Синтез различных многофункциональных амидов как потенциально интересных предшественников пептидомиметиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.00, кандидат наук Осипова, Анна

• Осипова, Анна
• кандидат наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат наук Осипова, Анна

Содержание

А Введение

1. Многокомпонентная конденсация Уги как удобная реакция для синтеза биологически активных соединений

2. Биологическая роль кетоамидов в живых организмах 2 В Основная часть

1. Многокомпонентные реакции Уги для синтеза потенциально биологически активных пептидов

1.1. Обсуждение

1.2. Синтез новых циклопропилизонитрилов

1.3. Четырехкомпонентные реакции Уги с циклопропилизонитрилами

1.4. Четырехкомпонентные реакции Уги с оксирансодержащими кислотами

1.5. Попытка применить реакцию Уги для синтеза р-вращающего пептидомиметика

2. Синтез а-кетоамидов и их внедрение в синтез дипептидов как потенциальных пептид омиметиков

2.1. Обсуждение

2.2. Синтез ^-защищенных Р-амино-а-кетоамидов, содержащих лейциновый остаток

2.3. Синтез дипептидов, содержащих а-кетогруппы

2.4. Попытка синтеза ^-защищенных Р-амино-а-кетоамидов с изолейциновым остатком

3. Синтез 3-кетоамидов и их структурных аналогов как потенциальных пептидомиметиков

3.1. Обсуждение

3.2. Синтез 5-хлор-З-кетоамида 93

3.3. Синтез 5-карбокси-З-кетоамида 94

3.4. Синтез р-эпоксиэтиламида 95

3.5. Синтез 4,5-ненасыщенного амида 96

3.6. Попытка синтеза 5-карбокси-З-кетоамида 97

С Экспериментальная часть

1. Введение

2. Список сокращений

3. Описания синтезов и спектральные данные соединений

3.1. Синтез соединений из главы 1

3.2. Синтез соединений из главы 2

3.3. Синтез соединений из главы 3

Б Реферат

Е Список использованных источников

Ж Спектральные данные

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез различных многофункциональных амидов как потенциально интересных предшественников пептидомиметиков»

А Введение

1. Многокомпонентная конденсация Уги как удобная реакция для синтеза биологически активных соединений

Многокомпонентная реакция Уги стала известна только лишь в 1959 году.^ С этого момента многокомпонентные реакции привлекают все больше и больше внимания из-за своей применимости в комбинаторной химии, так же как и в синтезе природных соединений и их аналогов. Четырехкомпонентная конденсация Уги широко используется, так как она дает различные продукты дипептидного типа по очень простой экспериментальной методике в мягких условиях.1-21 Многие из этих веществ могут быть рассмотрены как потенциально биологически активные вещества, а именно, пептидомиметики.

Классическая версия многокомпонентной реакции Уги это 4СС (четыре центра, четыре компонента). Её механизм хорошо известен^ и может быть представлен в простой форме как показано на Схеме 1.

О

У

^-ин.

ж

N

и

А

ЧГ

Ьк Ж

N

Л —8 Л

В

N . й Я2--К3 -

о

Р5 N К2-

О Р4

н

Н р2 ^з

О

с о

Схема 1. Механизм многокомпонентной реакции Уги (4СС).

В первый момент, альдегид (или кетон) 1 и амин 2 претерпевают конденсацию, образуя имин А, который протонируется кислотой 3, давая катион В. Затем изонитрил 4 атакует катион В, давая катион С. Последний объединяется с анионом исходной кислоты 3 и образует интермедиат Б. Внутримолекулярное перемещение ацила от иминоацила к вторичной аминогруппе приводит к финальному Уги продукту 5.

Так как многие природные вещества и их синтетические биологически активные аналоги содержат системы малых циклов, такие как циклопропан и эпоксидный остаток, было решено получить несколько дипептидов содержащих трехчленные циклы. Вследствие того,

1

что природные изонитрилы показывают высокую антибиотическую, фунгицидную или противораковую активность,их синтез был особенно интересен. Таким образом, донорами циклопропанового остатка в реакции Уги были выбраны циклопропанизонитрилы, а удобными донорами эпоксидного остатка - эпоксикислоты.

Бициклический кетопипиразин 6, представленный на рисунке 1, является потенциально биологически активным ß-закрученным пептидомиметиком,[3] вследствие чего его синтез представляет большой интерес. Поэтому было решено попробовать получить его с использованием многокомпонентных реакций.

Orr ORR

Рисунок 1. Скелет бициклического кетопипиразина 6.

2. Биологическая роль кетоамидов в живых организмах

Активированные кето-основные ингибиторы находят применение для всех классов протеаз.[4] Эта разносторонность возникает из-за того факта, что в водной среде они гидратированы и, следовательно, могут служить аналогами переходных состояний, и могут реагировать с нуклеофильными остатками (гидроксил серина или тиол цистеина), образуя обратимый интермедиат хемиацетального типа (Схема 2). Это превращение является аналогом образования тетрагонального интермедиата в процессе гидролиза пептидной связи. Таким образом, подобные соединения могут быть названы аналогами ингибиторов переходного состояния.

EnzNu ОН FT^EW

.EnzNuH

R

О

Л

н,о

EW

НО ОН R"^EW

Хемиацеталь, связанный с энзимом

Активированный кетон EW - сильная электрон-акцепторная группа

Гидротированный тетраэдральный интермедиат

Схема 2. Реакции активированных кетонов в природе.

