Синтез производных тиогидразидов оксаминовых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Заякин, Егор Сергеевич

• Заякин, Егор Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Заякин, Егор Сергеевич

Введение.

1. Синтез и реакционная способность тиогидразидов (литературный обзор).

1.1. Введение.

1.2 .Методы получение тиогидразидов.

1.2.1. Синтез тиогидразидов.

1.2.2. Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот.

1.3. Реакционная способность тиогидразидов.

1.3.1. Получение замещенных тиогидразидов.

1.3.2. Кольчато-цепная таутомерия тиоацилгидразонов.

1.3.3. Синтез гетероциклических соединений на основе тиогидразонов.

1.3.4. Синтез гетероциклических соединений на основе тиогидразидов.

1.3.5. Синтез гетероциклических соединений на основе тиогидразидов оксаминовых кислот

1.3.6. Синтез фосфорсодержащих гетероциклических соединений.

1.3.7. Реакции окисления тиогидразидов.

1.6. Биологическая активность тиогидразидов.

2. Новые методы получения тиогидразидов оксаминовых кислот и исследование их реакционной способности (обсуждение результатов).

2.1 Введение.

2.2 Гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.1 Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.2 Синтез гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.2.3 Исследование кольчато-цепной таутомерии тиогидразонов.

2.3. Восстановление тиогидразонов (тиогидразидов) оксаминовых кислот.

2.3.1. Восстановление двойной связи C=N в тиогидразонах.

2.3.2. Восстановление тиокарбонильной группы в N' - замещенных тиогидразидах.

2.3.3.Полное восстановление тиогидразонов до замещенных

1 -ариламино-2-Н'-(гидроксиарил)-этанов.

2.4. Изучение окисления N' - замещенных тиогидразидов.

2.5. Синтез гетероциклических соединений.

2.5.1 Синтез на основе тигидразидов оксаминовых кислот.

2.5.2. Синтез на основе гидразонов тигидразидов оксаминовых кислот.

2.5.3. Синтез на основе N'-замещенных тиогидразидов оксаминовых кислот.

2.6. Исследование биологической активности полученных соединений.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных тиогидразидов оксаминовых кислот»

Создание антибактериальных химио препаратов, направленных на борьбу с хроническими заболеваниями, является одной из актуальных задач современной медицинской химии. По данным ВОЗ, хронические болезни ежегодно уносят жизни более 22 млн. человек. При этом используемые в клинической практике антибиотики в большинстве своем эффективны против острых инфекций, но малодейственны при хронических стадиях инфекционных процессов.

В настоящее время наиболее перспективной мишенью при создании нового поколения лекарственных средств с антибактериальным эффектом являются системы секреции патогенных микроорганизмов, которым принадлежит ведущая роль в реализации их вирулентных свойств. В качестве ингибиторов системы секреции III типа у патогенных бактерий рассматриваются, в частности, гидразоны на основе гидразидов различных кислот.

Ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН была начата систематическая работа в области химии малоисследованных тиогидразидов оксаминовых кислот. Был предложен метод получения тиогидразидов оксаминовой кислоты и показана возможность создания на их основе гетероциклических соединений в основном на примере ряда производных 1,3,4-тиадиазола. Мало изученными оставались гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот и N'-замещенные производные тиогидразидов оксаминовых кислот. В то же время сочетание в молекулах последних максимально сближенных амидных и тиогидразидных фрагментов существенно сказывается на их реакционной способности и позволяет широко использовать их в синтезе разнообразных соединений, в том числе и гетероциклических структур. Нам представлялось перспективным создать на основе новых производных тиогидразидов оксаминовых кислот биоактивные вещества и, в частности, исследовать возможность получения на их основе упомянутых выше ингибиторов системы секреции III типа.

Цель исследования заключается в разработке методов синтеза широкого ряда тиогидразидов оксаминовых кислот и конструировании на их основе различных веществ, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений, в том числе антибактериальных препаратов, направленных против хронических заболеваний вызываемых бактериальными патогенами.

В результате проведенного исследования усовершенствован общий подход к синтезу тиогидразидов оксаминовых кислот, который позволил получить широкий ряд новых тиогидразидов оксаминовой кислоты и разнообразных продуктов на их основе, представляющих значительный интерес в создании новых антибактериальных веществ, направленных на борьбу с хроническими заболеваниями.

