Синтез производных пиразоло[3,4-b]пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Комарова, Елена Сергеевна

• Комарова, Елена Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Комарова, Елена Сергеевна

Введение

Глава I. Синтез и свойства пиразоло[3,4-/>]пиридин-6-онов.

Обзор литературных данных.

1. Введение

2. Синтезы пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов, основанные на аннелировании пиразольного цикла к пиридиновому кольцу

2.1. Аннелирование пиразольного цикла к

3-цианопиридинам

2.2. Аннелирование пиразольного цикла к формилпиридинам

3. Синтезы пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов, основанные на аннелировании пиридинового цикла к пиразольному кольцу

3.1. Аннелирование пиридинового цикла к пиразолам, замещенным в положении

3.1.1. Аннелирование пиридинового цикла к цианопиразолам

3.1.2. Аннелирование пиридинового цикла к формилпиразолам

3.1.3. Аннелирование пиридинового цикла к карбоэтоксипиразолам

3.1.4. Другие методы синтеза

3.2. Аннелирование пиридинового цикла к 3(5)-аминопиразолам, незамещенным в положении

3.2.1. Синтезы, основанные на взаимодействии пиразолов с ацетоуксусным эфиром

3.2.2. Синтезы пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов, основанные на взаимодействие пиразолов с другими кетоэфирами

3.3. Синтезы пиразоло[3,4-£]пиридин-6-онов из пиразолонов

4. Другие методы синтеза пиразоло[3,4-&]пиридин-6-онов

5. Синтезы пиразоло[3,4-6]пиридин-4,6-дионов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных пиразоло[3,4-b]пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических систем»

Синтез производных новой гетероциклической 62 системы - пиразоло[3,4-6]пиридо[12':1,2]имидазо[4,5-а0пиридина 4,5-Диамино-1-фенил-1/7-пиразоло[3,4-6]пиридин 6(777)-он в синтезе конденсированных трициклических систем 82

Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений 98

Экспериментальная часть.

Синтез производных пиразоло[3,4-6]пиридо[12':1,2]имидазо[4,5-й(]пиридина 102

4,5-Диамино-1 -фенил-1 //-пиразоло[3,4-6]пиридин-6(7#)-он в синтезе конденсированных трициклических систем 111

Основные выводы 117

Литература

119

Введение

Актуальность темы

В настоящее время одной из наиболее устойчивых тенденций развития органической и медицинской химии является интенсификация исследований, направленных на создание новых нетрадиционных и препаративно удобных подходов к синтезу гетероциклических соединений, в первую очередь конденсированных систем. Такие подходы должны обеспечивать получение неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности, как фармакологической, так и химио-терапевтической.

В этом плане продолжают привлекать внимание исследования, в области поликонденсированных азагетероциклов, в частности, содержащих аннелиро-ванные пиразолы и пиридины.

В последние годы было установлено, что при различных астенических состояниях, нарушениях функций центральной нервной системы, снижении ин-теллектуально-мнестических функций, которые сегодня не поддаются эффективному лечению терапевтическими средствами, могут применяться средства, активирующие когнитивные функции, например, такие препараты, как такрин и амиридин, являющиеся производными 4-аминопиридина. Эти препараты используют при различных деменциях, пока, в основном, как вспомогательные средства. Отсюда следует настоятельная необходимость поиска эффективных лекарств, использование которых может обеспечить подходы к лечению таких заболеваний, путем активации когнитивных функций ЦНС.

В связи с этим изучение путей синтеза соединений, содержащих фрагмент 4-аминопиридина, является актуальным направлением поиска новых препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, прежде всего таких, например, как болезнь Альцгеймера. Исходя из всего вышесказанного, в настоящей работе исследованы новые пути синтеза ряда полигетероциклических систем, содержащих в качестве одного из фрагментов 4-аминопиридиновую группу.

Цель и задачи исследования

1) Разработка метода синтеза производных пиразоло[3,4-6]пиридин-6-она, основанного на внутримолекулярной циклизации хлоридов 1-[[(1-(2-хлорбензил)-4-цианопиразол-3-ил)аминокарбонил]метил]пиридиния.

2) Изучение реакций производных хлорида 4-аминопиразоло[3,4-¿]пиридин-5-ил пиридиния, направленных, в первую очередь, на синтез соответствующих 4,5-диаминопроизводных.

3) Исследование возможностей использования 4,5.-диамино-1 -фенил-1/7-пиразоло[3,4-&]пиридин-6(7//)-она в синтезе новых трициклических систем.

4) Исследование реакций 4,5-диамино-1-фенил-1/7-пиразоло[3,4-6]пиридин-6(7/7)-она с ацеталями амидов с выходом к трициклическим азагете-роциклическим системам.

Научная новизна

Разработан подход к синтезу производных новой гетероциклической системы - пиразоло[3,4-6]пиридо[Г,2':1,2]имидазо[4,5-й?]пиридина, исходя из хлорида 4-аминопиразоло[3,4-£]пиридин-5-ил пиридиния.

Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пиразоло[4',3':5,6]пиридо[3,4-6][1,5]диазепина, пиразоло[3,4-6][1,2,5]тиадиазоло[3,4-с/]пиридина, пиразоло[3,4-Ь][1,2,3]триазоло[4,5-й(]пиридина взаимодействием 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с ацетилацетоном, хлористым тионилом или реакцией диазотирования.