Ренин - это аспартил протеаза, которая отщепляет от ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, который сам по себе не активен, но под действием ангиотензин

превращающего энзима (АСЕ = angiotensin converting enzyme) гидролизуется до октопептида ангиотензина II (Схема 3). Последний является сильным сосудосужающим средством и стимулирует секрецию альдостерона. Каптоприл, первый орально активный АСЕ ингибитор, демонстрирует, что прерывание системы ренин-ангиотензин является терапевтическим преимуществом при гипертонии и застойной сердечной недостаточности.Ожидается, что ингибиторы ренина дадут тот же результат и, следовательно, смогут стать новой альтернативой АСЕ ингибиторам. Все это привело к тому, что в течение последних 10 лет

Г/-Л

несколько лабораторий занимаются интенсивными разработками в этой области.

Активированный кетон

Каптоприл

Ренин

V

Ангиотензиноген

Ангиотензин превращающий энзим (АСЕ)

V

Ангиотензин I

Ангиотензин II

Сужение сосудов

Секреция альдостерона

Схема 3. Система ренин-ангиотензин.

Кальпины являются Са-зависящими цистеин протеазами, которые широко распространены в клетках млекопитающих с тромбоцитами, которые в свою очередь являются особенно важными источниками энзимиов. Существует два различных класса кальпинов: первый класс для оптимальной энзимной активности требует микромолярных концентраций кальция и называется кальпин I или ц-кальпин. Второй класс требует милимолярных концентраций и называется кальпин II или ш-кальпин.[7] Кальпины играют большую биологическую роль в организме. Они ответственны за развитие долгосрочной памяти, разрушение протонейрофибрилла на аксоновых концах, превращение мышечных протеинов, разрушение мембранных белков, цитоскелетную модификацию и очистку поверхности белков во время

ГО!

тромбоцитной активации, метаболизм нейропептидов и регуляцию мейоза. Так как кальпины вовлечены в важные физиологические процессы, ингибиторы кальпинов могут быть полезны для лечения различных заболеваний, особенно тех, которые связаны с

г91

нейродегенерацией, например, припадки.1

В настоящее время было обнаружено широкое разнообразие структур ингибитора, таких как пептидоподобные кетоны, особенно а-кетокислоты, а-кетоэфиры, а-кетоамиды, 1,2-дикетоны и фторалкильные производные. Наибольший интерес, с точки зрения потенциальной биологической активности, представляют активированные амиды, так как они эмитируют природные пептиды. Таким образом, было решено синтезировать вариации а-кетоамидов, которые уже известны как ингибиторы ренина и кальпина, и 3-кетоамидов, биологическая активность которых неизвестна, но может оказаться интересной.

В соответствие с выше сказанным, эта работа преследует следующие цели:

- Синтез циклопропилизонитрилов и их приложение к синтезу новых циклопропан содержащих дипептидов, используя конденсацию Уги

- Синтез эпоксид содержащих дипептидов, используя многокомпонентную реакцию Уги

- Приложение многокомпонентной реакции Уги к синтезу бициклических дикетопипи-разинов

- Синтез нескольких замещенных а-кетоамидов

- Синтез нескольких замещенных 3-кетоамидов

В Основная часть

1. Многокомпонентные реакции Уги для синтеза потенциально биологически активных пептидов

1.1. Обсуждение

Многокомпонентные реакции привлекают все больше и больше внимания, так как они

удобны в применении для комбинаторного построения маленьких молекулярных библиотек,

а так же для синтеза природных веществ и их аналогов. Особенно широко используется

четырехкомпонентная конденсация Уги, так как она производит различные продукты

[21

дипептидного вида в мягких условиях и по очень простои экспериментальной методике. Многие из этих дипептидов имеют структуру, аналогичную лекарствам, и могут, таким образом, проявлять множество интересных биологических активностей. Многие природные изонитрилы обладают сильным антибиотическим, противогрибковым или противораковым свойством.[2] Соединения, содержащие циклопропильный остаток, тоже часто проявляют различные виды биологических активностей. Так как в настоящее время циклопропиламины легкодоступны,1-10'11'12^ то некоторые из них были превращены в новые циклопропилизонитрилы и использованы в многокомпонентных реакциях Уги.

1.2. Синтез новых циклопропилизонитрилов

Циклопропилизонитрилы 10а-с были синтезированы из соответствующих циклопропиламинов 8а-с через А^-формил производные 9а-с в соответствии с установленным протоколом (Схема 1.1 и Таблица 1.1).и

Схема 1.1. Синтез некоторых замещенных циклопропилизонитрилов. Детали см. в Таблице

7

8

9

10

1.1.

Первичные циклопропиламины могут быть получены восстановительным циклоропанированием Ы, А^-дибензилкароксиамидов алкилмагний бромидом в присутствии тетраизопропоксититана с последующим дебензилированием,^' или

напрямую из соответствующего нитрила.1^ Таким образом,

коммерчески доступные нитрилы 7а-с обработали этил-, бутил- и фенилэтилмагний бромидом, соответственно, в присутствии Т1(0/Рг)4 в соответствии с известной методикой^ и получили замещенные циклопропиламины 8а-с с

выходами 47, 57 и 30%, соответственно (см. Таблицу 1.1)

Аналогично методу, предложенному Шанселлор и др.[13], замещенные циклопропиламины 8а-с кипятили в триэтилортоформиате для получения тУ-формил производных 9а-с (выходы: 97, 64 и 61%, соответственно), которые затем были дегидратированы воздействием раствора фосгена в толуоле до изинитрилов 10а-с (71, 88 и 68%, Таблица 1.1).