Предложены способы синтеза широкого ряда гидразонов с различными заместителями взаимодействием тиогидразидов оксаминовых кислот с салициловыми альдегидами, производными тиофен-2-карбальдегида и пиридинкарбальдегида.

Изучена кольчато-цепная таутомерия полученных гидразонов, предложены методы определения соотношения изомеров, показано значительное влияние растворителей и заместителей на соотношение таутомеров. Выделена циклическая форма гидразонов реакцией с хлорангидридами кислот.

Взаимодействием гидразонов с окислителями получены различные продукты окисления, в том числе тиадиазолы. Исследованы реакции восстановления гидразонов под действием различных реагентов, в результате чего предложен удобный метод получения широкого ряда N-замещенных тиогидразидов оксаминовых кислот, гидразиноацетамидов, этиламиногидразинов - удобных исходных соединений в создании разнообразных гетероциклических структур, таких как тетразины, тиадиазолоизоиндолоны, тиадиазины, дигидротиадиазины, дигидротиадиазолы, тетрагидротиадиазепины, дигидротиадиазолоны, оксид дигидротиадиазафосфолана. На основе 1Ч'-(2-гидрокси)-арил замещенных тиогидразидов впервые получены соответствующие дисульфиды. Из соединений, представляющих по данным биологических испытаний значительный интерес в качестве антибактериальных соединений*, получена серия производных, содержащих гидрофильные заместители, повышающие их растворимость в водных средах.

Диссертационная работа изложена на 111 листах печатного текста и включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и приложение, содержит 26 схем, 5 рисунков и 3 таблицы. Список литературы включает в себя 101 литературную, ссылку.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Заякин, Егор Сергеевич

Выводы.

1. Предложены удобные способы синтеза широкого ряда тиогидразидов оксаминовой кислоты с различными, в том числе фторсодержащими заместителями.

2. Получены разнообразные гидразоны тиогидразидов оксаминовой кислоты, исследована их кольчато-цепная таутомерия; синтезированы производные циклической формы гидразонов, а также тиадиазолы.

3. Исследованы реакции окисления и восстановления производных гидразонов, в результате чего получены тиадиазолы, а также N-замещенные тиогидразиды, гидразиноацетамиды, этиламиногидразины - удобные исходные соединения для гетероциклического синтеза.

4. На основе полученных тиогидразидов, гидразонов и их производных синтезированы различные гетероциклические соединения — тетразины, тиадиазолоизоиндолоны, тиадиазины, дигидротиадиазины, дигидротиадиазолы, тетрагидротиадиазепины, дигидротиадазолоны, оксид дигидротиадиазафосфолана и т.д.

5. Биологические испытания полученных соединений показали, что фторсодержащие гидразоны и их производные представляют значительный интерес в качестве антибактериальных соединений против хронических заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Заякин, Егор Сергеевич, 2009 год

1. "Общая органическая химия", ред. Бартона, Химия, Москва, 1980, 5, стр. 468.

2. Simon R.; Betts, Helen М.; Dilworth, Jonathan R.; Green, Jennifer C.; Hueting, Rebekka; Churchill, Grant C.; Edge, Ruth; European Journal of Inorganic Chemistry, 12; 2008 pp. 1434-1948.

3. Parveen, Humaira; Iqbal, Prince Firdoos Synthetic Communications', 38; 22; 2008; pp. 3973 -3983.

4. Kumar, R.; Sharad; Chandra, R.; Saluja, D.; Kaushik, N. K.; Spectrochimica Acta, Part A: Molecular andBiomolecular Spectroscopy.; 66; 4-5; 2007; 1042 1047.

5. Singh, Shailendra; Husain, Kakul; Athar, Fareeda; Azam, Amir; European Journal of Pharmaceutical Sciences',', 25; 2-3; 2005; 255 — 262

6. Ashton, Wallace Т.; Cantone, Christine L.; Meurer, Laura C.; Tolman, Richard L.; Greenlee, William J.; et al.; Journal of Medicinal Chemistry, 35; 11; 1992; 2103 2112.

7. Bhat, Abdul R.; Athar, Fareeda; Azam, Amir; European Journal of Medicinal Chemistry, 44; 1; 2009; 426-431.

8. Jain, R.; Sundram, A.; Lopez, S.; Neckermann, G.; Wu, C.; Hackbarth, C.; Chen, D.; Wang, W.; Ryder, N. S.; Weidmann, В.; Patel, D.; et al.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 13; 23; 2003; 4223-4228.