Установлено, что при кипячении 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с избытком диметилацеталя диметилацетамида процесс идет в направлении замыкания оксазольного кольца и образования представителя новой гетероциклической системы - [1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиразоло[4,3-е]пиридина. Обнаружено, что проведение этой реакции с избытком диметилацеталя диметилформамида приводит к образованию 4,5-бис[(диметиламино)метиленамино]производного, которое в дальнейшем было превращено в производное дигидроимидазо[4,5-й?]пиразоло[3,4-6]пиридин-4(3//)-она.

Научная и практическая значимость

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных ге-тероциклов, таких как производные пиразоло[3,4-6]пиридин-6-она и 4,5-диамино-1 -фенил-1 //-пиразоло [3,4-6]пиридин-6(7//)-она.

Установлено, что синтезированные в настоящей работе соединения, содержащие аминогруппу в 4 положении пиридинового кольца, являющиеся производными хлорида пиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил пиридиния, 4,5-диамино-пиразоло[3,4-6]пиридина и [1,3]оксазоло[5,4-6]пиразоло[4,3-е]пиридина, обладают способностью вызывать активацию когнитивных функций.

I. Синтез и свойства пиразоло[3,4-£]пнридин-6-онов Обзор литературных данных.

1. Введение

Химия конденсированных гетероциклических соединений является в настоящее время одним из ведущих направлений развития органической химии. Соединения этого типа являются основой большого количества природных и синтетических биологически активных соединений; Кроме того, исследование свойств' и превращений производных конденсированных гетероциклов представляет и несомненный теоретический интерес, как для разработки новых методов органического синтеза, так и для исследования взаимосвязей между химической структурой и реакционной способностью органических соединений.

Все сказанное выше в полной мере относится к производным пиразоло[3 ,4-6]пиридин-6-она в ряду которых обнаружены эффективные биологически активные соединения.

Так, среди производных пиразоло[3,4-6]пиридинов найдены соединения, которые в настоящее время находятся на различных стадиях клинических испытаний, для лечения атеросклероза [Г^ иммунодепресантов [2], противовит русных агентов; [3], антидепрессантов [4], противоопухолевых? агентов; [5], средств, снижающих артериальное давление [6] и т.д. средство для лечения атеросклероза

Ме иммунодепрессант противовирусным агент

Большой интерес исследователей к пиразоло[3,4-6]пиридинам как к потенциальным лекарственным; препаратам привел к появлению многочисленных работ,, направленных на поиск препаративных методов синтеза соединений этого типа с . различными функциональными заместителями. Настоящий обзор посвящен обсуждению методов синтеза и некоторых свойств пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Комарова, Елена Сергеевна

Основные выводы.

1. Разработан новый метод синтеза производных пиразоло[3,4-6]пиридин-6-онов, основанный на внутримолекулярной циклизации хлоридов 4-цианопиразол-3-аминокарбонилметилпиридиния в присутствии метилата натрия.

2. Впервые показано, что при кипячении производных хлорида 4-аминопиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил пиридиния в присутствии трет-бутилата калия наблюдается процесс замыкания имидазольного кольца с образованием новой гетероциклической системы - пиразоло[3,4-6]пиридо-[1 ',2': 1,2]имидазо[4,5-^]пиридина.

3. Разработан препаративный метод синтеза 4,5-диамино-1-фенил-1/7-пиразоло[3,4-6]пиридин-6(7//)-она нагреванием хлорида 1-[4-амино-6(7//)-оксо-1-фенил-1#-пиразоло[3,4-6]пиридин-5-ил]пиридиния в гидразин гидрате.

4. Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пиразоло [4',31:5,6]пири до [3,4-6] [ 1,5 ] диазепина, пиразо ло [3,4-6][1,2,3]тиадиазоло[3,4-йГ|пиридина, пиразоло[3,4-6][1,2,3]триазоло[4,5-й(]-пиридина взаимодействием 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с ацетилацетоном, хлористым тионилом или, в условиях реакции диазотирования.

5. Показано, что при кипячении 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина с избытком диметилацеталя диметилацетамида процесс идет в направлении замыкания оксазольного кольца и приводит к образованию представителя новой гетероциклической системы [1,3]оксазоло[5,4-6]пиразоло[4,3-е]пиридина. В то же время, обнаружено, что проведение этой реакции с избытком диметилацеталя диметилформамида приводит к образованию 4,5-бис[(диметиламино)метиленамино]производного, которое в дальнейшем было превращено в производное дигидроимидазо[4,5-<^пиразоло[3,4-£]пиридин-4(3//)-она.

6. Впервые установлено, что синтезированные в настоящей работе соединения, являющиеся производными хлорида пиразоло [3,4-6]пиридин-5-ил пиридиния, 4,5-диаминопиразоло[3,4-6]пиридина и [1,3]оксазоло[5,4-6]пиразоло[4,3-е]пиридина, и содержащие аминогруппу в положении 4 пиридинового кольца обладают способностью вызывать активацию когнитивных функций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Комарова, Елена Сергеевна, 2008 год

1. Пат. US4822799, Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivs. thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals / Kathawala F.G. // C.A. -1990.-Vol. 112.-35846.

2. Пат. W0940786, Carboxylic ester compounds. / Oe Т., Kobayashi H., Hisadome M., Ikezawa R., Arima N. // C. A. 1994. - Vol. 121. - 108780.

