникающая при этом проблема переноса тио-агликона.

3. В качестве эффективного р-гликозилдонора в синтезах углеводных цепей ганглио- и глобо- гликолипидов предложен дисахарид (4-трихлорацетамидофенил)-2-дезокси-3,4,6-три-0-ацетил-1-тио-2-трихлорацетамидо- р -Б-галактопиранозид.

4. На основе спейсерированного производного пентасахарида ОМ] получен поливалентный неогликоконъюгат.

Часть 6. Список Литературы

[1]Ragupathi G.; Park Т.К.; Zhang S.; Kim I J.; Graber L.; Adluri S.; Lloyd K.O.; Danishefsky S J.; Livingston P.O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 125-128.

[2] Hakomori S., Cancer Res. 1996, 56, 5309-5318.

[3]Kannagi R.; Levery S.B.; Ishingami F.; Hakomori S.-I.; Slevinsky L.H.; Knowles B.B.; Solter D. J. Biol. Chem. 1983, 258, 8934 - 8942.

[4] Leeden R. W.; Wu G. Trends in Glycosci. and Glycotechnol. 1992, 4, 174 -187.

[5]Schachter H.; Brockhausen I.; Glycoconjugates: Composition, Structure and Function. Allen H.J.; Kisailus E.C. Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New York. 1992,263-332.

[6]Macindoe W.M., Ijima H., Nakahara Y., Ogawa T. Carbohydr Res. 1995, 269, 227-257.

[7] Lemieux R.U.; Ratcliffe R. M. Can. J. Chem. 1979, 57, 1244- 1251.

[8]Kuduk S. D.; Schwarz J. В.; Chen X-T.; Glunz P. W.; Sames D.; Ragupathi G. Livingston P. O.; Danishefsky S. J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12474-12485.

[9] Danishefsky S. J.; Bilodeau M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1380-1419.

[10] Danishefsky S. J.; Gervay J.; Peterson J. M.;McDonald F.E.; Koseki K.; Griffith D. A.; Oriyama Т.; Marsden S.P. J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 1940-1953.

[11] Kwon O.; Danishefsky S. J.; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,1588 - 1599.

[12] Griffith D. A.; Danishefsky S. J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5811 -5819.

[13] Look G. C.; Ichikawa Y.; Shen G-J.; Cheng P-W.; Wong C-H. J. Org. Chem. 1993,53,4326-4330.

[14] Look G.C.; Wong C.-H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4253-4256.

[15] Bencomo V.V.; Jacquinet J.-C.; Sinay P.; Carbohydr. Res. 1982, 110, C9-C11.

[16] Helferich B.; Wedemeyer K.-F. Liebigs. Ann. Chem. 1949, 563, 139 - 142.

[17] Lupescu N.; Underdown B.J.; Krepinsky J J. Abstr. Int. Carb. Symp. XVII. Ottawa, 1994, 282.

[18] Fowler P., Bernet B., Vasella A. Helv. Chim. Acta 1996,79,269 - 287.

[19] Vasella A., Witzig C. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 197 - 1982.

[20] Crich D.; Dudkin V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 681 - 6825.

[21] Qiu D.; Gandhi S.S.; Kogatny R.R. Tetrahedron Lett. 1996, 5, 595 - 598.

[22] Xia J.; Abbas S.A.; Locke R.D.; Piskorz C.F.; Alderfer J.L.; Matta K.L. Tetrahedron lett. 2000, 41, 169 - 173.

[23] Paulsen H.; Paal M.; Schultz M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1759 - 1762.

[24] Sabesan S.; Lemieux R. Can. J. Chem. 1984, 62, 644 - 654.

[25] Ito Y.; Nunomura S.; Shibayama S.; Ogawa T. J. Org. Chem. 1992, 57, 1821 - 1831.

[26] Ogawa T., Matsui M., Carbohydr. Res. 1977, 54, c 17.

[27] Wilstermann M.; Magnusson G. Carbohydr. Res. 1995, 272, 1 - 7.

[28] Stauch T.;Greilich U.; Schmidt R. R. Liebigs Ann. 1995, 2101 - 2111.

[29] Rademann J.; Schmidt R.R. Carbohydr. Res. 1995, 269, 217 - 225.

[30] Greilich U.; Brescello R.; Jung K.-H.; Schmidt R.R. Liebegs Ann. 1996, 663 - 672.