9. Rosa, Martha De La; Kim, Hong Woo; Gunic, Esmir; Jenket, Cheryl; Boyle, Uyen; Koh, Yung-hyo; Korboukh, Ilia; Allan, Matthew; Zhang, Weijian; Chen, Huanming; Xu, Wen; et al.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 16; 17; 2006; 4444 4449.

10. Mansour, Abdel Kader; Eid, Mohga M.; Khalil, Nasser S. A. M.; Nucleosides & Nucleotides; 22; 5; 2003; 1825 1834.

11. Peesapati, Venkateswarlu; Chitty, Srikant Venkata; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry;; 42; 3; 2003; 616 620.

12. Elwan, Nehal M.; Journal of Heterocyclic Chemistry; 41; 2; 2004; 281 284.

13. Yassin, Fathy Adjournal of Chemical Research, Synopses;; 4; 2005; 270 273.

14. Przheval'skii, N. M.; Drozd, V. N.; Zhurnal Organicheskoi Khimii; Russian; 26; 1; 1990; 214-215.

15. W. Walter, J. Voss, Tetrahedron Lett., 1968, p. 5973.

16. P. D. Callaghan, M. S. Gibson, J. Chem. Soc., 1970, p. 2106.

17. W. Thiel, R. Mayer, J. Prakt Chem., 1989,331 (4), S. 649.

18. Abdallah, Magda A.; Riyadh, Sayed M.; Harhash, Abdelhamid E.; Shawali, Ahmad S.; Journal ftier Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung; 340; 2; 1998; 160-164.

19. Yarovenko, V. N.; Shirokov, A. V.; Krupinova, O. N.; Zavarzin, I. V.; Krayushkin, M. M.; Zhurnal Organicheskoi Khimii; Russian; 39; 8; 2003; 1204 1210.

20. Holmberg, Ark. Kemi, 9, 1956, p. 65.

21. K.A. Jensen, C. Pedersen, Acta Chem. Sccmd., 15, 1961, p. 1124-1129.

22. H. Eilingsfeld, Chem. Ber., 98, 1965, S. 1308-1321.

23. H.H. Верещагина, И.Ю. Простовский,Ж. Общ. Хим., 30, 1960, стр. 4024-4026.

24. К.Н. Mayer, D. Lauerer, Liebigs Ann. Chem., 731, 1970, S. 142-151.

25. И.С. Поддубный, Л.И. Беленький, M.M. Краюшкин, Изв. Ак. Наук. сер. хим., 45 (5), 1996,стр. 1246-1249.

26. К. Hartke, A. Birke, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 299, 1966, S. 921-926; Chem Abstrs, 1967, 66, 46374.

27. Т.Е. Глотова, A.C. Нахманович, Т.Н. Коморова, ХГС, 24 (8), 1988, стр. 1144.

28. Ruefenacht,К.; Helvetica Chimica Acta; 56; 1973; 2186-2204.

29. P. Papini, M. Ridi, Gazz. Chim. Ital., 89, 1959; p. 537.

30. Jensen,K.A. et al.; Acta Chemica Scandinavica (1947-1973); 22; 1968; 1 50.

31. Klayman, Daniel L.; Scovill, John P.; Bartosevich, Joseph F.; Bruce, Joseph; Journal of Medicinal Chemistry;; 26; 1; 1983; 35-39.

32. Hoang-Cong, Zuan; Quiclet-Sire, Beatrice; Zard, Samir Z.;; Tetrahedron Letters; 40; 11; 1999; 2125-2126.

33. Zinner, Gerwalt; Blass, Helmut; Kilwing, Willy; Geister, Bernd; Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany); 317; 12; 1984; 1024 1028.

34. Barclay, Gillian L.; Quiclet-Sire, Beatrice; Sanchez-Jimenez, Graciela; Zard, Samir Z.; Organic & Biomolecular Chemistry; 3; 5; 2005; 823 835.

35. Jensen,K.A. et al.; Acta Chemica Scandinavica (1947-1973); 22; 1968; 1 50.

36. Hoggarth; Young; Journal of the Chemical Society; 1950; 1582.-10039. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, ХГС, 1, 1988, стр. 3-19.

37. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев, В.В. Пинсон, В.В. Алексеев, Ж Орг. Хим., 16, 1980, стр. 2237.