3. Пат. W09424109, Indazole derivs. and antiviral drugs that contain them / Mertens A., Konig В., Leser U. // C. A. 1994. - Vol. 121. - 300888.

4. Пат. W09534563, Pyrazolo and pyrrolopyridines / Chen Y.L. // C. A. 1996. -Vol. 124.-232447.

5. Пат. US5593997, 4-Aminopyrazolo3,4-d.pyrimidine and 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyridine tyrosine kinase inhibitors / Dow R.L., Koch K., Schulte G.R. // C. A. -1997.-Vol. 126.-157519.

6. Пат. W00006567, 3-(4-Amino-5-ethylpyrimidine-2-yl)-l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo3,4-b.pyridine / Perzborn E., Dembowsky K., Feurer A., Alonso-Alija C., Furstner C., Stahl E., Stasch J.-P., Straub A., Hutter J. // C.A. 1997. - Vol. 132. -137398.

7. Ried W., Aboul-Fetouh S. Synthesis of new substituted pyrazolo 1,5-a.pyrimidines and pyrasolo[l,5-a]l,3,5-triazines // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. -P. 7155-7162.

8. Anderson E.L., Casey J.E., Greene L.C., Lafferty J .J., Reiff H.E. Synthesis and muscle relaxant properties of 3-amino-4-arylpyrazoles // J. Med. Chem. 1964. -Vol. 7. - P. 259-268.

9. Narsaiah В., Sivaprasad A. and Venkataratnam R.V. A novel synthesis of 3,4-disubstituted-lH-pyrazolo3,4-b.quinolines // Synth. Commun. 1991. - Vol. 21. -P. 1611-1617.

10. Ammar Y.A., Ismail M.M., El Sehrawi H.M., Noaman E., Bayomi A.H., Shawer T.Z. Novel pirfenidone analogues: synthesis of pyridin-2-ones for the treatment of pulmonary fibrosis // Arch. Pharm. - 2006. - Vol. 339 - P. 429-436.

11. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M., Senning A. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(li/)-ones, -thiones, and -selenones // Sulfur Reports. 1992. - Vol. 13. - P. 1-142.

12. Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Синтез 6-оксо-3,5-дициано-1,4,5,6-тетрагидро4.(спироциклопентан)пиридин-2-тиолата N-метилморфолиния по реакции Михаэля // ХГС. 1998. - № 2. - С. 208-212.

13. BP1588166 (1981) / Kubo K., Ito N., Isomura Y., Sozu I., Homma H. and Murakami M. // C.A. 1982. Vol. - 96. - 68987.

14. Hehemann D.G. and Winnik W. Addition of diamines to methylthiopyridones // J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. - P. 393-396.

15. Hehemann D.G. and Winnik W. Investigation of Isothiocyanate Addition to Alkylidene Derivatives of Malononitrile and Cyanoacetic Acid Esters

16. J. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol. 30. - P. 887-891.

17. Erian A.W., Araki V.F., Aziz S.I. and Sherif S.M. Diethyl 2-aryl-3-cyanopropene-l,l-dicarboxylates: new versatile precursors in heterocyclic synthesis // Monatsh. Chem. 1999. - Vol. 130. - P. 661-669.

18. Rao K.A., Gadre J.N. and Pednekar S. Condensed heterocycles: Part 1 -synthesis of pyrazolo, isoxazolo, pyrimido, pyranopyridinones and a novelbridgehead nitrogen heterocycle // Indian J. Chem. Sect. B. 1997. - Vol. 36. - P. 410-413.

19. Weibenfels M., Kaubisch S. Zur darstellung von pyrazolotetrahydropyridonen über eine Vilsmeier Haack - reaktion an glutarimiden // Z. Chem. -1981.- Vol.21.-P. 259-260.

20. Weibenfels M., Kaubisch S. Kurze Originalmitteilungen. Über Umsetzungen von glutarsäureimiden und glutaramidsäuren mit dem Vilsmeier Haack - reagens und folgereaktionen // Z. Chem. - 1982. - Vol. 22. - P. 23-24.

21. Sircar S.S.G. XCI. The influence of groups and associated rings on the stability of certain heterocyclic ring systems. Part I. The substituted glutarimides // J. Chem. Soc.-1927.-P. 600-604.

22. Бринун B.H., Борисевич A.H., Самойленко Л.С., Лозинский М.О. Циклоацилирование N-фенил -3-оксобутантиоамида З-арил-2-пропеноилхлоридами // ЖорХ. 2005. - Т. 41. - С. 292-296.

23. Gewald K., Rehwald M. and Gruner M. Hetarylsulfoniumsalze durch Cyclisierung // Liebigs Ann. Chem. 1993. - P. 457-463.

24. Gewald K., Schäfer H., Bellmann P., Müller H. 4-Amino-3-pyridinochinolin-2(lH)-on-chloride und 3,4-diaminochinolin-2(lH)-one // Chem. Ber. 1991. - Vol. 124.-P. 1237- 1241.

25. Taylor E.C. and McKillop A. The chemistry of cyclic enaminonitriles and o-aminonitriles // New York. 1970. Interscience Publishers.

26. Rehwald M., Gewald K., Lankau H. -J. and Unverferth K. 3-Amino-2(lH)-quinolones by cyclization of N-acylated anthranilic acid derivatives // Heterocycles. -1997.-Vol. 45.-P. 483-492.

