Синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов с использованием (амино)кетонов и (тио)карбамидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Щекина, Мария Павловна

• Щекина, Мария Павловна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Щекина, Мария Павловна

Введение.

Глава 1. Методы синтеза и модификации 5,6-членных полигетероатомных соединений с использованием (амино)карбонильных и (тио)карбамидных синтонов (литературный обзор).

1.1 Реакции межмолекулярной циклизации карбонильных субстратов с тиокарбамидами.

1.2 Реакции внутримолекулярной циклизации тиосемикарбазонов насыщенных и сопряженных карбонильных и аминокарбонильных субстратов.

1.3 Биологическая активность и другие практические полезные свойства гидрированных азолов и азинов.

Глава 2. Реакции гетероциклизации насыщенных и сопряженных аминокарбонильных, тиокарбамидных и родственных соединений в синтезе гидроазиновых и -азоловых систем (обсуждение результатов).

2.1 Синтез исходных карбонильных и карбамидных соединений.

2.2 Гетероциклизация ненасыщенных р-аминокетонов в условиях модифицированной реакции Биджинелли. Трехкомпонентный синтез пиримидин- и гексагидрохиназолинтионов.

2.3 Взаимодействие сопряженных (р-аминокетонов) с циклическим тиокарбамидом(тиобарбитуровая кислота). Синтез конденсированных производных пиримидинтионов.

2.4 Превращение Р-аминокетонов в условиях основного катализа. Синтез спиродигидропирановых и гексагидрохиназолиновых систем.

2.5 Трехкомпонентный синтез 1,3,5-пергидротриазинов-2-тионов и 2-амино-1,3,5-пергидротиадиазинов.

2.6 Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов алициклических Р-аминокетонов. Синтез спиросочлененных полифункциональных тиадиазолинов.

2.7 Реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения в ряду сопряженных а,р-непредельных кетонов. Стереонаправленный синтез спиросочлененных полиядерных систем гидроазоловых рядов.

Глава 3. Возможные направления практического использования синтезированных соединений.

3.1 Изучение морфогенетической и иммуномоделирующей активности (тио)карбамидных производных гетероциклических рядов.

3.2 Соединения гидроазиновых и -азоловых рядов в экологическом мониторинге объектов окружающей среды.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе.

4.2 Синтез исходных карбонильных, кабамидных соединений и их производных

4.3 Синтез пиримидин- и гексагидрохиназолинтионов.

4.4 Синтез конденсированных пиримидинтионов и бисгидропиримидинтионов.

4.5 Синтез спиродигидропирановых и гексагидрохиназолиновых систем.

4.6 Синтез пергидротриазинов и пергидротиадиазина.

4.7 Синтез спиросочлененных полифункциональных тиадиазолинов и пиразолинов.

4.8 Синтез спиросочлененных полиядерных систем гидроазоловых рядов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов с использованием (амино)кетонов и (тио)карбамидов»

Актуальность работы. Соединения гидроазиновых и -азоловых рядов как природного, так и синтетического происхождения являются биологически активными веществами широкого спектра действия. Пиримидиновый и имидазольный гетероциклы, а также их ковалентно модифицированные производные представляют структурную основу эндогенных регуляторов клеточного метаболизма, участвующих в синтезе белка, формировании иммунной системы, механизмов передачи наследственности и других важнейших процессах жизнедеятельности.

Их синтетические аналоги по данным компьютерного скрининга представляют интерес как потенциальные нейро- и ноотропные средства, антибиотические вещества, антиоксиданты, иммуномодуляторы, регуляторы ферментативной активности и растительного морфогенеза. Указанные виды биоактивности представляют приоритетные направления создания новых лекарственных препаратов и средств защиты растений. Востребованность последних постоянно возрастает в связи с полирезистентностью патогенов и дестабилизацией экологической обстановки, что определяет актуальность данного исследования, направленного на разработку доступных методов получения синтетических аналогов природных биорегуляторов

Одним из перспективных направлений синтеза гидроазиновых и -азоловых систем является гетероциклизация насыщенных и сопряженных карбонильных, аминокарбонильных, (тио)карбамидных соединений, осуществляемая посредством реакции циклоконденсации и циклоприсоединения.

Имеющиеся в литературе сведения относительно этих взаимодействий касаются, в основном, разработки препаративных аспектов циклизации наиболее простых по структуре субстратов. Гетероциклизация полифункиональных карбонильных и тиокарбамидных соединений представлена меньшим числом публикаций.

З-Аминокетоны как субстраты гетероциклизации ранее не изучались. Недостаточно полно представлены и теоретические аспекты этих реакций, осуществляемых в режиме многокомпонентного взаимодействия: стадийность и механизм, регио- и стереонаправленность процесса, влияние на направление реакций и выход целевых продуктов структурных особенностей, условий (природа катализатора, растворителя, тип активации) и других факторов. Настоящее исследование выполнено в русле указанных проблем, что также определяет его актуальность.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме: «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ Госрегистрации 01201169641).

