Синтез производных орто-изоборнилфенолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Буравлёв, Евгений Владимирович

• Буравлёв, Евгений Владимирович
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Буравлёв, Евгений Владимирович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Синтез салициловых спиртов и альдегидов.

2.1.1. Гидроксиметилирование фенолов.

2.1.2. Формилирование фенолов.

2.2 Синтез оснований Шиффа и Манниха.

2.2.1. Синтез салицилальдиминов.

2.2.2. Аминоалкильные производные фенолов.

2.3. Функциональные производные терпенофенолов.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Объект исследования и выбор направления для функционализации.

3.2. Синтез третичных аминометильных производных ор/яо-изоборнилфенолов.

3.3. Синтез изоборнилфенолов, содержащих асимметрические гетероциклические и бензильные фрагменты.

3.4. Синтез вторичного аминометильного производного 2-изоборнил-4-метилфенола.

3.5. Синтез третичных амидометильных производных на основе 2-изоборнил-4-метил фенола.

3.6. Гидроксиметилирование ор/яо-изоборнилфенола.

3.7. Синтез пиридиниевой соли орто-изоборнилфенола.

3.8. Формилирование изоборнилфенолов.

3.9. Синтез оснований Шиффа и разделение салициловых альдегидов.

3.10. Синтез терпенофенол-хлориновых конъюгатов.

3.11. Исследование специфической активности аминометильных производных на основе изоборнилкрезола.Л.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.:.

4.1. Синтез третичных аминометильных производных терпенофенолов с использованием Л^Л^Л^'-тетраметилметандиамина.

4.2. Синтез третичных аминометильных производных с использованием простых вторичных аминов.

4.3. Синтез изоборнилфенолов, содержащих асимметрические гетероциклические и бензильные фрагменты.

4.4. Синтез вторичного аминометильного производного 2-изоборнил-4-метил фенола.

4.5. Синтез третичных амидных производных, содержащих фрагмент ормо-изоборнилкрезола.

4.6. Синтез гидроксиметильного производного орто-изоборнилфенола.

4.7. Синтез пиридиниевой соли на основе орто-изоборнилфенола.

4.8. Введение аминометильной группы в молекулу изоборнилфенола.

4.9. Формилирование изоборнилфенолов.

4.10. Синтез оснований Шиффа.

4.11. Получение энантиомерно обогащенных салициловых альдегидов с изоборнильным фрагментом.

4.12. Синтез терпенофенол-хлориновых конъюгатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных орто-изоборнилфенолов»

Пространственно-затрудненные фенолы являются наиболее представительным и популярным классом антиоксидантов, использующимся в решении задач прикладного и теоретического характера. Замещенные фенолы находят применение как технические продукты: например, в качестве ускорителя отверждения эпоксидных смол, исходного реагента для синтеза стабилизаторов и присадок к полимерным материалам и нефтепродуктам, компонентов для получения металлокомплексных соединений. С другой стороны, важным свойством фенолов по отношению к живым организмам является их способность нейтрализовать свободные радикалы и уменьшать повреждающее действие последних.

Терпенофенолы - фенолы, имеющие в боковой цепи терпеновый фрагмент нередко встречаются в природе и являются биологически активными веществами с i низкой токсичностью и разнообразным спектром свойств по отношению к живым организмам.

Ранее в лаборатории лесохимии Института химии Коми НЦ УрО РАН был выполнен цикл исследований по синтезу терпенофенолов, в частности разработан метод, позволяющий селективно получать изоборнилфенолы из соответствующих фенолов и бициклического природного терпеноида камфена. Продолжением работ по теме лаборатории является введение дополнительных функциональных групп в молекулу терпенофенолов, что является перспективным с точки зрения применения синтезируемых соединений в медицине, а также позволяет расширить возможности использования новых производных в органическом синтезе.

Поскольку реакция алкилирования фенолов камфеном протекает с образованием рацемических продуктов, разработка методов получения энантиомерно обогащенных терпенофенолов имеет немаловажное значение для их дальнейшего применения в фармацевтической промышленности и в асимметрическом синтезе. Для получения энантиомерно обогащенных терпенофенолов применимы два пути: проведение энантиоселективных реакций и разделение рацематов. Функционализация терпенофенольных соединений может быть использована при реализации второго варианта.

Целью работы является синтез функциональных производных на основе орто-изоборнилфенолов (введение гидроксиметильной, формильной групп, аминометильных- и амидометильных фрагментов, создание терпенофенол-хлориновых конъюгатов) и разработка способа разделения на энантиомеры замещенных салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный фрагмент.

Научная новизна работы заключается в синтезе ряда новых аминометилфенолов на основе о/лио-изоборнилфенолов с использованием реакции Манниха и методом переаминирования. Установлено, что оптимальным способом получения салициловых альдегидов с изоборнильным терпеновым заместителем является формилирование с использованием системы монтмориллонит KSF/HCHO/Et3N. Осуществлена модификация о/лио-изоборнилфенолов путем введения гидроксиметильной, амидометильной групп к ароматическому остову молекулы. Впервые синтезированы конъюгаты, содержащие в молекуле терпенофенольный и порфириновый фрагменты, соединенные за счет образования амидной и сложноэфирной связей. Осуществлено препаративное разделение энантиомеров салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный заместитель. Впервые получены энантиомеры 2-гидрокси-З-изоборнилбензальдегида. Из всех синтезированных соединений двадцать девять являются новыми, не описанными ранее в литературе; их строение установлено с помощью методов ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, элементного анализа и рентгеноструктурных исследований.