38. В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев, К.Н. Зеленин,ХГС, 20, 1981, стр. 1569.

39. К.Н. Зеленин, В.А. Хрусталев, В.В. Алексеев, П.А. Шарбатян, А.Т. Лебедев, ХГС, 7, 1982,стр. 904-910.

40. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев,Ж Орг. Хим., 20, 1984, стр. 169.

41. D.M. Evans, R.D.Taylor, Chem Comm., vol. 22, p. 188.

42. M. Lempert-Sreter, K. Lempert, J. Moller, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9,1983, p. 2011.

43. А.Б. Томчин, Ж. Орг. Хим., 17, 1981, стр. 589.

44. А.Б. Томчин, Ж. Орг. Хим., 17, 1981, стр. 1561.

45. J. Heinisch, М. Tonew, Pharmizie, 1976, Bd 31, S. 840.

46. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев,ХГС, 6, 1983, стр. 769.

47. В.А. Хрусталев, В.В. Алексеев, К.Н. Зеленин,Ж Орг. Хим., 17, 1981, стр. 2451.

48. В.Н. Николаев, С.И. Якимович, Н.В. Кошмина, К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев,ХГС, 8, 1983, стр. 1048.

49. С.И. Якимович, К.Н. Зеленин, В.Н. Николаев, Н.В. Кошмина, В.В. Алексеев, В.А. Хрусталев, Ж. Орг. Хим., 19, 1983, стр. 1875.

50. К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, А.К. Зеленин, Ю.С. Сушкова, ЖГ, 1, 1999, стр. 90 96.

51. W. Chiou, R. Credo, J Alder, M. Nukkala, N.Zielinski, К. Jarvis, К. Mollison, D. Frost, J. Baunch,Ya Hua Hui, A. Claiborne, Qun Li, S. Rosenberg, J. Med. Chem., 44 (25), 2001, p. 4416-4430.

52. K.A. Jensen, C.L.Jensen, Acta Chem. Scand., 6, 1952, p. 957.

53. M. Lempert-Sreter, K. Lempert, J. Moeller, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1983, p. 20112015.

54. B.B. Алексеев, В.А. Хрусталев, К.Н. Зеленин,ХГС, 20, 1981, стр. 1569.

55. К.Н. Зеленин, В.А. Хрусталев, В.В. Алексеев, П.А. Шарбатян, А.Т. Лебедев, ХГС, 7, 1982, стр. 904-910.

56. D. Evans, L. Hill, D. Taylor,М. Myers, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, p. 1499 1506.

57. K.A. Jensen, C. Pedersen,^cto Chem. Scand., 15, 1961, p. 1104-1108.

58. Al-Ashmawy, M. I.; El-Samii, Z. K. Abd; Feky, S. A. El; Osman, N. A; Bollettino Chimico Farmaceutico; 137; 4; 1998; 110-114.

59. Chande, Madhukar S.; Pankhi, Mohd Aslam; Ambhaikar, Shireesh В.; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry; 39; 8; 2000; 603 -609.

60. Mekheimer, Ramadan A.; Shaker, Rafat M.; Journal of Chemical Research, Miniprint; 2; 1999; 449-459.

61. Ruefenacht,K.; Helvetica Chimica Acta; 56; 1973; 2186 2204.

62. Beyer; Laessig; Bulka; Angewandte Chemie; 66; 1954; 444.

63. Beyer; Bulka; Chemische Berichte; 87; 1954; 223,227.

64. Al-Ashmawy, M. I.; El-Samii, Z. K. Abd; Feky, S. A. El; Osman, N. A.;Bollettino Chimico Farmaceutico; 137; 4; 1998; 110- 114.

65. Jacobsen, E. Jon; Mitchell, Mark A.; Hendges, Susan K.; Belonga, Kenneth L.; Skaletzki, Louis L.; et al.; Journal of Medicinal Chemistry;; 42; 9; 1999; 1525 1536.

66. Kramer, James В.; Boschelli, Diane H.; Connor, David Т.; Journal of Heterocyclic Chemistry; 31; 6; 1994; 1439- 1444.

67. Yarovenko, V. N.; Shirokov, A. V.; Krupinova, O. N.; Zavarzin, I. V.; Krayushkin, M. M Russian Journal of Organic Chemistry; 39; 8; 2003; 1133 1139.