Цель работы. Регио- и стереонаправленный синтез полигетероатомных соединений гидроазиновых и -азоловых рядов посредством мультикомпонентных и внутримолекулярных реакций насыщенных и сопряженных моно- и диенов, Р-аминокетонов, тиокарбамидов и их производных.

Научная новизна. Впервые осуществлены реакции насыщенных кетонов Манниха алифатического и алициклического рядов с ароматическими альдегидами и (тио)карбамидами в условиях апротонного кислотного катализа с образованием неизвестных ранее функционально замещенных циклических тиокарбамидов дигидропиримидинового и гескагидрохиназолинового рядов. Найдены условия препаративного региоселективного синтеза. Показано, что образование минорных продуктов спироциклизации является следствием альтернативного процесса четырехкомпонентной конденсации.

С целью получения новых конденсированных циклических тиокарбамидов пиримидинтионового ряда впервые осуществлено регионаправленное взаимодействие сопряженных (З-аминокетонов с С-нуклеофилом (тиобарбитуровой кислотой). Оптимизация методики позволила получать аннелированные пиримидинпирановые системы с выходами до 75%.

Показано, что альтернативным способом получения аннелированных и спиросочлененных пиримидинтионов является модификация реакции Биджинелли путем использования тиобарбитуровой кислоты как поставщика 1,3-Дикарбонильного фрагмента в условиях апротонного кислотного катализа.

Впервые изучено химическое поведение сопряженных Р-аминокетонов в условиях основного катализа. Выявлены новые синтетические возможности этих субстратов в целях получения с высоким выходом труднодоступных иными путями спироциклических производных 4Н-пиранового ряда.

В продолжение начатых ранее исследований показано, что тиосемикарбазоны алициклических Р-аминокетонов являются перспективными субстратами регионаправленного синтеза спиросочлененных тиадиазолинов посредством внутримолекулярной гетероциклизации в кислых. Выявлена зависимость регионаправленности процесса от типа активации.

Осуществлены реакции моно- и кросс-сопряженных арил(фурил)метилиденалкан(циклоалкан)онов имеющие различные периферические заместители с диполями, построенными по типу илида азометина, протекающие как тандемный синхронный процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлена стереоселективность и регионаправленность взаимодействия.

Химическое и пространственное строение новых гетероциклических соединений и полиядерных молекулярных ансамблей гидроазиновых и -азоловых рядов, состав реакционных смесей, а также схемы реакций и механизмы их реализации представлены на основании данных ИК, ЯМР 1Н, 13С спектроскопии, в том числе двумерной гомо- и гетероядерной корреляционной (COSY, HSQC, HMBC) и разностной (NOE ID) спектроскопии, а также рентгеноструктурного анализа.Полученные новые данные расширяют известные представления о методологии мультикомпонентных взаимодействий и химии многоцентровых карбонильных, аминокарбонильных и (тио)карбамидных соединений.

Практическая значимость заключается в разработке эффективных способов получения моно- и полиядерных, в том числе аннелированных и спиросочлененных полифункциональных соединений и молекулярных ансамблей, дизайн которых включает гидропиримидиновые, гексагидрохиназолиновые, пергидро-1,3,5-триазиновые, морфолиновые, пирролидиновые, пиразолиновые, тиадиазолиновые, фурановые и другие фармакофорные фрагменты.

В рядах гетероциклических (тио)карбамидов обнаружены вещества, проявляющие свойства многофункциональных регуляторов растительного морфогенеза и иммуномодуляторов сельскохозяйственных культур, соответствующие нормативам экологической безопасности, обладающие рядом преимуществ перед известными биостимуляторами, что позволило закрепить наш приоритет патентом РФ.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• регио- и стереонаправленному синтезу полигетероатомных соединений гидроазоловых и -азиновых рядов в условиях многокомпонентных взаимодействий;

• выявлению новых аспектов химии насыщенных и сопряженных кетонов Манниха как эффективных субстратов синтеза гетероциклических карбамидов гидроазиновых и азоловых рядов, а также спиродигидропирановых систем;

• установлению стереоселективности и регионаправленности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения в рядах сопряженных MOHO- и диенонов;

• обоснованию и подтверждению схем мультикомпонентных взаимодействий;

• установлению химического и пространственного строения функционально замещенных конденсированных, спиросочлененных соединений гидроазоловых и -азиновых рядов, а также полиядерных гетероциклических молекулярных ансамблей спектральными методами (ИК, ЯМР !Н, 13С, COSY, HSQC, NOE ID) и РСА;

