Синтез сенсибилизаторов второго поколения с функциональными группами для получения конъюгатов направленного действия к злокачественным опухолям тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Лебедева, Виктория Сергеевна

• Лебедева, Виктория Сергеевна
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Лебедева, Виктория Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ПРИРОДНЫЕ ХЛОРИНЫ И ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ИХ 4 МОДИФИКАЦИИ

1.1. Хлорофилл а , бактериохлорофилл а и их производные

1.2. Химические превращения функциональных групп в природ- 10 ных хлоринах

1.2.1. Реакции по остатку пропионовой кислоты

1.2.2. Образование 6 и 7-членных циклов, конденсированных с 16 кольцом Б природных хлоринов

1.2.3. Химические превращения винильной группы кольца А

1.2.4. Модификация пиррольного кольца В

1.2.5. Модификация циклопентанонового кольца Е

1.2.6. Реакции ангидридного кольца в пурпурине 18 и бактерио- 37 пурпурине

1.2.7. Метилирование, цианирование и формилирование 20-мезо- 43 положения в природных хлоринах

2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА СЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ВТОРОГО 46 ПОКОЛЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ ХЛОРИНОВ

2.1. Обоснование выбора исследования ФС второго поколения

2.2. Силилирование кетогруппы циклопентанонового кольца Е 48 пирофеофорбида а

2.3. Модификация ангидридного цикла пурпурина

2.4. Алкилирование и ацилирование ТчГ-боковой цепи синтезиро- 62 ванных циклоимидов хлорина р

2.5. Дегидрирование кольца Б в циклоимидах хлорина р

2.6. Химические превращения винильной группы кольца А 72 в производных хлорина р

2.7. Моделирование электронных спектров поглощения циклои- 75 мидов хлорина р6 методами квантовой химии

2.8. Изучение биологической активности некоторых циклоимидов 84 хлорина Рб

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Лебедева, Виктория Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый метод синтеза 13^15'-циклоимидов хлорина р6 взаимодействием пурпурина 18 и его производных с аммиаком, аминосодержащими соединениями: полиаминами, аминоспиртами и эфирами аминокислот, с использованием на стадии циклизации уксусного ангидрида.

2. Предложен метод синтеза ранее неизвестных И^^-М-гидроксициклоимидов хлорина р6, на основе пурпурина 18 и гидроксиламина.

3. Показано, что дегидрирование циклических имидов с неэтерифицированным остатком пропионовой кислоты под действием 2,3-дихлор-5,6-дициан-бензохинона приводит к ранее неизвестным циклоимидам с 8-лактонным кольцом при пиррольном цикле Б.

4. Окислением винильной группы циклоимидов хлорина р6 и последующей конденсацией с дицианметаном получены соединения с батохромным сдвигом основной полосы поглощения на 46-54 нм.

5. Осуществлен синтез циклоимидов хлорина р6, содержащих карбоксильные, гидроксильные и аминогруппы, которые могут быть использованы при получении конъюгатов направленного действия к злокачественным опухолям.

6. Установлено, что обработка цинкового комплекса пирофеофорбида а триметил-хлорсиланом и иодидом натрия приводит к активации 132 положения циклопен-танонового кольца с образованием енола с повышенной реакционной способностью к электрофильному замещению, в результате чего получен димер с простой эфирной связью.

7. Изучено влияние заместителей в П'ДЗ'-циклоимидах хлорина р6 на максимум поглощения в красной области спектра. Установлено, что батохромный сдвиг зависит от природы заместителей в положении 3, а также у атома азота имидно-го кольца, и увеличивается в ряду И-метоксикарбонилалкил- < Ы-ацет-амидоалкил- < ]\Г-гидроксиалкил- < М-гидрокси-циклоимидов.

8. Анализ экспериментальных значений Хмакс синтезированных циклоимидов с использованием квантово-механических расчетов позволил установить корреляционную зависимость А,макс основной полосы поглощения от разницы энергий граничных орбиталей ВЗМО и НСМО.