Таблица 1.1. Синтез некоторых замещенных циклопропилизонитрилов 10 из нитрилов 7 (см. Схему 1.1).

Выходы (%)

Я1 я2 8 9 10

а С1- О н 47 97 71

Ь С1- О т 57 64 88

с ВпОСН2 РЬ 30 61 68

Бициклический изонитрил 13 был синтезирован аналогичным путем из моно-А^-Вос-защищенного бициклического диамина 11, который был получен из соответствующего дибензил производного по известной методике^141 Формилирование диамина 11 этилформиатом протекает количественно и дегидратация фосгеном тУ-формильного производного 12 дает изонитрил 13 с выходом 65% (Схема 1.2).

HC02Et,

Вое—N Т>—NH2 reflux' 1 ^ Вое—N NHCHO

98% V^

11 12

COCI2, Et3N,

toluene, 0-40 °С, 12,h Boc_/]>_Nc 65%

13

HC(OEt)3, POCI3, /Pr2NH,

rpfluv 1 h 0 °C, СНоСЬ, 1 h

Et02C^NH2-HCI reTIUX' 1 П» Et02C NHCHO ' 2 2' »

86% 65%

14 15

Br ^^

DMS0/Et20, rv

c.r. NaH, reflux, 1 h X^

Et02C NC -^ EtO,C NC

70%

16 17

Схема 1.2. Синтез трет-бутш 6-изоциано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (13) и этила 1-изоцианоциклопропанилкарбоксилата (17).

Циклопропановое кольцо в этил 1-изоцианоциклопропаилкарбоксилате (17) было получено двойным алкилированием изоцианата 16[15'1б] (Схема 1.2).

Все попытки получить 1-винилизонитрил 20 из соответствующего амина 18 оказались безуспешными, возможно из-за того, что изонитрил 20 со своей активированной винильной группой способен легко полимеризоваться (Схема 1.3).

НСОгЕЬ ЫЕ^

18

МНгНС! ГбАих, 2 01 88%

»-ОС

СОС12. N£13

1ЧНСНО toluene, О °С

N0

С1

'см

" "-МдВг

п(1РгО)4| ВР3ОЕ^2

С^г, 25 °С 34%

19

РИ

ын2

20

НС02Е1

/ \ нии21=1 и \ //~а геАих, 4 И //

\НС02Н, Ас20 87%

21

22

РЬ

ьс

\ //

С1

(мнсно

23

СОЩЧЕ к>1иепе, О °С '

Схема 1.3. Попытки синтезировать циклопропилизонитрилы 20 и 24.

Синтез изонитрила 24 затруднен по стерическим причинам. Очевидно, что две фенилные группы в циклопропановом кольце уменьшают активность реакционного центра. Эту проблему удалось обойти на стадии формилирования, используя смешенный ангидрид, как было предложено Лигеоз и др.[17] Но дегидратация /У-формильного производного 23 оказалась невозможной, был выделен только исходный формамид 23 (Схема 1.3).

1.3. Четырехкомпонентные реакции Уги с циклопропилизонитрилами

Реакционная способность новых циклопропилизонитрилов была протестирована в классической версии реакции Уги - 4СС. Таким образом, изонитрил 4, альдегид или кетон 1, первичный амин 2 и карбоновая кислота 3 реагируют в метаноле при комнатной

с [2]

температуре, давая дипептид 5.

О

п ^ п Ме0Н II I

? + х + > + X — ■^Ас V*

N0 мн2 нс/Ч5 Н рДз О

4 12 3 5

Схема 1.4. Применение новых циклопропилизонитрилов в реакции Уги 4СС. Детали см. в Таблице 1.2.

Из циклопропилизонитрилов 10а-с, 13,17, различных кетонов, аминов и карбоновых кислот было синтезировано 12 новых дипептидов, содержащих циклопропильную группу. Результаты представлены в Таблице 1.2.

Таблица 1.2. Новые дипептиды 5, содержащие циклопропильную группу, полученные по реакции Уги 4СС с использованием циклопропилизонитрилов 10а-с, 13,17 (см. Схему 1.4).

5 Я1

Я2 Я3 Я4

Я

Выходы

g И

Л к

ЕЬ

^Га ЕН- н

ь гх; \\ //

С1

СН- Н

-(СН2)5-а вос-1^[>-|- [М-

ОВп

е Вое—N

Вос-Ы

Вое-N

ИГ'

^ ро2Ег

и, и.

н

о+ >+■ н

Он- 1Ж н

-(СН2)5-

ОЬ н СИ- н -(сн2)5-

-(СН2)5-

СН- н

Вп

Вп

С1 Вп

РЬ

н н

Вп

[М-

Ме

Ме

[>ь

МеО

Н

-0+- 1М-

I

69

55

ГУ-4

\=/ СН2ШВос 86

81

76

52

68

81

86

Н

Н

ВосНИ

РЬ

75

РЬ

66

38

Геометрии и конформации дипептидов 5Ь,с1,Ь и 1 в твердом состоянии были установлены с помощью рентгеноструктурного анализа.^181 Конформации дипептидных фрагментов во всех четырех изученных соединениях близки друг к другу. Ориентация заместителей Я2, Я4 и И5

а

так же похожа. Однако, ориентация циклопропильного остатка Я1 в соединении 15Ь другая в сравнении с молекулами 5(1,И,1 - соответствующие торсионные ф-углы -78.5, -70.1 и -84.1°, соответственно.