• выявлению в рядах синтезированных соединений эффективных и экологически безопасных регуляторов растительного морфогенеза и иммуномодуляторов сельскохозяйственных культур.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009, 2010, 2011, 2012); III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения А.Н. Коста (Москва, 2010); VII, VIII Всероссийских (с международным участием) конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010, 2011); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); II Всероссийском научно-практическом форуме «Экология: синтез естественнонаучного, технического и гуманитарного знания» (Саратов,

2011); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары,

2012); 16-я Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2012); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012); VI International Conference «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. CNCH-2012» (Kharkov, Ukraina, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 глава в монографии, 8 статей в сборниках научных трудов, 11 тезисов докладов, 1 патент.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 179 страницах, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 147 наименований, 31 таблицу, 20 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Щекина, Мария Павловна

выводы

1. Показана эффективность использования кетонов Манниха в трехкомпонентном синтезе циклических тиокарбамидов дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового региоселективного синтеза. Предложена схема взаимодействия, включающая образование карбамоилиминиевого интермедиата, претерпевающего каскадные превращения по двум направлениям. Согласно схеме, возникновение минорных продуктов является следствием альтернативного процесса четырехкомпонентной конденсации.

2. Найдены условия препаративного синтеза аннелированных пиранопиримидин-2-тионовых производных, а также конденсированных и спиросочлененных биспириминтионов при взаимодействии Р-аминокетонов и ароматических альдегидов с тиобарбитуровой кислотой.

3. Выявлены новые синтетические возможности сопряженных (3-аминокетонов в реакциях гетероциклизации, протекающих в условиях основного катализа. Возникающий в результате дезаминирования субстрата интермедиат стабилизируется с образованием труднодоступных спироциклических соединений 4Н-пиранового ряда.

4. Установлено, что тиосемикарбазоны [З-аминокетонов подвергаются внутримолекулярной циклизации в условиях кислотного или основного катализа с образованием спироциклических тиадиазолинов или конденсированных пиразолинов соответственно. Отмечена зависимость регионаправленности процесса от типа активации (контактный нагрев, СВЧ облучение).

5. Установлено, что реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в ряду моно- и кросс-сопряженных карбонильных субстратов протекают как тандемный синхронный процесс с образованием моно- и диспиросочлененных полиядерных гетероциклических продуктов. Показано, что реакция протекает стереоселективно с образованием региоизомеров трансоидной конфигурации.

6. Выявлены с использованием данных спектроскопии и РСА особенности химического и пространственного строения новых соединений, что позволило обосновать схемы превращений и механизмы их реализации.

7. Установлено, что представители (тио)карбамидных производных гетероциклических рядов представляют практический интерес как эффективные экологически безопасные многофункциональные регуляторы растительного морфогенеза и иммуномодуляторы сельскохозяйственных культур, что предполагает возможность их использования в технологическом процессе производства овощных, зерновых и кормовых культур.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Щекина, Мария Павловна, 2013 год

1. Kenner G.W., Todd A. Pyrimidine and its derivatives. In Heterocyclic Compounds // Elderfield, R. C. Ed.; John Wiley and Sons, Inc.: New York, 1957. Vol. 6. P. 239.

2. Zaugg H. E., Martin W. B. Inc. Org. Reactions / New York, 1965. Vol. 14. P. 88-90.

3. P. Biginelli. Ueber aldehyduramide des acetessigaethers. II. // Chem.Ber. 1891. Bd. 24. N. 2. P. 2962-2967.

4. Biginelli P. Derivati aldeidureidici degli eteri acetil- ed ossal-acetico // Gazz. Chim. Ital. 1893. Vol. 23. P. 360-417.

5. P.Biginelli. Chem.Ber. 1891. Vol. 24. P. 2962-2967.

6. Kappe C.O., Shishkin O.V., Uray G., Verdino P. X-Ray Structure, Conformational Analysis, Enantioseparation, and Determination of Absolute Configuration of the Mitotic Kinesin Eg5 Inhibitor Monastrol // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. № 13. P. 1859-1862.

7. Blackburn C., Guan В., Brown J., etc. Identification and characterization of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones as inhibitors of the fatty acid transporter FATP4 // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. № 13. P. 35043509.

8. Klein E., DeBonis S., Thiede В., Skoufias D.A., Kozielski F., Lebeau L. New chemical tools for investigating human mitotic kinesin Eg5 // Bioorg. & Med. Chem. 2007. T. 15. № 19. P. 6474-6488.

9. Dondoni A., Massi A., Sabbatini S. Improved synthesis and preparative scale resolution of racemic monastrol // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. № 34. P. 5913 5916.

10. Zorkun I.S., Sara? S., Qelebi S., Erol K. Synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-thione derivatives as potential calcium channel blockers // Bioorg. & Med. Chem. 2006. Vol. 14. № 24. P. 8582-8589.