9. Исследованные соединения способны селективно накапливаться в опухоли, обладают фотодинамической активностью и могут быть использованы для дальнейшего изучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Лебедева, Виктория Сергеевна, 1999 год

1. The chlorophylls./Eds. L. P. Vernon, G. R. Seely. New York: Acad. Press. -1996. -P. 3-118.

2. Porphyrins and metalloporphyrins. /Ed. К. M. Smith. Amsterdam-Oxford-New York: Elsevier. -1975.

3. Порфирины: структура, свойства, синтез. /Под ред. Н. С. Ениколопяна. М.: Наука, 1985. -С.175-194.

4. Р. Н. Hynninen, Chemistry of chlorophylls: modification in chlorophylls./ The chlorophylls// Ed. H. Scheer. CRC Press: Ann Arbor. -1991.-P162-198.

5. The porphyrins./ Ed. D. Dolphin, New York, Acad. Press. -1978. -V.2., Pt.B. -P. 1-85.

6. А.Ф. Миронов, Фотодинамическая терапия рака./Успехи химии порфири-нов.//Под ред. О. А. Голубчикова. Санкт-Петербург: НИИ Химии СпбГУ. -1997. -С. 357-374.

7. А.Ф. Миронов, Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака. // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер. Современные проблемы лазерной физики. -1990. -Т.З.-С. 5-62.

8. А.Ф. Миронов, Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов.// Российский химический журнал. -1998. -N5.-C. 23-36.

9. Е.А. Лукьянец, Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии.// Российский химический журнал. -1998. -№5. -С. 9-22.

10. R. Bonnett, New photosensitizers for the photodynamic therapy of tumors.// Proc. SPIE. -1994. -V.2078. -P. 74-90.

11. R. Bonnett, Photosensitizers of the porphyrin and phthalocyanine series for photodynamic therapy.// Chem. Soc. Rev. -1995. -V.24. -P. 19-33.

12. J. D. Spikes, New Trends in photobiology. Chlorins as photosensitizers in biology and medicine // J. Photochem. Photobiol., B. Biol. -1990. -V.6. -P. 259-274.

13. C. J. Gomer, Preclinical examination of first and second generation photosensitizers used in photodynamic therapy.// Photochem. Photobiol. -1993. -V. 54. -P. 1093-1107.

14. D. Kessel, K. Woodburn, Biodistribution of photosensitizing agents.//Int. J. Biochem. -1993. -V.25. -P. 1377-1383.

15. R. W. Boyle, D. Dolphin, Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers.//Photochem. Photobiol. -1996. -V.64. -P. 469-485.

16. T. J. Dougherty, Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumours. //Photochem. Photobiol. -1987. -V.45. -P. 879-889.

17. J. Moan, Porphyrin photosensitization and phototherapy. //Photochem. Photobiol. -1986. -V.43. -P. 681-690.

18. S. Mansouri, S. Fery-Forgues, B. Meunier, N. Paillous, Organization processes of a pyropheophorbide-spermidine conjugate in the presense or absense of DNA//J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. -1996. -P. 1649-1654.

19. B. Roeder, Photosensitizing properties of phorbides.//J. Photochem. Photobiol. -1990. -V.5.-P. 519-521.

20. Y. Nishiwaki, S. Nakamura, S. Sakagushi, New method of photosensitizer accumulation for photodynamic therapy in an experimental liver tumor.//Lasers Surg. Med. -1989. -V.9. -P. 254-263.

21. K. Iwai, I. Ido, R. Iwata, M. Kawamura, S. Kimura, Localizing efficiency of 48V. vanadyl-pheophorbide in tumor as a new tumor imaging agent.//Nuclear Med. Biol. -1989. -V.16. -P. 783-789.

22. M. Aprahamian, S. Evrard, P. Keller, M. Tsuji, G. Balboni, C. Damge, J. Marescaux, Distribution of pheophorbide a in normal tissues and in experimental pancreatic cancer in rats.//Anti-Cancer Drug. -1993. -V. 8. -P. 101-114.