Структура 5Ь так же отличается от других порядком молекул в кристалле. Тогда как молекулы 5Ь в кристалле связаны в цепочку М-Н...О=С водородными связями (карбонильная группа расположенная рядом с N11), молекулы 5с1,1м образуют центросимметричные димеры парами водородных связей М-Н...О=С (карбонил из другой пептидной группы).

5Ь

5Ь

5а

Рисунок 1.1. Структуры дипептидов 5Ь,<1,ЬД в кристаллах

51

[18]

Таким образом, был разработан простой и удобный подход, основанный на использовании 4СС реакции Уги, к новым дипептидам, содержащим как минимум один циклопропильный остаток.

1.4. Четырехкомпонентные реакции Уги с оксирансодержащими кислотами

Очень часто введение оксиранового кольца в молекулу приводит к увеличению биологической активности вещества. Варьированием реагентов в многокомпонентной конденсации Уги легко получить много различных дипептидов, содержащих оксирановую группу. Особенно было интересно варьировать заместители Я1, И2 и Я3 в дипептиде 5, если И4 является остатком исходной кислоты, содержащей оксирановый остаток (Рисунок 1.2)

О Р3

Я2 О 5

Рисунок 1.2. Дипептид - продукт 4СС реакции Уги.

Исходные кислоты, оксиран-2-карбоновая кислота[19] (26) и оксирануксусная кислота[20] (28), были успешно синтезированы в соответствии с литературными методиками из оксиранметанола 25 каталитическим окислением спирта и из винилуксусной кислоты 27 окислением двойной связи тСРВА (меяю-хлорпербензойной кислотой), соответственно.

РиС13(Н20), ЫаЮ4

?>\/ОН 12 Ь > ?>\/0Н

^ 86% ][

О

25 26

О /лСРВА, О

И СН2С12, 12 И, гЛ. <Х П

27 28

Схема 1.5. Синтезы оксиран-2-карбоновой кислоты[19] (26) и оксирануксусной кислоты[20] (28).

Полученные кислоты 26 и 28 были подвергнуты многокомпонентным конденсациям Уги с различными аминами, альдегидами и изонитрилами. Различные дипептиды 29, содержащие оксирановые остатки, были получены с выходами от 42% до 78% (см. Схему 1.6 и Таблицу 1.3)

о к3

Лс * + Лн2 + нсА^ —- |ц т*<1

н к2 о

4 12 п = 0 26 29

1 28

Схема 1.6. Синтез новых оксирансодержащих дипептидов 29 с помощью 4СС реакции Уги. Детали см. в Таблице 1.3.

Таблица 1.3. Новые оксирансодержащие дипептиды 29, полученные по 4СС реакции Уги (см. Схему 1.6).

29 Я1 Л2 п Выход (%)

а Ме02ССН2 /Ви Вп 0 78

Ь Ме02ССН2 ®и РЬ 0 64

с Ме02ССН2 ®и Ме02ССН2 0 42

(1 Вп /Ви РЬ 0 75

е Вп Фи Вп 0 73

f Вп Ши Ме02ССН2 0 62

& Вп РЬ РЬ 0 74

Ь Вп РЬ Вп 0 74

1 Ме02ССН2 РЬ РЬ 0 61

] РЬ ®и РЬ 1 46

1.5. Попытка применить реакцию Уги для синтеза Р-вращающего пептидомиметика

Многокомпонентные реакции Уги часто используются в синтезе биологически активных соединений. Замещенные бициклические кетопипиразины известны как р-вращающие пептидомиметики.[21] Так было решено испробовать конденсацию Уги для синтеза бициклического кетопипиразина 30, который может проявлять биологическую активность.

О

N С02Ме О

О

30

Рисунок 1.3. Потенциально биологически активный р-вращающий пептидомиметик 30.

Ретросинтетически бициклический пептид 30 может быть представлен как замещенный пипиразин 31, который теоретически легко получается многокомпонентной конденсацией изонитрила 32, бромуксусной кислоты и циклического имина 33, который в свою очередь является продуктом конденсации соответствующего аминоальдегида 34 (Схема 1.7).

О

V

30

о

N С02Ме

N

Н

ВГ^^ 0 31

М' хС02Ме О

32 м 1 о

^ .ОН зз Н2Ы

Вг ^ 2

С02Ме

Схема 1.7. Ретросинтез бициклического пептида 30.

Изонитрил 32 был получен аналогично циклопропилизонитрилам как описано выше, из соответствующего аминоэтанола 35, гидроксильная группа которого была защищена бензильным остатком по известной методике.[22] Последующее формильное производное, полученное кипячением в триэтилортоформиате, было дегидратировано воздействием раствора фосгена в толуоле, и дало нужный изонитрил 32 с хорошим выходом (62%, две стадии) (Схема 1.8).

но"

1) HC(OEt)3, reflux, 12 h, 92%

Na, reflux, 2 h, than 2) COCI2, Et3N, toluene,

BnCI. reflux. 0.5 ^ CnQ^^NH2-HCI r.t„ 12 h, 67%

39%

35 36

BnO'

Схема 1.8. Синтез изонитрила 32.