68. Thiel, Wilfried; Zeitschrift fuer Chemie; 30; 8; 1990; 283 285.

69. Thiel, W.; Mayer, R.; Journal fuer Praktische Chemie; 331; 4; 1989; 649-658.

70. A. Schmidpeter, J. Gross, E. Schrenk, W. Sheldrick, Phosphorus Sulfur, 14, 1982, S.49-62.

71. Abdel-Rahman, Taha M.; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements; 181; 8; 2006; 1737- 1754.

72. Stolle; Fehrenbach; Journal fuer Praktische Chemie ; <2> 122; 1929; 306.

73. Wang, Xicun; Li, Zheng; Da, Yuxia; Chen, Jichou; Synthetic Communications; 30; 18; 2000; 3405-3412.

74. Mazzone, G.; Bonina, F.; Puglisi, G.; Arrigo Reina, R.; Cosentino, C.; et al.; Farmaco, Edizione Scientifica; 37; 10; 1982; 685-700.

75. Walter,W.; Rohloff,C; Justus Liebigs Annalen der Chemie; 1977; 463 484.

76. Sandstroem; ARKEAD; Arkiv foer Kemi; 4; 1952; 297,306.

77. Hodosan; BSCFAS; Bulletin de la Societe Chimique de France; 1958; 289.

78. Kubota, Seiju; Misra, Hemant K.; Shibuya, Masayuki; SYNTBF; Synthesis; English; 9; 1982; 776-778.

79. Guha; Roy-Choudhury; Journal of the Indian Chemical Society; 5; 1928; 159.

80. Derek H. R. Barton, John W. Ducker, W. Anthony Lord, and Philip D. Magnus J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 38-42.

81. M. Mohan, A. Agarawal, N.K. Jha, J. Inorg. Biochem. 34 (1988) 41-54.

82. J. Shao, B. Zhou, A.J. Di Bilio, L. Zhu, T.Wang, C. Qi, J. Shih, Y. Yen, Mol. Cancer Ther. 5 (2006) 586-592.

83. Gojo, M.L. Tidwell, J. Greer, N. Takebe, K. Seiter, Leuk. Res. 31 (2007) 1165-1173.

84. R.A. Finch, M. Liu, S.P. Grill, W.C. Biochem. Pharmacol. 59 (2000) 983-991.

85. M. Arredondo, M.T. Nunez, Mol. Aspects Med. 26(2005) 313-327.

86. R.S. Eisenstein, Annu. Rev. Nutr. 20 (2000) 627-662.

87. X. Huang, Mutat. Res. 533 (2003) 153-171.

88. S. Toyokuni, Redox.Rep. 7 (2002) 189-197.

89. S. Toyokuni, Free.Radic. Biol. Med. 20 (1996) 553-566.93. Патент US0229952.94. Патент ЕР 1847534.

90. Новикова А.П. и др. ХГС, 11, (1991), с. 1443-1457.

91. A.S. Shawali, М.А. Abdallah, I.M. Abbas, G.M. Eid, J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), 51 (2), 2004, p. 351 -358.

92. R. Nordfelth, H. A. Norberg, H. Wolf-Watz, and M. Elofsson INFECTION AND IMMUNITY, Vol. 73, No. 5, 2005, p. 3104-3114.

93. H. Wolf-Watz,1 and M. Elofeson FEBS Letters 581 (2007) 587-595.

94. Anna M. Kauppi, Roland Nordfelth, Hanna Uvell, Hans Wolf-Watz, and Mikael Elofsson Chemistry & Biology, Vol. 10, 241-249, March, 2003.

95. Okawara, Tadashi; Kato, Rie; Yamasaki, Tetsuo; Yasuda, Naohiko; Furukawa, Mitsuru; Heterocycles; 24; 4; 1986; 885 888.

96. И.В.Заварзин, B.H. Яровенко, Е.И. Чернобурова, M.M. Краюшкин, Изв. Ак. Наук. сер. хим., 2, 2004, стр. 398.- 103 -Приложение.