11. Steele T.G., Coburn C.A., Patane M.A., Bock M.G. Expedient Synthesis of 5-Unsubstituted 3,4-Dihydro-pyrimidin-2(lH)-ones // Tetrahedron Lett. 1998. T. 39. №51. P. 9315-9318.

12. Saheli P., Dabiri M., Zolfigol M.A., Baghbanzadeh M. A Green Approach to the Synthesis of 2,3-Dihydropyrimidin-2(l//)-ones by Uronium Hydrogensulfate under Solvent-free Conditions // Heterocycles. 2005. Vol.65. P.1177-1181.

13. Suresh, Jagir S. Sandhu. Past, present and future of the Biginelli reaction: a critical perspective // Reviews and Accounts Arcivok. 2012. P. 66-133.

14. Garima, Srivastava, V.P.; Yadav, L.D.S. Chemlnform Abstract: Biginelli Reaction Starting Directly from Alcohols // Tetrahedron Lett. 51. 2010. P.6436.

15. Gangadasu B., Palaniapan S., Rao V.J. One-Pot Synthesis of Dihydropyrimidinones Using Polyaniline-Bismoclite Complex. A Facile and Reusable Catalyst for the Biginelli Reaction // Synlett. 2004. P. 1285-1288.

16. Tu S., Fang F., Zhu S., T.Li, Zhang X., Zhuang Q. A New Biginelli Reaction Procedure Using Potassium Hydrogen Sulfate as the Promoter for an Efficient Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-one // Synlett. 2004. P. 537543.

17. Stadler A., Kappe C.O. Automated Library Generation Using Sequential Microwave-Assisted Chemistry. Application Toward the Biginelli Multicomponent Condensation // J. Comb. Chem. 2001. Vol. 3. P. 624-630.

18. Федорова О.В, Жидовинова М.С, Русинов Г.Л, Овчинникова И.Г. Сонохимический синтез соединений Биджинелли // Изв. АН, сер. Хим. 2003. № 11. С. 2389-2390.

19. Zhidovnikova M.S., Fedorova O.V., Rusinov G.L., Ovchinnikova I.G. Multicomponent sonochemical synthesis of podands // Mol. Diver. 2003. Vol. 6. P. 323-327.

20. Gupta R., Paul S., Gupta R. Covalently anchored sulfonic acid onto silica as an efficient and recoverable interphase catalyst for the synthesis of 3,4-dihydropyrimidinones/thiones // J. of Mol. Catalysis A: Chem. 2007. Vol. 266. № 1-2. P. 50-54.

21. Antoniotti S. Bismuth (III) trifluoromethanesulfonate // Synlett. 2003. P. 1566-1567.

22. Zheng В., Wang X., Xu H., Du J. Broensted Acidic Ionic Liquid: An Efficient and Reusable Catalyst for the Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Synth. Commun. 2006. Vol. 36. P. 1503-1513.

23. Heravi M.M., Bakhtiari K., Bamoharram F.F.I2-Molybdophosphoric acid: A recyclable catalyst for the synthesis of Biginelli-type 3,4-dihydropyrimidine-2( 1 H)-ones // Catalysis Comm. 2006. Vol. 7. № 6. P. 373-376.

24. Cepanec, M. Litvic, A. Bartolincic, M. Lovric. Ferric chloride/tetraethyl orthosilicate as an efficient system for synthesis of dihydropyrimidinones by Biginelli reaction // Tetrahedron, 2005. Vol. 61. P. 42754280.

25. De S.K., Gibbs R.A. Ruthenium (III) Chloride-Catalyzed One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydro-pyrimidin-2-(lH)-ones under Solvent-Free Conditions // Synthesis, 2005. P. 1748-1750.

26. Lu J.I., Bai Y. Catalysis of the Biginelli Reaction by Ferric and Nickel Chloride Hexahydrates. One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Synthesis. 2002. P. 466-470.

27. Zorkun I.S., Sara? S., £elebi S., Erol K. Synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-thione derivatives as potential calcium channel blockers // Bioorg. & Med. Chem. 2006. Vol. 14. № 24. P. 8582-8589.

28. G.Jenner. Effect of high pressure on Biginelli reactions. Steric hindrance and mechanistic considerations // Tetrahedron Lett. Vol. 45. Issue 32. 2004. P. 6195-6198.

29. Kappe C.O. Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New Tricks from an Old Dog // Acc. Res. Chem. 2000. Vol. 33. P. 879888.

30. Ultrasound-accelerated synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones with eerie ammonium nitrate. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Bhaskar Reddy K., Sarita Raj K., Prasad A.R. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. T. 1. № 16. P. 19391941.

31. Mn(0Ac)3-2H20-mediated three-component, one-pot, condensation reaction: an efficient synthesis of 4-aryl-substituted 3,4-dihydropyrimidin-2-ones. Kumar K.A, Kasthuraiah M., Reddy C.S., Reddy C.D. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. № 44. P. 7873 7875.