Синтез имина 33 был основан на синтезе соответствующего аминоальдегида и его циклизации как ключевой стадии. Так, исходный 2,2-диметоксиэтиламин 37 был обработан метиловым эфиром бромуксусной кислоты и дал смесь моно- и диалкилированных аминов, из которой нужный моно продукт был отделен перегонкой (Схема 1.9). Последний провзаимодействовал с vV-Cbz-глицином, давая амид 38. Снятие защиты с аминогруппы амида 38 привело к свободному амину 39, который после освобождения альдегидной группы зациклизовался в нужный имин 33. Катализируемый палладием гидрогенолиз протекал легко, однако, продуктом оказался только пипиразин 40 (выход 91%). Очевидно, наличие эфирной группы в молекуле вызывает нуклеофильную атаку свободного амина на карбонильный остаток, давая стабильный пипиразин 40.

ОМе

МеО'

NH,

1) ВгСН2С02Ме, К2С03, acetone, reflux, 12 h, 32% cbzHN'

2) CbzHN-Gly-COOH, EDC, HOBt, CH2CI2, r.t. 12 h, 34% ^N^/C02Me H2, Pd/C, EtOAc

MeO OMe

37

38

H2N

X02Me

MeO OMe 39

+HT //. H2N- Y _H?O_ fY

X02Me ll .N. X02Me

34

33

40 91%

Схема 1.9. Попытка синтеза имина 33, используя Cbz-защиту.

После неэффективной попытки использовать Cbz-защиту, было решено попробовать Вое группу, которая может быть удалена в тех же условиях, что и ацетальная защита альдегида. Так, исходный 2,2-диметоксиэтиламин 37 был превращен в JV-Boc-защищенный амид 42 аналогичным методом, который был использован в синтезе амида 31 (Схема 1.10). Алкилирование метиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии пиридина^233 вместо К2СО3 дает больше moho-, чем диалкилированого продукта, 46% и 32%, соответственно. Дальнейшая обработка моноалкилированного амина iV-Вос-глицином привела к желаемому jV-Вос-защищенному амиду 42. Обработка последнего хлороводородом в этилацетате с хорошим выходом привела только к 3-оксо-3,4-дигидропиразин 45.

ЕЮ'

1) ВгСН2С02Ме, Ру, CH3CN, r.t., 12 h, 46% OEt 2) BocHN-Gly-COOH, EDC, NH HOBt, CH2Cl2, r.t. 12 h, 57%

41

OEt

NHBoc -.O

Eta

Method:

A. HCI aq„ THF, r.t., 2 h, 79%

B. HCI, EtOAc, r.t., 5 min, 60%

42

C02Me

NHBoc

BocHN y _H+ Bi

BocN

;H'

C02Me 0 C02Me C02Me

43 44

Схема 1.10. Попытка синтеза имина 33, использую Вос-защиту.

BocN

С02Ме

45

Вероятно, сначала хлороводород снимает ацетальную защиту, давая свободный альдегид 43, который после нуклеофильного присоединения аминогруппы к карбонильному остатку, превращается в спирт 44. Отщепление воды от последнего приводит к 3,4-дигидропиразину 45.

Вследствие того, что синтезировать имин 33 оказалось невозможным, не оказалось и возможности использовать многокомпонентную конденсацию Уги для синтеза циклического пептида 30.

2. Синтез а-кетоамидов и их внедрение в синтез дипептидов как потенциальных пептидомиметиков

2.1. Обсуждение

Недавно было отмечено, что разнообразные карбонильные гомологи: кетоны, кислоты, сложные эфиры, амиды и фторалкильные производные являются потенциальными ингибиторами человеческого ренина и кальпинов (кальций зависимые цистеин протеазы).^ В связи с этим было решено увеличить

разнообразие а-оксокарбонильных соединений пока неизвестным классом а-кетоамидов, которые содержали бы лейцин- и изолейциновый остаток (Рисунок 2.1). Выбор алкильного заместителя был основан на анализе подготовительных результатов биоскрининга библиотек похожих функциализированных веществ, содержащих различные алкильные остатки. Таким образом, было показано, что вещества с лейциновым остатком по биологической активности определенно обходят своих гомологов, имеющих такой же набор функциональных групп.[24^ Более того, информацию, связанную с какой-либо активностью похоже замещенных а-изолейциновых производных, обнаружить не удалось.

Рисунок 2.1. а-Кетоамиды, несущие лейциновый и изолейциновый остатки.

На первый взгляд, требуемые р-амино-а-кетоамиды ретросинтетически восходят к соответствующим р-амино-а-кетокислотам, получение которых является шагом вперед в виду относительно узкого арсенала существующих синтетических методов, которые могут привести к требуемым соединениям.

46

47

2.2. Синтез ТУ-защищенных Р-амино-а-кетоамидов, содержащих лейциновый остаток

Используя коммерчески доступный А^-защищенный Ь-лейцин как исходный реагент, могут быть предложены как минимум три разных метода для замещения его гидроксильной группы метоксикарбонильным синтоном.

В соответствие с первым, исходный А^-СЬг-защищенный лейцин 48 был превращен в диазопроизводное 49 обработкой смешенного ангидрида диазометаном (Схема 2.1). Было проведено несколько попыток провести прямое окисление диазокетона 49 до соответствующей а-кетокислоты 50.