Практическая значимость заключается в разработке метода препаративного разделения замещенных салициловых альдегидов, содержащих терпеновый фрагмент, который имеет преимущества перед известными методами, использующими дорогостоящие реагенты для разделения и/или препаративные колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Показано, что синтезированные аминометильные производные являются перспективными соединениями для создания лекарственных препаратов различного действия. По данным исследований, проведенных в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, гидрохлорид 2-дибутиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола проявляет гемореологические свойства, по своей выраженности не уступающие препарату сравнения - пентоксифиллину. Исследования 2-диметиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола и 2-морфолинометил-6-изоборнил-4-метилфенола показали противовирусную и противовоспалительную активности соответственно.

По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в рецензируемых журналах и 17 тезисов докладов научных конференций.

Работа выполнена в соответствии с планами Института химии Коми НЦ УрО РАН в рамках научного направления 4.2. «Синтез и изучение новых веществ, разработка материалов и наноматериалов с заданными свойствами и функциями (полимеров и полимерных материалов, композитов, сплавов, керамик, продуктов биологического и медицинского назначения, оптических, сверхпроводящих, магнитных материалов и особо чистых веществ)» как раздел комплексной темы лаборатории лесохимии «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых материалов и физиологически активных веществ» № гос. per. 0120.0 604259. Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации: «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов» (НШ-1206.2006.3; НШ-4028.2008.3) и грантами РФФИ № 05-03-33005 «Синтез новых оптически активных полифункционалыгых терпеноидов», № 06-03-08168 «Разработка каталитических путей синтеза терпенофенольных антиоксидантов», № 07-03-01132 «Спектральное и химическое изучение алкилирования фенолов линейными и циклическими терпеноидами и получение оптически активных производных».

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории лесохимии ИХ КомиНЦ УрО РАН, особенно И.Ю. Чукичевой и Д.В. Белых за научные консультации и постоянный интерес к работе, Е.У. Ипатовой, Е.Н. Зайнуллиной -за съемку ИК и ЯМР спектров. Кроме того, автор выражает искреннюю признательность сотрудникам дружественных институтов (ИНЭОС РАН, ИОНХ РАН, ИОС УрО РАН, ИОХ УНЦ РАН): З.А. Стариковой, К.Ю. Супоницкому, Ф.М. Долгушину, А.В. Чуракову - за выполнение рентгеноструктурных исследований, М.И. Кодессу, Л.В. Спирихину - за съемку спектров ЯМР и помощь в установлении структур, С.Е. Любимову - за определение энантиомерной чистоты разделенных альдегидов методом ВЭЖХ, а также В.В. Гришко (Институт технической химии УрО РАН) и М.Б. Плотникову (НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН) - за исследование фармакологических свойств аминометильных производных 2-изоборнил-4-метилфенола.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Терпенофенолы являются исходными соединениями в синтезе антиоксидантов, биологически активных веществ и практически важных соединений.

С точки зрения функционализации терпенофенолов интерес могут представлять их аминометильные, иминометильные, гидроксиметильные, формильные производные. Соединения этого типа получают с использованием реакции электрофильного замещения. В качестве субстратов используются в основном незамещенные или алкилфенолы. Поскольку терпенофенолы имеют ряд особенностей в реакционной способности (изомеризация терпенового фрагмента, рацемизация терпенофенолов), далеко не все методы, пригодные в случае алкилфенолов, могут быть использованы для модификации терпенофенольных соединений.

С целью выбора наиболее подходящих методов внедрения аминометильной, иминометильиой, гидроксиметильной, формильной групп в настоящем литературном обзоре собраны сведения о существующих методах внедрения этих групп в молекулу фенола. Помимо этого, приведены методы модификации терпенофенолов, известные к настоящему времени.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Буравлёв, Евгений Владимирович

ВЫВОДЫ

1. По реакции Манниха впервые синтезирован ряд третичных аминометильных производных на основе ор/яо-изоборнилфенолов. Показано, что использование в конденсации диэтиламина, ди-н-бутиламина, ди-к-гексиламина, ди-н-октиламина, морфолина и пиперидина приводит к третичным аминам с изоборнилкрезольным заместителем с выходами 91-98%.

2. Установлено, что наиболее эффективным способом получения н-бутиламинометильного производного 2-изоборнил-4-метилфенола является реакции переаминирования 2-диэтиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола.

3. Установлено, что формилирование изоборнилфенолов параформом с использованием в качестве катализатора монтмориллонита KSF в присутствии Et3N является оптимальным способом получения салициловых альдегидов с изоборнильным заместителем.

4. Впервые синтезированы конъюгаты, содержащие в молекуле терпенофенольный и порфириновый фрагменты, связанные при помощи амидной и сложноэфирной связей, представляющие интерес для проведения физиологических испытаний.

5. Предложена новая, более экономичная методика препаративного разделения на энантиомеры салициловых альдегидов, содержащих изоборнильный заместитель с энантиомерной чистотой 72-98%, Впервые получены энантиомеры 2-гидрокси-З-изоборнилбензальдегида. Полученные соединения представляют интерес для их использования в качестве прекурсоров хиральных лигандов.