32. Indium(III) halides-catalyzed preparation of ferrocene-dihydropyrimidinones. Fu N.Y., Yuan Y.F., Pang M.L., Wang J.T., Peppe C. // J. of Organomet. Chem. 2003. Vol. 672. № 1-2. P. 52 57.

33. Anastas, P.T., Warner J.C. Green Chemistry: Theory and Practice; Oxford University Press: New York, 1998. P. 30.

34. Arfan A., Paquin L., Bazureau J.P. Кислая ионная жидкость -эффективный катализатор реакции Биджинелли при микроволновом нагревании в отсутствие растворителя // ЖОрХ. 2007. Т. 43. № 7. С. 10631070.

35. Zhu J., Bienayme Н. Multicomponent Reactions // Wiley-VCH. 2005. P. 95-114, P. 277-281.

36. Li J.T., Han J.F., Yang J.H., Li T.S. An efficient synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-ones catalyzed by NH2S03H under ultrasound irradiation // Ultrasonics Sonochemistry. 2003. Vol. 10. № 3. P. 119-122.

37. Zhang X., Li Y., Liu C., Wang J. An efficient synthesis of 4-substituted pyrazolyl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-(thio)ones catalyzed by Mg(C104)2 under ultrasound irradiation // J. of Mol. Catalysis A: Chem. 2006. Vol. 253. № 1-2. P. 207-211.

38. Gedye R., Smith F., Westaway К., АН H., Baldisera L., Laberge L., Rousell J. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis // Tetrahedron Letters, 1986. Vol. 27. P. 279-282.

39. Agrawal A., Goswami A., Gupta R.S. Frequency Optimization of Pseudomorphic Modulation Doped Field Transistor for Microwave and Millimeter Wave Applications // Microwave and Optical Technology Letters. 2000. Vol. 25. № 6, P. 377-383.

40. Stadler A., Kappe C.O. Microwave-Mediated Biginelli Reactions Revisited // On the Nature of Rate and Yield Enhancements. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2000. P. 1363-1368.

41. Chen W., Qin S., Jin J. HBF4-catalyzed Biginelli reaction: One-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(lH)-ones under solvent-free conditions // Catalysis Comm. 2007. Vol. 8. № 2. P. 123-126.

42. Kamal A., Krishnaji Т., Azhar M.A. Copper(II) tetrafluoroborate as a mild and efficient catalyst for the one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones under solvent-free conditions // Catalysis Comm. 2007. Vol. 8. № 12. P. 1929-1933.

43. Kappe C.O. Highly versatile solid phase synthesis of biofunctional 4-aryl-3,4-dihydropyrimidines using resin-bound isothiourea building blocks and multidirectional resin cleavage // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000. Vol. 10. № 1. P. 49-51.

44. Седищев И.П., Газиева Г.А., Шумский A.H., Путилова Е.С. Жулин В.М. Конденсированные среды и межфазные границы.2002. Т.4. С. 225.

45. Хіа М., Wang Y.G. Soluble polymer-supported synthesis of Biginelli compounds // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. P. 7703-7705.

46. Kidwai M., Mohan R., Saxena S. Solid-supported Hantzsch-Biginelli reaction for syntheses of pyrimidin derivatives // Rus. Chem. Bull. Int. Edition. 2003. Vol. 52. № ll. p. 2457-2460.

47. Lin Н., Ding J., Chen X., Zhang Z. An efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aril-3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones. Catalyzed by KSF montmorillonite // Molecules. 2000. Vol. 5. P. 1240-1243.

48. Rafiee E., Jafari H. A practical and green approach towards synthesis of dihydropyrimidinones: Using heteropoly acids as efficient catalysts // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. P. 2463-2466.

49. Bigi F., Carloni S. B. Frullanti A revision of the Biginelli reaction under solid acid catalysis. Solvent-free synthesis of dihydropyrimidines over montmorillonite KSF // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. P. 3465-3468.

50. Ranu B.C., Alakananda H., Dey S.S. A practical and green approach towards synthesis of dihydropyrimidinones without any solvent or catalyst // Org. Proc. Res. & Development. 2002. Vol. 6, № 6. P. 817-819.

51. Lorand T. Szabo D. Reactions diarylidencycloalkanones with ammonium thiocyanate // Acta. Chem. Acad. sci. Hung. 1978. P. 54-65.

52. Mohamed I.I., Hammam G. Reactions with (arylmethylene) -cycloalkanones. 1. 2,6-Bis(arylmethylene)cyclohexanones // J. Chem. Engineering Data. 1978. Vol. 23. №4. P. 351.

53. Pol R., Manda R.N., Pujari H.K. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom. 13. Antifungal and antibacterial activities of thiazole and thiazolidinone derivatives // Indian J. Chem., Sect B. 1994. Vol. 7. P. 629-633.