СЬгЖ Х02Н 48

Схема 2.1. Попытки окислить диазокетон 49.

Для начала, была использована тСРВА (мето-хлорпербензойная кислота) как наиболее часто используемый для сходных целей окислитель, но из реакционной смеси удалось извлечь только исходную ^-защищенную аминокислоту 48, однозначное подтверждение того, что произошло переокисление. Затем испробовали КМ11О4, так как показано, что ароматические хлоркетоны превращаются в соответствующие а-кислоты окислением перманганатом калия.р5] Так, хлоркетон 51 был подвергнут стандартной процедуре окисления КМ1Ю4, однако, это опять привело лишь к продукту переокисления - кислоте 48. Таким образом, вышеописанные попытки окислить диазометильный или хлорметильный остаток, сопряженный с а-группой, до нужной а-кислоты провалились.

Второй метод превращения хлорметилкетона в соответствующий а-кетоэфир основан на разработке Фортеса и др. [2б], которая предполагает образование тиофенилкетона с последующим окислением и гидролизом промежуточного а-дихлортиофенильного производного до требуемой а-кетоэфирной группы.

802С12, Ру, СС14, 15 пгнп.'о °С _

61%

51

52

СЬгНЫ

ОМе

НСМ, ЕОС, Сложная

СН2С12, 12 Ь, смесь,

продукта нет

54

50

Схема 2.2. Синтез а-кетокислоты 50.

Так, в соответствии с этим протоколом, а-хлорокетон 51 был легко превращен в соответствующий а-тиофенилкетон 52 (Схема 2.2), а-метиленовая группа которого окислили сульфурил хлоридом до соответствующего дихлортиофенильного производного 53. Последнее, после Н§-катализируемого гидролиза и последующего щелочного гидролиза, дало а-кетокислоту 50 с общим выходом 13% после 7 стадий, начиная с //-защищенной аминокислоты 48. Реакция а-кетокислоты 50 с 3,5-диметоксибензиламином 55 в стандартных условиях дала сложную смесь, в которой продукт не был найден. Это может быть связано со значительным увеличением нуклеофильности а-кетогруппы в 50 в сравнении с уже активированной карбоксильной группой в этом веществе, что может препятствовать реакции кислоты 50 с аминами.

Третий путь для получения а-кетоэфирного остатка основан на нуклеофильном присоединении к альдегиду эквивалента аниона эфира, как предложено Пател и др.[27] (Схема 2.3). Классический цианогидринный синтез, т.е. последовательность гидролизов Пиннера, очевидно, не будет толерантен к защитным группам в боковой цепи обсуждаемых веществ.

18

Значительным плюсом этого метода является то, что он позволяет в мягких условиях получать соответствующие а-гидроксиэфиры, которые так же могут быть рассмотрены как потенциально биологически активные вещества.[28]

ВосН1М Х02Н

1)СН2М2 Е^О

2) 01ВАМо1иепе,

1 1% -78 °С -'->-

94%

ВосНЫ'

лВиЫ, НС(ЭМе)з

ТНР, 4 И, -78 °С' -

42%

56

ВосНЫ

С(8Ме)з

ОН 58

- МеБН ВосНМ

НдС12 НдО, 95% ар. МеОН,

СН(ЭМе)2 -^

66%

ВосНЫ

С02Ме

МеО'хЭМе 61

ТвОН, СН2С12 Ма2304 2 И, гЛ.

60%

ВосЫ

□ОН, МеОН/ТНР С02Ме ии^-^ВосЫ

99%

62

63

.ОМе 5% ац. НС1, МеОН, 24 Ь, 50 °С

риап1

НС1-Н2М

ОМе

С02Н

МеО'

НОА1, ЕРС, СН2С12 12 И, г.1_^

85%

ОМе

64

65

ОМе

Схема 2.3. Синтез гидрохлорида 65.

Конденсация эквивалента эфирного аниона - трис(тиометил)метида с альдегидом 57,[29] полученным восстановлением метилового эфира А^-Вос-защищенного лейцина 56, должна была дать а-гидроксиортотиоэфир 58, но со средним выходом 42% было выделено только а-

кетодитиометильное производное 59. В 'Н-ЯМР спектре есть только два и, причем,

1

различных синглета от БМе групп, а в С-ЯМР спектре четкий сигнал при 200.0 ррт,

который можно отнести только к кетогруппе. Причина столь легкого отщепления может заключаться в возможности асимметричного влияния соседней Вос-группы на отщепление тиометильной группы, как это показано на Схеме 2.4.

<8М

но.

I

С(8Ме)2

N '

Н

58

OfBu - МеЭН

БМе

МеЭ вМе

¡¡ЗДр

-Н+

+н+

-Н+

+н+

59

Схема 2.4. Возможный механизм образования а,а-дитиометилкетона 59.