27. Veronese A.C., Callegari R., Basato M. and Valle G. Reactions of (3-dicarbonyl compounds with acyl cyanides catalyzed or promoted by metal centres in the homogeneous phase // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. - P. 1779-1785.

28. Veronese A.C., Callegari R., Salah S.A.A. Tin (IV) chloride-promoted reactions of (3 -dicarbonyl compounds with nitriles. Synthesis of aminopyridines and aminoquinolines // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - P. 3485-3488.

29. Zhao W.G., Li Z.M. and Yuan De K. A novel and facile synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines // J. Chem. Res. Synop. 2002. - P. 454-455. .

30. Tominaga Y., Honkawa Y., Нага M. and Hosomi A. Synthesis of Pyrazolo 3,4-¿dpyrimidine Derivatives Using Ketene Dithioacetalst

31. J. Heterocyclic Chem. 1990. - Vol. 27. - P. 775-783.

32. Cacciari В., Spalluto G. Facile and versatile route to the synthesis of fused 2-pyridones: useful intermediates for polycyclic systems // Synth. Commun. 2006. -Vol. 36.-P. 1177-1183.

33. Haufel J. und Breitmaier E. Synthese von pyrazolo-heteroaromaten aus 5-amino-3-methyl-l-phenylpyrazol-4-carbaldehyd // Angew. Chem. 1974. - Vol. 86. - P. 671- 672

34. El Emary T.I., Hussein A.M. and El - Kashef H.S. New polycyclic azines derived from pyrazolo3,4-b.pyridine // Pharmazie. - 2000. — Vol. 55. - P. 356-358.

35. Kamal El-Dean A. M., El-Kashef H.S. Synthesis of some imidazopyrazolopyrimidines //Pharmazie. 1995. - Vol. 51. - P. 155.

36. Jachak M.N., Avhale A.B., Tantak C.D., Toche R.B. Friedlander condensation of 5-aminopyrazole-4-carbaldehydes with reactive a-methylen ketones: synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines // J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol. 42. - P. 1311-1319.

37. Wang P., Xie Z., Hong Z., Tang J., Wong O., Lee C.-S., Wong N. and Lee S. Synthesis, photoluminescence and electroluminescence of new l//-pyrazolo3,4-6.quinoxaline derivatives // J. Mat. Chem. 2003. - Vol. 13. - P. 1894-1900.

38. Karthikeyan G. and Perumal P.T. A Mild, Efficient and Improved Protocol for the Friedlander Synthesis of Quinolines using Lewis acidic Ionic Liquid // J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol. 41. - P. 1039-1041.

39. Ahluwalia V.K., Goyal B. A facile synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines // Synth. Commun. 1996. - Vol. 26. - P. 1341-1348.

40. Bernard M.K. und Wrzeciono U. Azole // Pharmazie. 1988. - Vol. 43. - P. 723.

41. Khalil M.A. Synthesis of substituted pyrazolo3,4-b.pyridines // J. Chin. Chem. Soc. Taipei. 2002. - Vol. 49. - P. 1069-1072.

42. Simay A., Takacs K. and Toth L. Aminopyrazoles, II. Synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines via Vilsmeier-Haack reaction of 5-acetaminopyrazoles // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1982. - Vol. 109. - P. 175-187

43. Ohki H., Kawabata K., Inamoto Y., Okuda S., Kamimura T. and Sakane K. Studies on 3'-quaternary ammonium cephalosporins- III. Synthesis and antibacterialactivity of 3'-(3-aminopyrazolium)cephalosporins // Bioorg. Med. Chem. 1997. -Vol.-5.-P. 557-568.

44. McLean A.C. and Spring P.S. 544. The application of the Hofmann reaction to the synthesis of heterocyclic compounds. Part VII. Synthesis of pyridinopyrimidine derivatives //J. Chem. Soc. 1949. - P. 2542-2586.

45. Taylor E.S. and Crovetti A.J. Pyridine-1-oxides. I. Synthesis of some nicotinic acid derivatives //J. Org. Chem. 1954. -V. 19. - P. 1633-1640.

46. Fox H.H. Synthetic tuberculostats. II. Amino- and hydroxypyridine carboxylic acid derivatives // J. Org. Chem. 1952. - Vol. 17. - P. 547-554.

47. Philips A. Zur Kenntniss der Amidopyridincarbonsâuren // Chem. Ber. 1894. -Vol. 27.-P. 839-840.

48. Imbach J.-L., Jacquier R., Vidal J.-L. № 333. Recherches dans la série des azoles. LXIX. — Condensation de l'amino-3 pyrazolone-5 avec divers composés |3-dicarbonylés //Bull. Soc. Chim. Fr. - 1970. - P. 1929-1935.

49. Taylor E.C. and Barton J.W. Synthesis of 2-aminonicotinamides by Raney nickel cleavage of pyrazolo3,4-b.pyridines // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - P. 2448-2452.

50. Dornow A., Siebrecht M. Synthesen stickstoffhaltiger Heterocyclen, XXII. Über die Synthese einiger Pyrazolo3.4-b.pyridine // Chem.Ber. 1960. - Vol. 93. - P. 1106-1110.

51. Ried W., Peuchert K.P. Synthesen und Reaktionen von Pyrazolo1.5-a.pyrimidinen, II// Ann. Chem. 1962. - Vol. 660. -P. 104-117.