23. В. Roeder, H. Wabnitz, Time resolved fluorescence spectroscopy of hematoporhyrin, pheopheorbide a and chlorin e6 in ethanol and aqueous solution.//Photochem. Photobiol., B. Biol. -1987. -V.l. -P.103-113.

24. G. A. Kochubeev, A.A. Frolov, E.L. Zenkevich, G. P. Gurinovich, Mechanisms for complexing of chlorine e6 with human and bovine serum albumins.//Mol. Biol. -1988. -V.2. -P.774-780.

25. E.I. Zenkevich, G.A. Kochubeev, A.M. Kulba, Spectroscopic and photochemical properties of protein-bound pigments.//Biophysics. -1981. -V.26. -P. 395-399.

26. D. Kessel, Determinants of photosensitization bymono-L-aspartyl chlorin e6. //Photochem. Photobiol. -1989. -V.49. -P.447-452.1. HQ

27. K. Iwai, S. Kimura, I. Ido, R. Iwata. Tumor uptake of V. vanadyl-chlorine e6 Na as a tumor-imaging agent in tumor-bearing mice.//Nuclear Med. Biol. -1990. -V.17. -P. 775-780.

28. J.K. Hoober, T.W. Sery, N. Yamamoto, Photodynamic sensitizers from chlorophyll: purpurin 18 and chlorin p6.//Protochem. Phobiol. -1988. -V.48. -P. 579-582.

29. A.F. Mironov, A.N. Kozyrev, A.S. Brandis, Sensitizers of second generation for photodynamic therapy of cancer based on chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives // Proc. SPIE. -1992. -V.l922. -P. 204-208.

30. А.Н. Козырев, А.Ф. Миронов, А.С. Брандис, В.Б. Некрасова, Т.В. Никитина, В.Т. Курныгина, А.И. Фрагина, Способ получения пурпурина 18.//Патент РФ №2054944. -1996.

31. B.W. Henderson, А.В. Sumlin, B.L. Owezarezak, T.J. Dougherty, Bacteriochlorophyll a as photosensitiser for photodynamic treatment mouse tumours. //J. Photochem. Photobiol., B. Biol. -1991. -V.10. -P.303-331.

32. G. Oster, S. B. Broyde, J. S. Bellin, Spectral propertis of chlorophyllin a. //J. Am. Chem.Soc. -1964. -V.5. -P. 1309-1313.

33. J. J. Schuitmaker, R.I.J. Feitsma, J.G. Journee-Dekorver, T.M.A.R. Dubbelman, E.K.J. Pauwels, Tissue distribution of bacteriochlorin a labelled with 99raTc pertechnititate in hamster Greene melanoma //J. Radiat. Biol. -1993. -V. 64. -P. 451-458.

34. H.L.L.M. van Leengoed, J.J. Schuitmaker, N. Vander Veen, T.M.A.R. Dubbelman, W.M. Star, Fluorescence and photodynamic effects of bacteriochlorin a observed in vivo in "sandwich" observation chambers.// Br. J. Cancer. -1993. -V. 67. -P. 898-903.

35. A. Tomoyuki, S. Yoko, G. Rieko, I. Kazuhiro, K. Koichi, T. Takeshi, N. Susum, I. Sakata, New water soluble pheophorbide a derivatives as possible agents for photodynamic therapy of canser.//Tetrahedron Lett. -1991. -V. 32. -P. 5107-5110.

36. G.P. Gurinovich, Т.Е. Zorina, S.B. Melnova, Z.F. Gurinovich, L.A. Grubina, M.V. Sarzhevskaya, S.N. Cherenkevich, Photodynamic activity of chlorin e6 ethylenediamine in vitro and in vivo.// J. Photochem. Photobiol., B. Biol. -1992. -V.13. P. 51-57.

37. S. Kimel, B.J. Tromberg, W.G. Roberts, M.W. Berns, Singlet oxygen generation of porphyrins, chlorins and phthalocyanines.//Photochem. Photobiol. -1989. -V. 50. -P. 175-183.