6. Выявлены противовирусная активность 2-диметиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола, гемореологические свойства гидрохлорида 2-дибутиламинометил-6-изоборнил-4-метилфенола, показан противовоспалительный эффект 2-морфолинометил-6-изоборнил-4-метилфенола. По данным свойствам аминометильные производные не уступают препаратам сравнения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Буравлёв, Евгений Владимирович, 2009 год

1. 3. Гауптман, Ю. Грефе, X. Ремане. Органическая химия. М. Химия. -1979.-832 С.

2. Hsiu-Rong Chang, Scott К. Larsen, Peter D. W. Boyd, Cortlandt G. Pierpont, David N. Hendrickson. Valence trapping in mixed-valence MnHMnin complexes of a macrocyclic binucleating ligand. // J. Am. Chem. Soc. -1988. -Vol.110. -P.4565-4576.

3. Geon-Joong Kim, Ji-Hoon Shin. The synthesis of new chiral salen complexes immobilized on MCM-41 by grafting and their catalytic activity in the asymmetric borohydride reduction of ketones. // Catalysis Letters. -1999. -Vol.63. -P.205-212.

4. Wayne C. Muench, Thad S. Hormel, Pamela M. Kirchhoff, Lanny A. Robbins. Process for the production of hydroxybenzyl alcohols. Patent US 4205188. -1980.

5. M. Л. Белянин, В. Д. Филимонов, Е. А. Краснов. Эффективный метод синтеза салициловых спиртов. // Журн. прикл. химии. -2001. -Т.7. -Вып.1. -С.100-102.

6. Н. Е. Сидорина, В. А. Осянин. Синтез некоторых адамантилзамещенных 2-гидроксибензиловых спиртов и 12Н-бензимидазо2,1 -В. [ 1,3]бензоксазинов на их основе. // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. -2006. -Т.49. -Вып.7. -С.91-93.

7. Joel Le Ludec. Preparation of or//?o-hydroxybenzyl alcohols. Patent US 4291178. -1981.

8. Robert Perrin, Roger Fugier. Process for the preparation of the or/Zzo-hydroxybenzyl alcohols. Patent US 4460799. -1984.

9. Zvi Rappoport (Editor). The chemistry of phenols. John Wiley & Sons Ltd. -2003. -1694 P.

10. К. В. Вацуро, Г. Л. Мищенко. Именные реакции в органической химии. М. Химия. -1976. -528 С.

11. Г. Д. Харлампович, Ю. В. Чуркин. Фенолы. М. Химия. -1974. -376 С.

12. Giovanni Casiraghi, Giuseppe Casnati, Giuseppe Puglia, Giovanni Sartori. Selective reactions between phenols and formaldehyde. A superior synthesis of salicyl alcohols. // Synthesis. -1980. -No.2. -P. 124-125.

13. Thomas Laue, Andreas Plagens. Named organic reactions. Second edition. John Wiley & Sons Ltd. -2005. -320 P.

14. A. Hassner, C. Stumer. Organic synthesis based on name reactions and unnamed reactions. Elsevier Science Ltd. -1994. -452 P.

15. Jie Jack Li. Name reactions. A collection of detailed reaction mechanisms. Third Explained Edition. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. -2006. -652 P.

16. Hans Wynberg. The Reimer-Tiemann reaction. // Chem. Rev. -1960. -Vol.60. -P. 169-184.

17. A. Thoer, G. Denis, M. Delmas, A. Gaset. The Reimer-Tiemann reaction in slightly hydrated solid-liquid medium: a new method for synthesis of formyl and diformyl phenols. // Synth. Commun. -1988. -Vol.18. -P.2095-2101.

18. John C. Cochran, Margaret G. Melville. The Reimer-Tiemann reaction, enhanced by ultrasound. // Synth. Commun. -1990. -Vol.20. -P.609-616.

19. A. I. Vogel. Vogel's textbook of practical organic chemistry. Fifth Edition (revised by Brian S. Furniss et al). Longman Group UK Ltd. -1989. -1514 P.

20. Lloyd N. Ferguson. The synthesis of aromatic aldehydes. // Chem. Rev. -1946. -Vol.38. -P.227-254.

21. И. С. Белостоцкая, H. JI. Комиссарова, Т. И. Прокофьева, Л. Н. Курковская, В. Б. Вольева. Новые возможности реакции Даффа. // Журн. орган, химии. -2005. -Т.41.-Вып.5.-С.718-721.

22. А. И. Кочнев, И. И. Олейник, И. В. Олейник, С. С. Иванчев, Г. А. Толстиков. Синтез салициловых альдегидов, содержащих объемные заместители в положениях 3 и 5. // Изв. АН. Сер. хим. -2007. -№6. -С.1084-1088.

23. Oscar Garcia, Ernesto Nocolas, Fernando Albericio. o-Formylation of electron-rich phenols with dichloromethyl methyl ether and TiCl4. // Tetrahedron Lett. -2003. -Vol.44.-P.4961-4963.

24. Giovanni Casiraghi, Giuseppe Casnati, Mara Cornia, Andrea Pochini, Giuseppe Puglia, Giovanni Sartori, Rocco Ungaro. Selective reactions using metal phenoxides. Part 1. Reaction with formaldehyde. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1978. -P.318-321.

25. Rei X. Wang, Xiao Z. You, J. Qing, Eric A. Mintz, Xiu R. Bu. A modified synthesis of o-hydroxyaiyl aldehydes. // Synth. Commun. -1994. -Vol.24. -P. 1757-1760.

26. Robert Aldred, Robert Johnston, Daniel Levin, James Neilan. Magnesium-mediated or/Zzo-specific formylation and formaldoximation of phenols. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1994. -P. 1823-1831.

27. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, В. Д. Оллиса. Т.2. Кислородсодержащие соединения. Под ред. Дж. Ф. Стоддарта. Пер. с англ. под ред. Н. К. Кочеткова и А. И. Усова. М. Химия. -1982. -856 С.

28. Paul G. Gassman, David R. Amick. The ortho-alkylation of phenols. // Tetrahedron Lett. -1974. -Vol.38. -P.889-892.

29. Paul G. Gassman, David R. Amick. The selective ortho-formylation of phenols. // Tetrahedron Lett. -1974. -Vol.38. -P.3463-3466.

30. Г. А. Толстиков, В. H. Воронцова, JI. А. Туктарова, Ф. Б. Гершанов. Способ получения ароматических оксиальдегидов. // Пат. док. 829613. -заявл. 21.11.1978.-опубл. 15.05.1981.

31. D. J. Zwanenburg, W. А. P. Reynen. An improved synthesis of salicylaldehydes. No influence of steric hindrance. // Synthesis. -1976.-P.624-625.

32. Giovanni Casiraghi, Giuseppe Casnati, Giuseppe Puglia, Giovanni Sartori, Giuliana Terenghi. Selective reactions between phenols and formaldehyde. A novel route to salicylaldehydes. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1980. -P.1862-1865.

33. Nini U. Hofslokken, Lars Skattebol. Convenient method for the ortho-formylation of phenols. // Acta Chem. Scand. -1999. -Vol.53. -P.258-262.

34. Trond Vidar Hansen, Lars Skattebol. A high yielding one-pot method for preparation of salen ligands. // Tetrahedron Lett. -2005. -Vol.46. -P.3829-3830.

35. Hany F. Anwar, Lars Skattebol, Jan Skramstad, Trond Vidar Hansen. One-pot synthesis of ort/zo-hydroxycinnamate esters. // Tetrahedron Lett. -2005. -Vol.46. -P.5285-5287.

36. Joel Le Ludec. Process for the preparation of hydroxybenzaldehydes. Patent US 4026950. -1977.

37. Helene LeFranc. Preparation of hydroxybenzaldehydes. Patent US 5811559. -1998.

38. Wayne C. Muench, Glen O. Strand, Thrad S. Hormel. Catalyst activation in oxidation process. Patent US 4190605. -1980.

39. A. H. Башкиров, И. В. Выгодская, М. М. Грожан, В. В. Камзолкин, Ю. А. Лапицкий, Е. Г. Покровская. Способ получения ароматических окси- и алкоксиальдегидов. //Пат. док. 325829. -заявл. 04.06.1970. -опубл. 30.09.1981.

40. В. А. Экель, Е. К. Нечипоренко, М. Я. Фиошин, В. Д. Безуглый. Способ получения салицилового альдегида. // Пат. док. 245035. -заявл. 13.03.1968. -опубл. 30.09.1969.

41. Willi Kantlehner. New methods for the preparation of aromatic aldehydes. // Eur. J. Org. Chem. -2003. -P. 2530-2546.

42. Georg Ziegler, Erwin Haug, Wolfgang Frey, Willi Kantlehner. Orthoamides, LVII. Can Aromatic Aldehydes be Prepared from Aryl Formates via the Fries Rearrangement? (In German) // Z. Naturforsch. Teil B. -2001. -Vol.56b. -No.ll. -P.l 178-1187.

43. Syoji Morimura, Hideo Horiuchi, Keisuke Murayama. Vilsmeier reaction of phenols. I. Synthesis of aryl formates. // Bull. Chem. Soc. Japan. -1977. -Vol.50. -P.2189-2190.

44. Vishwakarma Singh, Mini Porinchu, Punitha Vedantham, Pramod K. Sahu. Synthesis of 9-spiroepoxy-era/o-tricyclo5.2.2.0.undeca-4,10-dien-8-one. // Org. Synth. -2005. -Vol.81.-P. 171.

45. H. D. Dakin. Catechol. // Org. Synth. -1941. -Coll.Vol.1. -P. 149.

46. Albert W. Burgstahler, Leonard R. Worden. Coumarone. // Org. Synth. -1973. -Coll.Vol.5.-P.251.

47. E. C. Horning, M. G. Horning, and D. A. Dimmig. 3-Carbethoxycoumarin. // Org. Synth. -1955. -Coll.Vol.3. -P. 165.

48. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса. Т.З. Азотсодержащие соединения. Под ред. И. О. Сазарленда. Пер. с англ. под ред. Н. К. Кочеткова и JI. В. Бакиновского. М. Химия. -1982. -736 С.

49. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т.5. Гл. ред. Н. С. Зефиров. М. Большая Российская энцикл. -1999. -783 С.

50. Francis A. Carey, Richard J. Sundberg. Advanced organic chemistry. Fifth Edition. Part A: Structure and mechanism. Springer. -2007. -1199 P.

51. Pier Giorgio Gozzi. Metal-salen Schiff base complexes in catalysis: practical aspects. // Chem. Soc. Rev. -2004. -Vol.33. -P.410-421.

52. Albrecht Berkessel, Matthias R. Vennemann, Johann Lex. Synthesis and configurational assignment of chiral salicylic aldehydes: Novel building blocks for asymmetric catalysis. // Eur. J. Org. Chem. -2002. -P.2800-2807.

53. Konstantin P. Bryliakov, Evgenii P. Talsi. Asymmetric oxidation of sulfides with H202 catalyzed by titanium complexes with aminoalcohol derived Schiff bases. // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. -2007. -Vol.264. -P.280-287.