97. General view of compound 1 in representation of atoms via thermal ellipsoids at 50% probability level.

98. Fragment of crystal packing of compound 1 along the crystallographic axis a.

99. Table 1. Crystal data and structure refinement for 1. Identification code 1

100. Empirical formula Formula weight Temperature Wavelength Crystal system Space group Unit cell dimensions1. Volume Z

101. Density (calculated) Absorption coefficient F(000) Crystal size

102. Theta range for data collection Index ranges Reflections collected Independent reflections Completeness to theta = 29.00° Absorption correction Max. and min. transmission Refinement method Data / restraints / parameters Goodness-of-fit on F2

103. Final R indices for 4678 rfln with I>2sigma(I). R indices (all data) Absolute structure parameter Largest difE peak and hole

104. Semi-empirical from equivalents0945 and 0.931

105. Full-matrix least-squares on F24978/0/2541.003

106. R1 = 0.0365, wR2 = 0.0921 R1 =0.0391, wR2 = 0.0941 -0.06(6)0282 and -0.256 e. A'3

107. Table 2. Atomic coordinates (x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (A2x 103) for 1. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized U'J tensor.1. X У z U(eq)

108. C(l) 3337(3) 10790(1) 10870(1) 24(1)

109. C(2) 2295(3) 10818(1) 11549(1) 31(1)

110. C(3) 2857(4) 11398(1) 12025(1) 34(1)

111. C(4) 4492(4) 11945(1) 11849(1) 34(1)

112. C(5) 5546(4) 11923(1) 11175(1) 34(1)

113. C(6) 4978(3) 11351(1) 10681(1) 29(1)

114. C(7) 6041(4) 11380(1) 9944(1) 38(1)

115. F(8) 7629(4) 11921(1) 9870(1) 83(1)

116. F(9) 7095(2) 10718(1) 9756(1) 45(1)

117. F(10) 4440(3) 11493(1) 9426(1) 56(1)

118. N(ll) 2837(3) 10200(1) 10379(1) 25(1)

119. C(12) 1023(3) 9707(1) 10392(1) 23(1)0(13) -564(2) 9682(1) 10833(1) 29(1)

120. C(14) 1113(3) 9150(1) 9762(1) 22(1)

121. S(15) 3338(1) 9096(1) 9174(1) 25(1)

122. N(16) -752(2) 8715(1) 9722(1) 21(1)

123. N(17) -1102(3) 8230(1) 9137(1) 23(1)

124. C(18) -2439(3) 7537(1) 9309(1) 21(1)

125. C(19) -2562(3) 7067(1) 8632(1) 20(1)

126. C(20) -869(3) 6529(1) 8484(1) 21(1)0(21) 906(2) 6405(1) 8966(1) 25(1)

127. C(22) -944(3) 6110(1) 7834(1) 22(1)0(23) 816(2) 5597(1) 7767(1) 27(1)

128. C(24) 839(3) 5143(1) 7122(1) 29(1)

129. C(25) 2799(3) 4572(1) 7209(1) 34(1)

130. C(26) -2715(3) 6245(1) 7339(1) 27(1)

131. C(27) -4418(3) 6787(1) 7488(1) 30(1)

132. C(28) -4349(3) 7193(1) 8127(1) 26(1)

133. C(2)-C(l)-N(ll) 121.49(15)

134. F(8)-C(7)-F(10) 106.82(17)1. F(8)-C(7)-F(9) 106.48(19)

135. F(10)-C(7)-F(9) 104.32(16)1. F(8)-C(7)-C(6) 113.46(16)

136. F(10)-C(7)-C(6) 112.33(19)

137. F(9)-C(7)-C(6) 112.78(15) C(19)-C(20)-C(22) 120.28(14)

138. C(12)-N(ll)-C(l) 128.04(14) C(20)-0(21 )-H(210) 107.7

139. C(12)-N(l 1)-H(1 IN) 107.3 0(23)-C(22)-C(26) 126.49(14)

140. C(1)-N(11)-H(1 IN) 122.7 0(23)-C(22)-C(20) 113.71(14)0(13)-C(12)-N(11) 127.24(15) C(26)-C(22)-C(20) 119.79(15)0(13)-C(12)-C(14) 120.89(14) C(22)-0(23)-C(24) 116.91(13)