38. W.G. Roberts, F.Y. Shian, J.S. Nelson, K.M. Smith, M.W. Berns, In vitro characterization of monoaspartyl chlorin e6 and diaspartyl chlorin e6 for photodynamic therapy .//J. Natl. Cancer Inst. -1988. -V. 80. -P. 330-336.

39. W.G. Roberts, M.W. Berns, In vitro photosensitization I. Cellullar uptake and subcellubar localization of mono-L-aspartyl chlorin e6-chloro-aluminum sulfonated phthalocyanine and Photofrin II.//Lasers Surg. Med. -1989. -V. 9. -P. 90-101.

40. K. Aizawa, T. Okunaka, H. Kawabe, Y. Yasunaka, S. O'Hata, N. Ohtomo, K. Nishimiya, C. Konaka, H. Kato, Y. Hayata, T. Saito, Localization of mono-L-aspartyl chlorin e6 (Npe6) in mouse tissue.//Photochem. Photobiol. -1987. -V. 46. -P. 789-793.

41. C. Gomer, A. Ferrario, Tissue distribution and photosensitizing properties of mono-L-aspartylchlorin e6 in a mouse tumor model.//Cancer Res. -1990. -V. 50. -P. 39853990.

42. R.K. Pandey, T.J. Dougherty, K.M. Smith, F.Y. Shian, Purpurin-18 anhydrides and imides as photosensitizes.// Pat. WO 95/32206. -1995.

43. A.S. Fabiano, D. Allouche, Y.H. Sahejouand, N. Paillous, Synthesis of a new cationic pyropheophorbide derivative and studies of its aggregation process in aqueous solution.//Photochem. Photobiol. -1997. -V. 66. -P. 336-345.

44. R.K. Pandey, F.Y. Shian, N.M. Smith, T.J. Dougherty, K.M. Smith, Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins.// Tetrahedron. -1992. -V.48. -P.7591-7600.

45. P. Karuso, P.R. Berquist, J.S. Buckleton, R.C. Cambie, G.R. Clark, C.E.F. Richard, 132,173-Cyclopheophorbide enol, the first porphyrin isolated from a sponge.// Tetrahedron Lett. -1986. -V.27 -P. 2177-2178.

46. L. Ma, D. Dolphin, Stereoselective synthesis of new chlorophyll a related antioxidants isolated from marine organisms.//.!. Org. Chem. -1996. -V. 61. -P. 2501-2510.

47. A.F. Mironov, O.A. Efremova, A.V. Efremov, R. Bonnett, Novel chlorins with a 8-lactone ring, fused at ring D.//Tetrahedron Lett. -1997. -V. 38. -P. 6775-6778.

48. A.F. Mironov, O.A. Efremova, A.V. Efremov, R. Bonnett, G. Martinez, Chlorins with an exocyclic 8-lactone ring and their derivatives.//!. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1998 -P.3601-3608.

49. P.K. Pandey, D.A. Bellnier, , K.M. Smith, T.J. Dougherty, Chlorin and porphyrin derivatives as potential photosensitizers in photodynamic therapy .//Photochem. Photobiol. -1991. -V. 53. -P. 65-72.

50. P.K. Pandey, T.J. Dougherty, Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy.//Pat. US 5459159.-1995.

51. A.V. Reshetnickov, T.A. Babyshkina, V.Z. Ponomarev, Synthesis of new photosensitizers with peripheral 3-hydroxybutyl substituents.// VIII International conference on spectroscopy and chemistry of porphyrins and their analogs. -Minsk. -1998. -P. 146.

52. S.E. Brantley, B. Gerlach, M.M. Olmstead, K.M. Smith, Vinyl group protection in porphyrins and chlorins: organoselenium derivatives.//Tetrahedron Lett. -1997. -V. 38. -P.937-940.

53. X. Jiang, R.K. Pandey, K.M. Smith, Synthesis of nucleoside adducts of porphyrins and chlorophyll derivatives.//Tetrahedron Lett. -1995. -V. 36. -P. 365-368.

54. R.K. Pandey, F.Y. Shiau, N.W. Smith, T.J. Dougherty, K.M. Smith, Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins.//Tetrahedron. -1992. -V. 48. -P.7591-7600.