52. Maquestiau A. Eynde J.-J.V. Synthese de 2,3-dihydro-7H-pyrazolo3,4-bjpyridine -3-ones //Bull. Soc. Chim. Belg. 1987. - Vol. 96. -P. 793-796.

53. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part X. Synthesis and new ring transformation of some fused pyrazole systems // Pol. J. Chem. 1982. - Vol. 56. - P. 1273-1278.

54. Hauser C.R., Reynolds G.A. Reactions of ß-Keto Esters with Aromatic Amines. Syntheses of 2- and 4-Hydroxyquinoline Derivatives // J. Am. Chem. Soc. — 1948. -Vol. 70.-P. 2402-2404.

55. Ratajczyk J.D. and Swett L.R. The cyclocondensation of 5-amino-l,3-dimethylpyrazole with ethyl acetoacetate. Synthesis of isomeric pyrazolopyridones // J. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol. 12. - P. 517-522.

56. Billow C. Synthese von derivaten des 1,2,7-pyrazo-pyridins, einer neuen Ordnung homo-(C.C)-kondesierter, biesheterocyclischer Verbindungen // Chem. Ber. 1910. -Vol. 43.-P. 3401-3405.

57. Makisumi Y. Studies on the Azaindolizine Compounds. X. Synthesis of 5,7-Disubstituted Pyrazolo 1,5-a. pyrimidines // Chem. Pharm. Bull. 1962. - Vol. 10. -P. 612-620.

58. Dorn H. and Zubek A. Pyrazolo3,4-b.pyridines // Angew. Chem. Intern. Edit. Engl. 1967. - Vol. 6. - P. 958-959.

59. Dorn H. and Zubek A. Potentielle Cytostatica, XVI. Bicyclische Systeme aus Acetessigester und 5-Amino-l-methyl-, 5-Amino-l-benzyl- sowie 3(5)-Amino-pyrazol//Chem. Ber. 1968. -Vol. 101.-P. 3265-3277.

60. Checchi S., Papini Р., Ridi M. Ricerche sopra derivati del 5-amino-pirazolo. -Nota 1. Sintesi di derivati pirazo-pirimidinici // Gazz. Chim. Ital. 1955. - Vol. 85. -P. 1160-1170. .

61. Табак C.B., Грандберг И.И., Кост A.H. Исследование пиразолов. Синтез пиразолопиридонов // ХГС. 1965. - №1. - С. 116-120.

62. Троицкая B.C., Винокуров В.Г., Грандберг И.И., Табак С.В. Исследования пиразолов. ИК спектры и лактим-лактамная таутомерия пиразолопиридонов // ХГС. 1967. - №2. - С. 329-335.

63. Кост А.Н., Сагитуллин P.C. О циклообразовании на основе а-аминогете-роароматических соединений // Вестн. МГУ. 1979. - Т. 20. - С. 516-527.

64. Дзиомко В.М., Иващенко A.B., Гаричева О.Н., Шмелев JI.B., Рябокобылко Ю.С., Адамова Г.М. Синтез и исследование производных 1-(пиримидин-2-ил)-1 Н-пиразоло3,4-Ь.пиридина // ХГС. 1981.- №7. - С. 963-967.

65. Dorn Н., Ozegowski R. Allgemeine synthesen und rationelle Strukturparameter isomerer derivate von 3,4.-kondensierten pyrazolen // J. f. Prakt. Chemie 1979. -Vol. 321.-P. 881-1056.

66. Dorn H., Ozegowski R. Eindeutige synthese des 4,7-dihydro-4-oxo-lH-pyrazolo3,4-b.pyridins bemerkungen zur " (N-C)-umlagerung" von (2-alkoxycarbonyl-vinil-amino)pyrazolen // J. f. Prakt. Chemie - 1982. - Vol. 324. - P. 557-562.

67. Dorn H., Ozegowski R. Allgemeine Synthesen und rationelle Strukturparameter isomerer Derivate von 3,4.-kondensierten Pyrazolen // J. f. Prakt. Chemie V.321. — P. 881-898.

68. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part XI. Abnormal cyclocondensation of ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate with aminopyrazoles // Pol. J. Chem. 1983. - Vol. 57. - P. 789-797.

69. Takahashi M., Nagaoka H. and Inoue K. Synthesis of trifluoromethylated pyrido2,3-d.pyrimidine-2,4-diones from 6-aminouracils and trifluoromethylated pyrazolo[3,4-b]pyridines from 5-aminopyrazoles // J. Heterocycl. Chem. — 2004. — Vol. 41.-P. 525-530.

70. Balicki R. and Nantka-Namirski P. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part VIII. Synthesis and structures of some novel pyrazolol,5-a.pyrimidine derivatives // Pol. J. Chem. 1982. - Vol. 56. - P. 963-973.

71. S. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part XVII. Synthesis of new pyrazolo3,4-b.pyridine and pyrazolo[l,5-a]pyrimidine derivatives //Pol. J. Chem. 1984. - Vol. 58. - P. 97-102.

72. Dorn H., Ozegowski R. Kurze Originalmitteilungen. Zur direkten (C-4)-substitution von aminopyrazolen mit ß-ketocarbonyl-verbindungen l-benzyl-6,7-dihydro-6-oxo-4-trifluormethyl-pyrazolo3,4-b.pyridin // Z. Chem. - 1982. - Vol. 22. -P. 134-135.