[31] Paulsen H.; Peters S.; Bielfeldt T.; Meldal M.; Bock K. Carbohydr. Res. 1995,268,17-34.

[32] Schmidt R.R.; Stumpp M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1249 - 1256.

[33] Kumagai D.; Miyazaki M.; Nishimura S.-I. Tetrahedron Lett. 2001,42, 1953- 1956.

[34] Wang L.-X.; Sakairi N.; Kuzuhara H. J. Carbohydr. Chem. 1991, 10, 349-361.

[35] Wong T.C.; Haque W.; Abbas S.Z.; Noujaim A.A. J. Carbohydr. Chem. 1990, 9,745-753.

[36] Lubineau A.; Auge C.; Bouxom B.; Gautheron C.; J. Carbohydr. Chem. 1992, 11,59-72.

[37] Zou W.; Brisson J.-R.; Laroque S.; Gardner R.L.; Jennings H. J. Carbohydr. Res. 1999, 315, 251 - 261.

[38] Takeda Y., Horito S., XXInternational Carbohydrate Symposium, 2000, B- 199, 157.

[39] Springer G.F. Science, 1984, 224, 1198 - 1206.

[40] Yule J.E.; Wong T.C.; Gandhi S.S.; Qui D.; Riopel M.A.; Koganty R.R. Tetrahedron Lett. 1995, 48, 6839 - 6842.

[41] Sugimoto M., Numata M., Koike K., Nakahara Y., Ogawa T. Carbohydr. Res. 1986, 156, CI.

[42] Ogawa T., Sugimoto M. Carbohydr. Res. 1985, 135, C5 - C9.

[43] Nunomura S.; Ogawa T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5681 - 5684.

[44] Matsumoto T.; Maeta H.; Suzuki K.; Tsuchihashi G. Tetrahedron Lett. 1988, 29,3567-3571.

[45] Suzuki K.; Maeta H.; Matsumoto T.; Tsuchihashi G. Tetrahedron Lett. 1988, 29,3571-3574.

[46] Jung K.-H., Hoch M., Schmidt R.R. Liebigs Ann. Chem. 1989, 1099- 1106.

[47] Ratcliffe A.J., Fraser-Reid B., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990, 1, 747-750.

[48] Schmidt R.R., Behrendt M., Toepfer A. Synlett. 1990, 694 - 696.

[49] Braccini I., Derouet C., Esnault J., Herve du Penhoat C., Mallet J.-M., Michon V., Sinay P. Carbohydr. Res. 1993, 246,23-41.

[50] Hasegawa A., Kiso M. Preparative Carbohydrate Chemistry

Ed. Hanessian S., New York; Basel; Hong Kong: Marcel Dekker Inc. 1997. 357-381.

[51] Hasegawa A., Ohki H., Nagahama Т., Ishida H., Kiso M. Carbohydr. Res. 1991,212,277-281.

[52] Martin T.J., Schmidt R.R. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6123-6126.

[53] Bhattacharya S. K.; Danishefsky S. J. J. Org. Chem. 2000, 65, 144-151.

[54] Bilodeau M. Т., Danishefsky S.J. in Modern Methods in Carbohydrate Synthesis. Ed Khan S. H., O'Neil R. A., Harwood Academic Publishers, 1996. 171-193.

[55] Bernardi A.; Boschin G.; Checchia A.; Lattanzio M.; Manzoni L.; Potenza D.; Scolastico C. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1311- 1317.

[56] Kiso M., Anderson L. Carbohydr. Res. 1979, 72, C15 - C17.

[57] Nilsson U.; Magnusson G. Carbohydr. Res. 1995, 272, 9-16.

[58] Nilsson U., Ray A.K., Magnusson G., Carbohydr. Res., 1994, 252, 117-136.

[59] Norberg Т., т. Modern Methods in Carbohydrate Synthesis, Ed Khan S. H., O'Neil R. A., Harwood Academic Publishers. 1996, 82 - 106.

[60] Park Т.К.; Kim I.J.; Danishefsky S.J. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9089-9092.

[61] Hasegawa A., Nagahama Т., Kiso M. Carbohydr. Res., 1992, 235, C13.

[62] Belot, F., Jacquinet, J.-C. Carbohydr. Res., 1996, 288, 109 - 125.

[63] Marra A., Synay P. Carbohydr. Res., 1989, 187, 35 - 42.