54. Клочкова И.Н., Сазонов А. А. Синтез соединений 1,3,5-гексагидротриазинового и 1,3,5-тетрагидротиадиазинового рядов с использованием (тио) карбамидов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. №3.2005. С. 106-108.

55. Сазонов А. А., Французов А.А., Клочкова И.Н. О взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиокарбамидами // Изв. вузов. Химия и хим. Технология. №3. 2005. С .127-128.

56. Vieweg Н., Leistner S., Wagner G. Synthesis of 3-substituted 6-methyl-4-pyridyl-2 (1H) pyridones and testing of their cardiovascular action // Pharmazie. 1988. Vol. 43. P. 358.

57. Jochi С. K., Dandia A. Sanan S. Synthesis pyridones and testing of their biological action // J. Heterocycl. Chem. 1985. 24B. P. 1115.

58. Бургард Я. В. Фокин, А. С. Базыль, И. Т. Салоутин, В. И. Реакции фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с бензилиденацетоном // Изв. АН. Сер. Хим. 1997. С.992.

59. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Кузмин В. С., Баленкова, Е. С. Синтез и стереохимия метилзамещенных гетероциклов ряда пиримидин // Журнал органической химии. 1996. Т. 32. С. 1579.

60. Levai A. Synthesis of hydropyrimidine from quinines and thiourea // Monatsh Chem. 1991. Vol.122. P. 691-695.

61. Lau P. T. S. Gompe Т. E. Reactio of quinines with thiorea. A novel route to 2-amino-6-hydroxybenzothiazoles andn 2-amino-5-hydroxynaphtho 1,2-d. thiazoles // J. Org. chem., 1970. Vol. 12. P. 4103.

62. Yadav J., S.Kondaji G., Praveen К. S., Nagaiah K. A Novel L-Proline Catalyzed Biginelli Reaction: One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones under Solvent-Free Conditions // Chemistry Lett, 2004. Vol. 33. P. 11681169.

63. Lau P.T.S., Kestner M.J. A one-step synthesis of 5-hydroxy-l,3-benzoxathiol-2-ones from quinines and thiourea // Org. chem. 1968. Vol. 12. P. 4427.

64. Schantl J.G., Lagoja I.M. Expedient Synthesis of N-Substituted 2-Aminothiazoles // Synth. Commun. 1998. Vol. 28. P. 1451-1462.

65. Vernin G.,Thiazole and its Derivatives, Part 1. / New York: ed. Metzger, John Wiley & Sons, 1979. ch. 2.

66. Forlani L., Maria P., De. Fini A. Electrical effects in substituted thiazoles. pК a Values of some 5-substituted 2-aminothiazoles and 5-substituted 2-A^jV-dimethylaminothiazoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1980. P. 1156.

67. Synthesis, Antimicrobial and Antifungal Activity of a New Class of Spiro pyrrolidines. A.Amal Raj, Raghunathan R., Sridevi Kumarib M. R., Raman N // Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 407-419.

68. Shvets A.A., Kurbatov S.V. New method of synthesis of (3,(3'-spiropyrrolidinooxindoles // Russian Journal of Organic Chemistry. 2010. Vol. 46. P. 306-308.

69. Solution- and solid-phase synthesis of enantiomerically pure spiro oxindoles. Ganguly, A.K., Seah, N., Popov, V., Wang, C.H. and ect. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43 P. 8981-8983.

70. Synthesis of spirooxindoles via asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Ke Ding, Wang G., R. Deschamps J., A. Parrish D., Wang S. // Tetrahdron Lett. 2005. Vol. 46. P 5949-5951.

71. Avendano C., Menendez J.C. Medical chemistry of anticancer drug / Elsevier Science. 2008. P.229.

72. Chiral salen-metal complexes as novel catalysts for asymmetric phase transfer alkylations. Belokon Y. N., North M., Kublitski V. S., Ikonnikov N. S., Krasik P. E., Maleev V. I. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. P. 6105-6108.

73. Neidle S. Cancer drug design and discovery. / Acad. Press. 2007. P. 102.

74. Pellissier H. Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions // Tetrahedron. 2007. Vol.63. P.3235.

75. Naodovic M., Yamamoto H. Asymmetric silver-catalyzed reactions // Chem. Rev. 2008. Vol. 108. P. 3132.

76. Pandey G., Banerjee P., R. Gadre S. Enantioswelective construction of pyrrolidines: Asymmetric 3+2.-cycloaddition of azomethine ylides // Chem Rev. 2006. Vol. 106 P. 4484-4517.

77. Иоффе И.С., Томчин А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. Превращение изатин-Р-семикарбазонов в щелочной среде // ЖОрХ. 1969. Т.З. №10. С. 2345.