Тем не менее, Щ-катализируемый гидролиз а-кетодитиометильного производного 59 дает соответствующий эфир 60 с хорошим выходом (66%) (Схема 2.3). Чтобы предотвратить возможную циклизацию, которая может быть вызвана внутримолекулярной атакой гидроксильной группы на Вос-остаток (см. ниже), а-гидроксиэфир 60 был обработан 2,2-диметоксипропаном 61 в присутствии каталитических количеств ТэОН'30', давая соответствующее оксазалидиновое производное 62. Затем эфирная группа последнего была количественно гидролизована гидроксидом лития до кислоты 63 по методу Ви и др.'-31-' Реакция кислоты 63 с 3,5-диметоксисбензиламином 55 в стандартных условиях, а именно, в присутствии эквимолярных количеств ЕБС и НСШ, протекает гладко, давая амид 64 с хорошим выходом (85%). Финальное снятие защиты с амида 64 было осуществлено обработкой соляной кислотой в метаноле и дало гидрохлорид 65 с количественным выходом. Гидрохлорид 65, как многоцелевой строительный блок, может быть использован для синтеза ^-защищенного амида 46, так же как и для его дальнейшей конденсации с аминокислотами для получения дипептидов.

После стандартной СЬг-защиты аминогруппы гидрохлорида 65 и неудачной попытки окисления а-гидроксильной группы по обычной методике Сверна, использование периодата Десс-Мартина фМР) оказалось более успешным, давая, таким образом, нужный а-кетоамид 66 с хорошим выходом (Схема 2.5).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осипова, Анна, 2006 год

Е Список использованных источников

[1] Ugi I.; Meyr R.; Fitzer U.; Stienbrtickner C. Angew. Chem. 1959, 71, 386.

[2] Обзор о многокомпонентных реакциях: Domling A.; Ugi I. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.

[3] Belov V. N.; Funke C.; Labahn Т.; Es-Sayed M.; de Meijere A. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1345.

[4] Barrett A. J.; Salvesen G. Proteinase Inhibitors, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1986.

[5] Petrillo E. W., Jr.; Ondetti M. A. Med. Res. Rev. 1982,2, 1.

[6] Обзор об ингибиторах ренина: Greenlee W. J. Med. Res. Rev. 1990,10, 173.

[7] Johnson P. Int. J. Biochem. 1990, 22, 811.

[8] Barrett A. J.; Goll D. E.; Thompson V. F. Life Sci. 1991, 48, 1659.

[9] Bartus R. T. J. Amer. Geriatrics Soc. 1990, 38,680.

[10] Kulinkovich O. G.; de Meijere A. Chem. Rev. 2000,100, 2789.

[11] Обзоры: (a) de Meijere A.; Kozhushkov S. I.; Savchenko A. I. Titanium and Zirconium in Organic Synthesis, (Ed.: I. Marek), Wiley-VCH, Weinheim, 2002, 390. (b) de Meijere A.; Kozhushkov S. I.; Savchenko A. I. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 2033.

[12] (a) Gensini M.; Kozhushkov S. I.; Yufit D. S.; Howard J. A. K.; Es-Sayed M.; de Meijere A. Eur. J. Org. Chem. 2002, 2499. (b) Laroche C.; Behr J.-B.; Szymoniak J.; Bertus P.; Plantier-Royon R. Eur. J. Org. Chem. 2005, 5084 и ссылки в них.

[13] Chancellor Т.; Morton С. Synthesis, 1994,1023.

[14] de Meijere A.; Williams С. М.; Kourdioukov A.; Sviridov S. V.; Chaplinski V.; Kordes M.; Savchenko A. I.; Stratmann C.; Noltemeyer M. Chem. Eur. J. 2002, 8, 3789.

[15] Obrecht R.; Herrmann R.; Ugi I. Synthesis 1985, 4, 400.

[16] Schollkopf U.; Hoppe D.; Jentsch R. Angew. Chem. 1971,83, 357.

[17] Liegeois J.-F. F.; Bruhwyler J.; Damas J.; Nguyen T. P.; Chleide E. M. G.; Merccier M. G. A.; Rogister F. A.; Delarge J. E. J. Med. Chem. 1993, 36, 2107.

[18] Кристаллографические данные для структур, описанных в данной работе, находятся как дополнительные публикации CCDC 604790 (5b), CCDC 604791 (5d), CCDC 604792 (5h), CCDC 604703 (5i) в Кембриджском Центре Кристаллографческих Данных. Копии могут быть бесплатно получены по заявлению на имя Директора, CCDC, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK; Факс: [phone]; E-mail: [e-mail]

[19] Pons D.; Savignac M.; Genet J.-P.Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5023.

[20] Dakoji S.; Shin I.; Becker D. F.; Stankovich M. Т.; Liu H. J. Amer. Chem. Soc. 1996,118, 10971.

[21] См., например, Limbach M. Dissertation, Gottingen.

[22] Miller T. L.; Rowley G. L. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88,2299.

[23] Saha U. K.; Roy R. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3635.

[24] (a) Vivier M.; Jarrousse A.-S.; Bouchon В.; Galmier M.-J.; Auzeloux P.; Suazieres J.; Madelmont J.-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 6731. (b) Weinofen A.; Lemberg M. K.; Ploegh L.; Bogyo M.; Martoglio B. J. Biolog. Chem. 2000, 275, 30951.

[25] Moschini O. Gazz. Chim. Ital. 1912, 42, 261.

[26] (a) Fortes С. C.; Coimra T. A. Synth. Commun. 1991,21,2039. (b) Fortes С. C.; Souto C. R. O.; Okino E. A.. Synth. Commun. 1991, 21,2045.

[27] Patel D. V.; Rielly-Gauvin K.; Ryono D. E.; Free C. A.; Smith S. A.; Petrillo E. W. J. Med. Chem. 1993, 36,2431.