54. Mehmet £olak, Nadir Demirel. Enantioselective nitroaldol (Henry) reaction catalyzed by chiral Schiff-base ligand. // Tetrahedron: Asymmetry. -2008. -Vol.19. -P.635-639.

55. Jieping Zhu, Hugues Bienayme (Editors). Multicomponent reactions. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. -2005. -468 P.

56. Maurilio Tramontini. Advances in the chemistry of Mannich bases. // Synthesis. -1973. -No. 12. -P.703-775.

57. Maurilio Tramontini, Luigi Angiolini. Further advances in the chemistry of Mannich bases. //Tetrahedron. -1990. -Vol.46. -No.6. -P.1791-1837.

58. Maurilio Tramontini, Luigi Angiolini. Mannich bases: chemistry and uses. CRC Press. -1994. -289 P.

59. Ki-Whan Chi, Yoon Soo Ahn, Kwang Taeg Shim, Tae Ho Park, Jeong Soo Ahn. One-pot synthesis of Mannich base using hydroxy aromatic rings and secondary amines. // Bull. Korean Chem. Soc. -1999. -Vol.20. -No.8. -P.973-976.

60. Ya-Mei Guo. Miao Du, Xian-He Bu. Synthesis, characterization and crystal structure of a phenol-functionalized diazamesocyclic derivative with unexpected configuration. //J. Mol. Struct. -2003. -Vol.646. -P.191-196.

61. J. H. Hodgkin, R. J. Allan. Cyclopolymerization. XIII. Cyclopolymerization of diallylaminomethylphenols. // J. Macromol. Sci, Part A. -1977. -Vol.11. -P.937-956.

62. Upjohn Co. Preparation of Mannich Base Phenols. Patent GB 1188897. -1970.

63. Hermann Arold. Preparation of o-dialkylaminomethylphenols. Patent US 4212822. -1980.

64. Gerd Leston. Process for alkylating phenolic compounds to produce ortho- or para-monoalkylated phenols or 2,4- or 2,6-dialkylated phenols. Patent US 4475001. -1984.

65. Б. И. Пантух, В. Д. Сурков, И. Ю. Логутов. Способ получения 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-фенола (Агидола-1). // Пат. док. RU2137749C1. -заявл.0809.1997. -опубл. 20.09.1999.

66. Н. А. Ниязов, В. П. Тимофеев, В. Д. Сурков, Н. В. Любимов. Способ получения 2-(Аг,Лг-диметиламинометил)фенола. // Пат. док. RU2144529C1. -заявл.1803.1998. -опубл. 20.01.2000.

67. В. Д. Сурков, Н. В. Любимов, Н. А. Ниязов, В. П. Тимофеев. Способ получения смеси фенольных оснований Манниха. // Пат. док. RU2146666C1. -заявл. 18.03.1998. -опубл. 20.03.2000.

68. Robin A. Fairhurst, Harry Heaney, George Papageorgiou, Robert F. Wilkins. The effect of sulphur dioxide on the Mannich reactions of phenols. // Tetrahedron Lett. -1988. -Vol.29. -P.5801-5804.

69. Harry Heaney, George Papageorgiou, Robert F. Wilkins. The activation of aminals and amino 1 ethers by sulphur dioxide and their reactions with electron rich aromatic compounds. //Tetrahedron. -1997. -Vol.53. -P.l3361-13372.

70. Andrea Pochini, Giuseppe Puglia, Rocco Ungaro. Selective synthesis of phenolic Mannich bases under solid-liquid phase transfer conditions. // Synthesis. -1983. -No. 11, -P.906-907.

71. Mohammad M. Mojtahedi, Ali Sharifi, Farshid Mohsenzadeh, Mohammad R. Saidi. Microware-assisted aminomethylation of electron-rich compounds under solvent-free conditions. // Synth. Commun. -2000. -Vol.30. -P.69-72.

72. N. L. Komissarova, I. S. Belostotskaya, О. V. Shubina, V. V. Ershov, V. N. Voznesenskii, 1.1. Chervin. Anomalous Duff reaction with 2,4-di-/er/-butylphenol. // Russ. Chem. Bull. -1988. -Vol.37. -No.9. -P. 1966.

73. D. J. Maddalena, G. M. Snowdon, J. G. Wilson. Structure-distribution studies on some 99mTc-o-hydroxybenzyliminodiacetic acid complexes. // Nuclear Medicine and Biology. -1988. -Vol.15. -P.319-325.

74. Der-Ren Hwang, Biing-Jiun Uang. A modified Mannich-type reaction catalyzed by VO(acac)2. // Organic Letters. -2002. -Vol.4. -No.3. -P.463-466.

75. Augusto Rivera, Gloria Ines Gallo, Ma. Elena. Gayon, Pedro Joseph-Nathan. A novel Mannich type reaction using aminals in alkaline medium. // Synth. Commun. -1993. -Vol.23".-P.2921-2929.

76. Augusto Rivera, Rodolfo Quevedo, Miguel A. Navarro, Mauricio Maldonado. Efficient tetrahydrosalen synthesis from Mannich bases. // Synth. Commun. -2004. -Vol.34. -P.2479-2485.

77. Edit Y. Tshuva, Natalie Gendeziuk, Moshe Kol. Single-step synthesis of salans and substituted salans by Mannich condensation. // Tetrahedron Lett. -2001. -Vol.42. -P.6405-6407.