78. Hirao I., Kato Y., Hirota Т. Studies of the synthesis of furan compounds. The synthesis of 5-2-(5-Nitro-2-furyl)-l-(4-nitrophenyl)vinyl.-l,3,4-oxadiazole and its related compounds // Bull. Chem. Soc. Japan. 1971. Vol.44, №7. P. 19231927.

79. Греков А.П. Органическая химия гидразина / Изд-во: Техника, Киев. С.235.

80. Fiarman I.D., Gettler J.D. Structure and reactivity in carbonyl reactions; temperature coefficients of rate of formation of several thiosemicarbazones // J.Amer.Chem.Soc. 196. Vol. 84. №6. P. 961-966.

81. Wiles D.M., Suprunchuk T. Synthesis and properties of some formylferrocene thiosemicarbazones // Canad.J.Chem. 1968. Vol. 46. P. 18651871.

82. Cordes E.H., Jeneks W.P. Nucleophilic catalysis of semicarbazone formation by anilines // J. Amer. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. № 5. P. 826-831.

83. Бройлер Дж. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: изд-во Мир. 1965. N.7. С. 499.

84. Греков А.П. Органическая химия гидразина / Изд-во: Техника, Киев. С. 235.

85. Шерман В. Гетероциклические соединения, /под. ред. Р. Эльдерфильда. М.: Мир. 1965. С 452.

86. Jones D.H., Slack К., Squires S., Wooldridge K.R.H. Structure -activity relationships in a series of isothiazolealdehyde and ketone thiosemicarbazones //J.Med.Chem. 1965. Vol. 8. №5. P. 680-683.

87. Bulka E. The present state of selenazole chemistry // Adv. Heterocyclic Chem. 1963. Vol. 2. P. 343-364.

88. Sadler P.W. Synthesis of potential antiviral agents. Part 2. Pyridine derivatives //J.Org.Chem. 1961. Vol. 26. P. 1315-1316.

89. Клочкова И.Н., Аниськов А. А. Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов а,(3-ненасыщенных кетонов // Журнал органической химии. 2009. Т.45, вып.1, С. 148-152.

90. Kubota S., Ueda Y., Toyooka F., Kazuichi F., Kouhei T., Shibuya M.•2 2 Synthesis of l-acyl-2-(acylamino)-A -1,3,4-thiadiazolines and 4-acyl-2-amino-A 1,3,4-thiadiazolines by acylation of thiosemicarbazones // J.Org.Chem. 1980. Vol.45.P.1 473-1477.

91. Герасимова Н.П., Ермолаева B.B., Ножнин H.А., Москвичев Ю.А., Алов Е.М. Тиосемикарбазоны 3-оксосульфонов в синтезе 8,Ы-содержащих гетероциклических соединений // Химия и химическая технология. 2004. Т.45. вып.6. С. 23-25.

92. Anis'kov A. A., Sazonov A.A., and Klochkova I. N. Regiodirected synthesis of hydroazolic compounds with the use of thiosemicarbazide // Mendeleev Communications. 2009. Vol. 19. P.52-53.

93. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения / под ред. В.Г.Яшунского. M.: Мир. 1965. С. 500.

94. Guha P.C. Contitution of the so-called dithio-urazole of martin freund // J.Amer.Chem.Soc. 1983. Vol. 44. №7. p. 1502-1510.

95. Kubota S., Ueda Y., Toyooka F., Kazuichi F., Kouhei T., Shibuya M.2 2 Synthesis of l-acyl-2-(acylamino)-A -1,3,4-thiadiazolines and 4-acyl-2-amino-A 1,3,4-thiadiazolines by acylation of thiosemicarbazones // J.Org.Chem. 1980. Vol.45. P. 1473-1477.

96. Singh K., Arora D., Singh S. A highly region- and chemoselective addition of carbon nucleophiles to pyrimidinones. A new route to C4 elaborated Biginelli compounds // Tetrahedron Lett. 2007. Vol. 48. P. 1349-1352.

97. Brands M., Endermann R., Gahlmann R., Kruger J., Raddatz S. Pyrimidinone antibiotics heterocyclic analogues with improved antibacterial spectrum // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13 (16). P. 241-245

98. Brands M., Endermann R., Gahlmann R., Kriiger J., Raddatz S. Dihydropyrimidinones a new class of anti-staphylococcal antibiotics // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13 (16). P. 241-245.

99. Snider B.B., Chen J. Synthesis of the tricyclic portions of batzelladines А, В and D. Revision of the stereochemistry of batzelladines A and D // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. № 39. p. 6977-6980.

100. Y. Huang, F. Yang, C. Zhu Highly enantioseletive Biginelli reaction using a new chiral ytterbium catalyst: asymmetric synthesis of dihydropyrimidinones // J.Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 127.P. 16386-16387.

101. Rovnyak G.C., Kimball S.D., Beyer В., Cucinotta G., DiMarco J.D. and co-aut. Calcium Entry Blockers and Activators; Conformational and Structural Determinants of Dihydropyrimidine // J.Med.Chem. 1995. Vol. 38. P. 119-129.