73. Пат. US 3935222 США. l,4,5,7-tetrahydropyrazolo3,4-b.pyridine-6-ones. / Hoehn H. // C.A. 1976. - Vol. 85. - 21351.

74. Нам H.JI., Грандберг И.И., Сорокин В.И. Конденсация 1-замещенных 5-аминопиразолов с ß-дикарбонильными соединениями // ХГС. 2003. - № 7. - С. 1080-1085.

75. Грандберг И. И. Исследования пиразолов. XIX. Аминопиразолы как аминокомпоненты в реакции Скраупа. Синтез пиразолопиридинов // ЖОХ. -1961.-Т. 31.-С. 2307.

76. Eynde J.J.V., Rutot D. Microwave-mediated derivatization of poly(styrene-co-allyl alcohol), a key step for the soluble polymer-assisted synthesis of heterocycles // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - P. 2687-2694.

77. Quiroga J., Hormaza A. and Insuasty B. Reaction of 5-amino-l-aryl-3-methylpyrazoles with benzyliden derivatives of meldrum's acid: synthesis and characterization of pyrazolo3,4-b.pyridinones // J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 35.-P. 409-412.

78. Quiroga J., Hormaza A., Insuasty В., Nogueras N., Sanchez A., Hanold N. and Meier H. Synthesis of Pyrido2,3-<f.pyrimidinones by the Reaction of Aminopyrimidin-4-ones with Benzylidene Meldrum's acid Derivatives

79. J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 34. - P. 521-524.

80. McNab H. Meldrum's acid // Chem. Soc. Rev. 1978. - Vol. 7. - P. 345-358.

81. Maquestiau A., Van Haverbeke Y., Vanden Eynde J.-J. Etude comparative de la reactivite de l'acetoacetate d'ethyle et du 3-aminocrotonate d'ethyle vis-à-vis de composes pyrazoloniques // Bull. Soc. Chim. Belg. 1983. - Vol. 92. - P. 451-45.8.

82. Elnagdi M.H. and Ohta M. Behavior of 2-pyrazolin-5-ones toward activated double bond systems: cyanoethylation of 2-pyrazolin-5-ones // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1973. Vol. 46. -P. 3818-3821.

83. Gompper R., Topfl W. Reaktionen substituierter ketenmercaptale // Chem. Ber.- 1962. Vol. 95. - P. 2871-2880.

84. Abdel Megeed M. Studies on the pyridylpyrazolone system: Part V -cyclocondensation of l-phenyl-3-(3'-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one with ethyl acetoacetate and related compounds // Indian J. Chem. Sect. B. - 1987. - Vol. 26. -P. 827-831.

85. Elgemeie G.H., Elghandour A.H. and Hussein A.M. Amino acids in heterocyclic synthesis: novel synthesis ofpyrano2,3-c.pyrazoles, pyrazolo[3,4-b]pyridine and pyrido[l,2-f]benzimidazoles // Synth. Commun. 2004. - Vol. 34. - P. 3293-3302.

86. Babaqi A., El Shekeil A., Hassan M. and Shiba S. Facile synthesis of pyrazolo3,4-b.pyridines // Heterocycles. - 1988. - Vol. 27. - P. 2119-2114.

87. Barnela S.B. Pandit R.S. and Seshadri S. Studies in the Vilsmeier Haack reaction: Part X — synthesis of 2-phenylpyrazolo3,4-c.pyridine system // Indian J. Chem. - 1976. - Vol. 14. - P. 665-667.

88. El Shekeil A., Babaqi A., Hassan M., Shiba S. Peculiar C-C bond cleavages of pyrazolyl propenone epoxides induced by grignard reagents heterocycles // Heterocycles. - 1988. -V. 27. - P. 2577-2580.

89. Harode R. and SharmaT.C. Synthesis of 2-(3'-meyhylpyrazol-5-one-r-yl)-4-arylthiazoles // J. Indian Chem. Soc. 1989. - Vol. 66. - P. 282-284 .

90. Minami S., Tomita M. and Kawaguchi K. Syntheses and antimicrobial activities of N-heterocyclic-P-mercaptocinnamamides and related compounds // Chem. Pharm. Bull. 1972. - Vol. 20. - P. 1716-1728

91. SwettL.R., Ratajczyk J.D.,NordeenC.W. and AynilianH. Pyrazolo3,4b.thiazepines: synthesis and structure proof // J. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol. 12. -P. 1137-1142.

92. Pastor A., Alajarin R., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J., Casa-Juana M. F., Sunkel C., Priego J.G., Fonseca I., Sanz-Aparicio J. Synthesis and Structure of New Pyrido2,3-d.pyrimidine Derivatives with Calcium Channel Antagonist Activity

93. Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. - P. 8085-8098.

94. Abd El Latif F.M. A study on l-phenyl-3-methyl-5-chloropyrazole-4-carboxaldehyde. Synthesis of fused pyrazole, izoxazole, pyrimidine and pyridine-2,3-d.pyrazoline derivatives // J. Ind. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 71. -P. 631-633.

95. Ibrahim N.S., Mohamed M.H., Manfous Y., Elnagdi M.H. Nitriles in organic synthesis: synthesis of new pyridazine, pyridine and pyrazolo3,4-b.pyridine derivatives // J. f. Prakt. Chemie 1989. - Vol. 331. - P. 375-379.