78. Edit Y. Tshuva, Israel Goldberg, Moshe Kol. Isospecific living polymerization of 1-hexene by a readily available nonmetallocene C2-symmetrical zirconium catalyst. // J. Am. Chem. Soc. -2000. -Vol.122. -P. 10706-10707.

79. Jeong Soo Ahn, Dong Gon Hahm, Harry Heaney, Robert F. Wilkins. Condensation of halophenols with primary amines and formaldehyde in aprotic solvent. // Bull. Korean Chem. Soc. -1994. -Vol.15. -No.4. -P.329-330.

80. W. J. Burke, J. L. Bishop, E. L. Mortensen Glennie, W. N. Bauer, Jr. A new aminolkylation reaction. Condensation of phenols with dihydro-l,3-aroxazines. // J. Org. Chem. -1965. -Vol.30. -P.3423-3427.

81. W. J. Burke. 3,4-dihydro-l,3,2H-benzoxazines. Reaction of ^-substituted phenols with Д jV-dimethylolamines. //J. Am. Chem. Soc. -1949. -Vol.71. -P.609-912.

82. William J. Burke, Wilmonte A. Nasutavicus, Carl Weatherbee. Synthesis and study of Mannich bases from 2-naphtol and primary amines. // J. Org. Chem. -1964. -Vol.29. -P.407-410.

83. Subbarayan Velusamy, Tharmalingam Punniyamurthy. Copper(II)-catalyzed oxidation of alcohols to carbonyl compounds with hydrogen peroxide. // Eur. J. Org. Chem. -2003. -P.3913-3915.

84. Jaume Balsells, Patrick J. Carroll, Patrick J. Walsh. Achiral tetrohydrosalen ligands for the synthesis of C2-symmetric titanium complexes: A structure and diastereoselectivity study. // Inorg. Chem. -2001. -Vol.40. -P.5568-5574.

85. Arnd Bottcher, Horst Elias, Lutz Mtiller, Helmut Paulus. Oxygen activation on nickel(II)tetrahydrosalen complexes with formation of nickel(II)dihydrosalen complexes. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. -1992. -Vol.31. -P.623-625.

86. R. Klement, F. Stock, H. Elias, H. Paulus, P. Pelikan, M. Valko, M. Mazur. Copper (II) complexes with derivatives of salen and tetrahydrosalen: a spectroscopic, electrochemical and structural study. // Polyhedron. -1999. -Vol.18. -P.3617-3628.

87. Delbert D. Reynolds, Bernard C. Cossar. 1,3,5-Trisubstituted hexanydrotriazines as Mannich reagents. II. Preparation of p-secondary aminomethylphenols. // J. Heteroc. Chem. -1971. -Vol.8. -P.605-610.

88. Judith Blass, M. B. Vicaigne. No. 524. Preparation et etude d'une base de Mannich cristallisee obtenue par action du formol sur un melange de threonine et de dimethyl-2,4-phenol. // Bull. Soc. Chim. Fr. -1966. -No. 10. -P.3120-3121.

89. Ч. К. Расулов, JI. Б. Зейналова, Ф. А. Набиев, Р. К. Бабаева, Б. М. Алиев. Синтез метилциклогекеилфенольных оснований Манниха. // Азербайджанский химический журнал. -2001. -№1. -С.58-59.

90. А. М. Кулиев, С. А. Сардарова, Ф. Н. Мамедов, Р. С. Халилов. Способ получения аминометилпроизводного бис-фенола. // Пат. док. 284994. -заявл. 03.06.1969. -опубл. 29.10.1970.

91. El-Sayed М. Afsah, Anthony Н. Jackson. Synthesis and reactions of vV-indol-3-ylmethylalkylamines and related compounds. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. -1984. -P. 1929-1932.

92. Эдвард Джетро Грэгои (младший), Эверегг Мэйнард Шульц. Способ получения производных 2-аминометилфенола. // Пат. док. 518123. -заявл. 28.02.1974.-опубл. 15.06.1976.

93. Н. Mohrle, Chr. Miller. Konformative einflusse bei der dehydrierung von phenol-Mammichbasen. //Monatsh. Chem. -1974. -Vol.105. -P.l 151-1163.

94. Ali Sharifi, Moj'taba Mirzaei, M. Reza Naimi-Jamal. Solvent-free aminoalkylation of phenols and indoles assisted by microware irradiation. // Monatsh. Chem. -2001. -Vol.132. -P.875-880.

95. M. Betti. P-naphthol phenylaminomcthane. // Org. Synth. -1941. -Coll.Vol.l. -P.381.

96. J. P. Phillips, R. W. Keown, Quintus Fernando. The reaction of anils with 8-quinolinol. //J. Org. Chem. -1954. -Vol.19. -P.907-909.

97. J. P. Phillips, E. M. Barrall. Betti reaction of some phenols. // J. Org. Chem. -1956. -Vol.21. -P.692-694.

98. Cosimo Cardellicchio, Giuseppe Ciccarella, Francesco Naso, Emanuela Schingaro, Fernando Scordari. The Betti base: absolute configuration and routes to a family of related chiral nonracemic bases. // Tetrahedron: Asymmetry. -1998. -Vol.9. -P.3667-3675.

99. Yanmei Dong, Rui Li, Jun Lu, Xuenong Xu, Xinyan Wang, Yuefei Hu. An efficient kinetic resolution of racemic Betti base based on an enantioselective N,O-deketalization. // J. Org. Chem. -2005. -Vol.70. -No.21. -P.8617-8620.