102. Negwer M., Scharnow H-G. Organic-chemical drugs and their synonyms // Weinheim-New York-Singapoure-Toronto: WILEY-VCH. 2001. Vol. 1-6.

103. Вдовина C.B., Мамедов B.A. Новые возможности классической реакции Биджинелли. // Успехи химии. 2008. Т. 77 (12) С. 1091-1128.

104. Yadong S., Fangming L. Syntetic of New Tiadiazolene Derivatives // ХГС. 2006. № 4. P. 605-606.

105. Cohel F., David W., MacMilan N. Stereoselection in the Prins-Pinacol Synthesis of Acyltetrahydrofurans // Org. Less. 2001. Vol 3. № 8. P 1225-1228.

106. Usher M., Berkes D. 2,5-Disubstituted-Triazolo3,4-.[l,3,4]thiadiazoles //Org. Lett. 2001. Vol 3. № 2. P 1165-1170.

107. Rune S., Paul Kilburn J. Versatile. Strategies for the solid phase syntesis of small heterocyclic scaffolds: l,3,4.-thiadiazoles and [1,3,4]-oxadiazoles // Tetrahedron. 2005. Vol. 61. P 5565-5575.

108. Клочкова И.Н., Сазонов A.A., Аниськов A.A., Воронов И.И., Французов А.А. Реакции циклоконденсации карбанионых соединений с тиосемикарбамидами и родственными соединениями // Известия

109. Саратовского университета. Серия химии, биологии, экологии. 2006. Т. 6.С. 35-41.

110. Клочкова И.Н., Аниськов А.А., Воронов И.И., Сазонов А.А. Регионаправленный синтез полигетероатоиных гидрированных азолов и азинов // Тезисы доклад XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 2007. С. 253.

111. Аниськов А.А. Реакции меж- и внутримолекулярной циклизации карбонильных и тиокарбамидных субстратов в синтезе гидроазолов и -азинов :дис.канд.хим.наук / А.А.Аниськов; Саратовский государственный университет им.Н.Г.Чернышевского. Саратов. 2010. С. 189.

112. Клочкова И.Н., Сазонов А.А. Синтез соединений 1,3,5-гексагидротриазинового и 1,3,5-тетрагидротиадиазинового рядов с использованием (тио)карбамидов // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2005. Т. 48, вып. 3. С. 106-108.

113. Tramontini М., Angiolini L., Mannich Bases. Chemistry and uses. CRC Press Inc. 2000. P.77-121.

114. Arend M., Westermann В., Risch N. Modern variants of the mannich reaction // reviews, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, V. 37. P. 1044 -1070.

115. Coldham I., Hufiton R. Intramolecular Dipolar Cycloaddition Reactions of Azomethine Ylides // Chem. Rev. 2005. Vol. 105. P. 2765-2810.

116. Arumugam N., Periyasami G., Raghunathan R., Kamalraj S., Muthumary J. Synthesis and antimicrobial activity of highly functionalised novel 3-lactam grafted spiropyrrolidines and pyrrolizidines // Eur. J. Med. Chem. 2011. Vol. 46. P. 600-607.

117. Prasanna R., Purushothaman S., Raghunathan R. Highly regioselective synthesis of glycospiro heterocycles through 1,3-dipolar cycloaddition reaction // Tetrahedron lett. 2010. Vol. 51. P. 4538-4542.

118. Pellissier H. Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions // Tetrahedron. 2007. Vol. 63. 3235-3285.

119. Grigg R., Heaney F., ldleb J., Somasunderam A. A catalytic dehydrogenation route to azomethine imines // Tetrahedron lett. 1990. Vol. 31. P. 2767-2770.

120. Клочкова И.Н., Семенова H.H. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / Под ред. В.Г.Карцева. Москва, ISB Press. Т.1 С. 213-321.

121. Сазонов А.А., Клочкова И.Н. Новые гетероциклические соединения в качестве химических регуляторов растительного морфогенеза // Весник СГАУ. 2005. №2. С.24-26.

122. Клочкова И.Н., Сазонов А.А. // Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций. М. 2004. С 53.

123. Клочкова И.Н.,Суслова Т.А., Хорошева Т.М., Аниськов A.A., Чуриков М.А.,Сердюкова Т.Н. 1Ч-(2-фурилалкил)-карбамиды, проявляющие рострегулирующую и иммуномоделирующую активность и способ их получения. Патент РФ №2349590 Б. И. 2009. Бюлл. №8.

124. Reichert В. Die Mannich reaction // Berlin: Springer-Verlag. 1959. P.157-178.

125. Пономарев А. А. Синтезы и реакции фурановых веществ/ Издательство Саратовского университета. 1960. С. 37-73.