141. N(ll)-C(12)-C(14) 111.87(13) 0(23)-C(24)-C(25) 106.67(14)

142. N(16)-C(14)-C(12) 112.93(13) 0(23)-C(24)-H(24A) 110.4

143. N(16)-C(14)-S(15) 123.11(11) C(25)-C(24)-H(24A) 110.4

144. C(12)-C(14)-S(15) 123.95(12) 0(23)-C(24)-H(24B) 110.4

145. C(14)-N(16)-N(17) 121.11(13) C(25)-C(24)-H(24B) 110.4

146. C( 14)-N(l 6)-H(l 6N) 123.4 H(24A)-C(24)-H(24B) 108.6

147. N(17)-N(16)-H(16N) 114.4 C(24)-C(25)-H(25A) 109.5

148. N(16)-N(17)-C(18) 114.39(12) C(24)-C(25)-H(25B) 109.5

149. N(16)-N(17)-H(17N) 107.2 H(25A)-C(25)-H(25B) 109.5

150. C(18)-N(17)-H(17N) 112.7 C(24)-C(25)-H(25C) 109.5

151. N(17)-C(18)-C(19) 107.41(12) H(25A)-C(25)-H(25C) 109.5

152. N(17)-C(l 8)-H(l 8 A) 1102 H(25B)-C(25)-H(25C) 109.5

153. C(19)-C(18)-H(18A) 110.2 C(22)-C(26)-C(27) 119.93(15)

154. N(17)-C(18)-H(18B) 110.2 C(22)-C(26)-H(26A) 120.0

155. C( 19)-C( 18)-Н(18B) 1102 C(27)-C(26)-H(26A) 120.0

156. H( 18 A)-C( 18 )-H( 18 B) 108.5 C(28)-C(27)-C(26) 120.19(16)

157. C(20)-C(19)-C(28) 11920(14) C(28)-C(27)-H(27A) 119.9

158. C(20)-C( 19)-C( 18) 120.55(14) C(26)-C(27)-H(27A) 119.9

159. C(28)-C(19)-C(18) 120.20(14) C(27)-C(28)-C(l 9) 120.61(16)0(21 )-C(20)-C( 19) 120.00(13) C(27)-C(28)-H(28A) 119.70(21 )-C(20)-C(22) 119.72(14) C(19)-C(28)-H(28A) 119.7

160. Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:

161. Table 4. Anisotropic displacement parameters (A2x 103) for 1. The anisotropic displacement factor exponent takes the form: -2n2 h2 a*2Uu + . + 2 h к a* b* U12 .1. U11 u22 U33 u23 U13 U12

162. C(1) 26(1) 22(1) 24(1) -3(1) -4(1) KD

163. C(2) 35(1) 27(1) 30(1) -6(1) 5(1) -4(1)

164. C(3) 40(1) 31(1) 31(1) -9(1) 1(1) -1(1)

165. C(4) 42(1) 25(1) 35(1) -8(1) -9(1) -1(1)

166. C(5) 41(1) 25(1) 35(1) -1(1) -6(1) -9(1)

167. C(6) 35(1) 25(1) 27(1) 1(1) -4(1) -3(1)

168. C(7) 51(1) 30(1) 33(1) 1(1) 2(1) -13(1)

169. F(8) 119(2) 77(1) 52(1) -13(1) 29(1) -70(1)

170. F(9) 41(1) 53(1) 40(1) 0(1) HO) 1(1)

171. F(10) 85(1) 54(1) 30(1) 7(1) -6(1) 12(1)

172. N(ll) 29(1) 24(1) 23(1) -4(1) 3(1) -3(1)

173. C(12) 26(1) 20(1) 23(1) -2(1) -1(1) 2(1)0(13) 31(1) 27(1) 29(1) -6(1) 7(1) -5(1)

174. C(14) 26(1) 19(1) 20(1) 1(1) 0(1) 2(1)

175. S(15) 26(1) 26(1) 23(1) -3(1) 4(1) 0(1)

176. N(16) 25(1) 22(1) 18(1) -2(1) 2(1) 2(1)

177. N(17) 30(1) 21(1) 19(1) -5(1) 2(1) -3(1)

178. C(18) 22(1) 20(1) 20(1) -1(1) 1(1) 0(1)

179. C(19) 22(1) 20(1) 20(1) 0(1) 10) -3(1)

180. C(20) 23(1) 20(1) 19(1) 1(1) 0(1) -2(1)0(21) 26(1) 30(1) 21(1) -6(1) -4(1) 6(1)

181. C(22) 24(1) 21(1) 22(1) -2(1) 1(1) -3(1)0(23) 28(1) 28(1) 23(1) -9(1) -1(1) 3(1)

182. C(24) 34(1) 31(1) 24(1) -11(1) 2(1) -1(1)

183. C(25) 28(1) 37(1) 36(1) -16(1) 4(1) -1(1)

184. C(26) 32(1) 25(1) 23(1) -3(1) -3(1) -3(1)

185. C(27) 31(1) 32(1) 27(1) -1(1) -9(1) 0(1)

186. C(28) 27(1) 25(1) 28(1) -1(1) -4(1) 3(1)1. Table 5. fori.

187. Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (A2x 10 3)x у z U(eq)1. H(2A) 1199 10440 11686 371. H(3A) 2104 11420 12481 411. H(4A) 4889 12332 12185 411. H(5A) 6661 12299 11049 40