100. E. I. Elueze, S. L. Croft, D. C. Warhurst. Activity of pyronaridine and mepacrine against twelve strains of Plasmodium falciparum in vitro. И Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2006. -Vol.37. -P.511-518.

101. Sanjay Kumar, Mithu Guha, Vinay Choubey, Pallab Maity, Uday Bandyopadhyay. Antimalarial drugs inhibiting hemozoin (P-hematin) formation: a mechanistic update. // Life Sciences. -2007. -Vol.80. -P.813-828.

102. Jean-Claude Kizirian. Chiral tertiary diamines in asymmetric synthesis. // Chem. Rev. -2008. -Vol.108. -P.140-205.

103. Fabienne Fache, Emmanuelle Schulz, M. Lorraine Tommasino, Marc Lemaire. // Chem. Rev. -2000. -Vol.100. -No.6. -P.2159-2231.

104. Eric N. Jacobsen, Andreas Pfalts, Hisashi Yamamoto (Editors). Comprehensive asymmetric catalysis I-III. Springer. -2000. -1483 P.

105. Jean Mardiguian. Terpenophenols. Patent US 4067899. -1978.

106. Jean Mardiguian. Terpenophenols. Patent US 4112000. -1978.

107. Richard I. Duclos Jr., Dai Lu, Jianxin Guo, Alexandras Makriyannis. Synthesis and characterization of 2-substituted bornane pharmacophores for novel cannabinergic ligands. // Tetrahedron Lett. -2008. -Vol.49. -P.5587-5589.

108. Dai Lu, Jianxin Guo, Richard I. Duclos, Jr., Anna L. Bowman, Alexandras Markiyannis. Bornyl- and isobornyl-A8-tetrahydrocannabinols: A novel class of cannabinergic ligands. // J. Med. Chem. -2008. -Vol.51. -P.6393-6399.

109. Cecilia Olsson, Annika Friberg, Torbjorn Frejd. Bicyclic diols and related derivatives as catalysts for the asymmetric diethylzinc addition to benzaldehyde. // Tetrahedron: Asymmetry. -2008. -Vol.19. -P.1476-1483.

110. Г. В. Лазурьевский, Л. А. Николаева. Каннабиноиды. Штиница. Кишинев. -1972. -68 С.

111. Е. V. Kuzakov, Е. N. Shmidt. Synthesis of terpenophenols via direct alkylation of phenols by terpenes. // Chemistry of Natural Compounds. -2000. -Vol.36. -No.3. -P .245-257.

112. А. А. Семенов. Очерк химии природных соединений. Новосибирск. Наука. -2000. -664 С.

113. М. Cirri, P. Mura, P. Corvi Mora. Liquid spray formulations of xibornol by using self-microemulsifyng drug delivery systems. // Int. J. Pharm, -2007. -Vol.30. -P.84-91.

114. И. Ю. Чукичева, А. В. Кучин. Природные и синтетические терпенофенолы. // Росс. Хим. Журн. -2004. -Т.48. -№3. -С.21-37.

115. Г. А. Рудаков. Химия и технология камфары. 2-е изд. М. Лесная промышленность. -1976. -208 С.

116. Л. А. Хейфиц, В. М. Дашунин. Душистые вещества и другие продукты для парфюмерии. М. Химия. -1994. -256 С.

117. Eberhard Breitmaier. Terpenes. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. -2006. -214 P.

118. Leland J. Kitchen. Terpene phenols and phenol ethers. // J. Am. Chem. Soc. -1948. -Vol.70.-P.3608-3610.

119. Leland J. Kitchen. Rearrangement of terpenyl aryl ethers. Patent US 2537647. -1951.

120. Г. И. Молдованская, Л. А. Хейфиц, А. В. Кохманский, В. Н. Белов. Исследование в области терпенофенолов. 14. Изоборнилфенолы и продукты их превращения. // Журн. общ. химии. -1963. -Т.ЗЗ. -Вып.10. -С.3392-3398.

121. Л. А. Хейфиц, Г. И. Молдованская, Л. М. Шулов. Исследование в области терпенофенолов. 10. Строение терпенового остатка в терпенофенолах, полученных из камфена. // Журн. орган, химии. -1965. -Т.1. -Вып.6. -С.1057-1063.

122. Л. А. Хейфиц, Л. М. Шулов. Исследование в области терпенофенолов. 11. Строение терпенового остатка в терпенофенолах, полученных из о-, и п-крезолов и камфена. // Журн. орган, химии. -1965. Т.1. -Вып.6. -С.1063-1067.

123. Л. А. Хейфиц, И. С. Аульченко. Терпенофенолы их применение в синтезе душистых веществ. // Химия и технология душистых веществ и эфирных масел. Труды ВНИИСНДВ. -1968. -Bbin.VIII. -С.142-190.

124. R. Haseltine, Е. Huang, К. Ranganayakulu, Т. S. Sorensen. The observable thirtyfold degenerate camphenehydro cation. A stereospecific exo-3,2-methyl shift and endo-6,2(exo 6,l)-hydride shift. // Can. J. Chem. -1975. -Vol.53. -P.1056-1066.

125. К. Наканиси. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Практическое руководство. Пер. с англ. под ред. А. А. Мальцева. М. Мир. -1965.-208 С.

126. Э. Преч, Ф. Бюльман, К. Аффольтер. Определение строения органических соединений. М. Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний. -2006. -438 С.