55. S.B. Kahl, J.J. Schaech, M.-S. Koo, Improved methods for the synthesis of porphyrin alcohols and aldehydes from protoporphyrin IX dimethyl aster and their further modification.// J. Org. Chem. -1997. -V.62. -P.1875-1880.

56. A.F. Mironov, Synthesis and properties of new chlorin and bacteriochlorin photosensitizers.//Proc. SPIE. -1996. -V. 2625. -P. 23-32.

57. K.M. Smith, S.-J. Lee, F.-Y. Shiau, R.K. Pandey, N. Jagerovic, Syntheses of chlorin and bacteriochlorin-type photosensitizers for photodynamic therapy.//Photodyn. Ther. Biomed. Lasers. -1992. -P. 769-773.

58. H. Tamiaki, M. Kouraba, Synthesis of chlorophyll a homologs by Witting and Knoevenagel reactions with methyl pyropheophorbide ¿/.//Tetrahedron Lett. -1997. -V. 53. -P. 10677-10688.

59. A.N. Kozyrev, R.K. Pandey, C.J. Medforth, G. Zheng, T.J. Dougherty, K.M. Smith, Syntheses and unusual spectroscopic properties of novel ketobacteriopurpurins. //Tetrahedron Lett. -1996. -V. 37. -P. 747-750.

60. A.N. Kozyrev, T.J. Dougherty, R.K. Pandey, Effect of substituents in 0s04 reactions of metallochlorins regioselective synthesis of isobacteriochlorins and bacteriochlorins.//Tetrahedron Lett. -1996, -V. 37. -P. 3781-3784.

61. G. Zheng, A.N. Kozyrev, T.J. Dougherty, K.M. Smith, R.K. Pandey, Synthesis of novel benzobacteriopurpurins by Diels-Alder cycloaddition.// Chem. Lett-1996. -N12.-P. 1119-1120.

62. G.W. Kenner, S.W. Mc Combie, K.M. Smith, Pyrroles and related compounds. Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives.// J. Chemm. Soc., Perkin Trans 1. -1973. -P.2517-2523.

63. L.Ma, D. Dolphin, Nucleophilic reaction of 1,8-diazabicyclo 5.4.0.undes-7-ene and l,5-diazabicyclo-[4.3.0]non-5-ene with methyl pheophorbide a. Unexpected products. //Tetrahedron. -1996. -V. 52. -P. 849-860.

64. A.N. Kozyrev, T.J. Dougherty, R.K. Pandey, LiOH promoted allomerization of pyropheophorbide a. A convenient synthesis of 13 -oxopyropheophorbide a and its unusual enolization.//Chem. Comm. -1998. -N4. -P. 481-482.

65. A.F. Mironov, O.A. Efremova, A.V. Efremov, R. Bonnet, Novel chlorins with a 5-lactone ring.//Mendeleev Commun. -1997. -P. 224-245.

66. S-J. Lee, N. Jagerovic, K.M. Smith, Use of the chlorophyll derivative, purpurin 18, for syntheses of sensitizers for use in photodynamic therapy.//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1993. -P. 2369-2377.

67. D. Kessel, K. Woodburn, C.J. Gomer, N. Jagerovic, K.M. Smith, Photosensitization with derivatives of chlorin p6.//Photochem. Photobiol., B. Biol. -1995. -V. 28. -P. ISIS.

68. A.N. Kozyrev, G. Zheng, C. Zhu, T.J. Dougherty, K.M. Smith, R.K. Pandey, Syntheses of stable bacteriochlorophyll a derivatives as potential photosensitizers for photodynamic therapy .//Tetrahedron Lett. -1996. -V. 37. -P.6431-6434.

69. P.K. Pandey, T.J. Dougherty, K.M. Smith, F.-Y. Shian, Long wavelength absorbing photosensitizers related to purpurin 18, bacteriopurpurin 18 and related compounds with imide linkages.// Pat. US 551847. -1997.

70. P.K. Pandey, A.N. Kozyrev, T.J. Dougherty, Synthesis of carbodiimide analogs of chlorins and bacteriochlorins and treatment of cancer.//Pat. US 5591847 -1997.