188. H(1 IN) 3454 10178 9947 30

189. Table 6. Torsion angles °. for 1.

190. C(6)-C(l)-C(2)-C(3) 0.8(3) 0(21)-C(20)-C(22)-0(23) 1.4(2)

191. N(ll)-C(l)-C(2)-C(3) 178.76(17) C(19)-C(20)-C(22)-0(23) -179.31(14)

192. C(l)-C(2)-C(3)-C(4) -1.7(3) 0(21)-C(20)-C(22)-C(26) -178.86(14)

193. C(2)-C(3)-C(4)-C(5) 1.6(3) C(19)-C(20)-C(22)-C(26) 0.4(2)

194. C(3)-C(4)-C(5)-C(6) -0.5(3) C(26)-C(22)-0(23)-C(24) -0.5(2)

195. C(4)-C(5)-C(6)-C(l) -0.5(3) C(20)-C(22)-0(23)-C(24) 179.28(14)

196. C(4)-C(5)-C(6)-C(7) 175.99(19) C(22)-0(23)-C(24)-C(25) -174.68(14)

197. C(2)-C( 1 )-C(6)-C(5) 0.3(3) 0(23)-C(22)-C(26)-C(27) 179.32(16)

198. N(ll)-C(l)-C(6)-C(5) -177.72(17) C(20)-C(22)-C(26)-C(27) -0.4(2)

199. C(2)-C(l)-C(6)-C(7) -176.03(18) C(22)-C(26)-C(27)-C(28) 0.0(3)

200. N(ll)-C(l)-C(6)-C(7) 5.9(3) C(26)-C(27)-C(28)-C(l 9) 0.3(3)

201. C(5)-C(6)-C(7)-F(8) 6.6(3) C(20)-C(l 9)-C(28)-C(27) -0.2(2)

202. C(l)-C(6)-C(7)-F(8) -176.96(19) C(18)-C(19)-C(28)-C(27) 177.13(15

203. C(5)-C(6)-C(7)-F(l 0) -114.6(2)

204. C(1 )-C(6)-C(7)-F(l 0) 61.8(2)

205. C(5)-C(6)-C(7)-F(9) 127.83(19)

206. C(l)-C(6)-C(7)-F(9) -55.8(3)

207. C(2)-C(l)-N(l 1)-C(12) 16.7(3)

208. C(6)-C(l )-N(l 1)-C(12) -165.34(16)

209. C(l)-N(l 1)-C(12)-0(13) 0.7(3)

210. C(l)-N(l 1)-C(12)-C(14) -179.84(14)0(13)-C(12)-C(14)-N(16) 5.8(2)

211. N(ll)-C(12)-C(14)-N(16) -173.63(13)0(13)-C(l 2)-C(14)-S(l 5) -174.60(13)

212. N(ll)-C(12)-C(14)-S(15) 5.93(19)

213. C( 12)-C(l 4)-N(l 6)-N( 17) 172.81(13)

214. S(15)-C(14)-N(16)-N(17) -6.8(2)

215. C( 14)-N( 16)-N(l 7)-C(l 8) 150.21(14)

216. N(16)-N(17)-C(18)-C(19) -177.56(13)

217. N(17)-C(18)-C(19)-C(20) 90.51(16)

218. N(17)-C(18)-C(19)-C(28) -86.82(17)

219. C(28)-C( 19)-C(20)-0(21) 179.18(14)

220. C( 18)-C( 19)-C(20)-0(21) 1.8(2)

221. C(28)-C(19)-C(20)-C(22) -0.1(2)

222. C(18)-C(19)-C(20)-C(22) -177.48(14)

223. N(16)-H(16N).0(21)#1 0.89 2.28 3.1047(17) 1550(21)-H(210).0(13)#2 0.85 2.13 2.8100(17) 137

224. Symmetry transformations used to generate equivalent atoms: #1 x-l/2,-y+3/2,-z+2 #2 x+l/2,-y+3/2,-z+2