127. А. П. Орехов. Химия алкалоидов. 2-е изд. М. Изд-во АН СССР. -1955.-868 С.

128. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфилда. T.IV. Пер. с англ. под ред. Ю. К. Юрьева. М. Изд-во иностранной литературы. -1955. -359 С.

129. В. М. Потапов. Стереохимия. 2-е изд. М. Химия. -1988. -464 С.

130. JL Титце, Т. Айхер. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме орагнической химии научно-исследовательской лаборатории. Пер с нем. под ред. Ю. Е. Алексеева. М. Мир. -2004. -704 С.

131. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в орагнической химии. Пер. с третьего нем. издания под ред. Н. Н. Суворова. М. Химия. -1968. -944 С.

132. Lifu Ma, David Dolphin. Nucleophilic reaction of l,8-diazabicyclo5.4.0.undec-7-ene and l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene with methyl pheophorbide a. Unexpected products. // Tetrahedron. -1996. -Vol.52. -P.849-860.

133. А. Ф. Миронов. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов. // Росс. хим. журн. -1998. -T.XLII. -№5. -С.23-26.

134. A. F. Mironov. Second generation photosensitisers based on natural chlorins and bacteriochlorins. // SPIE Proceedings CIS Selected Papers "Laser use in oncology". -1996. -Vol.2728. -P. 150-164.

135. Paul A. Ellsworth, Carlyle B. Storm. Methyl 10-epipheophorbide a: an unusual epimeric stability relative to chlorophyll a or a'. II J. Org. Chem. -1978. -Vol.43. -P.281-283.

136. G. R. Seely. The structure and chemistry of functional groups. // The chlorophylls. L. P. Vernon, G. R. Seely (Editors). Academic Press. New York. -1966. -P.67-109.

137. Byron C. Robinson, Avinash Phadke, Ward Small. Chlorin photosensitizing agents for use in photodynamic therapy. Patent WO 03028629. -2003.

138. M. В. Малыиакова, Д. В. Белых, А. В. Кучин. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой. // Химия природ, соедин. -2007. -№2. -С. 163-166.

139. Dmitrii V. Belykh, Lyudmila P. Karmanova, Leonid V. Spirikhin, Aleksandr V. Kutchin. Synthesis of chlorin e6 amide derivatives. // Mendeleev Commun. -2002. -Vol. 12. -P.77-78. ■

140. Д. В. Белых, Jl. П. Карманова, Л. В. Спирихин, А. В. Кучин. Синтез амидных производных хлорина еб. // Журн. орган, химии. -2007. -Т.43. -Вып.1. -С.120-128.

141. Albert Weller, Robert Livingston. The reaction of chlorophyll in amines. // J. Am. Chem. Soc. -1954. -Vol.76. -P. 1575-1578.

142. F. C. Pennington, N. B. Boettcher, J. J. Katz. Ring V reactions of chlorophylls and pheophytins with amines. // Bioorg. Chem. -1974. -Vol.3. -P.204-212.

143. А. А. Лурье. Хроматографические материалы. M. Химия. -1978. -440 С.

144. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. Пер. с англ. М. Мир. -1976. -541С.

145. Г. В. Лазурьевский, И. В. Терентьева, А. А. Шамшурин. Практические работы по химии природных соединений. М. Высшая школа. -1966. -185 С.

146. Mary D. Menachery, Gregory L. Lavanier, Mark L. Wetherly, Helene Guinaudeau, Maurice Shamma. Simple isoquinoline alkaloids. // J. Nat. Prod. -1986. -Vol.49. -P.745.

147. Порфирины: структура, свойства, синтез. Под ред. Н. С. Ениколопяна. М. Наука.-1985.-334С.

148. Л. А. Тулаева, Д. В. Белых, Н. М. Яковлева, И. А. Селькова, А. В. Рочева, А. В. Кучин. Синтез и исследование производных хлорофилла, содержащих свободную карбоксильную группу. // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. -2006. -Т.49. -Вып.4. -С.82-87.

149. Hitoshi Tamiaki, Mitsuru Kouraba. Synthesis of chlorophyll-a homologs by Wittig and Knoevenagel reactions with methyl pyropheophorbide-J. // Tetrahedron. -1997. -Vol.53. -No.31. -P.10677-10688.

150. Д. В. Белых. Выделение производных хлорофилла из растительного сырья и синтез амидов хлорина е6. Дисс. . канд. хим. наук. Сыктывкар. -2001.

151. SMART and SAINT, Release 5.0. Area detector control and integration software. Bruker AXS, Analytical X-ray instruments, Madison, Wisconsin, USA. -1998.

152. G. M. Sheldrick. SADABS: A program for exploiting the redundancy of area-detector X-ray data. Gottingen, Germany. University of Gottingen. -1999.

153. APEX2 software package. Madison, Wisconsin, USA, Bruker AXS Inc. -2005.

154. G. M. Sheldrick. SHELXTL, Version 5.10. Program for solution and refinement of crystal structure. Madison, Wisconsin, USA, Bruker AXS Inc. -1998.

155. K. Harms, XCAD4. Program for the bp-correction of Nonius CAD4 data. Marburg. Germany. -1997.

156. G. M. Sheldrick. Phase annealing in SHELX-90: direct methods for larger structures. // Acta, crystallogr. Sect. A. -1990. -Vol.46. -P.467.

157. G. M. Sheldrick. SHELXL-97. Program for the refinement of crystal structures. Gottingen, Germany. University of Gottingen. -1997.