[28] Iizuka K.; Kamijo Т.; Harada H.; Akahane K.; Kubota Т.; Umeyama H., Kiso Y. J. Med. Chem. 1990, 33, 2707.

[29] DeMattei J. A.; Leanna M. R.; Li W.; Nichols P. J.; Rasmussen M. W.; Morton H. E. J. Org. Chem. 2001,10, 3330.

[30] Grosh A. K.; Bischoff A.; Cappiello J. Eur. J. Org. Chem. 2003, 821.

[31] Wei Y.; Benito M.; Chi-Huey W.; Haeggstroem J. Z.; Wetterholm A.; Samuelsson B. J. Med. Chem. 1993,36, 211.

[32] Buchanan G. L. Chem. Soc. Rev. 1988,17, 91.

[33] Li Z.; Patil G. S.; Golubski Z. E.; Hori H.; Tehrani K.; Foreman J. E.; Eveleth D. D.; Bartus R. Т.; Powers J. C. J. Med. Chem. 1993, 36, 3472.

[34] (a) Ishizuka Т.; Kunieda T. Tetrahedron Lett. 1987,28,4185. (b) Davies S. G.; Fenwick D. R.; Ichihara O. Tetrahedron Asymmetry 1997,20), 3387.

[35] Sutherland A. J.; Sutherland J. K.; Crowley P. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1996, 4, 349.

[36] Evans A. D.; Mathre D. J.; Scott W. L. J. Org. Chem. 1985,11,1830.

[37] Cheng M.; De В.; Wahl С. Т.; Almstead N. G.; Nnatchus M. G.; Picul S. Tetrahedron Lett. 1999, 33, 5975.

[38] Gershon H.; Rodin R. J. Med. Chem. 1965, 8, 864.

[39] Demarcus M.; Ganadu M. L.; Mura G. M.; Porcheddu A.; Quaranta L.; Reginato G.; Taddei M. J. Org. Chem. 2001, 66, 697.

[40] Evans D. A.; Britton Т. C.; Ellman J. A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6141.

[41] Evans, D. A.; Chapman, К. Т.; Bisaha, J. J. Am. Chem. Soc. 1988,110,1238.

[42] Reichelt A.; Gaul C.; Frey R. R.; Kennedy A.; Martin S. F. J. Org. Chem. 2002,12,4062.

[43] Wang X.; Thottathil J.K. Syn. Lett 2000, 6, 902.

[44] Kern W.; Spiteller G Liebigs. Ann. Chem. 1985, 5,1168.

[45] Raposo M.; Manuela M. M.; Kirsch G. Heterocycles 2001, 55, 1487.

[46] Albeck A.; Persky R. Tetrahedron 1994,50, 6333.

[47] Omura K.; Swern D. Tetrahedron 1978, 34,1651.

[48] Walborsky H. M., Niznik G. E. J. Org. Chem. 1972, 37,187.

[49] Kamer P. C. J.; Nolte R. J. M.; Drenth W. J. Am. Chem. Soc. 1988,110, 6818.

[50] (a) Caprino L. A.; El-Faham A. Tetrahedron 1999, 55, 6813. (b) Caprino L. A. J. Am. Chem. Soc. 1993,115,4397.

Г Спектральные данные

Л^-/ирет-Бутоксикарбонилглицинил [(1 -бензилоксиметил-2-фенилциклопропилкарбомоил)-циклогексил] (3 -хлорбензил)амин (5с):

■ ...............................

140 120 100 00

(lR,5S)-mpem-EyTmn 6-(1-ацетамидоциклогексанкарбоксамидо)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (5g):

... IL-

i.i J. ,,1111,1 in i .iij... _ л u4fii iiiuuiti Xu i. j .i «ii Uli .1... i m, .1.1.1,чип......1, .. .1......и....... I.I. .,i ... г.. 1 ir I..1 .1.1. .11 1 . rjj| iU,j,ul

leo КО 140 ISO 100 во 60 40 20

Этил 1 - [2-(бензилциклопропанкарбониламино)-2-циклопропилацетиламино]циклопропан-

карбоксилат (5h):

60

80

120

(Бензилкарбамоилфенилметил)фениламид оксиран-2-карбоновой кислоты (29g):

5-(Хлорметил)-5-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он (119d):

5-Метилен-1-фенил-1Н-пиррол-2(5Н)-он (120d):

I 'J r < Í A.. -m 0 >-o - ..... . it Tj

7 6 5 4 3 2 1

(S)-mpem-bymn 5-метил-1,1 -бис(тиометил)-2-оксогексан-3-илкарбамат (59):

Ul

F

200 180 ISO 140 120 100 SO <0 40 20

(35)-7^-(3,5-Диметоксибензил)-3-амино-2-гидрокси-5-метилгексанамида гидрохлорид (65):

ффмтт*

(5)-Бензил 1-(3,5-диметоксибензиламино)-5-метил-1,2-диоксогексан-З-илкарбамат (66):

130 120 110 100 90 во 70 СО 50 40 30 20

Бензил (5)-1 -((5)-1 -(3,5-диметоксибензиламино)-5-метил-1,2-диоксогексан-З-иламино)-метил-1 -оксобутан-2-илкарбамат (67):

__

"Р"""1...............г..........................................................................|......-у........................"1"....... ............................

180 160 140 130 100 80 60 40 20