[64] Schmidt R. R., Synthetic Oligosaccharides: Indespensable Probes for the Life Sciences, Ed Kovac P., ACS Symposium Series 560, 1994, 276 - 296.

[65] Allen J.R., Danishefsky S.J., J.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 10875- 10882.

[66] Гербст А.Г., Грачев A.A., Устюжанина H.E., Хатунцева Е.А., Цветков, Д.Е., Усов А.И., Шашков А.С., Преображенская М.Е., Ушакова Н.А., Нифантьев Н.Э. Биоорган. Химия, 2004, 30, с. 1 - 12.

[67] Чешев П. Е., Хатунцева Е. А., Гербст А. Г., Цветков Ю. Е., Шашков А. С., Нифантьев Н. Э., Биоорган. Химия, 2003, 29, 372 - 381.

[68] Methods in Carbohydrate Chemistry, Whistler R.L., Wolform M.L., Eds,

Academic Press Inc., New York - London, 1965, V, 182.

[69] Youssef R. H., Silwanis B. A., El-Sokkary R. I., Nematalla A. S., Nashed M. A. Carbohydr. Res., 1993. 240. 287 - 293.

[70] Koeman F.A.W., Meissner J.W.G., van Ritter H.R.P., Kamerling J.P., Vliegenthart J.F.G. J. Carb. Chem., 1994, 13, 1 -25.

[71] Evans M.E. Carbohydr. Res., 1972, 21, 473-479.

[72] Roth W., Pigman W. Methods Carbohydr. Chem., 1963, 2,405 - 408.

[73] Koseki K., Griffith D. A., Danishefsky S. J. J. Am. Chem. Soc., 1992. 114. 8331 -8333.

[74] Posner G.H., Haines S.R., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 5.

[75] Nicolaou К. C., Ueno H. in Preparative Carbohydrate Chemistry,

Ed Hanessian S. New York; Basel; Hong Kong: Marcel Dekker Inc. 1997, 313-338.

[76] Nilsson S., Lohn H., Norberg T. Glycoconjugate J., 1991, 8, 9 - 16.

[77] Belot F., Jaquinet J-C. Carbohydr. Res., 1996,290, 79 - 86.

[78] Cao S., Hernandes-Mateo F., Roy R. J. Carbohydr. Chem., 1998, 17, 609-631.

[79] Kim J. M., Roy R. Carbohydr. Chem., 1997, 16,1281 - 1292.

[80] Adachi Т., Yoshihisa Y., Ichizo I. Synthesis, 1977,45 - 46.

[81] Beiinka B. A., Hassner A. J. Org. Chem., 1979,44, 4712-4713.

[82] Nilsson U., Ray A. K., Magnusson G. J. Am. Chem. Soc., 1992. 114. 2256-2257.

[83] Bellamy F. D., Ou K. Tetrahedron Lett., 1984, 25, 839 - 842.

[84] Satoh Т., Mitsuo N., Nishiki M., Inoue Y., Ooi Y. Chem. Pharm. Bull., 1981,29, 1443-1445.

[85] Weygand F., Ziemann H., Bestmann H. F. Chem. Ber., 1958, 91, 2534-2537.

[86] Чешев П. E., Кононов JI. О., Цветков Ю. Е., Шашков А. С., Нифантьев Н. Э. Биоорган. Химия, 2002, 28, 462 - 473.

[87] Yudina О. N., Sherman A. A., Nifant'ev N. E. Carbohydr. Res. 2001, 332, 365-371.

[88] Boons G-J., Demchenko A., V. Chem. Rev., 2000, 100,4539 - 4565.

[89] David S. in Preparative Carbohydrate Chemistry, Ed Hanessian S. New York; Basel; Hong Kong: Marcel Dekker Inc. 1997, 75 - 76.

[90] Holy A., Soucek M. Tetrahedron Letters. 1971, 1, 185 - 188.

[91] Bovin N.V., Korchagina E.Y., Zemlyanukhina T.V., Byramova N. E., Galanina O.E., Zemljakov A.E., Ivanov A.E., Zubov V.P., Mochalova L.V. GlycoconjugateJ., 1993. 10, 142 - 151.

[92] Нифантьев H. Э., Бакиновский JI. В., Липкинд Г. М., Шашков А. С., Кочетков Н.К Биоорган. Химия, 1991, 177, 517 - 525.