96. Haggag B.M., Chabaka L.M., Allam Y.A. and Nawwar G.A.M. Effect of the N-protecting groups on the chemical behaviour of cyanoacetohydrazide // Pol. J. Chem. 1997.-Vol. 71.-P. 52-56.

97. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part XVI. A Novel "Dimroth type" rearrangement of some l-amino-2-pyridone derivatives // Pol. J. Chem. 1984. - Vol. 58. - P. 85-95.

98. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Москва. 1993. - Медицина. -Ч. 1.-С. 143, 521,525.

99. Yuan D., Li Z. and Zhao W. A facile synthesis of novel l,7dihydropyrazolo3,4-b.pyridine-4,6-diones // J. Chem. Res. Synop. 2003. - P. 782-783.

100. Schmidt P., Eichenberger K., Wilhelm M. Pyrazolo-pyrimidine V. Eine neue synthese von pyrazolo3,4-b.pyrimidinen mit coronarerweiternden eigenschaften // Helv. Chim. Acta. 1962. - Vol. 45. - P. 1620-1627.

101. Stadlbauer W., Prattes S., Fiala W. Ring Closure and Rearrangement Reactions of 4-Azido-2-oxoquinoline-3-carboxylates and 4-Azidocoumarin-3-carboxylates // J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 35. -P. 627-636.

102. Erbe D.V., Wang S., Xing Y., Tobin J.F. Small Molecule Ligands Define a Binding Site on the Immune Regulatory Protein B7.1 // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277.-P. 7363-7368.

103. Dalgaard L., Kolind Anderesen H. and Lawesson S.-O. Syntheses and rearrangements of ketene mercaptals derived from some active methylene compounds and carbon disulphide // Tetrahedron. - 1973. - Vol. 29. - P. 2077-2085.

104. Lutz R.E., Codington J.F., Rowlett R.J., Deinet A.J. and Bailey P.S. Antimalarials. 7-Chloro-4-hydroxy- and4,7-Dichloro-l-methylcarbostyrils//J. Am. Chem. Soc.- 1946.-Vol. 68.-P. 1810-1812.

105. Abdel Megeed M. and Mashoud Y. Studies on the pyridylpyrazolone, VI. Reaction of l-phenyl-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-one with diethyl malonate and related compounds // Acta Chim. Hung. - 1988. - Vol. 125. - P. 451-456.

106. Пат. US2584314 США, Pyrazolopyridines / William D.A. and Fawthrop G. // C.A. 1952. - Vol. 46. - 57431.

107. Rivkin A. and Adams B. Solvent-free microwave synthesis of 4-hydroxy-3-phenylquinolin-2(lH)-ones and variants using activated arylmalonates // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 2395-2398.

108. Schneller S.W. and Moore D.R. Pyrazolo3,4-6.pyridines. I. Xanthine and Isoguanine Analogs Derived from l-Methylpyrazolo[3,4-Z>]pyridine // J. Heterocycl. Chem.- 1978.-Vol. 15.-P. 319-320.

109. Johns B.A., Gudmundsson K.S., Turner E.M., Allen S.H., Jung D.K., Sexton C.J., Boyd F.L., Peel M.R. Pyrazolol,5-a.pyridines: synthetic approaches to a novel class of antiherpetics // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - P. 9001-9011.

110. Граник В.Г. Основы медицинской химии // Москва, Вузовская книга. -2001.-С. 192-194.

111. Xiao X.Q., Wang R., Tang X.C. Huperzine A and tacrine attenuate P-amyloid peptide-induced oxidative injury // J. Neurosci. Res. 2000. - Vol. 61. - P. 564- 569.

112. Yoshida S., Suzuki N. Antiamnesic and cholinomimetic side-effects of the cholinesterase inhibitors, physostigmine, tacrine and NIK-247 in rats // Eur. J. Pharmacol.-1993.-Vol. 250.-P. 117-124.

113. Davis F.A., Stefoski D., Quandt F.N. Mechanism of action of 4-aminopyridine in the symptomatic treatment of multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1995. - Vol. 37. -P. 684.

114. Gewald K., Rehwald M., Miiller H., Bellmann P. Synthesis of new substituted 1-(3-pyridyl)pyridinium salts and 3,4-diamino-2(lH)-pyridinones // Liebigs Ann. Chem. 1995.-Vol. 5.-P. 787-791.

115. Reidlinger C., Dworczak R., Junek H., Graubaum H. Possible rearrangements during the syntheses of di- and trisubstituted pyrazoles // Monatsh. Chem.- 1998. -Vol. 129.-P. 1313-1318.

116. Harden F.A., Quinn R.J., Scammells P.J. Synthesis and adenosine receptor affinity of a series of pyrazolo3,4-d.pyrimidine analogues of 1-meyhylisoguanosine //J.Med. Chem.-1991.-Vol. 34.-P. 2892-2898.

117. Arnold Z., Holy A., Synthetic reaction of dimethylformamide. XIV. Some new findings on adducts of the Vilsmeier Haack type // Coll. Czech. Chem. Commun. -1962. - Vol. 27. - P. 2886-2897.

118. Bosshard H.H., Zollinger H. Die synthese von aldehyden und Vilmeier -reagenzien // Helv. Chim. Acta. 1959. - Vol. 42. - P. 1659-1671.