71. A.N. Kozyrev, G. Zheng, E. Lazarou, T.J. Dougherty, K.M. Smith, R.K. Pandey, Syntheses of emeraldin and purpurin 18 analogs as target-specific photosensitizers for photodynamic therapy.//Tetrahedron Lett. -1997. -V. 38. -P.3335-3338.

72. K.M. Smith, D.A. Goff, D.J. Simpson, Meso-substitution of chlorophyll derivatives: direct route for transformation of bacteriopheophorbides a into bacteriopheophorbides dJ/L Am. Chem.Soc. -1985. -V. 107. -P. 4946-4953.

73. M.G.H. Vicente, I.N. Rezzano, K.M. Smith, Efficient new syntheses of benzochlorins, benzoizobacteriochlorins and benzobacteriochlorins.//Tetrahedron Lett.-1990.-V. 31.-P. 1365-1371.

74. R. Bonnett, A.N. Nizhnik, M. Berenbaum, Second generation tumor photosensitizers: the synthesis of octaalkyl chlorins and bacteriochlorins.// J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1989, -N8. -P. 1822-1825.

75. P. Cezeau, F. Duboudin, F. Moulines, O. Babot, J. Dunogues. A new practical synthesis of silyl enol ethers. Part I. From simple aldehydes and ketones.//Tetrahedron. -1987. -V. 43. -P. 2075-2088.

76. P.H. Hynninen, M.r. Wasielewsky, J.J. Katz, Chlorophylls. VI. Epimerization and enolization of chlorophyll a and magnesium free derivatives.// Acta Chem. Scand. B. -1979. -V.33. -P.637-648.

77. A.F. Mironov, V.S. Lebedeva, E.G. Levinson, V.V. Chupin, R. Bonnett, Oxidative silylation of zinc pyropheophorbide a methyl ester.//Tetrahedron Lett. -1996. -V. 37. -P. 6395-6398.

78. A.F. Mironov, A.N. Nizhnik, A.Y. Nockel, Haematoporphyrin derivatives: an oli-gomeric composition study.// Photochem. Photobiol., B. Biol. -1990. -V.6. -P.337-341.

79. А.Ф. Миронов, B.C. Лебедева, O.A. Ефремова, Разработка новых сенсибилизаторов для ФДТ рака на основе зеленых пигментов.//Тезисы докладов II Всероссийского симпозиума по фотодинамической терапии злокачественных образований. -Москва. -1997. -С. 122-124.

80. A.F. Mironov, V.S. Lebedeva, O.A. Efremova, Novel PDT sensitizers on the base of purpurin 18.//Problems and trends of photobiochemistry //International symposium dedicated to the memory of academician A.A. Krasnovsky. -Moscow. -1997. -P. 47.

81. A.F. Mironov, V.S. Lebedeva, Cyclic N-hydroxyimides in a series of chlorins and porphyrins //Tetrahedron Lett. -1998. -V. 39. -P. 905-908.

82. А.Ф. Миронов, B.C. Лебедева, Синтез циклических имидов хлорина р6 перспективных сенсибилизаторов для фотодинамической терапии рака.//Тезисы докладов V Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва.-1998.-С. 141.

83. A.F. Mironov, V.S. Lebedeva, R.I. Yakubovskaya, N.I. Kazachkina, G.I. Fomina, Chlorins with six-membered imide ring as prospective sensitizers for cancer PDT.// Proc. SPIE. -1999.-V. 3563. -P.59-67.

84. J. Stewart, Optimization of parameters for semiempirical methods. I. Methods.// Comput. Chem. -1989. -V. 10. -P. 209-220.

85. J. Stewart, Optimization of parameters for semiempirical methods. II. Application.//!. Comput. Chem. -1989. -V. 10. -P. 221-264.

86. A.A. Shatter, S.G. Wierschke, Comparison of computational methods applied to oxazole, tiazole and other heterocyclic compounds//. Comput. Chem. -1993. -V. 14. -P. 75-88.