119. Lin W., Sapountzis I., Knochel P. Preparation of functionalized aryl magnesium reagents by the addition of magnesium aryl thiolates and amides to arynes // Angew. Chem. 2005. - Vol. 44. - P. 4258-4261.

120. Furukawa N., Satoshi O., Tsutomu K., Shigeru O. Ipso substitution of a sulphinyl or sulphonyl group attached to pyridine and its application for the synthesis of macrocycles // J. Chem. Soc. Perkin Trans.l. - 1984. - P. 1839-1845.

121. Расторгуева H.A., Рябова С.Ю., Лисица E.A., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Синтез производных новой гетероциклической системы — индоло2,3f. 1,7]нафтиридина // Изв. Акад. Наук, Сер. хим. 2003. - №10. - С. 2036-2042.

122. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Anisimova O.S., Granik V.G. co-Substituted -2-(polyenamino)- or annelated nitropyridines from l-(3-cyano-5-nitropyridyl-2)- pyridinium salts // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - P. 5775-5780.

123. Philips M.A. XXV.—The formation of 2-methylbenziminazoles // J. Chem. Soc. 1928.-P. 172-177.

124. Wright J.B. The Chemistry of the Benzimidazoles // Chem. Rev. 1951. - Vol. 48.-P. 397-541.

125. Tian W., Grivas S. A useful methodology for the synthesis of 2-methyl-4-nitrobenzimidazoles // Synthesis. 1992. - P. 1283-1286.

126. Halford J.O. and Fitch R.M. Stability of di- and trimethyl-1,5-benzodiazepines and their salts // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - Vol. 85. - P. 3354-3357.

127. Drewes. S.E., Upfold U.J Reactions of 1,2-diaminobenzene with 1,3-diketones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1977. - P. 1901-1904.

128. Пат. W09730982, 2,l,3-Benzothia(oxa)diazole derivatives having an endothelin receptor antagonistic effect / Dorrsch D., Osswald M., Mederski W., Wilm

129. С., Schmitges С., Christadler М., Anzali S. // Chem. Abstrs. 1997. - Vol. 127. -248116c.

130. Пат. W09203433, Preparation of (azabicycloalkyl)thiadiazoles and -oxadiazoles as muscarinic agonists / Sauerberg P., Olesen P.H. // Chem. Abstrs. -1993.-Vol. 118.- 234062f.

131. Элдерфильд P. Гетероциклические соединения // Москва. Иностранная литература. - 1965. - т. 7. - С. 418.

132. Песин В.Г., Сергеев В.А. Исследования в области 2,1,3-тиа- и селендиазола. XLVII. Нитрование бенз-2,1,3-тиадиазола и его производных // ХГС. 1967. -№5.-Р. 839-843.

133. Песин В.Г., Халецкий А.М.Синтез пиазтиола (3,4-бенз-1,2,5-тиодиазола) и его производных // ЖОХ. 1950. -№ 20. - С. 1914-1920.

134. Граник В.Г. Ацетали амидов и лактамов в синтезе гетероциклических соединений. (Обзор) // ХГС. 1992. - №6. - С. 762.

135. Саркисова Л.С., Микерова Н. И., Алексеева JL М., Любчанская В. М., Панишева Е. К., Шейнкер Ю. Н., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 66. Синтез и спектральные исследования производных 4(и 6)-амино-5-оксииндола// ХГС. 1991. - № 4. - С. 468.

136. Arnold Z., Kornilov М. Reactivity of 1,1-dialkoxytrimethylamines // Coll. Czech. Chem. Commun. 1964. - Vol. 29. - P. 645.

137. Граник В. Г. Органическая химия // Москва, Вузовская книга. 2003. - С. 157.

138. Гусс Л.Т., Ершов Л.В., Граник В.Г. Неожиданное О-алкилирование 2,3,5,6,7,8-гексагидро-3-оксоизохинолино-4-карбоксамида диэтилацеталем диметилформамида //ХГС. 1987. -С. 1696.

139. Гусс Л.Т., Ершов Л.В., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 55. Исследование реакций производных 3-оксипиридина и изохинолинона-3 с диэтилацеталем диметилфорамида // ХГС. 1990. - № 2. - С. 215.

140. Карре С.О., Карре Т. Synthesis of substituted 3-pyridinecarbonitriles with potential biological activity // Monatsh. Chem. 1989. - Vol. 120. - P. 1095-1100.

141. Shah K.R., Blanton C.DeWitt. Reaction of maleimides aria ethyl 3-aminocrotonates. A reinvestigation leading to an improved synthesis of pyrrolo3,4-c.pyridines // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47. - P. 502-508.

142. Ames D.E., Bowman R.E. and Grey T.F. Synthesis of some methyl-substituted 2,3,6-trihydroxypyrazines // J. Chem. Soc. 1953. - P. 3008-3015.

143. Svensson T.H., Thime G. An investigation of a new instrument to measure motor activity of small animals // Psychopharmacol. 1969. - Vol. 14. - P. 157-163.

144. Dunham N.W., Miya T.A. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice.// J.Am. Pharm. Assoc. Sci. 1957. - Vol. 46. -P. 208-209.

145. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W. E. Effects of the novel compound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memory in rodents //Psychopharmacology (Berl.). 1982. - Vol. 78. - P. 104-111.